JP4810129B2 - Non-aqueous emulsion composition - Google Patents
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Description
本発明は皮膚外用剤または皮膚化粧料として油分量が少なく、基剤の保湿性能と温度安定性を高め、薬物安定性、配合性、放出特性及び使用性に優れる微小エマルション構造を有する非水乳化型組成物に関する。 The present invention is a non-aqueous emulsion having a microemulsion structure having a small amount of oil as a skin external preparation or skin cosmetic, improving the moisture retention performance and temperature stability of the base, and having excellent drug stability, compounding properties, release characteristics and usability It relates to a mold composition.
従来、水中油型乳化組成物において薬物安定性を図るため、配合する薬剤の分解機構(酸化反応および/または加水分解反応)を阻止することを目的として、薬剤の至適pHに基剤を調節したり、酸化防止剤やキレート剤を処方したりしている。また、薬剤の安定性に問題がある場合には、製造工程において溶存酸素を除去し、あるいは、包剤設計、すなわち気密容器の選択や酸化チタンなどによる遮光性、保存温度など配慮しなければならない。それゆえ、使用感の良い水中油型乳化組成物の設計には、現状では様々な製剤工夫が行われている。 Conventionally, to improve drug stability in an oil-in-water emulsion composition, the base is adjusted to the optimum pH of the drug in order to prevent the degradation mechanism (oxidation reaction and / or hydrolysis reaction) of the drug to be added. Or prescribe antioxidants and chelating agents. If there is a problem with the stability of the drug, it is necessary to remove dissolved oxygen in the manufacturing process, or to consider the packaging design, that is, the selection of an airtight container, light shielding by titanium oxide, storage temperature, etc. . Therefore, at present, various preparations have been made for designing an oil-in-water emulsion composition with good usability.
近年、乳化に関する研究が非常に進歩し、多くの乳化剤が開発され、乳化技術も改善されている。しかしながら、安定な乳化物を得るためには、一般に複数かつ多量の界面活性剤を必要とするため、これを皮膚外用剤または皮膚化粧料として使用するためには、実際には使用感、安定性の低下などの問題があった。 In recent years, research on emulsification has advanced greatly, many emulsifiers have been developed, and emulsification techniques have also been improved. However, in order to obtain a stable emulsion, in general, a plurality and a large amount of a surfactant are required. Therefore, in order to use this as a skin external preparation or a skin cosmetic, the feeling of use and stability are actually used. There were problems such as lowering.
界面活性剤の使用量を減少しつつ、安定な乳化物を得る方法として非水乳化法があるが、この方法では、親水性非イオン界面活性剤を水溶性溶媒中に添加し、これに油相を添加して水溶性溶媒中油型乳化剤を調製した後に、水を添加することにより、乳化安定性に優れ、長期に渡って乳化状態が安定に維持されてなる水中油型乳化組成物が提案されている(特許文献1参照)。しかし、薬剤を配合した製剤については何ら触れておらず、基剤の保湿化が基剤中の薬剤経皮吸収の促進に寄与するかについて言及されていない。さらに、グリセリンが親水性非イオン界面活性剤との溶解性が悪いために、水溶性溶媒としては適さない旨を述べている(非特許文献1参照)。 There is a non-aqueous emulsification method as a method for obtaining a stable emulsion while reducing the amount of surfactant used. In this method, a hydrophilic nonionic surfactant is added to a water-soluble solvent, and oil is added to the non-emulsification method. Oil-in-water emulsified composition with excellent emulsification stability and stable emulsification over a long period of time by adding water after adding a phase to prepare an oil-in-water emulsifier in a water-soluble solvent (See Patent Document 1). However, no mention is made of a preparation containing a drug, and no mention is made of whether moisturizing the base contributes to the promotion of percutaneous absorption of the drug in the base. Furthermore, it describes that glycerin is not suitable as a water-soluble solvent because of its poor solubility with hydrophilic nonionic surfactants (see Non-Patent Document 1).
また、ポリグリセリン脂肪酸エステル、油分及び多価アルコールからなる非水乳化組成物に水を加えて調製された予備エマルションを高圧下で乳化粒子を1μm以下微細化したエマルションと保湿剤とを含有してなる組成物が提案されている(特許文献2参照)。本発明となる組成物は保湿効果、使用感、保存安定性及び皮膚安全性に優れているが、高圧下でエマルションを調製するため、工業化する際には、特別の設備とその設備投資が必要となる。また、特許文献2では、薬剤を配合した製剤については何ら触れていない。
In addition, a pre-emulsion prepared by adding water to a non-aqueous emulsion composition composed of a polyglycerin fatty acid ester, an oil component and a polyhydric alcohol contains an emulsion in which emulsified particles are refined to 1 μm or less under high pressure and a humectant. The composition which becomes is proposed (refer patent document 2). The composition according to the present invention is excellent in moisturizing effect, feeling of use, storage stability and skin safety. However, in order to prepare an emulsion under high pressure, special equipment and its equipment investment are required. It becomes. Moreover, in
ポリグリセリン脂肪酸エステル及びアルカノイル乳酸を併用することにより、成分として電解質を含有していても乳化安定性に優れ、長期に渡って乳化状態が安定に維持されてなる水中油型乳化組成物が提案されている(特許文献3参照)が、この方法では、核酸関連物質などの親水性薬剤(電解質)については優れているけれども、親油性薬剤については示唆していない。 By using polyglycerol fatty acid ester and alkanoyl lactic acid in combination, an oil-in-water emulsion composition is proposed that is excellent in emulsion stability even if it contains an electrolyte as a component, and that the emulsion state is stably maintained over a long period of time. However, this method is excellent for hydrophilic drugs (electrolytes) such as nucleic acid-related substances, but does not suggest lipophilic drugs.
