JP6706821B2 - Dna−ペプチド併用ワクチン - Google Patents
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10122—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2730/00—Reverse transcribing DNA viruses
- C12N2730/00011—Details
- C12N2730/10011—Hepadnaviridae
- C12N2730/10111—Orthohepadnavirus, e.g. hepatitis B virus
- C12N2730/10134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Description
[1]抗原性ペプチドに対する特異的免疫応答を誘導するための組み合わせ製剤であって、
(I) 当該抗原性ペプチド、及び
(II) 当該抗原性ペプチドが挿入又は付加されたキメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドをコードする発現ベクターであって、該抗原性ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基74〜87又は130〜138の領域内に挿入されているか、或いはB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端又はC末端に付加されている、発現ベクター
を含み、且つ
(I)の抗原性ペプチドと、(II)の発現ベクターとが、適用対象に対して、実質的に同時に投与される、製剤。
[2]キメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドにおいて、抗原性ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基80と81の間に挿入されている、[1]記載の製剤。
[3]単一の製剤として製剤化されている、[1]又は[2]記載の製剤。
[4](I)のペプチドと、(II)の発現ベクターとが適用対象に対して同一投与経路で投与される、[1]〜[3]のいずれか記載の製剤。
[5]皮下、皮内、又は筋肉内に投与される[4]記載の製剤。
[6]投与回数が1回である、[1]〜[5]のいずれか記載の製剤。
[7]投与にエレクトロポレーション及び/又は核酸導入用試薬を用いない、[1]〜[6]のいずれか記載の製剤。
[8]アジュバントを含まない、[1]〜[7]のいずれか記載の製剤。
[9]抗原性ペプチドが、適用対象の自己抗原タンパク質又はその部分ペプチドである、[1]〜[8]のいずれか記載の製剤。
[10]自己抗原タンパク質が、疾患の増悪に寄与する抗原である、[9]記載の製剤。
[11]疾患が生活習慣病である、[10]記載の製剤。
[12]自己抗原タンパク質が、アンギオテンシンIIである、[10]又は[11]記載の製剤。
[13]心不全、高血圧症、腎不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症、又は認知症の治療又は予防用である、[12]記載の製剤。
[14]僧房弁閉鎖不全症に起因する心不全の治療又は予防用である、[13]記載の製剤。
[15]自己抗原タンパク質が、VEGFである、[10]又は[11]記載の製剤。
[16]癌、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、又は未熟児網膜症の治療又は予防用である、[15]記載の製剤。
[17]適用対象がヒトである、[1]〜[16]のいずれか記載の製剤。
[18]適用対象が非ヒト哺乳動物である、[1]〜[16]のいずれか記載の製剤。
[19]適用対象に対して、抗原性ペプチドに対する特異的免疫応答を誘導するための方法であって、
(I) 当該抗原性ペプチド、及び
(II) 当該抗原性ペプチドが挿入又は付加されたキメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドをコードする発現ベクターであって、該抗原性ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基74〜87又は130〜138の領域内に挿入されているか、或いはB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端又はC末端に付加されている、発現ベクター
