JP6698276B2 - 細菌感染の治療用の合成ペプチド - Google Patents
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Description
本明細書に開示されている主題に対する背景技術として関連があるとみなされる参照文献を下記に列挙する。
[1]Dellinger,R.P.,et al.(2008)Crit Care Med,36(1):296−327
[2]Sriskandan,S.,et al.(1996)J Infect Dis,173:1399−1407
[3]Unnikrishnan,M.,et al.(2002)J Immunol,169:2561−2569
[4]Unnikrishnan,M.,et al.(2001)Microb Pathog,31:109−114
[5]Arad G.et al.(2000)Nat Med,6:414−421
[6]Lynskey,N.N.,et al.(2011)Curr Opin Infect Dis,24:196−202
[7]Llewelyn,M.,et al.(2002)Lancet Infect Dis,2:156−162
[8]Nolan,A.,et al.(2008)Am J Respir Crit Care Med,177:301−308
[9]国際公開第2004/087196号
[10]Arad,G.et al.(2011)PLoS Biol,Sep;9(9):e1001149
[11]Chung,C.S.,et al.(2007)Apoptosis,12:1143−1153
[12]Chung,C.S.,et al.(2010)Shock,34(2):150−161
[13]Kurupati P.et al.(2010)Mol Microbiol,76(6):1387−1397
[14]Cunningham,M.W.(2000)Clin Microbiol Rev,13(2):470−511
[15]Bremell,T.et al.(1991)Infect.Immun.59:2615−2623
[16]Liu,Z−Q.et al.(2001)Arthritis Res.3:375−380
「感染」という用語は、本明細書で使用する場合、宿主生物が細菌病原体を保菌することを意味するものとし、この細菌病原体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、又はグラム陽性菌とグラム陰性菌との混合物、及びこれらの毒性成分のうちの少なくとも1つであってよい。
試薬
別段の定めのない限り、すべての化学試薬は、Sigma(ミズーリ州セントルイス)から入手した。すべてのスーパー抗原及びトキシンは、Toxin Technology(フロリダ州サラソータ)から購入した。
大腸菌リポ多糖(LPS)0111:B4は、List Biological Laboratories(カリフォルニア州キャンベル)から入手した。
特定病原体に未感染の雌BALB/cマウス(8〜12週)と、CD1非近交系マウス(6〜8週)をCharles River Laboratories(マサチューセッツ州ウィルミントン)から入手した。いずれの動物実験も、実験の開始前に、Brown University及びUniversity of Maryland Institutional Animal Care and Use Committees(IACUC)から承認を得た。IACUCから承認を得た設備に、BSL−2安全条件下で、これらの動物を入れ、Brown University及びUniversity of Marylandの獣医スタッフによってモニタリングを行った。
感染マウスを安楽死させた後、局所感染部位(大腿筋肉組織)、脾臓、及び肝臓を各マウスから摘出した。これらの臓器の重量を測定してから、滅菌PBSの入ったチューブに、それらの臓器を入れた。ホモジナイザーOmni THを用いて、これらの組織サンプルをホモジナイズしてから、PBSに段階希釈した。それぞれに異なる希釈液を5%羊血寒天平板に播き、各試験群において、各組織のCFU/mgを割り出した。
様々なスーパー抗原に対する免疫グロブリン抗体のレベルを割り出すために、GASチャレンジ後に生き残ったD−Ala−p2TAペプチド処理マウスを安楽死させた。心血を採取し、血清を分離した。pH9.6の炭酸−重炭酸緩衝液に、10μg/mlの濃度で溶解させた組換え連鎖球菌発熱性エキソトキシンA(SPEA)、連鎖球菌発熱性エキソトキシンB(SPEB)、プロテアーゼ、及び連鎖球菌病原因子、又は連鎖球菌発熱性エキソトキシンC(SPEC)を用いて、酵素結合免疫吸着法のための96ウェルマイクロタイタープレートをコーティングした。PBS中の50%ウシ胎仔血清(FCS)によって、非特異的結合部位をブロックした。プレートを0.5%FCS中の0.05%Tween20(マサチューセッツ州ピッツバーグのFisher Scientific)で洗浄した。1%FCSに1:100で希釈した血清をウェルにアプライした。マウスに対するアルカリホスファターゼ結合ヒツジIgG抗体、又はマウスに対するヤギIgM抗体(Sigma)を1%FCSに1:10,000で希釈したものをアプライしてから、基質のp−ニトロフェニルリン酸を加え、405nmにおける吸光度を割り出した。
筋肉サンプルを切り出し、5μmで包埋及び固定し、pH6.0の10mMクエン酸緩衝液に入れ、10分加熱した。切片を15分、メタノール中の3%過酸化水素(Sigma−Aldrich)においてインキュベートし、蒸留水及びPBSでそれぞれ5分ずつ洗浄し、0.3%Triton(Sigma−Aldrich)にて15分、及び0.1%Tween20にて5分透過処理し、PBS中の10%正常ヤギ血清にて1時間、室温(RT)でブロックしてから、一次抗体−切断カスパーゼ−3(Asp175)(マサチューセッツ州ボストンのCell Signaling)とともに、オーバーナイトで4℃にてインキュベートした。洗浄後、切片を結合ヤギ抗ウサギIgG(カリフォルニア州バーリンゲームのVector Laboratories)とともに1時間、RTでインキュベートしてから、5分間、0.1%Tween20によって2回処置することによって透過処理し、洗浄し、1時間RTで、R.T.U.Vectastain Elite ABC Reagent(Vector Laboratories)とともに、メーカーのプロトコールに従ってインキュベートした。洗浄後、その切片をジアミノベンジジン基質キット3,3’−ジアミノベンジジン(Vector Laboratories)で発色させ、茶色〜灰色/黒色を得た。スライドを順次エタノール及びキシレン溶液中で脱水し、恒久的にマウントした。顕微鏡Olympus BX51を用いて、画像を100倍の倍率でデジタルキャプチャーした。組織切片ごとに、複数のランダムな顕微鏡領域における陽性細胞を計数することによって、切断カスパーゼ−3染色の定量化を盲検様式で行った。
