JP6676816B1 - L-cysteine-containing vitamin C-rich compression molded preparation - Google Patents
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Abstract
【課題】薬効成分としてアスコルビン酸とL−システインを高含量有する圧縮成形製剤、及びその製造方法を提供する。【解決手段】(A)1日に服用するアスコルビン酸量に換算して1200mgを超える量のアスコルビン酸またはその塩、(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の水膨潤性高分子化合物、及び(D)ケイ酸化合物、を含有する圧縮成形製剤。【選択図】なしPROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compression-molded preparation having a high content of ascorbic acid and L-cysteine as medicinal components, and a method for producing the same. SOLUTION: (A) Ascorbic acid or its salt in an amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid to be taken daily, (B) In excess of 160 mg in terms of the amount of L-cysteine to be taken daily. L-cysteine or a salt thereof, (C) a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and at least one water-swelling polymer compound selected from the group consisting of cellulose compounds, and (D) a silicic acid compound. Compression molded formulation. [Selection diagram] None
Description
本発明は、薬効成分としてビタミンC(本発明では「アスコルビン酸」とも称する)とL−システインを高含量有する圧縮成形製剤、及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a compression-molded preparation having a high content of vitamin C (also referred to as “ascorbic acid” in the present invention) and L-cysteine as medicinal ingredients, and a method for producing the same.
しみ、そばかす、日やけなどによる色素沈着は、加齢や紫外線などの影響で、メラニンが過剰に増えることによって生じる。これに対して、ビタミンCにはメラニン生成を抑える作用が、またL−システインには肌細胞の新陳代謝を活性化する作用が知られており、これらに加えて、肌の正常な働きを助ける作用が知られているパントテン酸カルシウムを配合した製剤が、しみ、そばかす、日やけ、かぶれ等による色素沈着症の緩和を効能・効果とする医薬品として、従来から製造販売されている(例えば非特許文献1及び2等参照)。また当該製剤は、上記効能・効果に加えて、歯ぐきからの出血や鼻血等の出血予防;及び肉体疲労時、妊娠、授乳期、病中病後の体力低下時、老年期のビタミンCの補給に対しても効能・効果がある。 Pigmentation due to spots, freckles, sunburn, and the like is caused by an excessive increase in melanin due to aging, ultraviolet rays, and the like. On the other hand, vitamin C is known to have an effect of suppressing melanin production, and L-cysteine is known to have an effect of activating the metabolism of skin cells. A formulation containing calcium pantothenate, which has been known, has been conventionally manufactured and sold as a drug having an effect and an effect of alleviating pigmentation disease caused by spots, freckles, sunburn, rash, etc. 1 and 2). In addition to the above-mentioned indications, the formulation is also useful for preventing bleeding from gums and nosebleeds; and for supplementing vitamin C during physical fatigue, pregnancy, lactation, illness during illness, and senility. There are also indications and effects.
こうしたL−システイン配合ビタミンC含有製剤がより高い効果を発揮するためには、一日当たりの服用量を多くすることが求められるものの、L−システインは流動性及び圧縮成形性が悪いため、その含有量を増やすことが難しいという問題があった(特許文献1等参照)。また、L−システインとアスコルビン酸を含む錠剤は、少量の打錠はできても、大量生産すると、配合する製剤添加物によっては、流動性が悪く打錠ができなかったり、キャッピングなどの打錠障害を引き起こしたり、あるいは成分含量のバラツキや重量の偏差が大きくなる等、所望の製剤が効率的に且つ安定的に製造できないという問題があった(特許文献1等参照)。 In order for these L-cysteine-containing vitamin C-containing preparations to exhibit higher effects, it is necessary to increase the daily dose. However, since L-cysteine has poor fluidity and compression moldability, its content is low. There is a problem that it is difficult to increase the amount (see Patent Document 1 and the like). In addition, tablets containing L-cysteine and ascorbic acid can be tableted in a small amount, but when mass-produced, depending on the formulation additives to be blended, the fluidity is poor and tableting cannot be performed, or tableting such as capping is performed. There has been a problem that a desired preparation cannot be efficiently and stably produced, for example, causing an obstacle, or a variation in component content or a large deviation in weight (see Patent Document 1).
本発明は、アスコルビン酸(ビタミンC)とL−システインを高含量有する圧縮成形製剤について、第1に、製造時に生じる打錠障害(キャッピング)を改善することを課題とする。第2に、前記圧縮成形製剤について、適度な硬度を有しながらも、崩壊性を改善する方法を提供することを課題とする。 SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a compression-molded preparation having a high content of ascorbic acid (vitamin C) and L-cysteine. Second, it is an object of the present invention to provide a method for improving the disintegration of the compression-molded preparation while having an appropriate hardness.
従来、広く製造承認されているL−システイン配合ビタミンC含有製剤は、1日あたりのL−システインの服用量が30〜160mg、アスコルビン酸(ビタミンC)の服用量が300〜1200mgであり(前記特許文献1)、この服用量になるように、1回2錠を一日に3回服用するように製剤化されている。本発明者らは、一日に服用するアスコルビン酸の量が1200mgを超え、且つL−システインの量が160mgを超えるL−システイン配合ビタミンC高含量圧縮成形製剤を開発すべく研究していたところ、アスコルビン酸を1200mgを超えて配合すると、錠剤の打錠性が著しく低下し、打錠障害(キャッピング)が生じるという問題があることを見出した。これを解消すべく鋭意検討を重ねたところ、顆粒圧縮成形法を用いて製造される圧縮成形製剤(以下、これを「圧縮成形製剤」と称する場合がある)において、造粒物を構成する成分(以下、これを「造粒成分」と称する)として、アスコルビン酸とともに特定の造粒用結合剤を用いることで、当該打錠障害が抑制できることを確認した。 Heretofore, L-cysteine-containing vitamin C-containing preparations widely approved for production have a daily L-cysteine dosage of 30 to 160 mg and an ascorbic acid (vitamin C) dosage of 300 to 1200 mg (see above). Patent Literature 1) is formulated so that two tablets are taken three times a day at a time to achieve this dose. The present inventors have been studying to develop an L-cysteine-containing vitamin C-rich compression-molded preparation containing ascorbic acid in a daily dose of more than 1200 mg and L-cysteine in an amount of more than 160 mg. When ascorbic acid is added in excess of 1200 mg, it has been found that there is a problem that the tableting properties of the tablet are remarkably reduced and tableting trouble (capping) occurs. After intensive studies to solve this, the components constituting the granulated product in a compression-molded preparation manufactured by using the granule compression-molding method (hereinafter, this may be referred to as a “compression-formed preparation”). It was confirmed that the tableting failure could be suppressed by using a specific granulating binder together with ascorbic acid as (hereinafter referred to as “granulating component”).
また、本発明者らは、造粒成分として、特定の造粒用結合剤を配合すると、打錠性は改善されて、製剤の硬度を高めることができるものの、一方で、崩壊性が低下して崩壊時間が遅延し、効果発現に時間がかかるという問題があることを知見した。そこでこれを解消すべくさらに鋭意検討を重ねたところ、圧縮成形に際して、ケイ酸化合物がこれを解消する成分として有効であることを見出した。具体的には、顆粒圧縮成形法において、造粒成分として、及び/または、造粒物とは別に、ケイ酸化合物を添加配合し、その混合物を圧縮成形することで調製した製剤が、所望の硬度を維持しながらも、前記の崩壊性が改善され、所望な崩壊性を発揮することを確認した。また、造粒成分として、及び/または、造粒物とは別に、ケイ酸化合物を添加配合して圧縮成形することで摩損度が低下し、良好な品質の圧縮成形製剤が安定して製造できることを確認した。 In addition, the present inventors have found that, when a specific granulating binder is blended as a granulating component, tableting properties are improved and the hardness of the preparation can be increased, but on the other hand, disintegration is reduced. It was found that there was a problem that the disintegration time was delayed, and it took time for the effect to appear. Therefore, as a result of further intensive studies to solve this problem, it was found that a silicate compound is effective as a component for solving the problem during compression molding. Specifically, in the granule compression molding method, a formulation prepared by adding and compounding a silicate compound as a granulation component and / or separately from the granulated material and compression-molding the mixture is used to prepare a desired product. It was confirmed that the above-mentioned disintegration property was improved while maintaining the hardness, and the desired disintegration property was exhibited. In addition, by adding and mixing a silicate compound as a granulating component and / or separately from the granulated material and performing compression molding, the friability is reduced, and a compression molded preparation of good quality can be stably manufactured. It was confirmed.
本発明はかかる知見に基づいて、さらなる改良を重ねて完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。 The present invention has been completed with further improvements based on such knowledge, and includes the following embodiments.
