JP6678231B2 - 皮膚バリア機能を改善するため、ならびに/または皮膚の老化を予防および/もしくは軽減するため、ならびに/または皮膚を保湿するのに使用するためのuc.291の活性化因子 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12Q1/025—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12Q2600/148—Screening for cosmetic compounds
-
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- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Description
a.少なくとも1つの試験化合物を角化細胞の試料と接触させるステップ、
b.前記角化細胞においてuc.291の発現または活性を測定するステップ、
c.未処理角化細胞と比較して、aで処理した角化細胞において、uc.291の発現の少なくとも20%、好ましくは少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%の活性化、またはuc.291の活性の少なくとも20%、好ましくは少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%の活性化が測定される化合物を選択するステップ
を含む、方法に関する。
a’.好ましくは老化前の角化細胞の少なくとも2つの試料を調製するステップ、
a.試料の1つを少なくとも1つの試験化合物と接触させるステップ、次いで
b.前記試料においてuc.291の発現または活性を測定するステップ、および
c.未処理角化細胞の試料と比較して、aで処理した角化細胞において、uc.291の発現の少なくとも20%、好ましくは少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%の活性化、またはuc.291の活性の少なくとも20%、好ましくは少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%の活性化が測定される化合物を選択するステップ
を含む、方法に関する。
上記の方法において、前記試験化合物は植物抽出物から選択されることを特徴としてもよい。
上記の方法において、ステップcで測定されるuc.291の発現または活性の前記活性化は、少なくとも50%、好ましくは少なくとも60%であることを特徴としてもよい。
また、上記の方法に従って得ることができる、皮膚バリア機能を改善するため、ならびに/または前記皮膚の老化を予防および/もしくは軽減するため、ならびに/または前記皮膚を保湿するための、uc.291の活性化因子の化粧品としての使用が提供される。
さらに、上記の方法に従って得ることができる、皮膚バリア機能の改善するため、ならびに/または前記皮膚の老化の予防および/もしくは軽減するため、ならびに/または前記皮膚を保湿するのに使用するためのuc.291の活性化因子が提供される。
天然の化合物は、植物のような植物性起源の化合物を含む。好ましくは、試験化合物は、植物性であり、好ましくは植物抽出物から選択される。
− オゾケライト、ポリエチレンワックス、蜜ろうまたはカルナバワックスのようなワックス、
− 少なくとも1つの反応基(特に水素またはビニル)を含有し、末端および/または側鎖の位置に少なくとも1つのアルキル基(特にメチル)またはフェニルを有するポリシロキサンを、触媒の存在下で、オルガノハイドロジェンポリシロキサン(organohydrogeno-polysiloxane)のようなオルガノシリコーンと反応させることによって特に得られるシリコーンエラストマー、
− 非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性であるかどうかにかかわらず、界面活性剤、好ましくは乳化界面活性剤、特にグリセロールの脂肪酸エステル、ソルビタンの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルおよびスクロースの脂肪酸エステルのようなポリオールの脂肪酸エステル;ポリエチレングリコールの脂肪アルキルエーテル;アルキルポリグルコシド;ポリシロキサン修飾ポリエーテル;ベタインおよびそれらの誘導体;ポリクオタニウム;エトキシ化脂肪アルキル硫酸塩;スルホサクシネート;サルコシネート;リン酸アルキルおよびリン酸ジアルキルならびにそれらの塩;および脂肪酸せっけん、
− 直鎖脂肪アルコール、特に、セチルアルコールおよびステアリルアルコールのような補助界面活性剤、
− 増粘剤および/またはゲル化剤、ならびに特に、アクリロイルメチルプロパンスルホン酸(AMPS)および/またはアクリルアミドおよび/またはアクリル酸および/またはアクリル酸の塩もしくはエステルの、架橋または非架橋の、親水性または両親媒性のホモポリマーおよびコポリマー;キサンタンガムまたはグアーゴム;セルロース誘導体;およびシリコーンゴム(ジメチコノール)、