以下のように、フローサイトメトリー分析を行った。脾細胞を、表現型用のPE標識抗CD28(クローン:37.51、e−Bioscience,Inc.)、又はアポトーシス用のアネキシンV(カリフォルニア州サンディエゴのBD Biosciences)と組み合わせて、アロフィコシアニン(APC)標識抗CD3(クローン:145−2C11、カリフォルニア州サンディエゴのBioLegend)、APC標識抗F4/80(クローン:BM8、BioLegend)、APC標識抗CD4(クローン:GK1.5、カリフォルニア州サンディエゴのe−Bioscience,Inc.)、APC標識抗CD8(クローン:53−6.7、e−Bioscience,Inc.)、APC標識抗B220(クローン:RA3−6B2、e−Bioscience,Inc.)、又はAPC標識抗Gr−1(クローン:RB6−8C5、e−Bioscience,Inc.)で染色した。血液細胞は、表現型用の抗CD28、又はアポトーシス用のアネキシンVと組み合わせて、抗CD3又は抗Gr−1で染色し、BD FACSArray(商標) Bioanalyzerによって分析した[11]。
ペプチドp2TAは、配列番号1によって示されるSPMLVAYDという配列を有する。ペプチドD−Ala−p2TAは、安定性とプロテアーゼ抵抗性を高めるためにN末端とC末端の両方に付加されたD−アラニン残基を有する(D−Ala−p2TAは、配列番号2によっても示される)。このペプチドは、フルオレニル−メトキシカルボニルの化学的性質を用いて合成した[10]。コントロールのスクラブルペプチド(D−Ala−Ala−Ser−Met−Asp−Tyr−Pro−Val−Leu−D−Ala、配列番号3によっても示される)を上記のように調製した。
クレアチニン、BUN、ALT、AST、アルカリPO4、及びビリルビンを用いて、未感染マウス、又は感染の5日後にPBS又はペプチドD−Ala−p2TAのいずれかで処置した感染マウスから採取した血清の血液化学性を分析した。血清サンプルは、ANTECH diagnostics(メリーランド州ロックビル)によって分析した。
市販のネガティブ選択キット(Stemcell Technologies)を用いて、健常な個体から採取した単球をPBMCから精製し、50ng/mlのGM−CSFと25ng/mlのIL−4(いずれもR&D Systems製)が添加されたcRPMI中で3日培養して、未熟な単球由来樹状細胞(moDC)を生成した。moDCを培養液から回収し、cRPMI中で2回洗浄し、U底の96ウェル培養プレート(Denville Scientific,Inc.)の3つのウェルに、ウェル当たり2×104、2×103、及び2×102細胞で播いた。同種異系レスポンダーPBMCを各ウェルに、2×105細胞/ウェルで、0.1μg/ml、1μg/ml、又は10μg/mlのペプチドD−Ala−p2TAの非存在下及び存在下で、最終量200μlにて加えた。これらの細胞を3日間、37℃で、5%CO2中でインキュベートし、1.0μCiのトリチウム化チミジン(マサチューセッツ州ボストンのPerkin Elmer)で16時間(hrs又はhrともいう)パルスし、自動マルチウェルハーベスター(コネチカット州オレンジのTomtec)を用いて回収した。レスポンダー細胞に組み込むトリチウム化チミジンの量は、液体シンチレーションカウンターMicroBeta TriLux(フィンランド、トゥルクのWallac)を用いて測定した。
化膿性関節炎のマウスモデル[15、16]を用いて、ペプチドD−Ala−p2TAが、生きたS.アウレウスに感染したマウスに及ぼす作用を評価した。マウスに、生きたS.アウレウスLS−1を1回関節内注射した(800コロニー形成単位/膝関節)。6時間後、12時間後、及び24時間後に、マウスに、D−Ala−p2TA(200ng/マウス)又はマウス血清アルブミン(MSA)(200ng/マウス)のいずれかを腹腔内注射した。あるいは、マウスに、精製ブドウ球菌のペプチドグリカン(25マイクログラム/膝関節)をD−Ala−p2TA(200ng/膝関節)又はMSA(200ng/膝関節)とともに1回関節内注射し、6時間後、12時間後、及び24時間に、マウスに、D−Ala−p2TA(200ng/マウス)又はMSA(200ng/マウス)のいずれかを腹腔内注射した。すべてのマウスを実験開始(すなわち関節内注射)の72時間後に殺処分した。すべての関節切片の関節炎及び関節の破壊の重症度をブラインド評価した。
リンパ球増殖アッセイにおいて、ペプチドD−Ala−p2TAによって処置したか又は未処置のシャムマウス又はCLPマウスから採取した単離脾細胞をエキソビボで試験した。脾細胞を抗CD3のみ、又は抗CD3+抗CD28抗体で刺激し、72時間培養した。続いて、CyQuantアッセイを用いて細胞増殖を評価した。増殖係数を抗CD3+抗CD28による刺激の際の吸光度/抗CD3のみによる刺激の際の吸光度として計算した。
16−マルチプレックス免疫測定(ユタ州ローガンのQuansys Biosciences)を用いて、マウスのサイトカインレベルを血漿及び腹水中で測定した。「サンドイッチ酵素結合免疫吸着(ELISA)」技法によって、先述のようにモノクローナル抗体対及びマウスサイトカインスタンダードを用いて[12]、KC、Rantes(いずれもミネソタ州ミネアポリスのR&D Systems製)、IL−3(BD biosciences)、及びIL−17A(Biolegend)のレベルを血漿、腹水、又は組織ホモジネートにおいて測定した。
いずれの値も、平均±標準偏差として表されている。群間の差は、GraphPad Prism(Windows(登録商標)用バージョン4.03、カリフォルニア州サンディエゴのGraphPad Software)によって、スチューデントt−検定を用いて分析した。差は、P<0.05において有意とみなす。
1.1 ペプチドD−Ala−p2TAは、S.アウレウス感染によって誘発された化膿性関節炎を軽減する。
ペプチドD−Ala−p2TAは、グラム陽性化膿性関節炎の代表的モデルとみなされているS.アウレウス膝関節感染のモデルにおいて広範に研究されてきた[15]。このモデルを用いて、S.アウレウス感染の病因を調べる。生きた細菌であるS.アウレウスLS−1群を膝関節に関節内注射し、その6時間後、12時間後、及び24時間後に、D−Ala−p2TAを腹腔内注射した。関節内注射の72時間後に、すべての関節切片の関節炎及び関節の破壊の重症度をブラインド評価した。図1Aに示されているように、コントロール群では、マウス血清アルブミンで処置したすべてのマウス(7/7)は、化膿性関節炎の明らかな徴候を示した。これに対して、D−Ala−p2TAで処置した8頭のマウスのうち、3頭のみ(38%)が、化膿性関節炎の徴候を示した(*はp<0.05である)。