(I)L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤
(I−1)下記の(A)〜(D)成分を含有する圧縮成形製剤:
(A)1日に服用するアスコルビン酸量に換算して1200mgを超える量のアスコルビン酸またはその塩、
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、
(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の造粒用結合剤、及び
(D)ケイ酸化合物。
(I−2)前記(A)、(B)、(C)及び(D)成分を含有する顆粒圧縮成形製剤であって、
造粒物に、造粒物を構成する造粒成分として、前記(A)、(B)、(C)及び(D)成分からなる群より選択される少なくとも(A)及び(C)成分が配合されてなり、
(D)が、前記造粒成分として、及び/または、造粒物とは別に、後添加成分として配合されてなることを特徴とする、(I−1)に記載する圧縮成形製剤。
(I−3)(B)が、前記造粒成分として、または、造粒物とは別に、後添加成分として配合されてなることを特徴とする、(I−2)に記載する圧縮成形製剤。
(I−4)前記(A)及び(C)成分を含有する造粒物1(アスコルビン酸含有造粒物1)と前記(B)及び(D)成分の混合物の圧縮成形物であるか、または前記(A)、(B)及び(C)成分を含有する造粒物2(アスコルビン酸含有造粒物2)と前記(D)成分の混合物の圧縮成形物である、(I−1)〜(I−3)のいずれかに記載する圧縮成形製剤。
(I−5)前記アスコルビン酸含有造粒物1及び2がさらに(D)成分を含有するものである、(I−4)に記載する圧縮成形製剤。
(I−6)(D)のケイ酸化合物が、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される少なくとも一種である、(I−1)〜(I−5)のいずれかに記載する圧縮成形製剤。
(I−7)硬度が30N以上であり、日本薬局方(第17改正)規定の崩壊試験法(補助盤なし、37℃の精製水使用)による崩壊時間が50分以内である、(I−1)〜(I−6)のいずれかに記載する圧縮成形製剤。
(I−8)一服用単位100質量%あたり、(A)成分を30〜90質量%、(B)成分を2〜20質量%、(C)成分を0.1〜10質量%、及び(D)成分を0.1〜10質量%の割合で含有する、(I−1)〜(I−7)のいずれかに記載する圧縮成形製剤。
(I−9)アスコルビン酸含有造粒物1または2に後添加する(D)成分の割合が、圧縮成形製剤に配合する(D)成分の全量100質量%あたり10〜100質量%である、(I−2)〜(I−8)のいずれかに記載する圧縮成形製剤。
(I−10)(I−1)〜(I−9)のいずれかに記載する圧縮成形製剤の表面がさらにコーティングされてなる、被覆製剤。
(I−11)コーティングがフィルムコーティングまたは糖衣コーティングである、(I−10)に記載する被覆製剤。
(I−12)硬度が30N以上であり、日本薬局方(第17改正)規定の崩壊試験法(補助板なし、37℃の精製水使用)による崩壊時間が60分以内である、(I−8)または(I−11)に記載する被覆製剤。
(I) L-cysteine-containing vitamin C-rich compression molded preparation (I-1) A compression molded preparation containing the following components (A) to (D):
(A) ascorbic acid or a salt thereof in an amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid to be taken per day,
(B) L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken per day,
(C) at least one binder for granulation selected from the group consisting of a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound; and (D) a silicate compound.
(I-2) A granular compression-molded preparation containing the components (A), (B), (C) and (D),
In the granulated product, at least the components (A) and (C) selected from the group consisting of the components (A), (B), (C) and (D) are included as granulated components constituting the granulated product. Being compounded,
The compression-molded preparation according to (I-1), wherein (D) is compounded as a post-addition component separately from the granulated component and / or separately from the granulated product.
(I-3) The compression-molded preparation according to (I-2), wherein (B) is compounded as a post-addition component separately from the granulated component or separately from the granulated product. .
(I-4) a compression molded product of a mixture of the granulated product 1 containing the components (A) and (C) (the granulated product 1 containing ascorbic acid) and the components (B) and (D); Or (I-1) a compression-molded product of a mixture of the granulated product 2 (ascorbic acid-containing granulated product 2) containing the components (A), (B) and (C) and the component (D). To (I-3).
(I-5) The compression-molded preparation according to (I-4), wherein the ascorbic acid-containing granules 1 and 2 further contain the component (D).
(I-6) The silicate compound of (D) is at least one selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide, according to any one of (I-1) to (I-5). Compression molded preparation.
(I-7) The hardness is 30 N or more, and the disintegration time according to the disintegration test method (without an auxiliary panel, using purified water at 37 ° C.) specified in the Japanese Pharmacopoeia (17th revision) is 50 minutes or less. 1) The compression-molded preparation according to any one of (1-6).
(I-8) 30 to 90% by mass of the component (A), 2 to 20% by mass of the component (B), 0.1 to 10% by mass of the component (C), and ( (D) The compression-molded preparation according to any one of (I-1) to (I-7), containing the component at a ratio of 0.1 to 10% by mass.
(I-9) The proportion of the (D) component added later to the ascorbic acid-containing granulated product 1 or 2 is 10 to 100% by mass per 100% by mass of the total amount of the (D) component to be mixed into the compression-molded preparation. The compression-molded preparation according to any one of (I-2) to (I-8).
(I-10) A coated preparation, wherein the surface of the compression-molded preparation according to any one of (I-1) to (I-9) is further coated.
(I-11) The coated preparation according to (I-10), wherein the coating is a film coating or a sugar coating.
(I-12) The hardness is 30 N or more, and the disintegration time according to the disintegration test method (without an auxiliary plate, using purified water at 37 ° C.) prescribed in the Japanese Pharmacopoeia (17th revision) is within 60 minutes. 8) or the coated preparation according to (I-11).
(II)L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤の製造方法
(II−1)下記1〜3の工程を有する、(I−1)〜(I−9)のいずれか1項に記載する圧縮成形製剤、または(I−10)〜(I−12)に記載する被覆製剤の製造方法:
1.前記(A)、(B)、(C)及び(D)成分からなる群より選択される少なくとも(A)及び(C)成分、または(A)、(C)及び(D)成分を含有する造粒物を調製する工程、
2.前記造粒物と、前記(B)成分、(D)成分及び滑沢剤よりなる群から選択される少なくとも一つの後添加成分を混合する工程、及び
3.前記2の工程で得られた混合物を圧縮成形する工程
(II−2)下記1’〜3’の工程を有する、(I−4)〜(I−9)のいずれかに記載する圧縮成形製剤、または(I−10)〜(I−12)のいずれかに記載する被覆製剤の製造方法:
1’.前記(A)及び(C)成分を含有する造粒物1、前記(A)、(B)及び(C)成分を含有する造粒物2、または前記(A)、(B)、(C)及び(D)成分を含有する造粒物3を調製する工程、
2’.前記造粒物1と少なくとも前記(B)及び(D)成分を混合するか、または前記造粒物2と少なくとも前記(D)成分を混合するか、または前記造粒物3と少なくとも滑沢剤を混合する工程、
及び
3’.前記で得られた混合物を圧縮成形する工程。
(II−3)前記造粒物1及び2がさらに(D)成分を含有するものである、(II−2)に記載する製造方法。
(II−4)前記1〜3または前記1’〜3’の工程に加えて、さらに下記4の工程を有する、(II−1)〜(II−3)のいずれかに記載する被覆製剤の製造方法:
4.前記3または3’の工程で得られた圧縮成形製剤をコーティングする工程。
(II) Method for producing L-cysteine-containing vitamin C-rich compression molded preparation (II-1) The method according to any one of (I-1) to (I-9), which has the following steps 1 to 3: A method for producing a compression-molded preparation or a coated preparation described in (I-10) to (I-12):
1. Contains at least the components (A) and (C) selected from the group consisting of the components (A), (B), (C) and (D), or the components (A), (C) and (D) Preparing granules,
2. 2. a step of mixing the granulated product with at least one post-addition component selected from the group consisting of the component (B), the component (D), and the lubricant; The step (II-2) of compression-molding the mixture obtained in the step 2; the compression-molded preparation according to any one of (I-4) to (I-9), comprising the following steps 1 ′ to 3 ′: Or the method for producing a coated preparation according to any one of (I-10) to (I-12):
1 '. The granulated product 1 containing the components (A) and (C), the granulated product 2 containing the components (A), (B) and (C), or the granulated product 2 containing the components (A), (B) and (C) ) And (D) a step of preparing a granulated product 3 containing the component;
2 '. The granulated product 1 is mixed with at least the components (B) and (D), or the granulated product 2 is mixed with at least the component (D), or the granulated product 3 is mixed with at least a lubricant. Mixing the
And 3 '. A step of compression-molding the mixture obtained above.
(II-3) The production method according to (II-2), wherein the granules 1 and 2 further contain the component (D).