を、実質的に同時に投与することを含む、方法。
[20]抗原性ペプチドに対する特異的免疫応答の誘導において使用するための、組み合わせであって、
(I) 当該抗原性ペプチド、及び
(II) 当該抗原性ペプチドが挿入又は付加されたキメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドをコードする発現ベクターであって、該抗原性ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基74〜87又は130〜138の領域内に挿入されているか、或いはB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端又はC末端に付加されている、発現ベクター
を含み、
(I)の抗原性ペプチドと、(II)の発現ベクターとが、適用対象に対して、実質的に同時に投与される、組み合わせ。
[21]抗原性ペプチドに対する特異的免疫応答を誘導するための医薬の製造における、組み合わせの使用であって、該組み合わせは、
(I) 当該抗原性ペプチド、及び
(II) 当該抗原性ペプチドが挿入又は付加されたキメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドをコードする発現ベクターであって、該抗原性ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基74〜87又は130〜138の領域内に挿入されているか、或いはB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端又はC末端に付加されている、発現ベクター
を含み、
(I)の抗原性ペプチドと、(II)の発現ベクターとが、適用対象に対して、実質的に同時に投与される、使用。
本発明により、エレクトロポレーションや核酸導入試薬等の処置を要せずとも、DNAワクチンを用いて、抗原性ペプチドに対する特異的抗体を効果的に誘導することができる。
また、本発明により、抗原性ペプチドに対する特異的抗体の抗体価の上昇が長期間持続するので、ワクチン投与の回数を減らすことが出来る。
(I) 当該抗原性ペプチド、及び
(II) 当該抗原性ペプチドが挿入又は付加されたキメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドをコードする発現ベクターであって、該抗原性ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基74〜87又は130〜138の領域内に挿入されているか、或いはB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端又はC末端に付加されている、発現ベクター
を含む、製剤を提供するものである。
a)IMRIKPHQSQHIG(配列番号1)
b)MRIKPHQ(配列番号2)
c)MQIMRIKPHQSQHIGEM(配列番号3)
d)配列番号1又は2で表されるアミノ酸配列を含む、配列番号3で表されるアミノ酸配列の部分配列からなるペプチド
e)IMRIKPHQGQHIG(配列番号4)
f)MRIKPHQ(配列番号5)
g)MQIMRIKPHQGQHIGEM(配列番号6)
h)配列番号4又は5で表されるアミノ酸配列を含む、配列番号6で表されるアミノ酸配列の部分配列からなるペプチド
a)PQRQNTNKFNGIKWYY(配列番号7)
b)YYPQRQNTNKE(配列番号8)
a)CGGDRVYIHPF(配列番号9)
b)CGGDRVYIHPFHL(配列番号10)
c)DRVYIHPFHLGGC(配列番号11)
d)CDRVYIHPFHL(配列番号12)
e)CHPFHL(配列番号13)
f)CGPFHL(配列番号14)
g)CYIHPF(配列番号15)
h)CGIHPF(配列番号16)
i)CGGHPF(配列番号17)
j)CRVYIGGC(配列番号18)
k)DRVYGGC(配列番号19)
l)DRVGGC(配列番号20)
m)DRVYIHPF(配列番号21)
a)〜l)は、アンギオテンシンIIの部分アミノ酸配列を含むペプチドである。m)は、アンギオテンシンIIの全長ペプチドである。好ましくはDRVYIHPF(配列番号21)を抗原性ペプチドとして用いる。該ペプチドを用いるとアンギオテンシンIよりもアンギオテンシンIIに特異性の高い抗体が誘導される。尚、アンギオテンシンIIのアミノ酸配列は、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、及びラットにおいて共通しているので、a)〜m)の各ペプチドは、ヒトのみならず、イヌ、ネコ、マウス、及びラットへも適用可能である。