ペプチドD−Ala−p2TAは、高度精製ブドウ球菌のペプチドグリカンによって誘発された膝関節感染のモデル(グラム陽性化膿性関節炎の代表的モデルとみなされている)において広範に研究されてきた[16]。ブドウ球菌のペプチドグリカンをD−Ala−p2TA又はMSAとともに膝関節に関節内注射し、D−Ala−p2TA又はマウス血清アルブミン(MSA)を6時間後、12時間後、及び24時間に腹腔内注射した。関節内注射の72時間後、すべての関節切片の関節炎及び関節の破壊の重症度をブラインド評価した。図1Bに示されているように、コントロール群では、MSAで腹腔内処置したすべてのマウス(10/10)は、化膿性関節炎の明らかな徴候を示し、この群の重症度係数は13であった。これに対して、D−Ala−p2TAで処置した10頭のマウスのうち、4頭(40%)のみが、化膿性関節炎の徴候を示し、関節の破壊の累積重症度スコアは、13から4.5に低下した(35%)(*は、p<0.05である)。
ペプチドD−Ala−p2TAは、グラム陽性軟部組織感染症のモデル(壊死性軟部組織感染症(NSTI)の代表的モデルとみなされている)において広範に研究されてきた[13、14]。これは、大腿の化膿連鎖球菌感染のモデルであり、その病因を調べる目的で広く用いられている。化膿連鎖球菌は、感染部位で素早く広がる能力と、全身に広がる能力を有し、壊死性筋膜炎を含む様々な侵襲性感染症を引き起こす。一般に壊死性筋膜炎に伴う強いショックの全身的特徴の多くは、細菌による、スーパー抗原を含むエキソトキシンの放出に起因する。
ペプチドD−Ala−p2TAが、成立済みの急性細菌感染に及ぼす作用をまず評価するために、ペプチドD−Ala−p2TAを5mg/kg、15頭の感染マウス群に、感染から1時間又は5時間後に単回静脈内投与した。図2に示されているように、これらの投与により、それぞれ80%及び50%の生存率が得られた。統計的分析により、各治療群において、コントロール未処置群と比べると、p<0.05であることが示された。これらの結果から、細菌感染後、少なくとも5時間のタイムフレームがあり、この間、いずれの追加の抗生物質治療を行わずに、ペプチドD−Ala−p2TAを単回投与することが有益であり得ることが示されている。重要なことに、5mg/kgという同様の用量は、感染時点に投与するか、感染から1時間後又は5時間後に遅延治療として投与するかにかかわらず、有効な用量であった。
遅延治療として投与したときに、マウスを致死化膿連鎖球菌感染から防御する様々な用量の効能を評価するために、20頭のマウスの群にペプチドD−Ala−p2TAを2.5〜10mg/kgの用量で、感染から1時間後に静脈内に単回投与した。図3に示されているように、感染から8日間、生存率を追跡した。
1日後にすでに死亡し始める条件で、BALB/cマウス(10頭の群)を化膿連鎖球菌に感染させたところ、7日後に全生存率は57%となった。図4に示されているように、感染から時間が経過した時点(36時間後)に、この成立済みの感染を抗生物質のみ(セフトリアキソン、0.25mg/kg)で処置すると、死亡は遅れ、3日目に開始され、このような処置は、部分的な防御をもたらすことができ、生存率は70%となった。しかしながら、感染から36時間後に、抗生物質とペプチドD−Ala−p2TAの両方を併用投与したところ、生存率が上昇した。抗生物質と2.5mg/kgのペプチドD−Ala−p2TAによる併用処置により、生存率は86%に上昇し、抗生物質と5mg/kgの併用処置により、100%の防御が実現し、マウスは1頭も死亡しなかった。これらの結果により、標準的な抗生物質処置にペプチドD−Ala−p2TAの単回投与を加えると、抗生物質の既存の治療可能期間を延長でき、致死感染からの十分な防御をもたらすことができることが示されている。このような特徴は潜在的に、成立済みの感染に抗生物質処置を行うことが多い臨床現場で重要となり得る。
軟部組織感染症の主な特徴は、感染部位における炎症及び壊死の急速な進行であり、これは、トキシン及び酵素のような細菌病原因子と、サイトカインの放出に起因する。ペプチドD−Ala−p2TAによる処置に、感染の局所部位に対する直接的な作用があるかを評価するために、感染から早い時点に、感染部位をモニタリングした。BALB/cマウスの左後肢の大腿を化膿連鎖球菌に感染させ、感染から1時間後に、ペプチドD−Ala−p2TAを遅延治療として投与した。図5で見られるように、感染から24時間後に、ペプチドD−Ala−p2TAで処置しなかった感染マウスのフットパッドまでにも及ぶかなりの壊死性病変を検出できる(中央のマウスを参照)。しかしながら、ペプチドD−Ala−p2TAで処置したマウスは、炎症及び壊死の徴候を示さず、生理的食塩水を注射したコントロールの健常マウス(左側のマウス)のフットパッドと同様、フットパッドはきれいなようである(右側のマウスを参照)。
最も有益な治療作用をもたらすことになる単回療法として投与するときのペプチドD−Ala−p2TAの最適の投与レジメンを明らかにするために、実験を行って、最も有利な治療に必要な投与回数、投与間隔、及び各用量をもっと少ない用量に分割する選択肢を追跡した。これらのレジメンは、化膿連鎖球菌に感染させて、感染から時間が経過した時点で処置したBALB/cマウスで調査した。
用量5mg/kgのペプチドD−Ala−p2TAによるマウス(n=5)の処置(静脈内投与)を感染から5時間後に開始したときの単回投与の作用(2回投与との比較)を調べた。2回目の投与は、該当する場合、感染から24時間後に行った。結果は図6に示されており、この結果により、いずれの処置も行わなかった場合、マウスは3日目に死亡し始め、5日目までに100%の死亡が明らかであったことが示されている。ペプチドD−Ala−p2TAの単回投与による処置により、60%の生存率が得られ、1日に2回の投与による処置では、単回投与と比べて作用はかなり低下し、7日目にすべてのマウスが死亡し、処置しなかった感染マウスの死亡速度よりも死亡速度は遅かった(いずれかの治療群とコントロールとの間のP値は<0.05)。