(II-4) The coated preparation according to any one of (II-1) to (II-3), further comprising the following 4 steps in addition to the above 1 to 3 or the above 1 ′ to 3 ′ steps. Production method:
4. A step of coating the compression-molded preparation obtained in the above step 3 or 3 ′.
(III)L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤のキャッピング抑制方法
(III−1)(A)1日に服用するアスコルビン酸量に換算して1200mgを超える量のアスコルビン酸またはその塩、
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、及び
(D)ケイ酸化合物、
を含有する顆粒圧縮成形製剤についてキャッピングを抑制する方法であって、
造粒用結合剤として、(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の化合物を配合することを特徴とする、キャッピング抑制方法。
(III−2)(A)1日に服用するアスコルビン酸量に換算して1200mgを超える量のアスコルビン酸またはその塩、
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、及び
(D)ケイ酸化合物、
を含有する圧縮成形製剤についてキャッピングを抑制する方法であって、
(A)成分または(A)及び(D)成分に加えて、さらに(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の水膨潤性高分子化合物を用いて造粒後、これに(B)及び(D)成分を混合する工程を有するか、
(A)及び(B)成分または(A)、(B)及び(D)成分に加えて、さらに(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の造粒用結合剤を用いて造粒後、これに(D)成分を混合する工程を有するか、または、
(A)、(B)及び(D)成分に加えて、さらに(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の造粒用結合剤を用いて造粒後、これに少なくとも滑沢剤を含む後添加成分を混合する工程を有する
ことを特徴とする、キャッピング抑制方法。
(III−3)(D)のケイ酸化合物が、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される少なくとも一種である、(III−1)または(III−2)に記載するキャッピング抑制方法。
(III) Capping suppression method of L-cysteine-containing vitamin C-rich compression molded preparation (III-1) (A) Ascorbic acid or a salt thereof in an amount exceeding 1200 mg in terms of ascorbic acid to be taken daily,
(B) L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken per day, and (D) a silicate compound,
A method for suppressing capping of a granular compression-molded preparation containing
A method for suppressing capping, comprising blending (C) at least one compound selected from the group consisting of a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound as a binder for granulation.
(III-2) (A) Ascorbic acid or a salt thereof in an amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid to be taken daily,
(B) L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken per day, and (D) a silicate compound,
A method for suppressing capping of a compression-molded preparation containing
In addition to the component (A) or the components (A) and (D), (C) at least one water-swellable polymer compound selected from the group consisting of a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound is used. After the granulation, has a step of mixing the components (B) and (D),
In addition to the components (A) and (B) or the components (A), (B) and (D), at least one component selected from the group consisting of (C) a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound After granulating with a binder for granulation, there is a step of mixing the component (D) therewith, or
In addition to the components (A), (B) and (D), (C) at least one binder for granulation selected from the group consisting of polyvinyl alcohol compounds, polyvinylpyrrolidone compounds, and cellulose compounds is used. A method for suppressing capping, comprising a step of mixing, after granulation, a post-added component containing at least a lubricant.
(III-3) The capping suppression described in (III-1) or (III-2), wherein the silicate compound of (D) is at least one selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. Method.
(IV)L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤の崩壊性または/及び摩損度の改善方法
(IV−1)(A)1日に服用するアスコルビン酸量に換算して1200mgを超える量のアスコルビン酸またはその塩、
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、
(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の造粒用結合剤、及び
(D)ケイ酸化合物、
を含有する圧縮成形製剤について崩壊性または/及び摩損度を改善する方法であって、
造粒成分として、前記(A)、(B)、(C)及び(D)成分からなる群より選択される少なくとも(A)及び(C)成分、または(A)、(C)及び(D)成分を含む造粒物と、
前記(B)、(D)及び滑沢剤からなる群より選択される少なくとも一つの後添加成分を混合して、(A)、(B)、(C)及び(D)成分の混合物を調製し、
当該混合物を圧縮成形する、
ことを特徴とする、崩壊性または/及び摩損度の改善方法。
(IV−2)(A)1日に服用するアスコルビン酸量に換算して1200mgを超える量のアスコルビン酸またはその塩、
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、
(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の造粒用結合剤、及び
(D)ケイ酸化合物、
を含有する圧縮成形製剤について崩壊性または/及び摩損度を改善する方法であって、
前記(A)及び(C)成分を含有する造粒物1に、前記(B)及び(D)成分を混合し、得られた(A)、(B)、(C)及び(D)成分の混合物を圧縮成形するか、または
前記(A)、(B)及び(C)成分を含有する造粒物2に、前記(D)成分を混合し、得られた(A)、(B)、(C)及び(D)成分の混合物を圧縮成形するか、または
前記(A)、(B)、(C)及び(D)成分を含有する造粒物3に、少なくとも滑沢剤を混合し、得られた(A)、(B)、(C)及び(D)成分を含む混合物を圧縮成形する
ことを特徴とする、崩壊性または/及び摩損度の改善方法。
(IV−3)前記造粒物1及び2がさらに(D)成分を含有するものである、(IV−2)に記載する崩壊性改善方法。
(IV−4)硬度の低下を抑えながら、崩壊性または/及び摩損度を改善する方法である、(IV−1)〜(IV−3)のいずれかに記載する崩壊性改善方法。
(IV−5)(D)のケイ酸化合物が、軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素からなる群より選択される少なくとも一種である、(IV−1)〜(IV−4)のいずれかに記載する崩壊性または/及び摩損度の改善方法。
(IV) Method for improving disintegration and / or friability of L-cysteine-containing vitamin C-rich compression-molded preparation (IV-1) (A) An amount exceeding 1200 mg in terms of ascorbic acid taken daily. Ascorbic acid or a salt thereof,
(B) L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken per day,
(C) at least one binder for granulation selected from the group consisting of a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound, and (D) a silicate compound,
A method for improving the disintegration or / and the friability of a compression-molded preparation containing
As the granulation component, at least the components (A) and (C) selected from the group consisting of the components (A), (B), (C) and (D), or (A), (C) and (D) A) a granulated product containing the components;
A mixture of the components (A), (B), (C) and (D) is prepared by mixing at least one post-addition component selected from the group consisting of the components (B), (D) and the lubricant. And
Compression molding the mixture,
A method for improving disintegration and / or friability, characterized in that:
(IV-2) (A) Ascorbic acid or a salt thereof in an amount exceeding 1200 mg in terms of ascorbic acid taken per day,
(B) L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken per day,
(C) at least one binder for granulation selected from the group consisting of a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound, and (D) a silicate compound,
A method for improving the disintegration or / and the friability of a compression-molded preparation containing
The components (B) and (D) were mixed with the granulated product 1 containing the components (A) and (C), and the obtained components (A), (B), (C) and (D) were obtained. Or compression-molding the mixture of (A), (B) and (B) obtained by mixing the component (D) with the granulated material 2 containing the components (A), (B) and (C). Compression molding of a mixture of the components (C) and (D), or mixing at least a lubricant with the granulated product 3 containing the components (A), (B), (C) and (D). And compression-molding the obtained mixture containing the components (A), (B), (C) and (D), and a method for improving disintegration or / and friability.
(IV-3) The method for improving disintegration according to (IV-2), wherein the granules 1 and 2 further contain the component (D).
(IV-4) The method for improving disintegration according to any one of (IV-1) to (IV-3), which is a method for improving disintegration and / or friability while suppressing a decrease in hardness.
(IV-5) Any one of (IV-1) to (IV-4), wherein the silicate compound of (D) is at least one selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. And / or a method of improving the friability.
本発明の圧縮成形製剤は、アスコルビン酸(ビタミンC)を1日1200mgの服用量を超え、またL−システインを1日160mgの服用量を超えるように、各成分を配合したL−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤であり、L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤において生じ得る打錠障害(キャッピング)が、製剤成分として、特定の造粒用結合剤を含むことで抑制されてなることを特徴とする。つまり、本発明の圧縮成形製剤は、打錠障害(キャッピング)が抑制されてなるL−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤である。
また本発明のキャッピング抑制方法は、L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤において生じ得る打錠障害(キャッピング)を抑制し、当該製剤を安定的に効率良く製造する方法として有用である。
The compression-molded preparation of the present invention comprises an L-cysteine-containing vitamin containing each component such that ascorbic acid (vitamin C) exceeds a daily dose of 1200 mg and L-cysteine exceeds a daily dose of 160 mg. It is a C-rich compression-molded preparation, and the tableting trouble (capping) that can occur in the L-cysteine-containing vitamin C-rich compression-molded preparation is suppressed by including a specific granulating binder as a preparation component. It is characterized by the following. That is, the compression-molded preparation of the present invention is a L-cysteine-containing high-vitamin C-containing compression-formed preparation in which tableting trouble (capping) is suppressed.
Further, the capping suppression method of the present invention is useful as a method for suppressing tableting trouble (capping) that can occur in a L-cysteine-containing vitamin C-rich compression-molded preparation and stably and efficiently producing the preparation.
また、本発明の圧縮成形製剤は、前述するように、アスコルビン酸とL−システインに加えて、特定の造粒用結合剤を含むL−システイン配合ビタミンC高含有製剤である。本発明の圧縮成形製剤には、当該造粒用結合剤の配合により所望な硬度を備えながらも、さらにケイ酸化合物を含むことで、良好な崩壊性を発揮することを特徴とする製剤が含まれる。当該本発明の圧縮成形製剤は、所望な硬度を備えながらも、良好な崩壊性を有するL−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤である。またこうした構成を採用することにより、本発明の圧縮成形製剤は、摩損度の低下も抑制されてなり、良質な製剤を安定的に効率良く製造することができる。
また、本発明が提供する崩壊性改善方法は、L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤に所定の造粒用結合剤を配合することで改善される硬度に悪影響を与えることなく、崩壊性の低下を改善し、崩壊性の低下によって生じ得る薬効発現効果の遅延(遅効性)を回避し抑制する方法として有用である。
As described above, the compression-molded preparation of the present invention is an L-cysteine-containing vitamin C-rich preparation containing a specific granulating binder in addition to ascorbic acid and L-cysteine. The compression-molded preparation of the present invention includes a preparation characterized by exhibiting good disintegration properties by further containing a silicate compound while having a desired hardness by blending the granulating binder. It is. The compression-molded preparation of the present invention is an L-cysteine-containing high-vitamin C-containing compression-molded preparation having desired hardness and good disintegration properties. In addition, by adopting such a configuration, the compression-molded preparation of the present invention can suppress a decrease in friability and can stably and efficiently produce a high-quality preparation.