a)RDGFLLLQMDFGFPEHLLVDFLQSL(配列番号22)
a)は、ヒト、マウス及びラビットのCETPの部分ペプチドである。
a)EAPSEQAPTEQR(配列番号23)
a)SKDEAAADSRRT(配列番号33)
b)KSTFRVKSYS(配列番号34)
c)ENSTFESFG(配列番号35)
a)〜c)は、マウスDPP4の部分ペプチドである(a:29−40aa、b:48−57aa、c:89−97aa)。
a)SSACPNTEAKD(配列番号36)
b)KVSSRRPSDYLNRSTS(配列番号37)
c)HRNEDPDRYPSVIWE(配列番号38)
d)KREPESCPFT(配列番号39)
e)EKMLVGVGCTCVASI(配列番号40)
a)〜e)は、マウスIL−17の部分ペプチドである。
(1)配列番号24で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチド、又は
(2)配列番号24で表されるアミノ酸配列と90%以上(好ましくは95%以上、より好ましくは97%以上、更に好ましくは99%以上)の同一性を有するアミノ酸配列を含み、且つ自己集合によりコア粒子を形成する活性を有するポリペプチド
である。
(a)B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端部分ポリペプチド残基(B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端からアミノ酸残基Xまでの連続する部分アミノ酸配列からなる)(ここで、Xは74〜86及び130〜137からなる群から選択されるいずれかの整数であり、好ましくは80である)、
(b)抗原性ペプチド残基、及び
(c)B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのC末端部分ポリペプチド残基(B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基YからC末端までの連続する部分アミノ酸配列からなる)(ここで、YはXに1を加えた整数であり、好ましくは81である)
をN末端側から(a)、(b)、(c)の順序で含む。
等も利用できる。
CpG-B1018 22bp
5’-tga ctg tga acg ttc gag atg a-3’(配列番号26)
CpG-A D19 20bp (D type)
5’-ggt gca tcg atg cag ggg gg-3’(配列番号27)
CpG-CC274 21bp
5’-tcg tcg aac gtt cga gat gat-3’(配列番号28)
CpG-CC695 25bp
5’-tcg aac gtt cga acg ttc gaa cgt t-3’(配列番号29)
5’-ggt gca tcg atg cag ggg gg tga ctg tga acg ttc gag atg a tcg tcg aac gtt cgagat gat tcg aac gtt cga acg ttc gaa cgt t-3’(配列番号30)
ワクチン投与によるアンギオテンシンIIに対する抗体価の上昇
(方法)
PCR及びライゲーションにより、HBcのアミノ酸残基80と81の間に、スペーサー配列およびアンギオテンシンIIのアミノ酸配列DRVYIHPF(配列番号21)が挿入された、改変HBcをコードするDNA断片を得た。このDNA断片をpcDNA 3.1/V5-His TOPO TA Expression Kit (Invitrogen)にTAクローニングすることによりpcDNA3.1-HBc-AngII ベクターを得た。
6匹の犬を3群に分け(1群あたりn=2)、pcDNA3.1-HBc-AngIIにより、以下の3つのプロトコールで免疫し、免疫開始日を0日目として、0日目、4週間後、及び6週間後に、末梢血のアンギオテンシンIIに対する抗体価を測定した。
(I)100μg/100μlに調製したpcDNA3.1-HBc-AngIIを、1回の投与につき、4箇所、針無注射器 シマジェット(商品名、島津製作所)を用いてイヌの皮内に投与した。投与量は0.4 mg/time/匹である。この投与を0日目及び14日目の2回行った。