単回投与との比較における2回投与の作用(1回目の投与は感染から1時間後に行った)も、2.5mg/kg、5mg/kg、又は10mg/kgのうちのいずれかの様々な投与強度を用いて、投与時間間隔の関数として測定した。図8Aに示されているように、投与を12時間の間隔で行ったか、24時間の間隔で行ったかにかかわらず、単回投与は2回投与よりも優れており、又は、図8Bに示されているように、投与を48時間の間隔又は72時間の間隔で行ったときでも、単回投与は2回投与よりも優れていた。これらのデータは、試験したすべての用量(2.5mg/kg、5mg/kg、及び10mg/kg)にわたって成り立っていた。試験したすべての用量のうち、2.5mg/kgの治療効果が一番高く、単回投与したときに、90%の生存率が得られた(コントロールに対してp=0.0043であり、2回投与に対してp=0.0057であった)。
体重1kg当たり2.5mgという有効総用量のペプチドD−Ala−p2TAの投与を化膿連鎖球菌感染(n=10)において、単回投与として投与した場合と、1.25mg/kgにて2回に分けて(5分の投与間隔で)投与した場合について調べた。図9に見ることができるように、単回投与では85%の生存率が得られ、累積用量が1回投与の場合と同じである分割投与の場合(50%の生存率しか得られなかった)よりも効能も高かった。分割投与の間隔がもっと長かった(4〜12時間)ときでも、同様の結果が得られた。これらのデータにより、防御をもたらすには、マウスを有効な用量に最初に暴露させることが重要であり得るとともに、有効な用量を少ない用量に分割すると、効能が低下することを示すことができる。
化膿連鎖球菌によるグラム陽性菌感染の条件下において、ペプチドD−Ala−p2TAがサイトカイン産生に及ぼす作用を調べた。
APCのMHC II分子とT細胞のTCRとが「架橋」すると、スーパー抗原(SAg)が、T細胞の>20%を活性化し、炎症誘発性サイトカインが大量に放出され、それに続いて致死的ショックに至る。
細菌に感染後、細菌は、局所感染部位から、脾臓、肝臓、及び腎臓のような重要臓器に広がり、これらの臓器で、細菌は毒性成分を分泌し続け、それにより、臓器損傷の一因となる。化膿連鎖球菌に感染させたマウスを抗生物質で処置しなかったが、これらのマウスは、感染後に生き残った。このため、抗菌特性を持たないペプチドD−Ala−p2TAが、感染部位又は重要臓器における細菌量に間接的に影響を及ぼし得るかを調べた。
注目すべきことに、筋肉組織において、未処置マウスとD−Ala−p2TA処置マウスとの間で、感染から最大で72時間、細菌数の有意差が観察された(図13A)。
未処置マウスにおいて、感染から24時間後という早期に、壊死性筋膜炎の発症が観察された。組織の病理を調べるために、医学診断で広く用いられている染色法であるH&E(ヘマトキシリン・エオシン)染色法で筋肉切片を染色した。感染から48時間後までに、筋肉切片は、主に筋膜において、重度の急性炎症性浸潤を示した。D−Ala−p2TAペプチド処理マウスから採取した筋肉切片は、未処置のコントロールよりも軽度な浸潤を示した(図14A〜B)。72時間後に未処置のコントロールから採取した筋肉切片では、主に好中球からなる、筋肉細胞の明らかな重篤な壊死が見られたのに対し、D−Ala−p2TA処理マウスでは、壊死は、コントロールよりも有意に軽度であった(図14C〜D)。
次に、ペプチドD−Ala−p2TAで処置して、A群化膿連鎖球菌でチャレンジしたマウスが、連鎖球菌発熱性エキソトキシンA若しくはC、又は連鎖球菌病原因子Bに対する抗体を産生できるかを調べた。感染から5日後(未処置マウスが概して瀕死であった時点)と、感染から14日後に、抗体価を評価した。
感染後に投与したD−Ala−p2TAは、スーパー抗原及び化膿連鎖球菌の両方によるチャレンジの後、マウスの生存を有効に促すとともに、(上記の表2に示されているように)これらのチャレンジは、サイトカイン反応を誘発するので、このペプチドの細胞増殖に対する潜在的作用も試験した。この目的のために、混合リンパ球反応(MLR)モデルを用い、D−Ala−p2TAの存在下及び非存在下において、抗原提示細胞(APC)がCD−28/TCRの同時刺激を通じてT細胞増殖を誘発する能力を測定した。このモデルは、T細胞を刺激するための感染体を必要としないので、様々な用量のペプチドD−Ala−p2TAを用いて、ペプチドの抑制作用(混合リンパ球反応をブロックする作用)が観察されなかったことが示された(図16)。
3〜5日以内に100%死亡する結果となる条件下で、グラム陽性菌ストレプトコッカス・ニューモニエに(107CFU/マウスで)感染させたBALB/cマウスにおいて、肺感染モデルを樹立した。抗生物質による処置に、ペプチドD−Ala−p2TAによる処置を付随させ、感染がすでに成立したら、時間が経過した時点で処置を行った。
(処置群当たり10頭を用いて)肺炎連鎖球菌に感染させたマウスのうち、処置を行わなかったマウスは、死亡過程を示し、感染から3日後に死亡し始め、その2日後(5日後)に、すべてのマウスが死亡するという非常に速い進行を見せた。感染から24時間後に、マウスにセフトリアキソンのみをLD25(1mg/kg)の次善の用量で腹腔内(i.p.)投与したところ、生存率は20%に上昇した。しかしながら、感染から24時間後に、抗生物質と併せて、ペプチドD−Ala−p2TAを(5mg/kgで)投与したところ、生存率が50%までかなり上昇したことが検出された(図17を参照)。
感染から24時間後に、肺炎連鎖球菌感染動物(n=10)に、固定用量の抗生物質(セフトリアキソン、1mg/kgの次善の用量を腹腔内投与)と、様々な用量のペプチドD−Ala−p2TA(抗生物質処置後の2分後に投与)との組み合わせを接種した場合における、生存率の面での利点と様々な用量のペプチドD−Ala−p2TAとの相関性を調べた。これらの実験条件下では(図18を参照)、未処置マウスは急速に死亡し、2日目に死亡し始め、3日目までには、すべてのマウスがすでに死亡していた。抗生物質による処置のみでは、生存率の変化はわずかで、20%となった。5mg/kgのペプチドD−Ala−p2TAとの併用処置では、生存率はかなり上昇し(50%)、2.5mg/kg又は10mg/kgでは、抗生物質のみの作用を上回るほどのマウス生存率への寄与は見られなかったので、5mg/kgのペプチドD−Ala−p2TAとの併用処置が最も有効であることが分かった。
抗生物質セフェピムを投与したときに、侵襲性グラム陰性菌感染(大腸菌性腹膜炎)の存在下で、ペプチドD−Ala−p2TAが全生存率を上昇させる能力を評価した。
BALB/cマウスにおいて、急性細菌性腹膜炎を誘発させた。ペプチドD−Ala−p2TA(感染時点に投与)の最適の用量であって、マウスを大腸菌感染から100%防御することが明らかになった用量は、5mg/kgであった。24時間以内にマウス生存率が20%まで急激に低下した感染コントロールと比べて、セフェピムのみの投与(感染から4時間後、LD25で投与)は、マウスの死に影響を及ぼさず、依然として生存率は20%であったが、死亡までの速度は遅くなった。十分に有効な用量のペプチドD−Ala−p2TAを5mg/kgで単回投与した場合の治療効果を、用量を1.25mg/kgに4等分して12時間の間隔で投与した場合と比較したところ、図20に示されているように、分割投与は単回投与よりも有効性が低く、70%の生存率であったことが示された。
