JP6683633B2 - 前立腺がんの進行を評価するための材料および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年7月3日に出願された米国特許仮出願第62/020990号の優先権を主張する。この仮出願は、参照によりこの全体が本明細書に組み込まれる。
RG発現と、FISHによるERG遺伝子状態(即ち、再編成)との完全な一致)が、ERG/TFF3の発現とパラメータ(年齢、PSA、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類および生化学的再発など)との間に相関性は観測されなかった(国際公開第2013/0173463号)。前立腺がんの診断、前立腺がん/腫瘍の相違する前立腺がん下位分類への分類、および、ErbB2とさらに組み合わせて、腫瘍(前立腺腫瘍など)を有する患者の臨床試験のための層別化において、c−Myc、Ha−Ras、NeuTおよび/またはc−Srcの発現レベルを使用することが米国特許出願公開第2014/0109245号に開示されている。被験体を前立腺がんについて診断的に評価するために、TARDBP、TLN1、PARK7、ISPI1、CALD1、p73、PTEN、PXN、PEX10、KL3、DBN1、NFAT1、B−Tubulin、SOS1、HSF4、TOP1、HSPA1A、ACID2、STAT2、p53、CHD3 CASP8、STX6、AR、GAPDHS、サイクリンD1およびCCNA2から選択される2種類以上のマーカーを使用することが米国特許出願公開第2014/0066325号に開示されている。AURKAの過剰発現/増幅および/またはMYCNを単独で、またはERG再編成とさらに組み合わせて測定することを含む、前立腺がんを細分類する方法(例えば、致死性内分泌性前立腺がん(NEPC)を発症するリスク)が米国特許出願公開第2014/037647号に開示されている。前立腺がんなどのがんを診断するため、またはこの進行をモニタリングするために、HOXA7、AURKA、NEK2、FOXM1B、CCNB1、CEP55、CENPA、DNMT3B、DNMT1、HELLS、MAPK8、BMI1、ITGB1、IVLおよびCTNNB1から選択される5種類以上のマーカーを使用することが国際公開第2012/013931号に開示されている。ヒト染色体12q24のSMRT遺伝子の遺伝子座の配列内の切断部をFISHを用いて検出することが、前立腺がんの転移の尤度を測定する方法として開示されている(米国特許第7425414号)。前立腺がんの評価、前立腺がんを有する患者における治療に対する応答の評価/モニタリング、および前立腺がんの進行のモニタリングにおける構成物(例えば、PTEN RNA)レベルの測定が開示されている(国際公開第2008/121132号)。前立腺がんの急速進行性を調べるため、または前立腺がんが前立腺被膜に侵入したこと、もしくは侵入する可能性があることを調べるために、例えば、mRNA、タンパク質またはゲノム配列内の改変(例えば、増幅、欠失もしくは融合)を検出することによりERGの発現増大およびPTENの発現減少を検出することが米国特許出願公開第2013/0196866号に開示されており、前立腺がんの再発を判定するためのPTENの発現減少の検出も開示されている。前立腺がんの検出における(i)MYC、PTEN、CEP8およびCEP7、(ii)MYC、LPL、PTENおよびCEP8または(iii)MYCおよびCEP8の使用が米国特許出願公開第2013/0171638号に開示されている。PITX2の過剰発現の検出が、前立腺がんの存在またはリスクを診断するための方法として、および少なくとも1種類の他の因子(PSAまたはグリーソン悪性度など)との組み合わせで前立腺がんの予後判定のための方法として開示されている(国際公開第2010/099577号)。OCT3/4、Nanog、Sox2、c−myc、KIf4、keratin 8およびuPARから選択される核酸レベルまたはポリペプチドレベルの増大の確認が、前立腺癌を認定する方法、前立腺がんの急速進行性を特性評価する方法、転移性前立腺がんを発症する傾向を認定する方法などの方法として開示されている(国際公開第2011/037643号)。p27の発現レベルまたはこの発現産物を測定することを含む、患者の処置後のがんの再発の尤度を予測する方法が米国特許出願公開第2003/0225528号に開示されており、一方、p27タンパク質を検出することを含む、前立腺癌の急速進行性の測定方法が国際公開第2000/077258号に開示されており、これにはまた、MDM2発現を検出することを含む、前立腺がんの増殖率の測定方法も開示されている(また、カナダ特許出願公開第2375228号も参照のこと)。試料を、1つ以上の染色体上の1つ以上の遺伝子座におけるヘテロ接合性(LOH)減少(例えば、新生物発生前から浸潤性癌への進行に関連しているもの)について試験することを含む、新生物表現型または新生物発生前表現型を有する細胞の検出方法が米国特許出願公開第2003/0165895号に開示されている。少なくとも1種類のRNA(例えば、MYC)を反復可能な条件下で定量的に測定することを含み、該測定により、前立腺がんが黒色腫、肺がんおよび結腸がんと少なくとも75%の精度で区別されるような、前立腺がんの評価方法が米国特許出願公開第2011/097717号に開示されている(また、米国特許出願公開第2010/0233691号も参照のこと)。DUSP6と、SPRY2と、ETV1を含むおよそ33個の遺伝子の群から選択される1種類以上のバイオマーカーとからなる一群の単離されたがんバイオマーカーが米国特許出願公開第2008/0131885号に開示されている。
(a)患者由来の試料を:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ(locus−specific probe MYC)、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vi)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(viii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよび8番染色体に対する染色体計数プローブ(CEP8)を含む検出可能に標識されたプローブセット、
(ix)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(x)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiv)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xv)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xvi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xvii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(xviii)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、
ここで、(i)から(vi)、(viii)、(xi)、(xiv)、(xv)および(xvii)のセットの該FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1減少%を測定し、
(vii)、(ix)のセットの該FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1減少%の代わりとして(xiv)のFGFR1に対する該遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1増加%を測定し、
(ix)から(xiv)、(xvi)および(xviii)のセットのCEP8を使用してCEP8減少%を測定し、
(iii)および(viii)のセットの該PTENに対する遺伝子座特異的プローブを使用してPTENホモ接合性減少%を測定し、
(xvi)のセットの該PTENに対する遺伝子座特異的プローブを使用してPTEN減少%を測定し、