(II)150μg/100μlに調製したpcDNA3.1-HBc-AngIIを、CpG DNA(総投与量 160μg/time/匹)と共に、1回の投与につき、8箇所、シマジェットを用いてイヌの皮内に投与した。pcDNA3.1-HBc-AngIIの投与量は1.2 mg/time/匹である。この投与を0日目及び14日目の2回行った。使用したCpG DNAは、以下の2つの配列からなる1本鎖DNAの1:1混合物である。
No. 2006: TCGTCGTTTTGTCGTTTTCTCGTT(配列番号31)
No. YW07: TCGTCGTTAACGTTAACGCTA (配列番号32)
(III)3mg/2mlに調製したpcDNA3.1-HBc-AngIIを、CpG DNA(総投与量 160μg/time/匹)と共に、イヌの筋肉内に1箇所注射した。pcDNA3.1-HBc-AngIIの投与量は3.0 mg/time/匹である。この投与を0日目及び14日目の2回行った。
pcDNA3.1-HBc-AngIIの筋肉内投与によっては、アンギオテンシンIIに対する抗体価はほとんど上昇しなかった。シマジェットによる投与の6週間後において、アンギオテンシンIIに対する抗体価の若干の上昇を認めた。
DNA+ペプチド併用ワクチンによる抗体価の上昇
8匹の犬を4群に分け(1群あたりn=2)、pcDNA3.1-HBc-AngII及びアンギオテンシンIIの部分ペプチドとKLHとのコンジュゲート(AngII-KLH)により、以下の4つのプロトコールで免疫し、経時的に、末梢血のアンギオテンシンIIに対する抗体価を測定した。
(I)250μg/100μlに調製したpcDNA3.1-HBc-AngIIを、CpG DNA(総投与量 40μg/time/匹)と共に、1回の投与につき、4箇所、シマジェットを用いてイヌの皮内に投与した。pcDNA3.1-HBc-AngIIの投与量は1.0 mg/time/匹である。この投与を0日目、14日目及び42日目の3回行った。(DNA単独投与群1)
(II)12.5μg/250μlに調製したAngII-KLHを、CpG DNA(総投与量 40μg/time/匹)と共に、1回の投与につき、2箇所、イヌの皮内に投与した。AngII-KLHの投与量は25 μg/time/匹である。この投与を0日目、14日目及び42日目の3回行った。(ペプチド単独投与群)
(III)pcDNA3.1-HBc-AngII終濃度250μg/100μl、及びAngII-KLH終濃度6.25μg/100μlに調製した溶液を、CpG DNA(総投与量 40μg/time/匹)と共に、1回の投与につき、4箇所、シマジェットを用いてイヌの皮内に投与した。pcDNA3.1-HBc-AngIIの投与量は1.0 mg/time/匹であり、AngII-KLHの投与量は25 μg/time/匹である。この投与を0日目、14日目及び42日目の3回行った。(DNA+ペプチド併用群)
(IV)250μg/100μlに調製したpcDNA3.1-HBc-AngIIを、CpG DNA(総投与量 80μg/time/匹)と共に、1回の投与につき、8箇所、シマジェットを用いてイヌの皮内に投与した。pcDNA3.1-HBc-AngIIの投与量は2.0 mg/time/匹である。この投与を0日目、14日目、28日目及び42日目の4回行った。(DNA単独投与群2)
ペプチド単独投与群(II)及びDNA+ペプチド併用群(III)において、アンギオテンシンIIに対する抗体価の上昇を認めた(図1)。特に、併用群(III)において、抗体価の上昇が顕著であった。
イヌ心不全モデルに対するDNA+ペプチド併用ワクチンの効果
(方法)
以下のプロトコールでDNA+ペプチド併用ワクチンの効果を検討した。
・イヌ:n=3
・心不全モデル:ワクチン投与開始の4週間前に、僧房弁の腱索断裂手術を施行して僧房弁閉鎖不全症を生じさせることによりイヌ心不全モデルを作成した。
・ワクチン:pcDNA3.1-HBc-AngII+AngII-KLH
・投与スケジュール
(I)ワクチン投与群
[(pcDNA3.1-HBc-AngII終濃度250μg/100μl+AngII-KLH 終濃度6.25μg/100μl)×4箇所(DNA 1 mg +ペプチド 25μg)+CpG(投与量 40μg/time/匹)]×3回(0日目、14日目、及び42日目)(シマジェット)
(II)コントロール群
生理食塩水×4箇所×3回(0日目、14日目、及び42日目)(シマジェット)
・評価項目