さらに、グリセリンの保湿効果は広く知られており、通常の液剤や半固形製剤(クリーム剤、ローション剤)には汎用されているけれども、このグリセリンを乳剤性基剤中にうまく配合する乳化方法やグリセリンによる保湿効果のもたらす薬剤への影響、すなわち、水和作用による角層膨潤と薬剤の皮膚内移行性との関係について、生理学的に一切を明らかにされていなかった。
本発明は、少量の親水性非イオン界面活性剤を用いて製造する基剤の保湿性能と温度安定性が高く、また、薬物安定性、配合性、放出特性及び使用性に優れる微小エマルション構造を有する非水乳化型組成物を提供することを目的とする。 The present invention provides a microemulsion structure that has high moisturizing performance and temperature stability of a base produced using a small amount of a hydrophilic nonionic surfactant, and is excellent in drug stability, compounding properties, release characteristics and usability. It aims at providing the non-aqueous emulsion type composition which has.
本発明者らは、非水乳化法をさらに研究し、適量組成比のグリセリンを添加する方法(条件)と、グリセリンの適量を配合した非水乳化組成物が、本来的な非水乳化組成物の使用感などの特徴を損なうことなく、保湿性能を高められること、更に同製剤を皮膚に投与するとき、薬剤の経皮吸収性が高められることを新たに見出した。 The present inventors further studied the non-aqueous emulsification method, and a method (condition) of adding glycerin in an appropriate amount composition ratio and a non-aqueous emulsified composition containing an appropriate amount of glycerin are an original non-aqueous emulsified composition. The present inventors have newly found that the moisture retention performance can be improved without impairing the feeling of use and the like, and that the percutaneous absorbability of the drug can be enhanced when the preparation is administered to the skin.
つまり、本発明者らは薬剤、油分、親水性非イオン界面活性剤、グリセリン等の所定量を室温下において、適切な製造条件(温度条件、添加順序、撹拌条件)で乳化操作を行うことによって、微小エマルションから成る濃縮乳化物(コンクベース)を作製した後に、水、水溶性多価アルコール等の所定量を加えて乳化物の安定化を図ることによって、基剤の保湿性能と温度安定性をより高め、薬剤の安定性、配合性、放出特性及び使用性に優れる薬剤を配合するための非水乳化型組成物の発明を完成するに至った。 That is, the present inventors carry out an emulsification operation under appropriate production conditions (temperature conditions, order of addition, stirring conditions) at room temperature with a predetermined amount of drug, oil, hydrophilic nonionic surfactant, glycerin and the like. After preparing a concentrated emulsion (conc base) consisting of microemulsions, adding a predetermined amount of water, water-soluble polyhydric alcohol, etc. to stabilize the emulsion, the moisture retention performance and temperature stability of the base The invention of a non-aqueous emulsification type composition for blending a drug excellent in stability, blendability, release characteristics and usability of the drug has been completed.
すなわち、本発明は、
(1)(A)親油性薬剤、
(B)5〜30重量%のグリセリン、
(C)ポリオキシエチレンが10モル以上のグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが40モル以上の硬化ヒマシ油誘導体、ポリグリセリン高級脂肪酸エステルからなる群より選択される親水性非イオン性界面活性剤、
(D)流動パラフィン、スクワラン、シリコン油からなる群より選択される油分、および
(E)ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリ−2エチルヘキシルグリセリル、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、サリチル酸エチレングリコール、炭酸プロピレン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、トリアセチン、オレイン酸エチル、イソステアリン酸からなる群より選択される油分
を含有することを特徴とする非水乳化型組成物
(2)前記グリセリンの含有率が10〜25重量%である、(1)に記載の非水乳化型組成物
(3)前記(C)の親水性非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンが40モル以上の硬化ヒマシ油誘導体である、(1)または(2)に記載の非水乳化型組成物
(4)前記(D)の油分がスクワランであり、
前記(E)の油分が、トリ−2エチルヘキシルグリセリル、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピルからなる群より選択される、(1)〜(3)のいずれかに記載の非水乳化型組成物
(5)さらに、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよび1,3-ブチレングリコールからなる群より選択される水溶性多価アルコールを含有する、(1)〜(4)のいずれかに記載の非水乳化型組成物
(6)油分量(油分および高級脂肪酸)が全体の0.5〜35.0重量%であり、水溶性多価アルコール(グリセリンを含む)が全体の5.0〜35.0重量%であり、濃縮乳化物を作製する際の油分量と親水性非イオン性界面活性剤の比が1:1〜1:30の範囲であり、親水性非イオン性界面活性剤と水溶性多価アルコールとの配合比は1:5〜1:60の範囲である、(1)〜(5)のいずれかに記載の非水乳化型組成物
(7)前記(A)の親油性薬剤がステロイド類、ビタミン類、抗炎症剤、抗生物質、免疫調整剤、抗腫瘍剤から選ばれる(1)〜(6)のいずれかに記載の非水乳化型組成物
を提供するものである。
That is, the present invention
(1) (A) a lipophilic drug,
(B) 5-30% by weight of glycerin,
(C) a hydrophilic nonionic surfactant selected from the group consisting of a glycerol fatty acid ester having a polyoxyethylene of 10 mol or more, a hardened castor oil derivative having a polyoxyethylene of 40 mol or more, and a higher polyglycerol fatty acid ester,
(D) an oil selected from the group consisting of liquid paraffin, squalane, silicone oil, and
(E) Group consisting of isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, tri-2-ethylhexyl glyceryl, crotamiton, diisopropyl adipate, ethylene glycol salicylate, propylene carbonate, dibutyl sebacate, diethyl sebacate, triacetin, ethyl oleate, isostearic acid A non-water emulsified composition comprising the oil selected from (2) The non-water emulsified type according to (1), wherein the glycerin content is 10 to 25% by weight. (3) The nonaqueous emulsion composition according to (1) or (2) , wherein the hydrophilic nonionic surfactant of (C) is a hardened castor oil derivative having 40 mol or more of polyoxyethylene. (4) The oil component of (D) is squalane.