Further, the method for improving disintegration provided by the present invention provides a method for improving disintegration without adversely affecting the hardness which is improved by blending a predetermined granulating binder into an L-cysteine-containing vitamin C-rich compression-molded preparation. This method is useful as a method for improving the reduction of the drug effect, and avoiding and suppressing the delay (lag effect) of the drug effect onset which may be caused by the decrease in disintegration.
(I)L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤、及びその製造方法
本発明のL−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤(以下、単に「本発明製剤」とも称する)は、下記の(A)〜(D)成分を含有する圧縮成形物であることを特徴とする:
(A)1日に服用するアスコルビン酸量に換算して1200mgを超える量のアスコルビン酸またはその塩、
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、
(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の造粒用結合剤、及び
(D)ケイ酸化合物。
(I) L-cysteine-containing high-vitamin C-compressed preparation and method for producing the same The L-cysteine-containing high-vitamin C-compressed preparation of the present invention (hereinafter, also simply referred to as “the present preparation”) has the following ( It is a compression-molded product containing the components (A) to (D):
(A) ascorbic acid or a salt thereof in an amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid to be taken per day,
(B) L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken per day,
(C) at least one binder for granulation selected from the group consisting of a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound; and (D) a silicate compound.
以下これらの成分について説明する。
(A)成分
アスコルビン酸としては、ヒトの体内に適用できるものであればよく、例えば日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格または食品添加物公定書に収載されているアスコルビン酸を使用することができる。アスコルビン酸は、光学活性化合物であるが、L−アスコルビン酸(厳密にはこれをビタミンCと称する)に限らず、D−アスコルビン酸も使用することができる。また両者の混合物であってもよい。アスコルビン酸の塩としては、ヒトの体内に適用できるものであればよく、例えばアスコルビン酸のアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩を挙げることができる。アスコルビン酸のアルカリ金属塩としては、例えばアスコルビン酸のカリウム塩やナトリウム塩を、またアルカリ土類金属塩としては、例えばアスコルビン酸のカルシウム塩やマグネシウム塩を挙げることができる。(A)成分として好ましくはアスコルビン酸であり、より好ましくはL−アスコルビン酸である。
Hereinafter, these components will be described.
The (A) component ascorbic acid may be any as long as it can be applied to the human body. For example, ascorbic acid listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Standards, Pharmaceutical Additives Standards, or the Official Food Additives Standard Can be used. Ascorbic acid is an optically active compound, but not limited to L-ascorbic acid (strictly, this is called vitamin C), but D-ascorbic acid can also be used. Also, a mixture of both may be used. The salt of ascorbic acid may be any as long as it can be applied to the human body, and examples thereof include an alkali metal salt and an alkaline earth metal salt of ascorbic acid. Examples of the alkali metal salt of ascorbic acid include potassium and sodium salts of ascorbic acid, and examples of the alkaline earth metal salt include calcium and magnesium salts of ascorbic acid. Component (A) is preferably ascorbic acid, more preferably L-ascorbic acid.
本発明製剤に含まれるアスコルビン酸またはその塩の量は、成人1人が1日に服用するアスコルビン酸の量に換算して1200mgを超える量であって、少なくともL−システイン配合ビタミンC含有製剤に求められる薬効と本発明の効果を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。ここで「成人1人が1日に服用するアスコルビン酸量に換算して1200mgを超える量」とは、本発明製剤を成人1人が1日に1剤(1錠)服用するように設計した場合は、1剤中に含まれるアスコルビン酸またはその塩の量はアスコルビン酸の量に換算して1200mgを超える量であることを意味する。また、例えば、成人1人が1日に3剤(3錠)服用するように設計した場合は、1剤中に含まれるアスコルビン酸またはその塩の量はアスコルビン酸の量に換算して前記量の1/3に相当する量であることを意味し、同様に、成人1人が1日に6剤(6錠)服用するように設計した場合は、1剤中に含まれるアスコルビン酸またはその塩の量はアスコルビン酸の量に換算して前記量の1/6に相当する量であることを意味する。本発明製剤は、成人1人の1日あたりのアスコルビン酸の服用量が1200mgを超えるように、1日に1回、または2〜3回に分けて服用することができる。なお、1200mgを超える量として、制限されないものの、好ましくは1200mgより多く3000mg以下、より好ましくは1300mg以上2000mg以下、さらに好ましくは1400mg以上1800mg以下を例示することができる。 The amount of ascorbic acid or a salt thereof contained in the preparation of the present invention is an amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid taken by one adult per day, and at least the amount of L-cysteine-containing vitamin C-containing preparation Any amount may be used so long as the required medicinal effect and the effect of the present invention are exhibited, and the amount can be appropriately set and adjusted within the range. Here, “the amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid taken by one adult per day” was designed so that one adult (one tablet) per day could take the preparation of the present invention. In this case, the amount of ascorbic acid or a salt thereof contained in one agent is more than 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid. For example, when one adult is designed to take three drugs (three tablets) per day, the amount of ascorbic acid or a salt thereof contained in one drug is converted into the amount of ascorbic acid, and Similarly, if one adult is designed to take six tablets (six tablets) per day, ascorbic acid or its The amount of the salt means that it is an amount corresponding to 1/6 of the above amount in terms of the amount of ascorbic acid. The preparation of the present invention can be taken once a day or divided into two or three times a day so that the dose of ascorbic acid per adult per day exceeds 1200 mg. The amount exceeding 1200 mg is not limited, but is preferably more than 1200 mg and 3000 mg or less, more preferably 1300 mg or more and 2000 mg or less, and still more preferably 1400 mg or more and 1800 mg or less.
なお、本発明において「成人」とは15歳以上の男女を意味する。但し、本発明製剤は成人が服用するための製剤に限定されるものではなく、15歳未満の小児が服用するものであってもよい。小児が服用する場合、各年齢区分に応じて成人が1日に服用する量の1/2や2/3などに減量して用いることができる。 In the present invention, "adult" means a man and a woman aged 15 or older. However, the preparation of the present invention is not limited to a preparation to be taken by an adult, and may be taken by a child under 15 years of age. When taken by a child, the dose can be reduced to 1/2 or 2/3 of the daily dose taken by an adult according to each age group.
また、本発明製剤の質量を100質量%とした場合、それに含まれるアスコルビン酸またはその塩(総質量)の割合は、L−システイン配合ビタミンC含有製剤に求められる薬効と本発明の効果を発揮する範囲で適宜設定することができるものの、例えば、30〜90質量%の範囲を例示することができる。好ましくは40〜80質量%、より好ましくは50〜70質量%の範囲である。 Further, when the mass of the preparation of the present invention is 100% by mass, the proportion of ascorbic acid or a salt thereof (total mass) contained therein exhibits the medicinal effect required for the vitamin C-containing preparation containing L-cysteine and the effect of the present invention. Although it can be set appropriately within the range described above, for example, a range of 30 to 90% by mass can be exemplified. Preferably it is in the range of 40 to 80% by mass, more preferably 50 to 70% by mass.
(B)成分
L−システインとしても、ヒトの体内に適用できるものであればよく、例えば日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格または食品添加物公定書に収載されているL−システインを使用することができる。L−システインの塩としては、ヒトの体内に適用できるものであればよく、例えばL−システインの塩酸塩、硝酸塩及び酢酸塩等の無機酸塩;L−システインのカリウム塩やナトリウム塩等のアルカリ金属塩;またはL−システインのカルシウム塩やマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩を挙げることができる。L−システインの塩として好ましくはL−システインの塩酸塩、つまり塩酸システインである。(B)成分として好ましくは、L−システインである。
As the component (B), L-cysteine may be any as long as it can be applied to the human body. For example, L listed in the Japanese Pharmacopoeia, Non-Japanese Pharmacopoeia Standards, Pharmaceutical Additives Standards, or Official Food Additives -Cysteine can be used. As the salt of L-cysteine, any salt which can be applied to the human body may be used, for example, inorganic acid salts such as L-cysteine hydrochloride, nitrate and acetate; alkalis such as potassium and sodium salts of L-cysteine Metal salts; and alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts of L-cysteine. The salt of L-cysteine is preferably a hydrochloride of L-cysteine, that is, cysteine hydrochloride. (B) Component is preferably L-cysteine.