末梢血のアンギオテンシンIIに対する抗体価の経時変化を測定した。
また、心不全のパラメーターとして、平均血圧の変化量(dMAP)、左房圧の変化量(dLAP)、体血管抵抗の変化量(dSVR)及び心拍出量の変化量(dCO)の経時変化を測定した。血圧、LAPはテレメトリーにより測定した。COは心エコーにより計測した。
ワクチン投与群(No. 2, 4, 6)において、アンギオテンシンIIに対する抗体価の有意な上昇を認めた(図5)。
ワクチン投与群において、血圧低下傾向とともに、心不全パラメーターの改善傾向を認めた(図6)。
SHRラットに対するDNA+ペプチド併用ワクチンの効果
以下のプロトコールでDNA+ペプチド併用ワクチンの効果を検討した。
・SHRラット(高血圧自然発症ラット):n=3
・ワクチン:pcDNA3.1-HBc-AngII及び/又はAngII-KLH
コントロールベクターとして、AngIIペプチドの挿入を含まないpcDNA3.1-HBcを用いた。
・試験群
(I) pcDNA3.1-HBc-AngII + AngII-KLH (シマジェット、皮内)
(II) pcDNA3.1-HBc + AngII-KLH (シマジェット、皮内)
(III) AngII-KLH (シマジェット、皮内)
(IV) pcDNA3.1-HBc-AngII + AngII-KLH (筋肉内)
(V) フロイントアジュバント + AngII-KLH (皮下)
いずれも、0日目、14日目、及び28日目に投与
・評価項目
末梢血のアンギオテンシンIIに対する抗体価の経時変化を測定した。
pcDNA3.1-HBc-AngIIとAngII-KLHとの併用により、AngII-KLH単独投与時よりもアンギオテンシンIIに対する抗体価が顕著に上昇した。DNA+ペプチド併用ワクチンは、シマジェット(皮内投与)のみならず、筋肉内投与でも有効であった。抗体価の上昇は、DNA+ペプチド併用ワクチンの方が、ペプチド単独投与群よりも長期間持続する傾向が認められた(図7)。
DNA+ペプチド併用ワクチン単回投与の免疫効果
(方法)
以下のプロトコールでDNA+ペプチド併用ワクチンの単回投与による免疫効果を検討した。
・SHRラット(高血圧自然発症ラット):n=3
・ワクチン:pcDNA3.1-HBc-AngII+AngII-KLH
・試験群
(I) pcDNA3.1-HBc-AngII + AngII-KLH(1μg) (シマジェット、皮内)
(II) pcDNA3.1-HBc-AngII + AngII-KLH(5μg) (シマジェット、皮内)
(III) pcDNA3.1-HBc-AngII + AngII-KLH(20μg)(シマジェット、皮内)
(IV) AngII-KLH(1μg) (シマジェット、皮内)
(V) AngII-KLH(5μg) (シマジェット、皮内)
(VI) AngII-KLH(20μg)(シマジェット、皮内)
いずれも、単回投与(0日目)。
・評価項目
末梢血のアンギオテンシンIIに対する抗体価の経時変化を測定した。
DNA+ペプチド併用ワクチンは、単回投与でも、ペプチド単独投与群よりも高い、抗アンギオテンシンII抗体価の上昇を認めた。抗体価の上昇は、DNA+ペプチド併用ワクチンの方が、ペプチド単独投与群よりも長期間持続した(図8〜10)。
DNA+ペプチド併用ワクチンの免疫効果
(方法)
以下のプロトコールでDNA+ペプチド併用ワクチンの免疫効果を検討した。
・Balb/caマウス(雌、6週齢(ワクチン投与開始時において)):n=6
・ワクチン:pcDNA3.1-HBc-mVEGF+-mVEGF-KLH
WO 2014/034735 A1を参照のこと。
mVEGFペプチド:IMRIKPHQSQHIG(配列番号1)
・試験群
(I) pcDNA3.1-HBc-mVEGF(2mg/ml, 60μl)+mVEGF-KLH(1mg/ml, 10μl) (足筋肉内投与、各足35μl)(エレクトロポレーションあり)
(II) 生理食塩水(60μl)+mVEGF-KLH(1mg/ml, 10μl) (足筋肉内投与、各足35μl)(エレクトロポレーションあり)
(III) pcDNA3.1-HBc-mVEGF(2mg/ml, 60μl)+mVEGF-KLH(1mg/ml, 10μl) (足筋肉内投与、各足35μl)(エレクトロポレーションなし)
0日目及び14日目に計2回投与。
・評価項目
末梢血のVEGFに対する抗体価の経時変化を測定した。