− 有機スクリーニング剤、例えば、ジベンゾイルメタン誘導体(ブチルメトキシジベンゾイルメタンを含む)、桂皮酸誘導体(メトキシ桂皮酸エチルヘキシルを含む)、サリチル酸、パラ−アミノ安息香酸、β,β’−ジフェニルアクリレート、ベンゾフェノン、ベンジリデンカンファ誘導体、フェニルベンズイミダゾール、トリアジン、フェニルベンゾトリアゾールおよびアントラニル誘導体、
− コーティングされたまたはコーティングされていない顔料またはナノ顔料の形態の鉱物酸化物に基づく、特に、二酸化チタンまたは酸化亜鉛に基づく、無機スクリーニング剤、
− 色素、
− 保存剤、
− EDTA塩のような隔離剤、
− 香料、
− およびこのリストに限定されないそれらの混合物、
から選択される少なくとも1つの化合物のような様々なアジュバントを含む場合がある。
初代ヒト角化細胞は、カルシウム添加(1.2mM)によって3、6または9日間分化誘導された。
A)RT−PCRによる分化中のuc.291の評価、陽性対照(B)として、インボルクリンおよびK10(分化マーカー)を使用する。
図2は、uc.291の枯渇が分化を遅延する図である。
uc.291の枯渇、ならびに分化マーカーK10およびインボルクリンmRNAの発現のRT−PCRによる評価。対照と比較して、両マーカーは、uc.291が枯渇した細胞において強く低減された。
図3は、uc.291の枯渇は増殖を増加させる図である。
(A)トランスフェクション3日後のサイレンシングのRT−PCRによる評価。
(B)トランスフェクション3日後のスクランブルトランスフェクトした細胞(Ctrl)およびsi−uc.291トランスフェクトした細胞の細胞周期分析。
(C)uc.291枯渇時のカルシウム誘導性分化(1、2、3日間)中の増殖マーカー(p63)および分化マーカー(K10)のウェスタンブロットによる評価。
図4は、uc.291は核内で発現され、エンハンサーとして機能する図である。
A)角化細胞の核および細胞質の生化学的分画。Uc.291は主に核で検出される。
B)uc.291の保存配列を、プロモーターの上流に、ルシフェラーゼアッセイ用のベクターにクローニングし、本発明者らはSaos−2細胞中にこのベクター(uc.291)および対照ベクター(Ctr)をトランスフェクトした。ルシフェラーゼ活性が対照に対して2倍増加するため、ルシフェラーゼアッセイは、uc.291がエンハンサーとして作用することを示唆する。
図5は、SFTP、ZMIZ1およびZSWIM8遺伝子はuc.291の近傍に局在し、それらの発現は分化中に誘導される図である。
(A)uc.291が位置する第10の染色体のスキームおよび4百万塩基以内に位置する遺伝子。
(B)SFTPD、ZMIZ1およびZSWIM8遺伝子が、カルシウムによって誘導される分化の間、uc.291発現と並行して発現することを示すRT−PCR。
図6は、uc.291の発現がSFTPDの発現を増強する図である。SFTPDのサイレンシングは、si−uc.291効果を再現する。
(A)角化細胞を、uc.291(si−uc.291)に特異的なsiRNAでトランスフェクトし、1.2mMのカルシウムで処理した。示された時点で細胞を分析した。
(B)3日目に、本発明者らは、SFTPD、ZSWIM8およびZMIZ1の発現レベルをRT−PCRによって評価した。本発明者らは、uc.291の非存在下で、SFTPD、ZSWIM8およびZMIZ1のmRNAが40%低減することを見出した。
図7は、SFTPD、ZMIZ1およびZSWIM8のサイレンシングがsi−uc.291効果を再現する図である。
角化細胞を、uc.291(si−uc.291)に特異的なsiRNAでトランスフェクトし、1.2mMのカルシウムで3日間処理した。本発明者らは、分化マーカーのインボルクリンの発現レベルを評価した。本発明者らは、si−uc.291と同様にsi−SFTPD、si−ZSWIM8およびsi−ZMIZ1において、インボルクリン発現mRNAが40%低減することを見出した。
図8は、uc.291配列の図である。
コードネームZNF503_Siddharthaを有するヒトuc.291配列のお5’から3’方向(データベースUCNE:http://ccg.vital−it.ch/UCNEbase/)。
図9は、化合物の実験的設定の図である。
図10は、異なる化合物が、uc.291発現を調節することができる図である。
uc.291の発現を、化合物での処理時にリアルタイムPCRによって評価した。本発明者らは、すべての化合物がuc.291発現の増強においてカルシウムと相乗効果を有することを認めることができる。
細胞培養およびトランスフェクション