Wherein the oil of (E), tri -2-ethylhexyl glyceryl, crotamiton, is selected from the group consisting of diisopropyl adipate, (1) a nonaqueous emulsion-type composition according to any one of - (3) (5) further A non-aqueous emulsion composition according to any one of (1) to (4), which contains a water-soluble polyhydric alcohol selected from the group consisting of diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol and 1,3-butylene glycol (6) The amount of oil (oil and higher fatty acid) is 0.5 to 35.0% by weight of the whole, and the water-soluble polyhydric alcohol (including glycerin) is 5.0 to 35.0% by weight of the whole. The ratio of the amount of oil and the hydrophilic nonionic surfactant in preparing the concentrated emulsion is in the range of 1: 1 to 1:30, and the hydrophilic nonionic surfactant and the water-soluble polyvalent alcohol The nonaqueous emulsion composition according to any one of (1) to (5) (7), wherein the lipophilic drug of (A) is in a range of 1: 5 to 1:60. The nonaqueous emulsion composition according to any one of ( 1) to (6), which is selected from steroids, vitamins, anti-inflammatory agents, antibiotics, immunomodulators, and antitumor agents.
本発明に用いる親水性非イオン界面活性剤としては、親水基と疎水基が比較的大きいものが好ましい。特に本法では基本的に界面膜が強固な微小エマルション構造をとらせられるため、従来の乳化系と比較して使用する界面活性剤のHLBは高いものが好ましい。例えばポリオキシエチレン(POE)が20モル以上の高級脂肪酸エステルおよび高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレン(POE)が15モル以上のフィトステロールおよびコレステリルエーテル、ポリオキシエチレン(POE)が10モル以上のグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン(POE)が40モル以上の硬化ヒマシ油誘導体、ポリグリセリン高級脂肪酸エステルなどが好ましい。 As the hydrophilic nonionic surfactant used in the present invention, those having a relatively large hydrophilic group and hydrophobic group are preferred. In particular, in this method, since the interface film basically has a strong microemulsion structure, it is preferable that the surfactant used has a high HLB compared to the conventional emulsification system. For example, higher fatty acid esters and higher alcohol ethers having a polyoxyethylene (POE) of 20 mol or more, phytosterols and cholesteryl ethers of 15 mol or more of polyoxyethylene (POE), and glycerin fatty acid esters of 10 mol or more of polyoxyethylene (POE) Further, hardened castor oil derivatives, polyglycerin higher fatty acid esters and the like having 40 mol or more of polyoxyethylene (POE) are preferable.
但し、ポリオキシエチレン(POE)が10モル以上で、ポリオキシプロピレン(POP)が4モル以上のセチルエーテルおよびグリコールについても適用が可能であり、室温で半固形状または固形状の親油性非イオン界面活性剤、すなわち、グリセリルモノステアレートなどのグリセリンの高級脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノステアレートなどのプロピレングリコールの高級脂肪酸エステル、ペンタエリスリトールモノステアレートなどのペンタエリスリトールの高級脂肪酸エステル、ソルビダンモノステアレートなどのソルビダンの高級脂肪酸エステル、ヘキサグリセリルペンタステアレートなどのポリグリセリンの高級脂肪酸エステルも使用することができる。 However, it can also be applied to cetyl ethers and glycols having a polyoxyethylene (POE) content of 10 mol or more and a polyoxypropylene (POP) content of 4 mol or more, and are semi-solid or solid lipophilic nonions at room temperature. Surfactants, ie higher fatty acid esters of glycerin such as glyceryl monostearate, higher fatty acid esters of propylene glycol such as propylene glycol monostearate, higher fatty acid esters of pentaerythritol such as pentaerythritol monostearate, sorbidan monostearate Higher fatty acid esters of sorbidane such as rate, and higher fatty acid esters of polyglycerin such as hexaglyceryl pentastearate can also be used.
本発明に用いる油相成分としては、親水性非イオン性界面活性剤及び配合する薬剤を溶解することができる油分であれば特に限定されないが、低極性の油分(IOB:Ionic organic Balance≦0.2)と中極性から高極性の油分(IOB≧0.5)との組み合わせが好ましい。 The oil phase component used in the present invention is not particularly limited as long as it is an oil that can dissolve the hydrophilic nonionic surfactant and the compounding agent, but a low polarity oil (IOB: Ionic organic Balance ≦ 0.2) And a medium to high polarity oil component (IOB ≧ 0.5) are preferred.
低極性の油分としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、シリコン油、オリーブ油、ホホバ油、ゴマ油などの植物油類が挙げられ、中極性から高極性の油分としては、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリイソオクタン酸グリセリン、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、サリチル酸エチレングリコール、炭酸プロピレン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、トリアセチン、オレイン酸エチル、イソステアリン酸が挙げられる。 Examples of low polar oils include vegetable oils such as liquid paraffin, squalane, silicon oil, olive oil, jojoba oil, sesame oil, etc., and medium to high polar oils include isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, Examples include glyceryl triisooctanoate, crotamiton, diisopropyl adipate, ethylene glycol salicylate, propylene carbonate, dibutyl sebacate, diethyl sebacate, triacetin, ethyl oleate, and isostearic acid.