多菌感染について調べ、治療剤の腹腔内感染又はセプシスに対する作用を追跡するには、マウスの盲腸結紮穿刺法(CLP)モデルが、臨床的に意義のあるモデルである。マウスを拮抗薬としての塩酸アチパメゾール5mg/kgとともに麻酔した(ケタミン75mg/kg及びデクスメデトミジン1mg/kg)。1.5cmの正中切開によって盲腸を取り出し、その長さの90%の位置であって、回盲接合部から末梢側の位置を5−0ナイロンモノフィラメント縫合糸で結紮した。続いて、盲腸の腸間膜の反対側に沿って、23ゲージのニードルを用いて盲腸を2回穿刺した。穿刺部位を通じて少量の管腔内容物を絞り出して、開通性を確認した。盲腸を腹腔に戻し、筋膜及び皮膚を閉じ、局所リドカイン及びバシトラシンを施術部位にアプライした。各マウスに、20mg/kg(LD25の次善の用量を表す)のモキシフロキサシン筋内接種し、1mlの生理的食塩水を皮下ボーラス注射した。完全に意識が戻るまでマウスを復温してから、ケージに戻した。
ペプチドD−Ala−p2TAは、グラム陽性菌感染の場合、単回投与したときに最も有効であることが示されたので、多菌感染モデルにおいてもその単回投与を評価した(図21)。すべてのマウスに、手術の最後に次善の用量のモキシフロキサシンを(LD25で)接種したところ、この処置は、マウスの生存に寄与せず、生存率は5%に過ぎなかった。しかしながら、CLPから2時間後に、ペプチドD−Ala−p2TA(5mg/kg)をマウスに単回投与したところ、生存率は、90%まで劇的に上昇した(p<0.001)。これらのデータから、マウスを多菌感染に暴露してから2時間後に単回投与することが、高レベルの防御をもたらすのに十分であることが示唆されている。
感染から時間が経過した(又は遅延した)時点に投与される治療剤で高い効能が得られることはすでに確立されており、このことは、臨床現場での課題である。ペプチドD−Ala−p2TAを単回投与できるうえに、動物を致死感染から救える、ペプチドD−Ala−p2TAの潜在的タイミングの調査を行った(図22を参照)。CLPを行い、未処置のままにした(85%)マウスの大半(85%)は、3〜6日以内に死亡した。マウスを有効性の高い用量の抗生物質(モキシフロキサシン、LD90)によって処置したことろ(CLPから12時間後に投与)、生存率はあまり変化せず、22%に上昇したに過ぎず、この時点では、抗生物質のみの投与は、その最も有効な用量で使用しても、有用ではないことが示された。これに対し、マウスを高用量の抗生物質と5mg/kgのペプチドD−Ala−p2TAの単回投与との組み合わせで処置したところ(いずれも、CLPから12時間後に投与)、100%の生存率が得られた。ペプチドD−Ala−p2TAによる処置をもっと遅い時点、すなわち、CLPから24時間後に行った場合(抗生物質はCLPから12時間後に行った)、マウスの生存率は65%であり、これは、抗生物質のみによる処置後の生存率よりもかなり高い。これらの結果から、抗生物質のみによる処置が生存率に寄与しない条件下では、ペプチドD−Ala−p2TAを加えると、生存率が劇的に上昇したことが示されている。
ペプチドD−Ala−p2TAの4回投与よりも単回投与の方が治療上明らかに優れていることから、ペプチドD−Ala−p2TAの単回投与と、1回目の投与をCLPから2時間後に行った場合の2回投与及び3回投与との比較を行った(図23)。5mg/kgの単回投与は、2回投与又は4回投与のいずれよりも優れることが明らかとなり、40%及び60%の防御(コントロールの未処置マウスに対するp値はそれぞれ0.0002と0.0007)に対して、90%の防御(コントロールに対してp=0.001)であった。4回投与は、2回投与よりも有効であったようであるが、2回投与と4回投与との間の生存率の差は、統計的に有意ではなかった。
CLPを行ったマウスに単回投与した場合のペプチドD−Ala−p2TAの用量反応関係を調べた。手術から2時間後に、マウスにペプチドD−Ala−p2TAを1.25mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、又は10mg/kg単回投与した(n=8頭)。次善の用量のモキシフロキサシン(LD25)を0時間時点に投与したところ、20%の生存率しか得られなかった。結果は図24に示されている。図24に示されているように、2.5mg/kgの単回投与が、より優れていたようであり、90%の生存率が得られた(コントロールの未処置マウスに対してp=0.006)。1.25mg/kgの用量では、40%の生存率が得られ、5mg/kgの用量では、65%の生存率が得られ(コントロールに対してp=0.01)、10mg/kgの用量では、75%の生存率が得られた(コントロールに対してp=0.054)。2.5mg/kg、5mg/kg、及び10mg/kgの用量間では、統計的有意性は得られなかった。これらのデータから、治療効果をもたらす最適の用量は2.5mg/kgであり、2.5〜10mg/kgの用量範囲によって同様の作用が示されることが示唆されている。しかしながら、1.25mg/kgの用量は有効性に劣ることが分かった。
CLP後において、ペプチドD−Ala−p2TAがサイトカイン及びケモカインの産生に及ぼす潜在的作用をさらに調べた。
CLPを行ったマウスは、血液及び腹水において高い細菌量を示す。細菌は通常、腹水から血液に侵入し、まず、マクロファージ表面に結合した細菌要素を認識する循環多形核細胞(PMN)によって、第二に、常在マクロファージ自体によって死滅される。細菌は、血液から、肝臓及び脾臓(細菌を体循環から除去するための主な部位である)に移動し、肝臓及び脾臓で、常在マクロファージによって捕獲される。ペプチドD−Ala−p2TAの細菌量に対する潜在的作用を調べるために、これらの組織/臓器での細菌の播種を測定した。CLPを行ったマウスを3つの群(各群においてn=6〜8)に分け、CLPから2時間後にペプチドD−Ala−p2TA(5mg/kg)によって処置するか、PBSを注射してコントロールとするか、又はシャム手術群とした。いずれのマウスにも、抗生物質は接種しなかった。手術から12時間後及び24時間にマウスを安楽死させ、組織サンプルを各マウスの血液、腹水、肝臓、腎臓、及び脾臓から採取した。細菌のレベルをコロニー数によって測定し、処置群とコントロール群を比較した。
セプシスにおける全身性炎症の発症の重要プロセスとされており、臓器機能不全を引き起こす標的臓器への多形核細胞(PMN)の動員及び蓄積を担う重要な成分であるケラチノサイトケモカイン(KC)のレベルをペプチドD−Ala−p2TAが低下させることが示された。