ヒト表皮角化細胞、新生児(HEKn)(Cascade、Invitrogen)を、HKGS増殖補助剤(Invitrogen)を含むEpilife培地で培養し、5%CO2の加湿チャンバー内で、37℃で培養した。培養培地に1.2mMCaCl2を添加することによって細胞をin vitroで分化誘導させ、次いで細胞を完全なコンフルエンスで9日間まで増殖させた。uc.291サイレンシングのために、HEKnをsi−291−1 HP Custom siRNA(Qiagen)でトランスフェクトし、トランスフェクションを、製造業社のプロトコールに従ってLipofectamine RNAimaxトランスフェクション試薬(Invitrogen)を使用して行った。トランスフェクションの48時間後、培地を除去し、培養培地に1.2mMCaCl2を添加することによってカルシウム誘導分化を開始した。Saos−2細胞を、10%FBS、100ペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン(GIBCO、Invitrogen)を含むD−MEM F12中で培養し、製造業社のプロトコール(Invitrogen)に従ってLipofectamine 2000でトランスフェクトした。
本発明者らは、以下の化合物、
N1:ツバキ属(Camellia)葉抽出物:最終濃度0.05%
N2:ツバキ属(Camellia)の幹細胞:最終濃度1%
を使用した。
mirVana miRNA Isolation Kit(Ambion)を製造業者のプロトコールに従って使用して、分化した(3、6および9日)および増殖するヒト角化細胞から全RNAを単離した。1マイクログラムの全RNAをGoScript(商標) Reverse Transcription System(Promega)を用いて製造業者のプロトコールに従って逆転写した。リアルタイムPCRを、次いでPlatinum SYBR Green qPCR Master Mix(Promega)を使用して行った。各遺伝子およびuc.291の発現は、閾値サイクル(Ct)から定義され、相対発現レベルは、ハウスキーピング遺伝子の発現に関して正規化した後、2−ΔΔCt法を使用して算出した。uc.291保存配列を図8に示す。
DNA合成中のブロモデオキシウリジン(BrdU)の取り込みを、製造業社のプロトコールに従って、Click−iT(商標) EdUフローサイトメトリーアッセイキット(Molecular Probes、Eugene、OR、USA)を用いて評価した。細胞周期を、FACS Caliburフローサートメーター(BD Biosciences、San Jose、CA、USA)を使用して分析した。Cell Quest(BD)ソフトウェアを使用して15,000事象を評価した。
全細胞抽出物をSDSポリアクリルアミドゲルで分離し、Hybond P PVDF膜(G&E Healthcare、UK)ヘブロットした。膜をPBST5%脱脂粉乳で遮断し、室温で2時間一次抗体と共にインキュベートし、洗浄し、適切な西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体(ウサギおよびマウス、BioRad、Hercules、California、USA)を使用して室温で1時間ハイブリダイズさせた。検出は、ECL化学発光キット(Perkin Elmer、Waltham、Massachusetts、USA)を用いて行った。以下の抗体、抗−p63(Ab4、Neomarkers、Fremont、California、USA;希釈1:500)、抗−K10(Covance、Princeton、Nj、USA;希釈1:1000)、抗−βアクチン(Sigma、StLouis、Minnesota、USA;希釈1:5000)を使用した。
細胞をトリプシン処理により採取し、氷上の15mlコニカルチューブに回収し、冷PBSで3回洗浄し、微量遠心管に移し、冷却遠心分離機(Eppendorf 5415R)で、4000回転、3分間ペレット化した。細胞ペレットを1mlのRSB(10mM Tris、pH7.4、10mM NaCl、3mM MgCl2)に再懸濁し、氷上で3分間インキュベートし、続いて4℃で遠心分離した。膨張した細胞ペレットの体積を推定し、その体積の4倍の溶解緩衝液RSBG40[10mM Tris、pH7.4、10mM NaCl、3mM MgCl2、10%グリセロール、0.5% Nonidet P−40、0.5mM ジチオスレイトール(DTT)、および100U/ml rRNasin(Promega、WI)]を用いて緩やかなピペッティングによって再懸濁させた。核を7000回転で3分間の遠心分離によってペレット化し、上清を回収し、細胞質画分として保存した。核ペレットをRSBG40中に再懸濁させ、10分の1の体積の界面活性剤[3.3%(重量/重量)デオキシコール酸ナトリウムおよび6.6%(体積/体積)Tween40]をゆっくりとボルテックスしながら加え、続いて氷上で5分間インキュベートした。核を再度ペレット化し、上清を以前の細胞質画分とプールした。核ペレットをRSBG40中でもう一度洗浄し、10,000回転、5分間で回収し、得られたペレットを核RNA抽出に使用した。トリパンブルー染色後、細胞溶解および核の完全性を光学顕微鏡でモニターした。製造業社の取扱説明書(Invitrogen、CA)に従って、TRIZOL法を使用してRNAを抽出した。