本発明の非水乳化型組成物において、油分量(油分および高級脂肪酸)は、最終製剤の総量を基準として0.5〜35.0重量%が好ましい。また、油分量を構成する各成分の配合割合は、低極性の油分3〜97重量%、中極性から高極性の油分1〜25重量%が好ましい。 In the non-aqueous emulsion composition of the present invention, the amount of oil (oil and higher fatty acid) is preferably 0.5 to 35.0% by weight based on the total amount of the final preparation. Further, the blending ratio of each component constituting the oil content is preferably 3 to 97% by weight of low polarity oil, and 1 to 25% by weight of medium to high polarity oil.
本発明で用いられる水溶性多価アルコールは、分子内に水酸基を2個以上有するものであり、一般に外用製剤、化粧品に用いられるものであれば特に限定されない。例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,4-ブチレングリコール、ポリグリセリン、ポリエチレングリコール300―1500、また、ソルビトール、キシリトール、マンニットなどを1種または2種以上の組み合わせで用いることができる。 The water-soluble polyhydric alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it has two or more hydroxyl groups in the molecule and is generally used for external preparations and cosmetics. For example, one or two of glycerin, propylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1,4-butylene glycol, polyglycerin, polyethylene glycol 300-1500, sorbitol, xylitol, mannitol, etc. It can be used in combinations of more than one species.
また、高級脂肪酸を用いる場合は、炭素数が14から22の飽和脂肪酸、ヒドロキシ飽和脂肪酸、ヒドロキシ飽和脂肪酸のエチレングリコールまたはプロピレングリコールのモノエステルが好ましい。 When higher fatty acids are used, saturated fatty acids having 14 to 22 carbon atoms, hydroxy saturated fatty acids, ethylene saturated or monoesters of hydroxy saturated fatty acids are preferred.
本発明において、より非水乳化型組成物を製造しやすくし、水溶性多価アルコールとの濃縮乳化物(コンクベース)を、別に精製水で希釈する(以下、後添水という)という観点から、後添水に低級一価アルコール、更には前記した水溶性多価アルコールを併用することができる。この種の低級一価アルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等が好ましい。 In the present invention, it is easier to produce a non-aqueous emulsion composition, and a concentrated emulsion (conc base) with a water-soluble polyhydric alcohol is separately diluted with purified water (hereinafter referred to as post-added water), A lower monohydric alcohol and further the water-soluble polyhydric alcohol described above can be used in combination with the post-added water. As this kind of lower monohydric alcohol, methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol and the like are preferable.
本発明の組成物に配合することができる薬剤は親油性の薬剤であれば特に限定されないが、例えば、抗炎症剤、抗生物質、抗菌剤、免疫調製剤、抗腫瘍剤、ビタミン類等が挙げられる。さらに詳しくは、例えば、従来の乳剤性の製剤では、種々の緩衝剤を用い、至適pHの調節で加水分解反応を抑制する必要のあったステロイド類(コルチゾン、ハイドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド等)のエステル化合物、女性ホルモン(エストロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベステロール、プロゲステロン等)等も用いることができる。 The drug that can be blended in the composition of the present invention is not particularly limited as long as it is a lipophilic drug. Examples thereof include anti-inflammatory drugs, antibiotics, antibacterial drugs, immune preparations, antitumor drugs, and vitamins. It is done. More specifically, for example, in conventional emulsion preparations, various buffers are used, and steroids (cortisone, hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone) that need to suppress the hydrolysis reaction by adjusting the optimum pH. Ester compounds such as parameterzone, triamcinolone, fluocinolone acetonide, etc.), female hormones (estrone, estradiol, ethinyl estradiol, diethylstilbesterol, progesterone, etc.) can also be used.
また、通常の乳剤性製剤では安定的に配合しにくく、製剤からの放出性が期待できなかった親油性の薬剤、例えばビタミン類(ビタミンA1、ビタミンA2、プロビタミンA類およびこれらの誘導体、ビタミンB2、ビタミンB6 とその誘導体および類縁体、ビタミンH、ビタミンC誘導体、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンK類縁体、ビタミンE、ビタミンE誘導体、アセチルパントテニルエチルエーテル、ビタミンCテトライソパルミテート等)、リノール酸、リノレン酸アラキドン酸等の必須脂肪酸やビタミンH等の他にレゾルシン、レゾルシンモノアセテート、ユビキノン類、コエンザイム等が挙げられる。 In addition, lipophilic drugs that are difficult to mix stably with ordinary emulsion preparations and could not be expected to be released from the preparation, such as vitamins (vitamin A1, vitamin A2, provitamin A and derivatives thereof, vitamins, etc. B2, vitamin B6 and its derivatives and analogs, vitamin H, vitamin C derivatives, vitamin D2, vitamin D3, vitamin K analogs, vitamin E, vitamin E derivatives, acetyl pantothenyl ethyl ether, vitamin C tetraisopalmitate, etc.) In addition to essential fatty acids such as linoleic acid and linolenic acid arachidonic acid, vitamin H and the like, resorcin, resorcin monoacetate, ubiquinones, coenzyme and the like can be mentioned.
さらに、抗炎症剤としては、例えば、アセメタシン、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナックナトリウム、ジフルニサル、スリンダク、チアプロフェン酸、テノキシカム、トルフェナム酸、ナプメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、フロクタフェニン、プラノプロフェン、メフェナム酸、ロキソプロフェンナトリウム、エモルファゾン、ケトフェニルブタゾン、ブコローム等又はこれらの誘導体等が挙げられる Further, examples of the anti-inflammatory agent include acemetacin, alclofenac, aluminoprofen, ampiroxicam, ibuprofen, indomethacin, indomethacin farnesyl, etodolac, epilisol, oxaprozin, ketoprofen, zaltoprofen, diclofenac sodium, diflunisal, sulindac, thiaprofenic acid, tenoxicam, Examples include tolfenamic acid, napemetone, naproxen, piroxicam, fenbufen, flufenamic acid, flurbiprofen, fructaphenine, pranoprofen, mefenamic acid, loxoprofen sodium, emorphazone, ketophenylbutazone, bucolome, etc.