本発明製剤に含まれるL−システインまたはその塩の量は、成人1人が1日に服用するL−システインの量に換算して160mgを超える量であって、少なくともL−システイン配合ビタミンC含有製剤に求められる薬効と本発明の効果を発揮する量であればよく、その範囲で適宜設定調整することができる。ここで「成人1人が1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量」とは、本発明製剤を成人1人が1日に、例えば1剤(1錠)服用するように設計した場合は、1剤中に含まれるL−システインまたはその塩の量はL−システインの量に換算して160mgを超える量であることを意味する。また、例えば、成人1人が1日に3剤(3錠)服用するように設計した場合は、1剤中に含まれるL−システインまたはその塩の量はL−システインの量に換算して前記量の1/3に相当する量であることを意味し、同様に、成人1人が1日に6剤(6錠)服用するように設計した場合は、1剤中に含まれるL−システインまたはその塩の量はL−システインの量に換算して前記量の1/6に相当する量であることを意味する。本発明製剤は、成人1人の1日あたりのL−システインの服用量が160mgを超えるように、1日に1回、または2〜3回に分けて服用することができる。160mgを超える量として、制限されないものの、好ましくは160mgより多く350mg以下、より好ましくは180mg以上300mg以下、さらに好ましくは200mg以上240mg以下を例示することができる。 The amount of L-cysteine or a salt thereof contained in the preparation of the present invention is an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken by one adult per day, and at least contains L-cysteine-containing vitamin C. Any amount can be used as long as it exerts the medicinal effect required for the preparation and the effect of the present invention, and can be appropriately set and adjusted within the range. Here, “the amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken by one adult per day” means that one adult (for example, one tablet (1 tablet)) takes the preparation of the present invention per day. In the case of the above, it means that the amount of L-cysteine or a salt thereof contained in one agent exceeds 160 mg in terms of the amount of L-cysteine. For example, when one adult is designed to take three tablets (three tablets) per day, the amount of L-cysteine or a salt thereof contained in one drug is converted into the amount of L-cysteine. Similarly, it means that the amount is equivalent to 1/3 of the above-mentioned amount. Similarly, when one adult is designed to take 6 tablets (6 tablets) per day, the amount of L- The amount of cysteine or its salt means that it is an amount corresponding to 1/6 of the above amount in terms of the amount of L-cysteine. The preparation of the present invention can be taken once a day or divided into two or three times a day so that the daily dose of L-cysteine per adult exceeds 160 mg. The amount exceeding 160 mg is not limited, but is preferably more than 160 mg and 350 mg or less, more preferably 180 mg or more and 300 mg or less, and further preferably 200 mg or more and 240 mg or less.
また、本発明製剤の質量を100質量%とした場合、それに含まれるL−システインまたはその塩(総質量)の割合は、L−システイン配合ビタミンC含有製剤に求められる薬効と本発明の効果を発揮する範囲で適宜設定することができるものの、例えば、2〜20質量%の範囲を例示することができる。好ましくは4〜17質量%、より好ましくは6〜15質量%の範囲である。 When the mass of the preparation of the present invention is 100% by mass, the proportion of L-cysteine or a salt thereof (total mass) contained in the preparation is determined by the effect required by the vitamin C-containing preparation containing L-cysteine and the effect of the present invention. Although it can be appropriately set within the range in which it is exhibited, for example, a range of 2 to 20% by mass can be exemplified. Preferably it is in the range of 4 to 17% by mass, more preferably 6 to 15% by mass.
(C)成分
(C)成分として用いる造粒用結合剤は、一般に医薬品添加剤のうち、水又はエタノールを加えるとき粘調性のある液となり、造粒用の結合剤として使用される化合物のうち、ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物のいずれかに該当するものである。
Component (C) The binder for granulation used as the component (C) generally becomes a viscous liquid when water or ethanol is added among pharmaceutical excipients, and is a compound of a compound used as a binder for granulation. Among them, it corresponds to any of a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound.
ここでポリビニルアルコール化合物は、化合物中に (-CH2CH(OH)-)n で示される構造を有する重合物である。具体的には、ポリビニルアルコール、またはビニルアルコールと他のモノマー化合物との共重合体を挙げることができる。ここでビニルアルコールの共重合体としては、グラフトコポリマーのように主鎖の一部から別のポリマーが分岐している共重合体、ランダムコポリマーのようにポリマーの構成単位が無秩序に配列しているようなコポリマー、またはブロックコポリマーなどを挙げることができる。具体的には、ヒトの体内に適用できるものであればよく、例えば医薬品添加物規格または食品添加物公定書に収載されているポリビニルアルコール化合物を使用することができる。具体的には、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールアクリル酸・メタクリル酸共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等を例示することができる。好ましくはポリビニルアルコールアクリル酸・メタクリル酸共重合体であり、なかでもポリビニルアルコールアクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体(PVAコポリマー)、特に平均重合度が500程度のPVAコポリマーが好ましい。 Here, the polyvinyl alcohol compound is a polymer having a structure represented by (—CH 2 CH (OH) —) n in the compound. Specific examples include polyvinyl alcohol or a copolymer of vinyl alcohol and another monomer compound. Here, as a copolymer of vinyl alcohol, a copolymer in which another polymer is branched from a part of the main chain, such as a graft copolymer, and a structural unit of a polymer, such as a random copolymer, are randomly arranged. Such copolymers or block copolymers can be mentioned. Specifically, any substance that can be applied to the human body may be used, and for example, polyvinyl alcohol compounds listed in the Pharmaceutical Excipient Standards or the Official Standards for Food Additives can be used. Specific examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol acrylic acid / methacrylic acid copolymer, polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer, and the like. Preferred are polyvinyl alcohol acrylic acid / methacrylic acid copolymers, and among them, polyvinyl alcohol acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (PVA copolymer), particularly PVA copolymer having an average degree of polymerization of about 500 is preferred.
なお、ポリビニルアルコールは、けん化度の程度により完全けん化物と部分けん化物に分類されるが、本発明ではいずれのポリビニルアルコールをも使用することができる。その分子量は、特に制限されないが、例えば10,000〜300,000程度、好ましくは30,000〜200,000程度のものを例示することができる。ポリビニルアルコールアクリル酸・メタクリル酸共重合体の分子量も、特に制限されないものの、10,000〜200,000程度、好ましくは30,000〜100,000程度、より好ましくは30,000〜50,000程度のものを例示することができる。ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーの分子量も、特に制限されないものの、10,000〜100,000程度、好ましくは30,000〜70,000程度のものを例示することができる。 Incidentally, polyvinyl alcohol is classified into a completely saponified product and a partially saponified product depending on the degree of saponification, and any polyvinyl alcohol can be used in the present invention. Although the molecular weight is not particularly limited, for example, those having a molecular weight of about 10,000 to 300,000, preferably about 30,000 to 200,000 can be exemplified. Although the molecular weight of the polyvinyl alcohol acrylic acid / methacrylic acid copolymer is not particularly limited, it is about 10,000 to 200,000, preferably about 30,000 to 100,000, and more preferably about 30,000 to 50,000. Can be exemplified. The molecular weight of the polyvinyl alcohol / polyethylene glycol / graft copolymer is not particularly limited, but may be about 10,000 to 100,000, preferably about 30,000 to 70,000.
ポリビニルピロリドン化合物は、N-ビニル-2-ピロリドンをモノマーとする重合物である。ヒトの体内に適用できるものであればよく、例えば医薬品添加物規格または食品添加物公定書に収載されているポリビニルピロリドン化合物を使用することができる。具体的には、ポリビニルピロリドン、及びクロスポリビニルピロリドン等を例示することができる。好ましくはポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリドン化合物の分子量も、特に制限されないものの、100,000〜150,000程度のものを例示することができる。 The polyvinylpyrrolidone compound is a polymer having N-vinyl-2-pyrrolidone as a monomer. Any substance can be used as long as it can be applied to the human body, and for example, a polyvinylpyrrolidone compound listed in Pharmaceutical Excipient Standards or Official Food Additives can be used. Specifically, polyvinyl pyrrolidone, cross-polyvinyl pyrrolidone and the like can be exemplified. Preferred is polyvinylpyrrolidone. The molecular weight of the polyvinylpyrrolidone compound is not particularly limited, but may be about 100,000 to 150,000.
本発明において(C)成分として使用されるセルロース化合物は、前述するように水又はエタノールを加えるとき粘調性のある液となる特性を有するものである。この限りにおいて、ヒトの体内に適用できるものであればよく、例えば医薬品添加物規格または食品添加物公定書に結合剤として収載されているセルロース化合物を使用することができる。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、メチルセルロース等を例示することができる。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースである。 The cellulose compound used as the component (C) in the present invention has a property of becoming a viscous liquid when water or ethanol is added as described above. Any material can be used as long as it can be applied to the human body. For example, a cellulose compound listed as a binder in Pharmaceutical Excipient Standards or the Official Standards for Food Additives can be used. Specific examples include hydroxypropylcellulose, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), and methylcellulose. Preferred are hydroxypropylcellulose and hypromellose.