uc.291ゲノム配列(231bp)を、以下のプライマー、uc.291pGLF 5’−ggccgctagcgggaacttatttgtatgcagc−3’(配列番号2)、uc.291pGLR 5’−ggccctcgagcaactgcagtgcctgcatgttttc−3’(配列番号3)を使用してヒトゲノムDNAからPCRにより増幅した。NheI/XhoI制限後の231bp断片を、NheI/XhoI線状化pGL3プロモーターベクターにライゲーションした(Promega、Madison、WI、USA)。トランスフェクションの24時間前に、合計1×105個のSaos−2細胞を12ウェル培養皿に播種した。600ngのpGL3ベクター、13ピコモルのuc.291 siRNAおよび10ngのRenillaルシフェラーゼpRL−CMVベクターを、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を使用して共トランスフェクトした。細胞抽出物のルシフェラーゼ活性を、トランスフェクションの24時間後に、Dual Luciferase Reporter Assay System(Promega)を使用して測定し、OPTOCOMP Iルミノメーターを使用して発光を測定した。Renillaルシフェラーゼ活性を使用して、トランスフェクションの効率を正規化した。
uc.291プローブの配列は以下のようである。
/5DigN/ACAACCACATGGGCTATCAAGA/3Dig(配列番号4)、U6プローブはExiqonより、カタログ番号は99002−15である。ホルマリン固定パラフィン包埋組織切片をキシレン中で脱ワックスし、エタノール希釈シリーズを通して再水和させた。組織切片を15μg/mLプロテイナーゼKで、10分間室温で消化し、次いでin situハイブリダイゼーション分析のためにVentana Discovery Ultraにロードした。組織スライドをDig標識水銀プローブ(Exiqon)と共に50℃で2時間インキュベートした。次いで、基質としてNBT−BCIPを使用して、ポリクローナル抗DIG抗体およびアルカリホスファターゼ結合二次抗体(Ventana)でジゴキシゲニンを検出することができる。二重dig標識対照U6 snRNAプローブもまたExiqon製である。
uc.291はカルシウム誘導分化中に角化細胞で発現される
初代ヒト角化細胞は、カルシウム添加によって3、6または9日間分化誘導され。uc.291発現をリアルタイムRT−PCRによって評価した。uc−291発現は時間依存性であり、本発明者らは、陽性対照として、2つの分化マーカー、インボルクリンおよびK10を使用した(図1Aおよび1B)。in situハイブリダイゼーション(データは示さず)は、uc.291が表皮において特異的に発現することを確認した。
角化細胞分化の間にuc.291が重要であることを確認するために、本発明者らは、初代ヒト角化細胞においてsiRNAによってuc.291をサイレンシングし、カルシウム添加によって分化を誘導した。1日、2日、3日のカルシウム添加で、スクランブルトランスフェクト細胞(Ctrl)およびsi−uc.291トランスフェクト細胞における細胞形態の評価は、si−uc.291細胞が増殖する細胞に典型的な丸い形状をより長く維持し、一方、Ctrl(スクランブルトランスフェクションした細胞)は、カルシウム処理1日後に既に平坦で伸長しているように見えることを示す(図2)。これをより定量化するために、本発明者らは、スクランブルトランスフェクト細胞(Ctrl)およびsi−uc.291トランスフェクト細胞における分化中の分化マーカー(K10およびインボルクリン)の発現を評価した。得られたデータは、分化がuc.291の欠如により非常に遅延することを示している。
増殖中のuc.291の効果を評価するために、本発明者らは、初代ヒト角化細胞においてsiRNAによってuc.291をサイレンシングした。サイレンシングは、クローン原性アッセイによって評価される長期増殖(図3)および3日間のカルシウム(1.2mM)処理後のFACS分析によって評価される短期分化の両者に影響を及ぼす。これらの結果は、uc.291枯渇時のカルシウム誘導分化(1、2、3日間)中の増殖マーカー(p63)および分化マーカー(K10)をウェスタンブロットによって評価するタンパク質レベルにおいても確認された(図3C)。
uc.291が角化細胞の増殖および分化に影響を及ぼす分子機構を探索するために、本発明者らは角化細胞の細胞抽出物の生化学的分画を行い、核を細胞質から分離した。図4Aに示すように、uc.291は主に核内で検出される。さらに、転写エンハンサーとして機能するかどうかを理解するために、本発明者らは、uc.291の保存配列を、プロモーターの上流に、ルシフェラーゼアッセイ用のベクターにクローニングし、内生uc.291を発現するSaos−2細胞において、このベクター(uc.291)および対照ベクター(Ctr)をトランスフェクトした。本発明者らは、ルシフェラーゼ発光が対照に対して2倍増加することを観察することができ(図4B)、これはuc.291が転写エンハンサーとして作用することを示している。