抗生物質としては、例えば、グンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファロリジン、セフォチアム、セフスロジン、セフメノキシム、セフォゾリン、セファタキシム、セファペラゾン、セフチゾキシム、モキソラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナム等が挙げられる。 Antibiotics include, for example, Guntamycin, Dibekacin, Kanendomycin, Rividomycin, Tobramycin, Amikacin, Fradiomycin, Sisomycin, Tetracycline, Oxytetracycline, Loritetracycline, Doxycycline, Ampicillin, Piperacillin, Ticarcillin, Cephalothin, Cephalotidin, Cephalidine , Cefrosin, cefmenoxime, cefozoline, cefataxime, cefoperazone, ceftizoxime, moxolactam, thienamycin, sulfazecin, azuleonam and the like.
免疫調節剤としては、例えば、タクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、NFKBデコイ等が挙げられる。 Examples of the immunomodulator include tacrolimus, cyclosporine, azathioprine, mizoribine, NFKB decoy and the like.
抗腫瘍剤としては、例えば、メソトレキセート、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、アドリアマイシン、ネトカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン等が挙げられる。 Examples of the antitumor agent include methotrexate, actinomycin D, mitomycin C, adriamycin, netocalcinostatin, cytosine arabinoside, fluorouracil, tetrahydrofuryl-5-fluorouracil, lentinan, levamisole, bestatin and the like.
本発明の非水乳化型組成物の製造方法は、特に制限されるものでないが、油性成分と薬剤を含有する油相及び多価アルコールと親水性非イオン界面活性剤を含有する水相とからなる系を混合して、水相中で油性成分を微細化して濃縮乳化物(コンクベース)を形成させる第一次工程とコンクベースを後添水相で希釈させ、その際に、必要に応じて増粘させる第二次行程が適している。 The production method of the non-aqueous emulsion composition of the present invention is not particularly limited, but from an oil phase containing an oily component and a drug and an aqueous phase containing a polyhydric alcohol and a hydrophilic nonionic surfactant. The system is mixed and the oily component is refined in the aqueous phase to form a concentrated emulsion (conc base). The concentrated base is diluted with the post-added aqueous phase, and if necessary, A secondary process of thickening is suitable.
本発明の第一次乳化工程の油相を調製する際の諸条件は適宜選定されるが、上記油性成分と薬剤を均一に混合溶解させるには、油性成分を60〜90℃、好ましくは65〜80℃で混合溶解させることが望ましい。温度が低すぎると油性成分を均一に混合溶解することが困難となる場合がある。 Various conditions for preparing the oil phase in the primary emulsification step of the present invention are appropriately selected. In order to uniformly mix and dissolve the oil component and the drug, the oil component is 60 to 90 ° C., preferably 65 It is desirable to mix and dissolve at -80 ° C. If the temperature is too low, it may be difficult to uniformly mix and dissolve the oil component.
また、本発明の第一次乳化工程の水相を調製する際の諸条件は適宜選定されるが、上記多価アルコールと親水性非イオン界面活性剤を均一に混合溶解させるには、これらを室温〜50℃、好ましくは室温〜40℃で混合溶解させることが望ましい。 Various conditions for preparing the aqueous phase in the primary emulsification step of the present invention are appropriately selected. To uniformly mix and dissolve the polyhydric alcohol and the hydrophilic nonionic surfactant, these are used. It is desirable to mix and dissolve at room temperature to 50 ° C, preferably at room temperature to 40 ° C.
次に、濃縮乳化物(コンクベース)の調製は水相を撹拌処理しながら油相を水相に徐々に添加するものである。コンクベースを調製する際の温度は、油相及び水相の種類等によって適宜選定されるが、通常は室温〜70℃、好ましくは室温〜50℃、より好ましくは室温である。温度が低すぎると乳化が困難となる場合があり、高すぎると微小エマルション粒子形成に影響を与える場合がある。従って、上記油相を高い温度で溶解した場合は、水相に添加する際に、所定温度に冷却することが望ましい。但し、飽くまで油相は液状であることがコンクベース製造時の条件であり、油相が固化してしまっていては作製は困難である。 Next, the preparation of the concentrated emulsion (conc base) involves gradually adding the oil phase to the aqueous phase while stirring the aqueous phase. The temperature at which the conc base is prepared is appropriately selected depending on the types of the oil phase and the aqueous phase, and is usually room temperature to 70 ° C, preferably room temperature to 50 ° C, more preferably room temperature. If the temperature is too low, emulsification may be difficult, and if it is too high, the formation of fine emulsion particles may be affected. Therefore, when the oil phase is dissolved at a high temperature, it is desirable to cool it to a predetermined temperature when it is added to the aqueous phase. However, the oil phase is in a liquid state until it gets tired, and it is a condition at the time of manufacturing the conch base. If the oil phase is solidified, it is difficult to produce.