(viii)のセットの該FGFR1およびCEP8に対する遺伝子座特異的プローブならびにFGFR1増加%の代わりとして(ix)の該FGFR1およびCEP8に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1/CEP8比減少%を測定し、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること、
ここで、2以上から30以下のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、
15以上から40以下のFGFR1減少%(減少%はFGFRコピー数<2の細胞の%である。)、
2以上から46以下のFGFR1増加%(増加%はFGFRコピー数>2の細胞の%である。)、
21以上から36以下のCEP8減少%(減少%はCEP8コピー数<2の細胞の%である。)、
15以上から40以下のCEP8増加%(増加%はCEP8コピー数>2の細胞の%である。)、
13以上から72以下のFGFR1/CEP8減少%、
2以上から40以下のPTENホモ接合性減少%(ホモ接合性減少%はPTENコピー数がゼロの細胞の%である。)、
10以上から50以下のPTEN減少%(減少%はPTENコピー数が2未満の細胞の%である。)、
1以上から30以下のERG 2+Edel、
2以上から30以下のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、
2以上から20以下のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)、
10以上から50以下のNKX3.1減少%(減少%はNKX3.1コピー数<2の細胞の%である。)、
1以上から20以下のETV1転座/欠失%、
10以上から50以下のP27減少%(減少%はP27コピー数<2の細胞の%である。)、または
1以上から20以下のAURKA増加%(増加%はAURKAコピー数>2の細胞の%である。)
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、一方、上記のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す、
を含むものである。患者が前立腺摘除術を受けたことがある場合、試料中の染色体異常の存在の判定は、該患者が再発または転移の高いリスクを有することを示し、この場合、該方法に、さらに、患者が担当医師に、再発または転移を抑止または予防するための緊急処置について相談することを推奨することが含められ得る。患者が前立腺がんを有しており/前立腺がんと初期診断されており、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する場合、該方法に、さらに、患者が担当医師に緊急処置について相談することを推奨することが含められ得る。患者が前立腺がんを有しており/前立腺がんと初期診断されており、該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する場合、該方法に、さらに、積極的監視療法または注意深い経過観察を推奨することが含められ得る。
(a)患者由来の試料を:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含むものである。(i)では、26以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)および/または26以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、一方、(ii)では、14以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、26以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)および/または10以上のERG 2+Edel%、(iii)では、8以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、26以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、10以上のERG 2+Edel%および/または20以上のPTENホモ接合性減少%、(iv)では、30以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、20以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、10以上のERG 2+Edel%および/または20以上のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、または(v)では、30以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、20以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、10以上のERG 2+Edel%および/または10以上のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。(i)のプローブセットがさらに、8番染色体に対する染色体計数プローブ、10番染色体に対する染色体計数プローブ、AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、NKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブ、P27に対する遺伝子座特異的プローブおよび/またはETV1に対するブレークアパートプローブからなるものであり得るか、または(ii)から(v)のプローブセットのいずれかがさらに8番染色体に対する染色体計数プローブ、10番染色体に対する染色体計数プローブ、AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、NKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブ、P27に対する遺伝子座特異的プローブおよび/またはETV1に対するブレークアパートプローブを含むものであってもよい。該方法に、さらに、臨床パラメータ、例えば、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原(PSA)レベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含めてもよく、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。従って、一実施形態では、該方法は、(a)患者由来の試料を、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットと、ハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに(b)該試料中の染色体異常の存在を判定することを含むものであり、ここで、14以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、26以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)および10以上のERG 2+Edel%のうちの1つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す。
(a)患者由来の試料を:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
とハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含むものである。(i)では、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)および/または10以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、一方、(ii)では、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、10以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)および/または2以上のERG 2+Edel%、(iii)では、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、10以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、10以上のERG 2+Edel%および/または20以上のPTENホモ接合性減少%、(iv)では、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、18以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、2以上のERG 2+Edel%および/または20以上のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、または(v)では、30以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、20以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、2以上のERG 2+Edel%および/または3以上のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。(i)のプローブセットがさらに、8番染色体に対する染色体計数プローブ、10番染色体に対する染色体計数プローブ、AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、NKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブ、P27に対する遺伝子座特異的プローブおよび/またはETV1に対するブレークアパートプローブからなるものであり得るか、または(ii)から(v)のプローブセットのいずれかがさらに8番染色体に対する染色体計数プローブ、10番染色体に対する染色体計数プローブ、AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、NKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブ、P27に対する遺伝子座特異的プローブおよび/またはETV1に対するブレークアパートプローブを含むものであってもよい。該方法に、さらに、臨床パラメータ、例えば、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、PSAレベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢からなる群より選択される臨床パラメータを取得することを含めてもよく、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る。従って、一実施形態では、該方法は、(a)患者由来の試料を、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットと、ハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに(b)該試料中の染色体異常の存在を判定することを含むものであり、ここで、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、10以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、20以上のPTENホモ接合性減少%および10以上のERG 2+Edel%のうちの1つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよび8番染色体に対する染色体計数プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(v)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(viii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(ix)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(x)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xi)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(xiv)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットである。プローブセットは、さらに、8番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、10番染色体に対する検出可能に標識された染色体計数プローブ、AURKAに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、NKX3.1に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、P27に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよび/またはETV1に対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含むものであってもよい。
(a)患者由来の試料を:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vi)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(viii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよび8番染色体に対する染色体計数プローブ(CEP8)を含む検出可能に標識されたプローブセット、
(ix)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークパートアプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(x)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiv)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xv)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xvi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xvii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(xviii)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、
ここで、(i)から(vi)、(viii)、(xi)、(xiv)、(xv)および(xvii)のセットの該FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1減少%を測定し、
(vii)、(ix)のセットの該FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1減少%の代わりとして(xiv)の該FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1増加%を測定し、
(ix)から(xiv)、(xvi)および(xviii)のセットのCEP8を使用してCEP8の減少%を測定し、
(iii)および(viii)のセットの該PTENに対する遺伝子座特異的プローブを使用してPTENのホモ接合性減少%を測定し、
(xvi)のセットの該PTENに対する遺伝子座特異的プローブを使用してPTEN減少%を測定し、
(viii)のセットの該FGFR1およびCEP8に対する遺伝子座特異的プローブならびにFGFR1増加%の代わりとして(ix)のFGFR1およびCEP8に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1/CEP8比減少%を測定し、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、2以上から30以下のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、