角化細胞の増殖および分化を制御するuc.291の効果に関与する可能性のある機構を同定するために、本発明者らは、uc.291の近傍に位置し、その発現が分化の間のuc.291発現と並行する遺伝子の役割について研究する。本発明者らは、これらの遺伝子の中で、SFTPD、ZMIZ1aおよびZSWIM8遺伝子は、角化細胞の分化の間に高度に発現され(図5Aおよび5B)、それらのmRNAはカルシウム添加後にuc.291と同様に増加することを見出した。
uc.291発現がSFTPD、ZMIZ1およびZSWIM8の転写エンハンサーとして作用することを実証するために、本発明者らはuc.291をサイレンシングし、カルシウムを3日間添加した。本発明者らは、si−uc.291でSFTPD、ZMIZ1およびZSWIM8発現が50%低減することを見出した(図6Aおよび6B)。興味深いことに、si−SFTPD、si−ZMIZ1およびsi−ZSWIM8は、細胞形態(図示せず)およびインボルクリン発現に関してuc.291サイレンシングを表現型模写する。実際、カルシウムで3日間処理したsi−uc.291およびsi−SFTPD細胞は、3日間のカルシウムと比較して、細胞が分化しているように見える、類似の形態(丸形、図示せず)を有する。また、インボルクリンの発現はsi−SFTPD、si−ZMIZ1およびsi−ZSWIM8で遅延する(図7)。
本発明者らは、uc.291発現レベルの調節における化合物(N1、0.05%;N2、1%)の影響を評価した(図9および10)。本発明者らは、試験された化合物がuc.291発現の増強においてカルシウムと相乗効果を有することを観察した。
提示されたデータによれば、
− uc.291は、カルシウム駆動角化細胞分化中に誘導される。プロ分化lncRNAである。
− uc.291はヒト表皮の上層で発現する。
− siRNAによるuc.291ノックダウンは、角化細胞の分化を減少させる(分化マーカー:K10およびインボルクリンを伴う)。
− uc.291ノックダウンは増殖を増加させる(短期増殖および長期増殖)。
− uc.291は主に角化細胞の核で発現する
ことが示される。
− uc.291は、SFTPD、ZMIZ1およびZSWIM8遺伝子に対するcis−エンハンサー活性を有する転写調節因子である。これまでのところ、ZMIZ1およびZSWIM8の役割は表皮では知られていないが、SFTPD遺伝子によってコードされるサーファクタントタンパク質Dは表皮で発現され、強力な免疫調節および抗炎症特性を示す。
これらのデータは、uc.291が皮膚バリア機能形成において二重の機能を有することを示唆している。適切な分化および角質化を可能にし、病原体感染を防止し、抗炎症特性を有することにより皮膚の恒常性を維持する。
以下の組成物は、当業者に慣用の様式で調製することができる。以下に示す量は、重量パーセントで表される。
Claims (5)
- 皮膚バリア機能を改善するため、ならびに/または皮膚の老化を予防および/もしくは軽減するため、ならびに/または前記皮膚を保湿するための候補化合物をスクリーニングするin vitroの方法であって、
a.少なくとも1つの試験化合物を角化細胞の試料と接触させるステップ、
b.前記角化細胞においてuc.291の発現または活性を測定するステップ、
c.未処理角化細胞と比較して、aで処理した前記角化細胞において、uc.291の発現の少なくとも20%の活性化、またはuc.291の活性の少なくとも20%の活性化が測定される化合物を選択するステップ、
を含む、方法。 - ステップbが、ステップaの前および後に実行されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- a’.角化細胞の少なくとも2つの試料を調製するステップ、
a.前記試料の1つを少なくとも1つの試験化合物と接触させるステップ、次いで
b.前記試料においてuc.291の前記発現または前記活性を測定するステップ、および
c.前記未処理角化細胞の試料と比較して、aで処理した前記角化細胞において、uc.291の前記発現の少なくとも20%の活性化、またはuc.291の前記活性の少なくとも20%の活性化が測定される前記化合物を選択するステップ、
を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。 - 前記試験化合物が、植物抽出物から選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- ステップcで測定されるuc.291の発現または活性の前記活性化が、少なくとも50%であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
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