水溶性多価アルコールの配合量は全体の0.5〜65.0重量%が好ましく、更に好ましくは5〜35重量%である。一方、油分量が少ないほど非水乳化型組成物は調製し易いが、あまりに配合量が少なくなると水分保持能が劣り、使用性(感触)についても水溶性多価アルコールのべたつき感が現れることがある。それゆえ、非水乳化型組成物の調製における非イオン界面活性剤と水溶性多価アルコールとの配合比は1:5〜1:60の範囲が望ましい。また、非イオン界面活性剤と油分量との配合比は1:1〜1:30の範囲が好ましい。そして、油相と水相の配合比は、1:0.5〜1:4の範囲が好ましい。 The blending amount of the water-soluble polyhydric alcohol is preferably 0.5 to 65.0% by weight, more preferably 5 to 35% by weight. On the other hand, the smaller the amount of oil, the easier it is to prepare a non-aqueous emulsion type composition. However, when the amount is too small, the water retention ability is poor and the stickiness of water-soluble polyhydric alcohols may appear in terms of usability (feel). is there. Therefore, the blending ratio of the nonionic surfactant to the water-soluble polyhydric alcohol in the preparation of the non-aqueous emulsion composition is preferably in the range of 1: 5 to 1:60. The blending ratio of the nonionic surfactant to the oil content is preferably in the range of 1: 1 to 1:30. And the compounding ratio of an oil phase and a water phase has the preferable range of 1: 0.5-1: 4.
一般に非イオン界面活性剤の配合量は、油分量に対して多いほど乳化型組成物は作製が容易になるが、皮膚安全性としては好ましくない。逆に、少量であれば微小エマルション構造を取り難く、乳化型組成物の作製は困難となる。しかし、非水乳化の場合は、油分量に対する非イオン界面活性剤の配合量が少なくても、原理的には水溶性多価アルコールと油成分との濃縮乳化物(コンクベース)を基本とした水中油型エマルションの水相を安定化させるための精製水、すなわち、後添水による水相の安定化が成されるため、乳化安定性に優れた組成物の作製が可能である。なお、この際水溶性多価アルコールの他に、ピロリドンカルボン酸ナトリウムまたはセチル硫酸ナトリウムやアミノ酸類の配合が有用である。これらの添加は、乳化界面に存在して乳化滴同士の凝集を防ぎ、系の乳化安定性の向上が可能になるためである。それらの比率は0.001〜45重量%である。 In general, the more the nonionic surfactant is added to the amount of oil, the easier it is to produce an emulsified composition, but this is not preferable for skin safety. On the contrary, if the amount is small, it is difficult to obtain a fine emulsion structure, and it becomes difficult to produce an emulsified composition. However, in the case of non-aqueous emulsification, in principle, a concentrated emulsion (conc base) of a water-soluble polyhydric alcohol and an oil component is used even if the amount of the nonionic surfactant is small relative to the oil content. Since the water phase is stabilized by purified water for stabilizing the water phase of the oil-in-water emulsion, that is, post-added water, a composition having excellent emulsification stability can be produced. In this case, in addition to the water-soluble polyhydric alcohol, it is useful to add sodium pyrrolidonecarboxylate or sodium cetyl sulfate or amino acids. This is because these additions are present at the emulsification interface to prevent aggregation of the emulsified droplets and improve the emulsification stability of the system. Their proportion is 0.001 to 45% by weight.
なお、油分量と非イオン界面活性剤比が極端に大きく、水溶性多価アルコールの配合量が比較的少ない(35%以下)場合には、強力な機械的撹拌力(マントンガウリンやマイクロフルイダイザー)を与えないと、乳化滴の微小化と安定な乳化構造が得られない傾向にある。このような場合には、水溶性多価アルコールの配合量を多く処方すればよい。また、撹拌力の強さや与え方によってはグリコールとの乳化をとり難い場合がある。通常、非水乳化は室温下で作製が可能であるが、この様な場合には、強い撹拌力または温度を加えることにより、強固な乳化構造を有する非水乳化型組成物とすることができる。 In addition, when the amount of oil and nonionic surfactant is extremely large and the blending amount of water-soluble polyhydric alcohol is relatively small (35% or less), strong mechanical stirring force (Manton Gaurin or Microfluidizer) ), There is a tendency that the emulsion droplets cannot be made fine and a stable emulsion structure cannot be obtained. In such a case, a large amount of the water-soluble polyhydric alcohol may be prescribed. In some cases, it is difficult to emulsify with glycol depending on the strength of the stirring force and how it is applied. Usually, non-aqueous emulsification can be prepared at room temperature. In such a case, a non-aqueous emulsification type composition having a strong emulsification structure can be obtained by applying a strong stirring force or temperature. .
本発明の非水乳化型組成物に薬剤を配合する場合、薬剤が室温で液状の油溶性薬剤であれば特に問題はない。このことは、通常の乳化型組成物であれば一般的な事項である。ところが、薬剤が結晶(固体)の場合には、薬剤を溶解するための高極性の油成分配合量を多くすることができないため、通常の乳化型組成物では制限を受ける。これに対し、非水乳化型組成物の特徴として、高極性油の配合量は比較的高用量配合できる。 When a drug is blended in the non-aqueous emulsion composition of the present invention, there is no particular problem as long as the drug is an oil-soluble drug that is liquid at room temperature. This is a general matter for ordinary emulsion compositions. However, when the drug is a crystal (solid), the amount of highly polar oil component for dissolving the drug cannot be increased. On the other hand, as a feature of the non-aqueous emulsion type composition, the blending amount of the highly polar oil can be blended at a relatively high dose.