15以上から40以下のFGFR1減少%(減少%はFGFRコピー数<2の細胞の%である。)、
2以上から46以下のFGFR1増加%(増加%はFGFRコピー数>2の細胞の%である。)、
21以上から36以下のCEP8減少%(減少%はCEP8コピー数<2の細胞の%である。)、
15以上から40以下のCEP8増加%(増加%はCEP8コピー数>2の細胞の%である。)、
13以上から72以下のFGFR1/CEP8減少%、
2以上から40以下のPTENホモ接合性減少%(ホモ接合性減少%はPTENコピー数がゼロの細胞の%である。)、
10以上から50以下のPTEN減少%(減少%はPTENコピー数が2未満の細胞の%である。)、
1以上から30以下のERG 2+Edel、
2以上から30以下のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、
2以上から20以下のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)、
10以上から50以下のNKX3.1減少%(減少%はNKX3.1コピー数<2の細胞の%である。)、
1以上から20以下のETV1転座/欠失%、
10以上から50以下のP27減少%(減少%はP27コピー数<2の細胞の%である。)、または
1以上から20以下のAURKA増加%(増加%はAURKAコピー数>2の細胞の%である。)
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、一方、上記のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す
ものである。
(a)被験体由来の試料において染色体異常を測定する工程;
(b)該被験体由来のその後の試料において染色体異常レベルを測定する工程;および
(c)工程(b)で測定された染色体異常レベルを工程(a)で測定された染色体異常レベルと比較する工程を含むものであり、ここで、工程(b)でのレベルが工程(a)で測定されたレベルと比較したとき変化していないかまたは悪化的な場合、前立腺がんが該被験体において継続した、進行した、または悪化したと判定される。比較により、工程(b)で測定されたレベルが工程(a)で測定されたレベルと比較したとき好転的である場合、前立腺がんが該被験体において止まった、退縮した、または改善したと判定される。
検出可能に標識されたプローブセットを提供する。プローブセットは:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよび8番染色体に対する染色体計数プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(v)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(viii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(ix)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(x)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xi)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(xiv)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
である。
また、キットも提供する。キットは、急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別することを可能にするプローブセット、例えば上記のプローブセット、および上記の方法を実施するための使用説明書を備えたものである。または、キットは、急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者の認定または緩徐進行型腺癌を有する患者の認定を可能にするプローブセット、例えば、上記のプローブセット、ならびに上記の方法を実施するための使用説明書を備えたものである。
(xviii)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットである。(i)から(vi)、(viii)、(xi)、(xiv)、(xv)および(xvii)のセットのFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1減少%を測定し、(vii)、(ix)のセットのFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1減少%の代わりとして(xiv)のFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1増加%を測定し、(ix)から(xiv)、(xvi)および(xviii)のセットのCEP8を使用してCEP8減少%を測定し、(iii)および(viii)のセットのPTENに対する遺伝子座特異的プローブを使用してPTENのホモ接合性減少%を測定し、(xvi)のセットのPTENに対する遺伝子座特異的プローブを使用してPTEN減少%を測定し、(viii)のセットのFGFR1およびCEP8に対する遺伝子座特異的プローブならびにFGFR1増加%の代わりとして(ix)のFGFR1およびCEP8に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1/CEP8比減少%を測定する。キットはさらに(b)急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別するための使用説明書を備えている。使用説明書は、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む。この方法は、該試料をプローブセットとハイブリダイズ条件下で接触させること、ハイブリダイゼーション複合体をカウントすること、およびこの数を、あるカットオフ値範囲内のカットオフ値または本明細書に記載の特定のカットオフ値と比較することを含むものであり得る。例えば、2以上から30以下のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、15以上から40以下のFGFR1減少%(減少%はFGFRコピー数<2の細胞の%である。)、2以上から46以下のFGFR1増加%(増加%はFGFRコピー数>2の細胞の%である。)、21以上から36以下のCEP8減少%(減少%はCEP8コピー数<2の細胞の%である。)、15以上から40以下のCEP8増加%(増加%はCEP8コピー数>2の細胞の%である。)、13以上から72以下のFGFR1/CEP8減少%、2以上および40以下のPTENホモ接合性減少%(ホモ接合性減少%はPTENコピー数がゼロの細胞の%である。)、10以上から50以下のPTEN減少%(減少%はPTENコピー数が2未満の細胞の%である。)、1以上から30以下のERG 2+Edel、2以上から30以下のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、2以上から20以下のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)、10以上から50以下のNKX3.1減少%(減少%はNKX3.1コピー数<2の細胞の%である。)、1以上から20以下のETV1転座/欠失%、10以上から50以下のP27減少%(減少%はP27コピー数<2の細胞の%である。)、または1以上から20以下のAURKA増加%(増加%はAURKAコピー数>2の細胞の%である。)は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、一方、上記のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す。患者が前立腺摘除術を受けたことがある場合、試料中の染色体異常の存在の判定は、該患者が再発または転移の高いリスクを有することを示し、この場合、使用説明書は、さらに、患者が担当医師に、再発または転移を抑止または予防するための緊急処置について相談することを推奨することを含むものであり得る。患者が前立腺がんを有しており/前立腺がんと初期診断されており、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する場合、使用説明書は、さらに、患者が担当医師に緊急処置について相談することを推奨することを含むものであり得る。患者が前立腺がんを有しており/前立腺がんと初期診断されており、該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する場合、使用説明書は、さらに、積極的監視療法または注意深い経過観察を推奨することを含むものであり得る。