ペプチドD−Ala−p2TAによる処置が、免疫エフェクター細胞上でのCD28の発現に影響を及ぼしたかを割り出すために、手術から12時間後及び24時間後に、末梢血液細胞と脾細胞を調べた。その結果から、CD3+血液Tリンパ球上、及びCD4又はCD8のいずれかの細胞を発現している脾臓T細胞上でのCD28の発現が少しダウンレギュレーションしたことが示された。しかしながら、試験したすべての細胞集団上でのCD28の発現に関しては、D−Ala−p2TA処置群とビヒクル処理群との間で、有意な変化は観察されなかった(図29A〜D)。フローサイトメトリーによって評価したCD28の表面発現は、D−Ala−p2TAペプチドによる処置の有無にかかわらず、CLPの12時間後及び24時間後の脾臓(図29A)及び血液(図29C)のCD3+Tリンパ球においてレベルの有意な低下を示した。脾臓(図29B)及び血液(図29D)のGr1+骨髄性細胞は、CLP後に発現の増大を示したが、D−Ala−p2TAペプチドによる処置によって、作用は観察されなかった。
腎臓、肝臓、及び脾臓のような重要臓器におけるアポトーシスプロセスの増大は、セプシスの転帰において、決定的な病因的役割を果たし、臓器不全に寄与する。したがって、ペプチドD−Ala−p2TAによる処置が、CLPを行ったマウスにおける腎臓及び脾臓のアポトーシスに及ぼす潜在的作用を調べた(n=6〜8頭/群)。TUNEL染色を用いて、CLPから24時間後にマウスから採取した組織スライドにおいてアポトーシスを割り出した。アポトーシスのエビデンスのために、スライドを蛍光顕微鏡で調べた。その結果は図30に示されている。アポトーシスの程度の低下は、両方の臓器で示されている。CLPから24時間後の脾臓の組織切片におけるTUNEL染色の代表的な顕微鏡検査結果(200倍)は、図31A〜Cに示されている(シャムマウス(図31A)、CLPマウス(図31B)、及びD−Ala−p2TAで処置したCLPマウス)。CLP後、脾臓では、かなりのアポトーシスプロセスが明白であるが、ペプチドD−Ala−p2TAによる単回処置(CLPから2時間後)は、このレベルを大幅に低下できたので、臓器損傷の低下をもたらし、これは、腎臓及び脾臓への低レベルのPMN動員とも整合している。
複数菌腹腔内感染のモデルを用いて、CLPから12時間後及び24時間後という遅いタイミングに投与したとき、ペプチドD−Ala−p2TAの単回投与により、生存率が上昇することが示された。ペプチドD−Ala−p2TAの投与が、例えば下記のような有意な作用と関連することも示された。
・血液、感染部位(腹膜)、及び重要臓器(脾臓、肝臓、腎臓)における細菌量の減少
・血液及び腹水におけるサイトカイン/ケモカインレベル(TNF−α、Rantes、KC)の低下
・腎臓及び脾臓の両方におけるアポトーシスの低下
・脾臓、肝臓、及び腎臓における好中球PMN活性の低下
・肝臓への好中球動員の減少(PMN数を直接測定)
6.1 様々な感染源による感染に対する広範な活性
グラム陽性菌感染(化膿連鎖球菌及び肺炎連鎖球菌によるもの)、グラム陰性菌感染(大腸菌)、及び混合感染(CLP後の腹腔内多菌感染)を含むいくつかの細菌感染モデルにおいて、単回投与したペプチドD−Ala−p2TAの効能を調べた。すべての感染において、単独処置(化膿連鎖球菌)又は次善の用量の抗生物質との併用処置のいずれかとして試験した。これらのすべてのケースにおいて、かなりかつ高い治療効果が検出され(図33に示されている)、宿主免疫応答を減弱させるように機能する免疫調節剤としてのペプチドD−Ala−p2TAは、特定のタイプの感染に特異的なものではなく、様々な感染源による感染に対する広範な活性を有することが示されている。
ペプチドD−Ala−p2TAを単回投与した細菌感染の様々なモデルで、用量反応調査を行った。興味深いことに、結果から、本発明で用いたすべてのモデルにおいて、ペプチドD−Ala−p2TAを単回療法として投与したか、抗生物質と併用したかに関わらず、最も高い効能をもたらす最適の用量が2.5〜5mg/kgという同じ範囲内であったことが示された。同様の用量は、(i)グラム陰性菌感染、グラム陽性菌感染、又は混合感染による感染症の治療のために投与したとき、(ii)CLPモデルにおいて、治療用量以下又は十分な治療用量の抗生物質とともに投与したとき、(iii)化膿連鎖球菌モデルにおけるように、抗生物質をまったく投与せずに投与したとき、(iv)抗生物質治療の投与に対して異なる時点に投与したとき、(v)化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、大腸菌、及びCLPモデルのケースにおいて、遅延治療として、感染から異なる時点に投与したときにも有効であった。このように、すべてのモデルにわたって用量が均一であることから、実際に、本発明のペプチドの免疫調節作用が、細菌感染のタイプ及び負荷とは無関係に、宿主免疫応答を標的にしていることが示唆されている。これらの調査は、下記の表5にまとめられている。
本発明で用いた様々な感染モデルにおいて、投与レジメン(投与回数及び投与間隔)を調べた。いずれのケースでも、4〜24時間の範囲の様々な投与間隔で行った複数回投与(2回投与、3回投与、及び4回投与)と、単回投与(感染後の異なる時点に投与)を比較した。重要なことに、調べたすべてのモデルにおいて、(感染時点に投与したか、感染から時間が経過してから投与したかにかかわらず、かつ、単剤療法として行ったか、抗生物質と併用したかにかかわらず)単回投与が複数回投与よりも優れていたことが分かった。しかしながら、興味深いことに、いずれのケースでも、複数回投与には、コントロールの未処置マウスよりも優れた作用があった。これらの比較結果のまとめは、下記の表に示されている。これらの結果から、その効能を維持させるタイミングの範囲内で行うp2TAの単回投与が、動物を細菌感染から防御するのに十分であることと、追加投与はあまり有用ではない可能性があることが示唆されている。
ペプチドD−Ala−p2TAを動物及びヒトに全身投与したところ、ペプチドの血漿からの明らかな排泄は迅速であった。マウス、ブタ、及びヒトにおいて、マウス及びブタの双方においては5mg/kgの用量、ヒトにおいては、0.45mg/kgの等価の用量を用いて、ペプチドD−Ala−p2TAの薬物動態を調べた。結果から、ペプチドD−Ala−p2TAの薬物動態パラメーターが、種にわたって一貫性があるとともに、予測可能であることが示され、マウス、ブタ、及びヒトにおいて、全身クリアランス(CL)値により、関連する除去プロセスが、能力が高く、速度も速いものであることが示されている(表7)。