DNA+ペプチド併用ワクチンを用いることにより、エレクトロポレーションを用いることなく、VEGFに対する抗体価の上昇を認めた。エレクトロポレーションなしの群(III)の方が、エレクトロポレーションありの群(I)よりも、むしろVEGFに対する抗体価が高かった(図11)。
DNA+ペプチド併用ワクチンの免疫効果
(方法)
以下のプロトコールでpVAX1ワクチンとpcDNA3.1ワクチンの薬効を比較した。
・SHRラット:n=5〜6
・各群共に薬剤(200μl)を大腿筋肉に単回筋肉内投与し、投与日(投与直前)、投与2、4、8、12週後に採血を行った。
・試験群
1群:pcDNA3.1-HBc-AngII(200μg)+AngII-KLH(5μg)
2群:pVAX1-HBc-AngII(200μg)+AngII-KLH(5μg)
3群:pVAX1-HBc-AngII(40μg)+AngII-KLH(5μg)
4群:pVAX1-HBc-AngII(8μg)+AngII-KLH(5μg)
・評価項目
末梢血のAngIIに対する抗体価を測定した。
DNA+ペプチド併用ワクチンにおいて、ベクターとして、pVAX1を用いた場合でも、pcDNA3.1を用いた場合と同程度の抗体価の上昇が認められた(図12)。ベクター投与量を200μgよりも少なくすることができる可能性が示された。投与後の早い段階(2、4週)では、各群の抗体価に大きな違いはないが、DNAワクチンの投与量が多い程、高い抗体価がより長い期間持続することが示唆された。
DNA+ペプチド併用ワクチンにおける、AngIIペプチドのKLHへのコンジュゲートの態様の比較
3種類のAngII-KLHコンジュゲートを用いて、以下のプロトコールでDNA+ペプチド併用ワクチン接種を行い、末梢血のアンギオテンシンIIに対する抗体価への効果を比較した。
SDラット(雄性、8週齢(投与時)、日本エスエルシー株式会社):n=6
(1)被検物質1:アンギオテンシンIIワクチン1
KLH-AngIIコンジュゲート(グルタルアルデヒド法により調製)及びpVAX1-HBc-AngIIを含有する溶液(生理食塩水)。
(2)被検物質2:アンギオテンシンIIワクチン2
KLH-Cys-AngIIコンジュゲート(Sulpho-GMBS法により調製)及びpVAX1-HBc-AngIIを含有する溶液(生理食塩水)。
(3)被検物質3:アンギオテンシンIIワクチン3
KLH-Cys-Gly-Gly-AngIIコンジュゲート(Sulpho-GMBS法により調製)及びpVAX1-HBc-AngIIを含有する溶液(生理食塩水)。
(1)アンギオテンシンIIワクチン1、低用量、n=6。
(2)アンギオテンシンIIワクチン1、高用量、n=6。
(3)アンギオテンシンIIワクチン2、低用量、n=6。
(4)アンギオテンシンIIワクチン2、高用量、n=6。
(5)アンギオテンシンIIワクチン3、低用量、n=6。
(6)アンギオテンシンIIワクチン3、高用量、n=6。
各ワクチン溶液を、200μL/匹の用量で、ポリプロピレン製注射筒及び27G注射針を用いて、ラットの大腿筋肉内へ単回投与した。
(1)プラスミドDNA濃度測定用血液
被検物質投与約4時間後に、3.0%イソフルラン吸入麻酔下で頸静脈より血液を約0.4mL採血した。予め100mmol/L EDTAを60μL添加したチューブに血液300μLを採取した。血液は液体窒素により直ちに凍結し、測定時まで-80℃にて冷凍保存した。
(2)抗体価測定用血清
被検物質投与前日、被検物質投与2及び4週間後に3.0%イソフルラン吸入麻酔下で頸静脈より血液約500μLを微量採血管(キャピジェクト、テルモ株式会社)に採取し、遠心機を用いて遠心分離(1800g、室温、10分)し、血清を得た。血清は測定時まで-80℃にて冷凍保存した。
(1)抗体価測定
ワクチン投与前、投与後2週間及び4週間の血清中のAngIIペプチドに対する抗体価を酵素免疫測定法により測定した。
(2)プラスミドDNA濃度測定
ワクチン投与後4時間の血液中プラスミド濃度を定量的PCRにより測定した。定量的PCRには、プラスミドを特異的に検出する、69bpを増幅領域とするプライマーセットを用いた。
(1)抗体価
ワクチン投与2週間及び4週間の血清中のAngIIペプチドに対する抗体価は、いずれの群においても投与前よりも上昇が認められた。アンギオテンシンIIワクチン1の低用量群及び高用量群で有意な高値を示した(p<0.01、図13-1、13-2、14-1及び14-2)。
ワクチン投与後4時間の血液中プラスミド濃度(コピー/μL血液)を、以下の表に示す。いずれの群においても、顕著な差は認められなかった。