この実施例では、前立腺がん試料の評価における、多色の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を用いた種々のプローブおよびこの組み合わせの評価を記載する。
ERGブレークアパートプローブ(BAP)(単一赤色のシグナル数≧1)、
ERG 2+Edel(単一赤色のシグナル数−単一緑色のシグナル数≧2)、
PTEN減少(シグナル≦1の細胞の%/検体)、
PTEN/CEP10減少(比率<1の細胞の%/検体)、
ETV1 BAP(単一赤色のシグナル数≧1)、
NKX3.1減少(シグナル≦1の細胞の%/検体)、
CMYC増加(シグナル>2の細胞の%/検体)、
AURKA増加(シグナル>2の細胞の%/検体)、
MYCN増加(シグナル>2の細胞の%/検体)、
P27減少(シグナル≦1の細胞の%/検体)、
MDM2増加(シグナル>2の細胞の%/検体)、
FGFR1増加(シグナル>2の細胞の%/検体)、
FGFR1減少(シグナル≦1の細胞の%/検体)、
CEP8増加(シグナル>2の細胞の%/検体)、
CEP8減少(シグナル≦1の細胞の%/検体)、
FGFR1/CEP8増加(比率>1の細胞の%/検体)、および
FGFR1/CEP8減少(比率<1の細胞の%/検体)
を計算した。
この実施例では、カットオフ値6でのFGFR1増加のさらなる評価およびカットオフ値40でのFGFR1減少のさらなる評価を記載する。
この実施例では、2つ、3つおよび4つの異常FISHパラメータの組み合わせのさらなる評価を記載する。
この実施例では、より急速進行型の疾患を有する患者を積極的および/または補助処置に選択する際の、異常FISHパラメータの組み合わせのさらなる評価を記載する。
この実施例では、観測対象の低急速進行型(緩徐進行型)腫瘍を有する患者の認定における、異常FISHパラメータの組み合わせのさらなる評価を記載する。
この実施例では、他の臨床パラメータ(グリーソンスコアなど)を異常FISHパラメータの組み合わせの解析に加えることにより、疾患進行の予測がどのように改善され得るかを記載する。
クローズ1.急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別する方法であって:
(a)患者由来の試料を:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vi)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(viii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよび8番染色体に対する染色体計数プローブ(CEP8)を含む検出可能に標識されたプローブセット、
(ix)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(x)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiv)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xv)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xvi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xvii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(xviii)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、
ここで、(i)から(vi)、(viii)、(xi)、(xiv)、(xv)および(xvii)のセットの該FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1減少%を測定し、
(vii)、(ix)のセットの該FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1減少%の代わりとして(xiv)の該FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1増加%を測定し、
(ix)から(xiv)、(xvi)および(xviii)のセットのCEP8を使用してCEP8の減少%を測定し、
(iii)および(viii)のセットの該PTENに対する遺伝子座特異的プローブを使用してPTENのホモ接合性減少%を測定し、
(xvi)のセットの該PTENに対する遺伝子座特異的プローブを使用してPTEN減少%を測定し、および
(viii)のセットの該FGFR1およびCEP8に対する遺伝子座特異的プローブならびにFGFR1増加%の代わりとして(ix)の該FGFR1およびCEP8に対する遺伝子座特異的プローブを使用してFGFR1/CEP8比減少%を測定し、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、2以上から30以下のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、
15以上から40以下のFGFR1減少%(減少%はFGFRコピー数<2の細胞の%である。)、
2以上から46以下のFGFR1増加%(増加%はFGFRコピー数>2の細胞の%である。)、
21以上から36以下のCEP8減少%(減少%はCEP8コピー数<2の細胞の%である。)、
15以上から40以下のCEP8増加%(増加%はCEP8コピー数>2の細胞の%である。)、
13以上から72以下のFGFR1/CEP8減少%、
2以上および40以下のPTENホモ接合性減少%(ホモ接合性減少%はPTENコピー数がゼロの細胞の%である。)、
10以上から50以下のPTEN減少%(減少%はPTENコピー数が2未満の細胞の%である。)、
1以上から30以下のERG 2+Edel、
2以上から30以下のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、
2以上から20以下のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)、
10以上から50以下のNKX3.1減少%(減少%はNKX3.1コピー数<2の細胞の%である。)、
1以上から20以下のETV1転座/欠失%、
10以上から50以下のP27減少%(減少%はP27コピー数<2の細胞の%である。)、または
1以上から20以下のAURKA増加%(増加%はAURKAコピー数>2の細胞の%である。)
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、
一方、上記のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示し、
これにより、急速進行型前立腺腺癌を有する患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者と区別される
方法。
(a)患者由来の試料を:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
とハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、(i)では、26以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)および/または26以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、
(ii)では、14以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、26以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)および/または10以上のERG 2+Edel%、