動物に静脈内注射した場合のペプチドD−Ala−p2TAの体内分布を調べるために、ペプチドの内部アミノ酸のうちの1つ(バリン)を14Cで放射線標識した。その生成物[バリン−14C]−D−Ala−p2TA、すなわちH−D−Ala−Ser−Pro−Met−Leu−[U−14C]Val−Ala−Tyr−Asp−D−Ala−OH)をHPLCによって、97.7%の化学的純度及び98%の放射化学的純度まで精製したところ、260mCi/mmolの比活性を有し、この生成物を雄BALB/cマウスにおける一連の体内分布実験で用いた。マウスに、体重1kg当たり5mgの塩基当量/1000μCiで単回静脈内注射した。
ペプチドD−Ala−p2TAの安全性と薬物動態を評価し、このペプチドの臨床作用を示し、用量選択の指針を示すために、壊死性軟部組織感染症(NSTI)を罹患したヒト患者における第II相試験を以下のように行った。
感染の細菌学的分析により、NSTIに、グラム陰性菌(例えばプロテウス種、大腸菌など)、及びグラム陽性菌(例えばスタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ピオゲネス(A又はB群)、緑色連鎖球菌など)を含む様々な細菌病原体が関与していたことが明らかになった。病原体は、好気性又は嫌気性のいずれかであり、感染は、単一の病原体又は混合病原体のいずれかによるものであった。
臨床試験の結果には、明らかな治療効果が示されている。例えば、図37に示されているように、集中治療室(ICU)での入院期間は、低用量(0.25mg/kg)又は高用量(0.5mg/kg)のいずれかのD−Ala−p2TAペプチドによる1回の処置により、約2倍短縮した。日にちは、24時間制に基づき、ICUへの入院開始時を起点にして計算した。同様に、人工呼吸器装着の日数と病院入院期間も、2倍短縮した。
興味深いことに、臨床試験のタイムフレーム内(28日)で、患者の標準的なケア治療として必要であった壊死組織切除処置(上に定義されているようなもの)の回数は、有意に減少した。図38A及び図38Bに示されているように、プラセボを投与した患者では、2.8回の壊死組織切除処置が必要であったのに対して、低用量のペプチドD−Ala−p2TAを投与した患者では、2.3回、高用量のペプチドD−Ala−p2TAを投与した患者では、2.2回の壊死組織切除処置しか必要なかった。
上記の結果に加えて、図39に示されているように、臓器不全を有する患者の比率は、本発明のペプチド(0.25mg/kg又は0.5mg/kgの用量)で処置した患者の方が、プラセボで処置した患者よりも低かった。0.5mg/kgを投与した場合、14日目では、患者の6.7%が臓器不全(臓器不全は、SOFAスコア≧3として定義した)を有していたが、これに対して、プラセボ群では50%であった。SOFAスコアの変化は、1日目から14日目にわたって評価し、この期間において、臓器消散及び臓器不全を有する患者の経時的な比率と、臓器機能不全/不全の消散までの時間を分析した。
ペプチドD−Ala−p2TAで処置した患者において、プラセボを投与した患者と比べて、全身バイオマーカーの経時的変化も分析した。
Claims (19)
- 配列番号1によって示されているとともに、p2TAとしても示されているSPMLVAYDのアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号2によって示されているとともに、D−Ala−p2TAとしても示されている(D−A)SPMLVAYD(D−A)のアミノ酸配列からなるペプチド、又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの、細菌感染症及びそれに伴う急性炎症のうちの少なくとも1つの治療を必要とするヒト対象において、その細菌感染症及びそれに伴う急性炎症のうちの少なくとも1つを治療するための医薬組成物の製造における使用であって、前記組成物が、前記ペプチド又はその塩若しくはエステルの治療有効量の前記少なくとも1つの細菌感染症及びそれに伴う急性炎症の発症後における前記対象への単回投与用に設計されている、上記使用。
- 前記細菌感染症及びそれに伴う急性炎症のうちの少なくとも1つが、グラム陽性菌、グラム陰性菌、多菌感染、細菌トキシン、及びその他の毒性細菌成分のうちの少なくとも1つによって誘発される、請求項1に記載の使用。
- 前記グラム陰性菌が、プロテオバクテリア、大腸菌、サルモネラ属、赤痢菌、腸内細菌、シュードモナス属、モラクセラ属、ヘリコバクター属、ブデロビブリオ属、ステノトロフォモナス属、酢酸菌、レジオネラ属、α−プロテオバクテリア、ボルバキア、グラム陰性球菌、ナイセリア種、淋菌、髄膜炎菌、モラクセラ・カタラーリス、グラム陰性桿菌、インフルエンザ菌、肺炎杆菌、レジオネラ・ニューモフィラ、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカエ、霊菌、ヘリコバクター・ピロリ、サルモネラ・エンテリティディス、サルモネラ・ティフィ、アシネトバクター・バウマニ、野兎病菌、ビブリオ・バルニフィカス、コレラ菌、ビブリオ・フルビアリス、腸炎ビブリオ菌、ビブリオ・アルギノリチカス、フォトバクテリウム・ダムセラ、アエロモナス・ヒドロフィラ、ウェルシュ菌、ヒストリチクス菌、ポルフィロモナス/プレボテラ属種、プレボテラ・インターメディア、プレボテラ・ブッカエ、プレボテラ属種、バクテロイデス・ユニフォルミス、及びNDM−1菌株からなる群から選択され、前記グラム陽性菌が、A群連鎖球菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、B群連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、D群連鎖球菌、G群連鎖球菌、緑色連鎖球菌、ストレプトコッカス・ミレリ、プロピオニバクテリウム属種、エンテロコッカス・フェシウム、ペプトストレプトコッカス属種、微好気性連鎖球菌、ラクトバチルス属種、スタフィロコッカス・エピデミデス、及びスタフィロコッカス・アウレウスからなる群から選択され、前記多菌感染が、グラム陽性菌、グラム陰性菌、又はこれらの組み合わせによって誘発され、前記毒性細菌成分が、エキソトキシン、エンドトキシン、スーパー抗原トキシン、病原体関連分子パターン(PAMP)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、リポ多糖、ペプチドグリカン又はこれらの毒性成分、自然免疫系の細胞によって認識される病原体群と関連する分子、及びトール様受容体(TLR)によって認識される病原体群と関連する分子からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の使用。