また、強固な乳化構造を有していることから、水、低級一価アルコール或いは水溶性多価アルコールで希釈しても温度安定性が変わらない。非水乳化型組成物は構造粘性を有しないことが特徴であるが、必要に応じて水溶性高分子やベントナイトなどの粘土鉱物等の増粘剤を配合することによって構造粘性を持たせることができる。または後添水相にカルボキシビニルポリマーなどのゲル剤を添加することで粘度を高めることができる。さらに、界面活性剤の増減によって求められる粘度に適切に調節することも可能である。しかし、低粘性の非水乳化型組成物であっても、温度安定性が極めて良く使用性にも優れているし、微小エマルション粒子であるため肌へのなじみが良く、薬剤の皮膚浸透性にも優れている。また必要に応じて、色素、香料、顔料、防腐剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤から前記した添加剤以外の薬剤等を本発明の目的を構成する範囲内で適宜配合することができる。例えばクリーム類、乳液類、エッセンス類、パック類、パップ類等を適宜配分することができる。なお、この乳化工程において、水相成分には、親水性界面活性剤と水溶性多価アルコールの他に、予め少量の水を添加することもできる。 Further, since it has a strong emulsification structure, temperature stability does not change even when diluted with water, lower monohydric alcohol or water-soluble polyhydric alcohol. The non-aqueous emulsion composition is characterized by having no structural viscosity, but if necessary, it can have a structural viscosity by adding a thickener such as a water-soluble polymer or a clay mineral such as bentonite. it can. Alternatively, the viscosity can be increased by adding a gel agent such as carboxyvinyl polymer to the post-added water phase. Furthermore, it is also possible to adjust appropriately to the viscosity calculated | required by increase / decrease in surfactant. However, even a low-viscosity non-water-emulsifying composition has excellent temperature stability and excellent usability, and because it is a fine emulsion particle, it is well-familiar with the skin and improves the skin permeability of the drug. Is also excellent. Further, if necessary, agents other than the above-mentioned additives from pigments, fragrances, pigments, preservatives, antioxidants and ultraviolet absorbers can be appropriately blended within the range constituting the object of the present invention. For example, creams, emulsions, essences, packs, cats, etc. can be appropriately distributed. In this emulsification step, a small amount of water can be added to the aqueous phase component in advance in addition to the hydrophilic surfactant and the water-soluble polyhydric alcohol.
本発明によれば、従来のエマルション製剤では安定的に配合することができなかった薬剤を、微小エマルション構造を有する非水乳化型組成物中に安定的に配合することができる。さらに、グリセリンを配合することにより、通常の乳化型組成物に配合する例に比較すると、保湿性が格段に向上する。のみならず、薬剤の放出性、すなわち皮膚移行性に優れた非水乳化型組成物を提供することができる。 According to the present invention, a drug that could not be stably blended in a conventional emulsion preparation can be stably blended in a non-aqueous emulsion composition having a microemulsion structure. Furthermore, by blending glycerin, the moisture retention is significantly improved as compared to the example blended in a normal emulsion type composition. In addition, it is possible to provide a non-aqueous emulsified composition excellent in drug release properties, that is, skin transferability.
また、本発明の非水乳化型組成物は極めて安定であることから、微小エマルション構造を破壊することなく水、低級アルコールや水溶性多価アルコール等で希釈することができるので、皮膚外用剤や皮膚化粧料に新規な基剤として使用することができる。 Further, since the non-aqueous emulsion composition of the present invention is extremely stable, it can be diluted with water, lower alcohol, water-soluble polyhydric alcohol, etc. without destroying the microemulsion structure. It can be used as a novel base for skin cosmetics.
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
表1に、本発明の実施例1〜実施例6及び比較例の処方及び平均粒子径を示した。
[実施例1]
表1の油相成分を75〜80℃に加熱撹拌し、溶解した後に室温下に温度調節を行って油相を調製した。一方、水相成分は加温して界面活性剤の溶解を完全に行ってから、室温下に保管した。水相を1/4馬力ホモミキサー(特殊機化工業社製)で撹拌処理しながら、油相を徐々に添加した。添加終了後、さらに90秒間撹拌処理を行い、濃縮乳化物(コンクベース)を調製した。室温下で、後添水相成分を溶解した後添水相をコンクベースに加え、さらに90秒間撹拌処理を行い非水乳化型組成物を得た。
[Example 1]
The oil phase components in Table 1 were heated and stirred at 75 to 80 ° C. and dissolved, and then the temperature was adjusted at room temperature to prepare an oil phase. On the other hand, the aqueous phase component was heated to completely dissolve the surfactant, and then stored at room temperature. The oil phase was gradually added while stirring the aqueous phase with a 1/4 horsepower homomixer (manufactured by Tokushu Kika Kogyo Co., Ltd.). After completion of the addition, the mixture was further stirred for 90 seconds to prepare a concentrated emulsion (conc base). At room temperature, the post-added water phase component was dissolved, and the post-added water phase was added to the conc base, followed by stirring for 90 seconds to obtain a non-aqueous emulsion composition.
[実施例2〜実施例6]
実施例1と同様に操作して非水乳化型組成物を得た。
[Examples 2 to 6]
The same operation as in Example 1 was performed to obtain a non-aqueous emulsion type composition.
[試験例1] 粒子径
実施例1〜実施例6および比較例についてレーザー回折型粒度分布測定装置(堀場製作所製,LA-700)で測定した、作製した非水乳化型組成物の乳化滴の平均粒子径(メジアン径)の結果を表1に示す。これから、全ての非水乳化型組成物の平均粒子径が1μm以下の微細なエマルションであることが分かる。参考までに、試験例で用いる市販のグリセリン20%配合水中油型保湿クリーム剤の平均粒子径は20.06μmであった。
[Test Example 1] Particle size Examples 1 to 6 and Comparative Example were measured with a laser diffraction type particle size distribution measuring device (Horiba, LA-700). The average particle diameter (median diameter) results are shown in Table 1. From this, it can be seen that all the non-aqueous emulsion compositions are fine emulsions having an average particle size of 1 μm or less. For reference, the average particle size of a commercially available oil-in-water moisturizing cream containing 20% glycerin used in Test Examples was 20.06 μm.