(iii)では、8以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、26以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、10以上のERG 2+Edel%および/または20以上のPTENホモ接合性減少%、
(iv)では、30以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、20以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、10以上のERG 2+Edel%および/または20以上のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、または
(v)では、30以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、20以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、10以上のERG 2+Edel%および/または10以上のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、これにより、急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者が認定される
方法。
(a)患者由来の試料を、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットと、ハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、14以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、26以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)および10以上のERG 2+Edel%のうちの1つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す、
クローズ6から8のいずれかの方法。
(a)患者由来の試料を:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
とハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、(i)では、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)および/または10以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、
(ii)では、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、10以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)および/または2以上のERG 2+Edel%、
(iii)では、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、10以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、10以上のERG 2+Edel%および/または20以上のPTENホモ接合性減少%、
(iv)では、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、18以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、2以上のERG 2+Edel%および/または20以上のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、または
(v)では、30以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、20以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、2以上のERG 2+Edel%および/または3以上のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示し、
これにより、緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者が認定される、
方法。
(a)患者由来の試料を、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセットと、ハイブリダイズ条件下で接触させること、ならびに
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、2以上のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、10以上のFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、20以上のPTENホモ接合性減少%および10以上のERG 2+Edel%のうちの1つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す、
クローズ10から12のいずれかの方法。
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブからなる検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよび8番染色体に対する染色体計数プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(v)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vi)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(viii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(ix)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(x)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xi)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(xiii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(xiv)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット
である検出可能に標識されたプローブセット。
(a)急速進行型前立腺腺癌を有する患者の認定を可能にするプローブセットであって、MYCに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブおよびERGに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブを含むものである、プローブセットならびに
(b)急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有する患者を認定するための使用説明書であって、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む、使用説明書
を備えており、
ここで、14より大きいMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、26より大きいFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)および10より大きいERG 2+Edel%のうちの1つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示す、
クローズ22のキット。
(a)緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者の認定を可能にするプローブセットであって、MYCに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブ、ERGに対する検出可能に標識されたブレークアパートプローブおよびPTENに対する検出可能に標識された遺伝子座特異的プローブを含むものである、プローブセットならびに