SHRラットの血圧に対するDNA+ペプチド併用ワクチンの効果(テレメトリーによる測定)
以下のプロトコールに沿って、SHR/Izmラットに血圧測定用のテレメトリー送信機を埋め込み、DNA+ペプチド併用ワクチン投与の血圧に対する影響を評価した。
図15に記載したスケジュールに沿って、試験を実施した。
SHR/Izmラット(雄性、21週齢(ワクチン投与時)、日本エスエルシー株式会社) 3匹。
KLH-AngIIコンジュゲート(50μg/200μL)及びHBc-AngII発現ベクター(pVAX1-HBc-AngII:200μg/200μL)を含有する溶液。
ワクチン溶液を、200μL/匹の用量で、ポリプロピレン製注射筒及び27G注射針を用いて、ラットの大腿筋肉内へ単回投与した。
塩酸ケタミン及びキシラジン筋肉内投与により、ラットに麻酔を施した。大腿動脈を露出し、テレメトリー送信機(TA11PA-C40、DSI社)のカテーテルを血管内に留置した。テレメトリー送信機本体を腹腔内に留置し、傷口を縫合した。
測定期間:ワクチン投与1週前(10日前)から5週後(35日後)まで。
測定項目:収縮期血圧、拡張期血圧、平均血圧、心拍数(血圧脈波より算出)
測定方法:ラットに埋め込んだテレメトリー送信器から送られてくる血圧の信号を受信ボード(RPC-1、Data Sciences International)で受信し、慢性実験テレメトリー自動計測システム(Ponemah Physiology Platform 5.0)に取り込んだ。
データの取り込み:測定期間中は連続的にデータを取り込み、適時データを保存した。
サンプリング時間:血圧及び心拍数は1時間毎の平均値を算出した。
採血時期:ワクチン投与前(センサー埋め込み時)、ワクチン投与2週後及び5週後
採血方法:イソフルラン吸入麻酔下で、ラット頸静脈より約0.5 mL採血し、EDTA入りの採血管に入れて撹拌した。血液を遠心分離(3000 rpm、10分、4℃)して血漿を回収した。回収した血漿は、-80℃にて凍結保存した。
ワクチン投与前、投与後2週間及び5週間後の血漿中のAngIIペプチドに対する抗体価を酵素免疫測定法により測定した。
(1)血圧に対する効果
ワクチン投与前及びワクチン投与2週間後における、各個体の、活動期(夜間)及び非活動期(昼間)において10分間抽出した血圧及び心拍数の連続データを図16-1〜図16-3に示す。
250倍希釈した血漿を用いて、AngIIペプチドに対する抗体価(吸光度)を酵素免疫測定法により測定した結果を図17に示す。いずれの個体においても、ワクチン投与2週間及び5週間後において、AngIIペプチドに対する抗体価の上昇が認められた。血圧低下効果の低かったNo.3の個体では、AngIIペプチドに対する抗体価も低く、血圧低下効果とAngIIペプチドに対する抗体価との間の相関が認められた。
本発明により、エレクトロポレーションや核酸導入試薬等の処置を要せずとも、DNAワクチンを用いて、抗原性ペプチドに対する特異的抗体を効果的に誘導することができる。
また、本発明により、抗原性ペプチドに対する特異的抗体の抗体価の上昇が長期間持続するので、ワクチン投与の回数を減らすことが出来る。
Claims (17)
- アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドに対する特異的免疫応答を誘導するための組み合わせ製剤であって、
(I) 当該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチド、及び
(II) 当該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドが挿入又は付加されたキメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドをコードする発現ベクターであって、該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基74〜87又は130〜138の領域内に挿入されているか、或いはB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端又はC末端に付加されている、発現ベクター
を含み、且つ
(I)のアンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドと、(II)の発現ベクターとが、適用対象に対して、実質的に同時に投与される、製剤。 - キメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドにおいて、アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基80と81の間に挿入されている、請求項1記載の製剤。