これらの造粒用結合剤は、1種単独で使用することができるほか、2種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。好ましい造粒用結合剤は、ポリビニルアルコール化合物またはポリビニルピロリドン化合物である。本発明製剤の質量を100質量%とした場合、それに含まれる前記造粒用結合剤の割合は、本発明製剤が本発明の効果を発揮する範囲で適宜設定することができる。制限されないものの、例えば、0.1〜10質量%の範囲を例示することができる。好ましくは0.5〜5質量%、より好ましくは1〜3.5質量%の範囲である。 These binders for granulation can be used alone or in any combination of two or more. Preferred granulating binders are polyvinyl alcohol compounds or polyvinyl pyrrolidone compounds. When the mass of the preparation of the present invention is 100% by mass, the proportion of the binder for granulation contained therein can be appropriately set within a range where the preparation of the present invention exerts the effects of the present invention. Although not limited, for example, a range of 0.1 to 10% by mass can be exemplified. Preferably it is in the range of 0.5 to 5% by mass, more preferably 1 to 3.5% by mass.
(D)成分
(D)成分として用いるケイ酸化合物としては、ヒトの体内に適用できるものであればよく、例えば医薬品添加物規格または食品添加物公定書に収載されているケイ酸化合物を使用することができる。具体的には、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩(例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム等)、及びメタケイ酸アルミン酸塩を例示することができる。これらのケイ酸化合物は、1種単独で使用することができるほか、2種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。好ましくは、軽質無水ケイ酸、及び含水二酸化ケイ素であり、より好ましくは軽質無水ケイ酸である。
(D) Component As the silicate compound used as the component (D), any silicate compound can be used as long as it can be applied to the human body. For example, a silicate compound listed in the Pharmaceutical Excipient Standards or the Official Standards for Food Additives is used. be able to. Specific examples include light anhydrous silicic acid, hydrous silicon dioxide, alkali metal or alkaline earth metal salts of silicic acid (for example, calcium silicate, magnesium silicate, etc.), and metasilicate aluminate. . These silicate compounds can be used alone or in any combination of two or more. Preferably, they are light silicic anhydride and hydrated silicon dioxide, more preferably light silicic anhydride.
本発明製剤の質量を100質量%とした場合、それに含まれる前記ケイ酸化合物の割合は、本発明製剤が本発明の効果を発揮する範囲で適宜設定することができる。制限されないものの、例えば、0.1〜10質量%の範囲を例示することができる。好ましくは0.5〜8質量%、より好ましくは1〜6質量%の範囲である。 When the mass of the preparation of the present invention is 100% by mass, the proportion of the silicate compound contained therein can be appropriately set within a range in which the preparation of the present invention exerts the effects of the present invention. Although not limited, for example, a range of 0.1 to 10% by mass can be exemplified. Preferably it is in the range of 0.5 to 8% by mass, more preferably 1 to 6% by mass.
(E)任意の薬理活性成分
本発明製剤には、本発明の効果を損なわないことを限度として、前述する(A)及び(B)成分に加えて、さらに他の薬理活性成分が含まれていても良い。制限されないものの、例えば、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム及びパンテノールなどのパントテン酸類;コハク酸d−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロールカルシウム、酢酸d−α−トコフェロール、酢酸dl−α−トコフェロール、d−α−トコフェロール及びdl−α−トコフェロールなどのビタミンE;塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジアセチル硫酸エステル、塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン及びベンフォチアミンなどのビタミンB1;リボフラビン、酪酸リボフラビン及びリン酸リボフラビンナトリウムなどのビタミンB2;塩酸ピリドキシン及びリン酸ピリドキサールなどのビタミンB6;シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン及びメコバラミンなどのビタミンB12;ニコチン酸及びニコチン酸アミドなどのニコチン酸類;ヨクイニン、オロチン酸、ビオチン、γ−オリザノール、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ユビデカレノンなどを挙げることができる。
(E) Optional Pharmacologically Active Ingredient The preparation of the present invention further contains other pharmacologically active ingredients in addition to the aforementioned components (A) and (B), as long as the effects of the present invention are not impaired. May be. Although not limited, for example, pantothenic acids such as pantothenic acid, calcium pantothenate, sodium pantothenate and panthenol; d-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol succinate, dl-α-tocopherol calcium succinate, acetic acid Vitamin E such as d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol acetate, d-α-tocopherol and dl-α-tocopherol; thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, bisthiamine nitrate, thiamine disulfide, thiamine diacetyl sulfate, fursultiamine hydrochloride Vitamin B1 such as dicetiamine hydrochloride, octiamine, sicotiamine, bisibutiamine, bisbenthamine and benfotiamine; riboflavin, riboflavin butyrate and sodium riboflavin phosphate; Vitamin B2 such as pyridoxine hydrochloride and pyridoxal phosphate; vitamin B12 such as cyanocobalamin, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate and mecobalamin; nicotinic acids such as nicotinic acid and nicotinamide; yoquinin, orotic acid, biotin, γ -Oryzanol, glucuronolactone, glucuronamide, ubidecarenone and the like.
なかでも好ましくはパントテン酸類であり、より好ましくはパントテン酸カルシウムである。本発明製剤にパントテン酸類を配合する場合、その配合量としては、成人1人が1日に服用するパントテン酸量に換算して5〜50mgを例示することができる。また、本発明製剤の質量を100質量%とした場合、それに含まれるパントテン酸類(総質量)の割合は、L−システイン配合ビタミンC高含有製剤に求められる薬効と本発明の効果を発揮する範囲で適宜設定することができるものの、例えば、0.1〜3質量%の範囲を例示することができる。好ましくは0.3〜2質量%、より好ましくは0.8〜1.5質量%の範囲である。 Among them, pantothenic acids are preferred, and calcium pantothenate is more preferred. When a pantothenic acid is added to the preparation of the present invention, the compounding amount may be, for example, 5 to 50 mg in terms of the amount of pantothenic acid taken by one adult per day. Further, when the mass of the preparation of the present invention is 100% by mass, the proportion of pantothenic acids (total mass) contained in the preparation is determined by the range required for the L-cysteine-containing vitamin C-rich preparation and the effect of the present invention. Can be set as appropriate, but for example, a range of 0.1 to 3% by mass can be exemplified. Preferably it is in the range of 0.3 to 2% by mass, more preferably 0.8 to 1.5% by mass.
(F)任意の担体・添加剤
本発明製剤の製造にあたり、前述する成分以外に、本発明の効果を損なわないことを限度として、適宜、従来公知の担体や添加剤を任意に配合することができる。これらの担体や添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、緩衝剤、pH調整剤、分散剤、溶解補助剤、流動化剤、光沢剤、矯味剤、甘味剤、清涼化剤、着色剤、矯臭剤、香料、吸着剤、糖衣剤、懸濁化剤、静電防止剤、可塑剤、及び芳香剤等を、制限なく、例示することができる。
(F) Optional Carriers and Additives In the production of the preparation of the present invention, conventionally known carriers and additives may be optionally added, as long as the effects of the present invention are not impaired, other than the above-mentioned components. it can. As these carriers and additives, for example, excipients, binders, disintegrants, disintegration aids, lubricants, stabilizers, surfactants, antioxidants, buffers, pH adjusters, dispersants, Solubilizers, superplasticizers, brighteners, flavoring agents, sweeteners, fresheners, coloring agents, flavoring agents, fragrances, adsorbents, sugar coatings, suspending agents, antistatic agents, plasticizers, and fragrances Agents and the like can be exemplified without limitation.
賦形剤としては、本発明の効果を損なわないことを限度として制限されないものの、例えば、乳糖、精製白糖、ぶどう糖、粉糖、果糖、マルトース、還元麦芽糖水あめ、結晶セルロース、粉末セルロース、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、糖アルコール(マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等)、トレハロース、無機塩、デキストラン、デキストリン、βーシクロデキストリン、ショ糖脂肪酸エステル、大豆レシチン、トラガント末、アラビアゴム、プルラン、カオリン等を挙げることができる。これらは1種単独または2種以上を任意に組み合わせて使用することができる。本発明製剤の質量を100質量%とした場合、それに含まれる賦形剤の割合は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない範囲であるかぎり制限されないものの、例えば、0.1〜70質量%の範囲を例示することができる。好ましくは0.5〜50質量%、より好ましくは1〜40質量%の範囲である。 The excipients are not limited as long as they do not impair the effects of the present invention, but include, for example, lactose, purified sucrose, glucose, powdered sugar, fructose, maltose, reduced maltose starch syrup, crystalline cellulose, powdered cellulose, corn starch, potato Starch, sugar alcohol (mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, etc.), trehalose, inorganic salt, dextran, dextrin, β-cyclodextrin, sucrose fatty acid ester, soy lecithin, tragacanth powder, gum arabic, pullulan, kaolin, etc. Can be. These can be used alone or in any combination of two or more. When the mass of the preparation of the present invention is 100% by mass, the proportion of the excipient contained therein is not limited as long as the effect of the present invention is not adversely affected, but is, for example, 0.1 to 70% by mass. A range can be exemplified. Preferably it is in the range of 0.5 to 50% by mass, more preferably 1 to 40% by mass.