[試験例2] 保湿性能試験
実施例1〜実施例6および比較例、対照として市販のクリーム剤(グリセリンを20%配合)と市販の軟膏剤(白色ワセリン基剤中に薬物分散型)の保湿性能を、動物を用いた高周波電導度測定装置(SKICON-200,IBS:皮膚角層水分量測定用装置)を用いて0.5、1、2、5時間後に測定を各5箇所について行った。それらの試験結果を図1に示す。
[Test Example 2] Moisturizing Performance Test Examples 1 to 6 and Comparative Example, as a control, a commercially available cream (containing 20% glycerin) and a commercially available ointment (drug dispersed in white petrolatum base) The performance was measured at each of five locations after 0.5, 1, 2, and 5 hours using a high-frequency conductivity measuring apparatus (SKICON-200, IBS: skin stratum corneum moisture measuring apparatus) using animals. The test results are shown in FIG.
その結果、グリセリンを配合しない比較例と比較してグリセリンを配合している実施例1から実施例6は保湿性能が増大している。また、グリセリンを20%配合している製剤でも非水乳化製剤は通常の水中油型クリーム剤より保湿性能が増大している。 As a result, compared with the comparative example which does not mix | blend glycerol, Example 1 to Example 6 which mix | blends glycerin has increased the moisture retention performance. Even in a preparation containing 20% glycerin, the non-aqueous emulsion preparation has a higher moisture retention performance than a normal oil-in-water cream.
[試験例3] 薬理試験
実施例1〜実施例6、市販ステロイドクリーム剤及び市販ステロイド軟膏剤の薬理効果について行った。
試験方法は、各サンプル50mgを皮膚感作テスト用テープ(フィンチャンバー・オン・スキャンポール,大塚製薬)に適用し、これを動物に貼付・固定し、この後2および4時間経過後に剥がしたときの皮膚を色彩色差計(CR-300,ミノルタ)で計測した。それらの3回(各測定とも皮膚は1回3ヶ所)の試験結果を図2に示す。また、標準白版についても同時に測定した。測定結果より、評価値は標準白板と塗布前の皮膚色差(E(b))と塗布後(2,4時間後)の白板との皮膚色差(E(a))の差〔E(a)−E(b)〕を蒼白化度とした。この値は負になるほど薬剤が吸収されたことを示す。
[Test Example 3] Pharmacological tests were carried out on the pharmacological effects of Examples 1 to 6, commercially available steroid creams and commercially available steroid ointments.
Test method: When each sample 50mg is applied to a skin sensitization test tape (Fin Chamber on Scanpole, Otsuka Pharmaceutical), affixed and fixed to an animal, and then peeled off after 2 and 4 hours The skin was measured with a color difference meter (CR-300, Minolta). FIG. 2 shows the test results of those three times (each measurement has three skins once). In addition, the standard white plate was measured at the same time. From the measurement results, the evaluation value is the difference of the skin color difference (E (a)) between the standard white board and the skin color difference before application (E (b)) and the white board after application (after 2 or 4 hours) [E (a)] -E (b)] was defined as the degree of whitening. This value indicates that the drug is absorbed as it becomes negative.
非水乳化型組成物は薬剤が皮膚に移行しやすい結果であった。 The non-aqueous emulsified composition was a result that the drug easily migrated to the skin.
以上の保湿性能試験及び薬理試験の結果から、グリセリンを配合した非水乳化型組成物は保湿性能及び薬剤の皮膚移行性がグリセリンを配合していない非水乳化型組成物、従来の乳化型組成物及び軟膏剤よりも優れていることがわかった。 From the results of the above-described moisturizing performance test and pharmacological test, the non-aqueous emulsion composition containing glycerin is a non-water emulsifying composition in which the moisturizing performance and drug transferability to the skin are not blended with glycerin, and the conventional emulsion composition It was found to be superior to products and ointments.
Claims (7)
(B)5〜30重量%のグリセリン、
(C)ポリオキシエチレンが10モル以上のグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが40モル以上の硬化ヒマシ油誘導体、ポリグリセリン高級脂肪酸エステルからなる群より選択される親水性非イオン性界面活性剤、
(D)流動パラフィン、スクワラン、シリコン油からなる群より選択される油分、および
(E)ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、トリ−2エチルヘキシルグリセリル、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピル、サリチル酸エチレングリコール、炭酸プロピレン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、トリアセチン、オレイン酸エチル、イソステアリン酸からなる群より選択される油分
を含有することを特徴とする非水乳化型組成物。 (A) a lipophilic drug,
(B) 5-30% by weight of glycerin,
(C) a hydrophilic nonionic surfactant selected from the group consisting of a glycerol fatty acid ester having a polyoxyethylene of 10 mol or more, a hardened castor oil derivative having a polyoxyethylene of 40 mol or more, and a higher polyglycerol fatty acid ester,
(D) an oil selected from the group consisting of liquid paraffin, squalane, silicone oil, and
(E) Group consisting of isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, tri-2-ethylhexyl glyceryl, crotamiton, diisopropyl adipate, ethylene glycol salicylate, propylene carbonate, dibutyl sebacate, diethyl sebacate, triacetin, ethyl oleate, isostearic acid A non-aqueous emulsified composition comprising an oil component selected from the group .
前記(E)の油分が、トリ−2エチルヘキシルグリセリル、クロタミトン、アジピン酸ジイソプロピルからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の非水乳化型組成物。 The oil component (D) is squalane.
The non-aqueous emulsion composition according to any one of claims 1 to 3, wherein the oil component (E) is selected from the group consisting of tri-2 ethylhexyl glyceryl, crotamiton, and diisopropyl adipate .
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