- 配列番号1によって示されているとともに、p2TAとしても示されているSPMLVAYDのアミノ酸配列からなるペプチド、又は配列番号2によって示されているとともに、D−Ala−p2TAとしても示されている(D−A)SPMLVAYD(D−A)のアミノ酸配列からなるペプチド、又はその製薬学的に許容可能な塩若しくはエステルの、以下のことを必要とするヒト対象において、グラム陽性菌、グラム陰性菌、多菌感染、及び細菌トキシンのうちの少なくとも1つによって誘発される細菌感染症又はそれに伴う急性炎症に起因するか又はこれに伴う損傷の悪化を防ぐこと、この損傷を抑止すること、及びこの損傷を改善することのうちの少なくとも1つのための医薬組成物の製造における使用であって、前記組成物が、前記ペプチド又はその塩若しくはエステルの治療有効量の前記少なくとも1つの細菌感染症及びそれに伴う急性炎症の発症後における前記対象への単回投与用に設計されている、上記使用。
- 前記損傷が全身的損傷又は感染部位の損傷である、請求項4に記載の使用。
- 前記損傷が、壊死性軟部組織感染症(NSTI)、又は腹腔内多菌感染によって示され、前記損傷が、多臓器不全、セプシス、重症セプシス、化膿性関節炎、又は敗血症性ショックをもたらすことがある、請求項4又は5に記載の使用。
- 前記グラム陰性菌が、プロテオバクテリア、大腸菌、サルモネラ属、赤痢菌、腸内細菌、シュードモナス属、モラクセラ属、ヘリコバクター属、ブデロビブリオ属、ステノトロフォモナス属、酢酸菌、レジオネラ属、α−プロテオバクテリア、ボルバキア、グラム陰性球菌、ナイセリア種、淋菌、髄膜炎菌、モラクセラ・カタラーリス、グラム陰性桿菌、インフルエンザ菌、肺炎杆菌、レジオネラ・ニューモフィラ、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカエ、霊菌、ヘリコバクター・ピロリ、サルモネラ・エンテリティディス、サルモネラ・ティフィ、アシネトバクター・バウマニ、野兎病菌、ビブリオ・バルニフィカス、コレラ菌、ビブリオ・フルビアリス、腸炎ビブリオ菌、ビブリオ・アルギノリチカス、フォトバクテリウム・ダムセラ、アエロモナス・ヒドロフィラ、ウェルシュ菌、ヒストリチクス菌、ポルフィロモナス/プレボテラ属種、プレボテラ・インターメディア、プレボテラ・ブッカエ、プレボテラ属種、バクテロイデス・ユニフォルミス、及びNDM−1菌株からなる群から選択され、前記グラム陽性菌が、A群連鎖球菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、B群連鎖球菌、エンテロコッカス・フェカリス、D群連鎖球菌、G群連鎖球菌、緑色連鎖球菌、ストレプトコッカス・ミレリ、プロピオニバクテリウム属種、エンテロコッカス・フェシウム、ペプトストレプトコッカス属種、微好気性連鎖球菌、ラクトバチルス属種、スタフィロコッカス・エピデミデス、及びスタフィロコッカス・アウレウスからなる群から選択され、前記多菌感染が、グラム陽性菌、グラム陰性菌、又はこれらの組み合わせによって誘発され、前記毒性細菌成分が、エキソトキシン、エンドトキシン、スーパー抗原トキシン、病原体関連分子パターン(PAPM)、ダメージ関連分子パターン分子(DAMP)、リポ多糖、ペプチドグリカン、又はこれらの毒性成分、自然免疫系の細胞によって認識される病原体群と関連する分子、トール様受容体(TLR)によって認識される病原体群と関連する分子からなる群から選択される、請求項5又は6に記載の使用。
- 前記組成物が、経口投与、静脈内注射、筋内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、皮下注射、直腸内投与、鼻腔内投与、眼局所投与、及び局所投与からなる群から選択したいずれかの経路によって投与するように設計されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、前記細菌感染症及びそれに伴う急性炎症のうちの少なくとも1つの発症直後、前記発症から約30分〜約72時間以内、又は前記発症から約30分〜約7日以内に投与するように設計されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、前記対象に、少なくとも1つの追加の治療有効剤を治療有効量投与すること、及び標準的な支持療法を行うことのうちの少なくとも1つとともに投与するように設計されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記少なくとも1つの追加の治療有効剤が、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗生剤、静菌剤、殺菌剤、ステロイド、及び抗微生物剤からなる群から選択され、前記標準的な支持療法が、人工呼吸器、手術、創傷処置、高圧酸素療法、IVIG(静脈内免疫グロブリン)療法、コルチコステロイド療法、血漿交換療法、陰圧閉鎖療法(VAC被覆材療法)、及び活性化プロテインC療法から選択される、請求項10に記載の使用。
- 前記追加の治療有効剤が、治療用量又は治療用量より少ない用量(suboptimal dose)で投与される、請求項10又は11に記載の使用。
- 前記組成物と前記追加の治療有効剤が、同時に投与されるように設計されている、請求項10〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物と前記追加の治療有効剤が、異なる時点に、異なる投与間隔で、異なる持続時間で、又は異なる順序で投与されるように設計されている、請求項10〜12のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物と前記追加の治療有効剤の前記投与間隔が0〜72時間である、請求項14に記載の使用。
- 前記治療有効量が、前記対象の体重1kg当たり0.025mg〜1.0mgのペプチドである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療有効量が、前記対象の体重1kg当たり0.1mg〜0.75mgのペプチドである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療有効量が、前記対象の体重1kg当たり0.25mg〜0.5mgのペプチドである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物が、生理学的に適合可能な添加剤、担体、希釈剤、及び賦形剤のうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の使用。
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