結合剤としては、本発明の効果を損なわないことを限度として制限されないものの、例えば、アラビアガム、アラビアゴム粉末、ゼラチン、α化デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、プルラン、デキストリン、セラック、ショ糖、トラガント、トラガント末、キサンタンガム、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、グァーガム等を挙げることができる。本発明製剤の質量を100質量%とした場合、それに含まれる結合剤の割合は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない範囲であるかぎり制限されないものの、例えば、0.1〜5質量%の範囲を例示することができる。好ましくは0.5〜4質量%、より好ましくは1〜3質量%の範囲である。 The binder is not limited as long as the effect of the present invention is not impaired, but, for example, gum arabic, gum arabic powder, gelatin, pregelatinized starch, alginic acid, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, agar, pullulan, dextrin, Examples include shellac, sucrose, tragacanth, tragacanth powder, xanthan gum, pectin, sodium polyacrylate, guar gum and the like. When the mass of the preparation of the present invention is 100% by mass, the ratio of the binder contained therein is not limited as long as the effect of the present invention is not adversely affected, but is, for example, in the range of 0.1 to 5% by mass. Can be exemplified. Preferably it is in the range of 0.5 to 4% by mass, more preferably 1 to 3% by mass.
崩壊剤としては、本発明の効果を損なわないことを限度として制限されないものの、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスタ−チ、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、粉末セルロース、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。本発明製剤の質量を100質量%とした場合、それに含まれる崩壊剤の割合は、本発明の効果に悪影響を及ぼさない範囲であるかぎり制限されないものの、例えば、0.1〜15質量%の範囲を例示することができる。好ましくは0.5〜10質量%、より好ましくは1〜5質量%の範囲である。 Disintegrators are not limited as long as they do not impair the effects of the present invention, but include, for example, corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl starch, and a low degree of substitution. Examples thereof include sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, crystalline cellulose, powdered cellulose, crospovidone, carmellose sodium, agar powder, and sodium hydrogen carbonate. When the mass of the preparation of the present invention is 100% by mass, the proportion of the disintegrant contained therein is not limited as long as the effect of the present invention is not adversely affected, but is, for example, in the range of 0.1 to 15% by mass. Can be exemplified. Preferably it is in the range of 0.5 to 10% by mass, more preferably 1 to 5% by mass.
滑沢剤としては、本発明の効果を損なわないことを限度として制限されないものの、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナウバロウ、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油等を挙げることができる。 Although the lubricant is not limited as long as the effect of the present invention is not impaired, for example, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, carnauba wax, glycerin fatty acid ester, Hardened oils and the like can be mentioned.
矯味剤としては、制限されないものの、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸、グルタミン酸ナトリウム、5’−イノシン酸ナトリウム、5−グアニル酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、カラメルを例示することができる。 Examples of the flavoring agent include, but are not limited to, organic acids such as citric acid, tartaric acid, and malic acid, sodium glutamate, sodium 5'-inosinate, sodium 5-guanylate, sodium aspartate, and caramel.
甘味料としては、制限されないものの、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ラカンカ、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース、ショ糖、果糖、ブドウ糖、乳糖、麦芽糖、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、グリセロール、イノシトール、還元麦芽糖水アメ、パラチノース、カップリングシュガー、ハチミツ等の高甘味度甘味料を例示することができる。 Examples of the sweetener include, but are not limited to, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, lakanca, thaumatin, acesulfame potassium, sucralose, sucrose, fructose, glucose, lactose, maltose, sorbitol, maltitol, mannitol, xylitol, Highly sweeteners such as erythritol, glycerol, inositol, reduced maltose syrup, palatinose, coupling sugar and honey can be exemplified.
本発明製剤は固体形状を有する。かかる製剤としては、錠剤、粒剤及び丸剤を挙げることができる。好ましくは錠剤である。なお、錠剤は単層からなるものであっても、2層以上の複層構造を有するものであってもよい。 The formulation of the invention has a solid form. Such formulations may include tablets, granules and pills. Preferably they are tablets. The tablet may have a single-layer structure or a multi-layer structure of two or more layers.
本発明製剤は、好ましくは、(A)、(B)、(C)及び(D)成分からなる群より選択される少なくとも(A)成分と(C)成分を混合し、これを造粒してアスコルビン酸含有造粒物を調製し、次いで、これに本発明製剤を構成する他の成分を混合して(A)〜(D)成分を含む混合物を調製し、さらにこれを圧縮成形することで製造することができる。 The preparation of the present invention is preferably prepared by mixing at least the components (A) and (C) selected from the group consisting of the components (A), (B), (C) and (D), and granulating the mixture. Preparing an ascorbic acid-containing granulated product, and then mixing with the other components constituting the preparation of the present invention to prepare a mixture containing the components (A) to (D), and further press-molding the mixture. Can be manufactured.
アスコルビン酸含有造粒物(以下、単に「造粒物」とも称する)の調製には、(A)成分と(C)成分に加えて、(D)成分及び(B)成分の少なくとも一方を用いることもできる。(A)、(B)、(C)及び(D)成分のうち、造粒物を構成する成分として、好ましくは(A)及び(C)成分、または(A)、(C)及び(D)成分である。造粒物の調製には、本発明の効果を損なわないことを限度として、任意の添加剤を配合することができる。かかる添加剤としては、顆粒圧縮成形法において造粒物の製造に使用される添加剤を用いることができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊助剤、吸着剤、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤、及び抗酸化剤等を例示することができる。制限されないものの、好ましくは賦形剤、結合剤、崩壊剤、及び流動化剤である。 In preparing ascorbic acid-containing granules (hereinafter, also simply referred to as "granules"), at least one of the components (D) and (B) is used in addition to the components (A) and (C). You can also. Of the components (A), (B), (C) and (D), the components constituting the granulated product are preferably the components (A) and (C) or the components (A), (C) and (D). ) Component. In the preparation of the granulated product, any additives can be blended as long as the effects of the present invention are not impaired. As such additives, additives used for the production of granules in the granule compression molding method can be used, for example, excipients, binders, disintegrants, disintegration aids, adsorbents, fluidizers , A lubricant, a sweetening agent, a flavoring agent, a refreshing agent, a coloring agent, a pH adjusting agent, a surfactant, an antioxidant and the like. Preferably, but not limited to, excipients, binders, disintegrants, and glidants.
前記造粒物に後添加する成分(本発明ではこれを「後添加成分」とも称する)には、(A)、(B)、(C)及び(D)成分のうち、前記造粒物の調製に使用されなかった成分を用いることができる。しかし、これに限られず、本発明の効果を損なわないことを限度として、造粒物の調製に使用された成分を重複して、後添加成分として用いることもできる。例えば、後述する実験例に示すように、(D)成分は、造粒物の調製に使用すると同時に、後添加成分として重複して使用することで、崩壊時間を改善(短縮)するように作用する。(A)、(B)、(C)及び(D)成分のうち、特に(B)成分及び(D)成分は、後添加成分として好適に使用することができる。また、後添加成分として、本発明の効果を損なわないことを限度として、前記(A)、(B)、(C)及び/または(D)成分と組み合わせるか、または単独で、任意の添加剤を用いることもできる。かかる添加剤としては、顆粒圧縮成形法において造粒物に後添加して使用される添加剤を用いることができ、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊助剤、吸着剤、流動化剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、着色剤、pH調整剤、界面活性剤、及び抗酸化剤等を例示することができる。好ましくは、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、及び滑沢剤である。なお、前述する造粒物が(A)、(B)、(C)及び(D)成分の全てを含む場合、後添加成分は前述する添加剤だけから構成されるものであってもよい。この場合の添加剤には少なくとも滑沢剤が含まれていることが好ましい。 The components (post-added components in the present invention) to be added to the granulated material include (A), (B), (C) and (D) components of the granulated material. Components not used in the preparation can be used. However, the present invention is not limited to this, and as long as the effects of the present invention are not impaired, the components used for the preparation of the granulated product can be used as a post-addition component. For example, as shown in the experimental examples described later, the component (D) acts to improve (shorten) the disintegration time by being used simultaneously with the preparation of the granulated product and also being used as a post-addition component. I do. Of the components (A), (B), (C) and (D), especially the components (B) and (D) can be suitably used as post-addition components. Further, as a post-addition component, any additive may be combined with the above-mentioned component (A), (B), (C) and / or (D), or may be used alone, as long as the effects of the present invention are not impaired. Can also be used. As such additives, additives that are used after being added to the granules in the granule compression molding method can be used. For example, excipients, binders, disintegrants, disintegration aids, adsorbents, fluids Agents, lubricants, sweeteners, flavoring agents, cooling agents, coloring agents, pH adjusters, surfactants, antioxidants and the like can be exemplified. Preferred are excipients, binders, disintegrants, glidants, and lubricants. When the above-mentioned granulated product contains all of the components (A), (B), (C) and (D), the post-addition component may be composed of only the above-mentioned additive. In this case, the additive preferably contains at least a lubricant.
本発明製剤の製造方法には、下記の方法が含まれる。
まず前述する(A)成分と(C)成分を混合後、造粒してアスコルビン酸含有造粒物(便宜上、これを「造粒物1」とも称する)を調製し、次いで、これに後添加成分として(B)成分と(D)成分を混合して(A)〜(D)成分の混合物を調製し、これを圧縮成形する方法。
The method for producing the preparation of the present invention includes the following methods.