(b)緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を認定するための使用説明書であって、該患者から採取した試料中の染色体異常の存在の判定を含む、使用説明書
を備えており、
ここで、2より大きいMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、10より大きいFGFR1減少%(減少%はFGFR1コピー数<2の細胞の%である。)、20より大きいPTENホモ接合性減少%および10より大きいERG 2+Edel%のうちの1つ以上は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、前述のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示す、
クローズ24のキット。
Claims (6)
- 急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別する方法であって、以下の(a)および(b)を含む方法:
(a)患者由来の試料を以下の検出可能に標識されたプローブセットの1つとハイブリダイズ条件下で接触させること:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vi)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(vii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよび8番染色体に対する染色体計数プローブ(CEP8)を含む検出可能に標識されたプローブセット、
(viii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(ix)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、
(x)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、または
(xi)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブを含む検出可能に標識されたプローブセット、および
(b)該試料中の染色体異常の存在を判定すること
を含み、
ここで、(1)前記(i)〜(xi)のいずれかのセットを使用して検出された、2以上から30以下のMYC増加%(増加%はMYCコピー数>2の細胞の%である。)、
(2)前記(i)〜(v)、(vii)または(ix)〜(xi)のいずれかのセットを使用して検出された、15以上から40以下のFGFR1減少%(減少%はFGFRコピー数<2の細胞の%である。)、
(3)前記(vi)および/または(viii)のセットを使用して検出された、2以上から46以下のFGFR1増加%(増加%はFGFRコピー数>2の細胞の%である。)、
(4)前記(viii)および/または(ix)のセットを使用して検出された、21以上から36以下のCEP8減少%(減少%はCEP8コピー数<2の細胞の%である。)、
(5)前記(vii)のセットを使用して検出された、13以上から72以下のFGFR1/CEP8減少%、
(6)前記(ii)および/または(vii)のセットを使用して検出された、2以上および40以下のPTENホモ接合性減少%(ホモ接合性減少%はPTENコピー数がゼロの細胞の%である。)、
(7)前記(i)〜(v)、(viii)、(x)または(xi)のいずれかのセットを使用して検出された、1以上から30以下のERG 2+Edel、
(8)前記(iii)のセットを使用して検出された、2以上から30以下のMYCN増加%(増加%はMYCNコピー数>2の細胞の%である。)、
(9)前記(iv)のセットを使用して検出された、2以上から20以下のMDM2増加%(増加%はMDM2コピー数>2の細胞の%である。)、
(10)前記(v)のセットを使用して検出された、10以上から50以下のNKX3.1減少%(減少%はNKX3.1コピー数<2の細胞の%である。)、
(11)前記(vi)および/または(xi)のセットを使用して検出された、10以上から50以下のP27減少%(減少%はP27コピー数<2の細胞の%である。)、および/または
(12)前記(x)のセットを使用して検出された、1以上から20以下のAURKA増加%(増加%はAURKAコピー数>2の細胞の%である。)
は、該患者が急速進行型前立腺腺癌を発症する高いリスクを有することを示し、
上記の(1)から(12)のいずれでもないことは該患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有することを示し、
これにより、急速進行型前立腺腺癌を有する患者が緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者と区別される、
方法。 - 患者が前立腺摘除術を受けたことがある場合、試料中の染色体異常の存在の判定は、該患者が再発または転移の高いリスクを有することを示す、請求項1に記載の方法。
- さらに、グリーソンスコア、腫瘍ステージ分類、前立腺特異抗原(PSA)レベル、ノモグラム、メチル化状態、変異および患者の年齢から選択される臨床パラメータを取得することを含み、該臨床パラメータのうちのいずれかが、予後判定のために染色体異常の存在の判定と組み合わされ得る、請求項1または2に記載の方法。
- 以下から選択される検出可能に標識されたプローブセット:
(i)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブ、
(ii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびPTENに対する遺伝子座特異的プローブ、
(iii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMYCNに対する遺伝子座特異的プローブ、
(iv)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびMDM2に対する遺伝子座特異的プローブ、
(v)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびNKX3.1に対する遺伝子座特異的プローブ、
(vi)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、およびP27に対する遺伝子座特異的プローブ、
(vii)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、PTENに対する遺伝子座特異的プローブおよび8番染色体に対する染色体計数プローブ(CEP8)、
(viii)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、
(ix)8番染色体に対する染色体計数プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ETV1に対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、
(x)AURKAに対する遺伝子座特異的プローブ、MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブ、および
(xi)MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、ERGに対するブレークアパートプローブおよびFGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびP27に対する遺伝子座特異的プローブ。 - MYCに対する遺伝子座特異的プローブ、FGFR1に対する遺伝子座特異的プローブおよびERGに対するブレークアパートプローブを含む、請求項4に記載のプローブセット。
- 急速進行型前立腺腺癌を有する患者と緩徐進行型前立腺腺癌を有する患者を区別するための、請求項4または5に記載のプローブセットおよび使用説明書を含む、キット。
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