- 単一の製剤として製剤化されている、請求項1又は2記載の製剤。
- (I)のアンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドと、(II)の発現ベクターとが適用対象に対して同一投与経路で投与される、請求項1〜3のいずれか1項記載の製剤。
- 皮下、皮内、又は筋肉内に投与される請求項4記載の製剤。
- 投与回数が1回である、請求項1〜5のいずれか1項記載の製剤。
- 投与にエレクトロポレーション及び/又は核酸導入用試薬を用いない、請求項1〜6のいずれか1項記載の製剤。
- アジュバントを含まない、請求項1〜7のいずれか1項記載の製剤。
- アンギオテンシンII又はその部分ペプチドに対する特異的免疫応答を誘導するための組み合わせ製剤である、請求項1〜8のいずれか1項記載の製剤。
- 心不全、高血圧症、腎不全、動脈硬化、心筋梗塞、脳梗塞、閉塞性動脈硬化症、又は認知症の治療又は予防用である、請求項9記載の製剤。
- 僧房弁閉鎖不全症に起因する心不全の治療又は予防用である、請求項10記載の製剤。
- VEGF又はその部分ペプチドに対する特異的免疫応答を誘導するための組み合わせ製剤である、請求項1〜8のいずれか1項記載の製剤。
- 癌、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、又は未熟児網膜症の治療又は予防用である、請求項12記載の製剤。
- 適用対象がヒトである、請求項1〜13のいずれか1項記載の製剤。
- 適用対象が非ヒト哺乳動物である、請求項1〜13のいずれか1項記載の製剤。
- 適用対象(ヒトを除く)に対して、アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドに対する特異的免疫応答を誘導するための方法であって、
(I) 当該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチド、及び
(II) 当該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドが挿入又は付加されたキメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドをコードする発現ベクターであって、該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基74〜87又は130〜138の領域内に挿入されているか、或いはB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端又はC末端に付加されている、発現ベクター
を、実質的に同時に投与することを含む、方法。 - アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドに対する特異的免疫応答を誘導するための医薬の製造における、組み合わせの使用であって、該組み合わせは、
(I) 当該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチド、及び
(II) 当該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドが挿入又は付加されたキメラB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドをコードする発現ベクターであって、該アンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドが、B型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのアミノ酸残基74〜87又は130〜138の領域内に挿入されているか、或いはB型肝炎ウイルスコア抗原ポリペプチドのN末端又はC末端に付加されている、発現ベクター
を含み、
(I)のアンギオテンシンII若しくはその部分ペプチド、又はVEGF若しくはその部分ペプチドと、(II)の発現ベクターとが、適用対象に対して、実質的に同時に投与される、使用。
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