First, after mixing the above-mentioned components (A) and (C), granulation is performed to prepare an ascorbic acid-containing granulated product (for convenience, this is also referred to as “granulated product 1”). A method in which the components (B) and (D) are mixed as components to prepare a mixture of the components (A) to (D), and the mixture is compression-molded.
また別の態様として、前述する(A)成分と(B)成分と(C)成分を混合後、造粒してアスコルビン酸及びシステイン含有造粒物(便宜上、これを「造粒物2」とも称する)を調製し、次いで、これに後添加成分として(D)成分を混合して(A)〜(D)成分の混合物を調製し、これを圧縮成形する方法。
さらに別の態様として、前述する(A)成分と(B)成分と(C)成分と(D)成分を混合後、造粒してアスコルビン酸及びシステイン含有造粒物(便宜上、これを「造粒物3」とも称する)を調製し、次いで、これに後添加成分として少なくとも滑沢剤を混合して(A)〜(D)成分を含む混合物を調製し、これを圧縮成形する方法。
As another embodiment, after mixing the above-mentioned components (A), (B) and (C), the mixture is granulated, and the granules containing ascorbic acid and cysteine (for convenience, these are also referred to as “granules 2”). A mixture of the components (A) to (D) is prepared by mixing the component (D) as a post-addition component, and then compression-molding the mixture.
As still another embodiment, after mixing the above-mentioned components (A), (B), (C) and (D), the mixture is granulated, and the granules containing ascorbic acid and cysteine (for convenience, this is referred to as “ A method of preparing a mixture containing components (A) to (D) by mixing at least a lubricant as a post-addition component, and then compression-molding the mixture.
なお、前記造粒物1及び2の調製には、それぞれ(A)成分と(C)成分、または(A)成分と(B)成分と(C)成分に加えて、(D)成分を用いることもできる。造粒成分として(D)成分を用いる場合、後添加成分から(D)成分を除外してもよいし、重ねて用いてもよい。また必要に応じて、本発明の効果が妨げられないことを限度として、造粒物1または2に後添加する成分として、さらに(C)成分を用いることも制限されるものではない。 In preparing the granules 1 and 2, the component (D) is used in addition to the component (A) and the component (C), or the component (A), the component (B), and the component (C). You can also. When the component (D) is used as the granulation component, the component (D) may be omitted from the post-addition component, or may be used in combination. If necessary, the use of component (C) as a component to be added later to granulated product 1 or 2 is not limited, as long as the effects of the present invention are not impaired.
以上のことから、本発明製剤には、(A)成分及び(C)成分を含有する造粒物または(A)、(C)及び(D)成分を含有する造粒物(以上、造粒物1)と、(B)成分と(D)成分とを混合した組成物の圧縮成形物;(A)、(C)及び(D)成分を含有する造粒物(造粒物1)と、(B)成分とを混合した組成物の圧縮成形物;(A)成分、(B)成分及び(C)成分を含有する造粒物(造粒物2)または(A)、(B)、(C)及び(D)成分を含有する造粒物(造粒物3)と、(D)成分とを混合した組成物の圧縮成形物;(A)、(B)、(C)及び(D)成分を含有する造粒物(造粒物3)と、少なくとも滑沢剤などの添加物をとを混合した組成物の圧縮成形物が含まれる。 From the above, the preparation of the present invention includes a granulated product containing the components (A) and (C) or a granulated product containing the components (A), (C) and (D) ( 1), a compression molded product of a composition obtained by mixing the components (B) and (D); a granulated product containing the components (A), (C) and (D) (granulated product 1); , A compression molded product of a composition obtained by mixing component (B); a granulated product (granulated product 2) containing components (A), (B) and (C) or (A), (B) , (C) and (D) Compression molded product of a composition obtained by mixing a granulated material (granulated material 3) containing component (D) with component (A), (B), (C) and A compression molded product of a composition obtained by mixing a granulated product (granulated product 3) containing the component (D) and at least an additive such as a lubricant is included.
造粒物1の調製は、まず、(C)成分である造粒用結合剤を精製水などの水性溶媒に溶解または懸濁し、この溶解または懸濁液を用いて、(A)成分であるアルコルビン酸またはその塩を造粒することで実施することができる。造粒に使用する造粒用結合剤の溶解または懸濁液の濃度としては、制限されないものの、1〜20質量%程度を例示することができる。好ましくは5〜15質量%程度である。(A)成分は、予め、例えば目開き500μm程度の篩いを用いて篩過しておくことが好ましい。造粒物1に、さらに(D)成分を配合する場合は、(A)成分と(D)成分を予め混合して前記と同様に篩過しておくことが好ましい。なお、造粒物1に(D)成分を配合する場合、その配合量は、本発明製剤に配合する(D)成分の全量を100質量%とした場合、制限されないものの、10〜90質量%の範囲から選択することができる。好ましくは20〜80質量%であり、より好ましくは50〜75質量%である。また、造粒物1の調製には、本発明の効果を妨げないことを限度として、前述する任意の添加剤を配合することもできる。 In the preparation of the granulated product 1, first, the binder for granulation, which is the component (C), is dissolved or suspended in an aqueous solvent such as purified water. It can be carried out by granulating ascorbic acid or a salt thereof. The concentration of the dissolution or suspension of the binder for granulation used for granulation is not limited, but may be about 1 to 20% by mass. Preferably it is about 5 to 15% by mass. The component (A) is preferably sieved in advance using, for example, a sieve having an opening of about 500 μm. When the component (D) is further added to the granulated product 1, the component (A) and the component (D) are preferably mixed in advance and sieved as described above. In addition, when mix | blending (D) component with the granulated material 1, although the compounding quantity is not restrict | limited when the whole quantity of (D) component mix | blended with this invention formulation is 100 mass%, it is 10-90 mass%. Can be selected from the range. It is preferably from 20 to 80% by mass, more preferably from 50 to 75% by mass. Further, in the preparation of the granulated product 1, the above-mentioned optional additives can be blended as long as the effects of the present invention are not impaired.
また造粒物2の調製も、造粒物1と同様に、まず、(C)成分である造粒用結合剤を精製水などの水性溶媒に溶解または懸濁し、この溶解または懸濁液を用いて、(A)成分であるアルコルビン酸またはその塩及び(B)成分との混合物を造粒することで実施することができる。造粒に使用する造粒用結合剤の溶解または懸濁液の濃度としては、造粒物1と同様であり、制限されないものの、1〜20質量%程度を例示することができる。(A)成分及び(B)成分は、予め、例えば目開き500μm程度の篩いを用いて篩過しておくことが好ましい。 Similarly to the preparation of the granulated material 2, similarly to the granulated material 1, first, the granulating binder as the component (C) is dissolved or suspended in an aqueous solvent such as purified water. It can be carried out by granulating a mixture of ascorbic acid or a salt thereof as the component (A) and the component (B). The concentration of the dissolution or suspension of the granulating binder used for granulation is the same as that of the granulated material 1 and is not limited, but may be about 1 to 20% by mass. It is preferable that the component (A) and the component (B) are sieved in advance using, for example, a sieve having an opening of about 500 μm.
造粒物2に、さらに(D)成分を配合する場合、つまり造粒物3の調製には、(A)成分と(B)成分と(D)成分とを予め混合して前記と同様に篩過しておくことが好ましい。なお、造粒物2に(D)成分を配合する場合、つまり造粒物3の調製に際して(D)成分を配合する量は、造粒物1と同様に、本発明製剤に配合する(D)成分の全量を100質量%とした場合、制限されないものの、10〜90質量%の範囲から選択することができる。また、造粒物2及び造粒物3の調製には、造粒物1と同様に、本発明の効果を妨げないことを限度として、前述する任意の添加剤を配合することもできる。 When the component (D) is further added to the granulated material 2, that is, for the preparation of the granulated material 3, the component (A), the component (B), and the component (D) are mixed in advance and the same as above. It is preferable to screen it. When the component (D) is blended with the granulated product 2, that is, the amount of the component (D) blended in the preparation of the granulated product 3 is blended with the preparation of the present invention similarly to the granulated product 1 (D When the total amount of the components is 100% by mass, it is not limited, but can be selected from the range of 10 to 90% by mass. Further, in the preparation of the granules 2 and 3, as in the case of the granules 1, the above-mentioned optional additives can be blended as long as the effects of the present invention are not impaired.
アスコルビン酸含有造粒物(造粒物1、2、及び3)の調製には、制限されることなく公知の造粒装置を使用することができる。具体的には、流動層造粒機、撹拌造粒機、押出造粒機、転動造粒機、ワースター造粒機またはこれらを組み合わせた造粒機を挙げることができる。好ましくは流動層造粒機である。前述するように、(A)+(C)成分、(A)+(C)+(D)成分、(A)+(B)+(C)成分、または(A)+(B)+(C)+(D)成分に、必要に応じて賦形剤や結合剤等の添加剤を添加混合した粉体混合物に、造粒用結合剤の溶解若しくは懸濁液を添加し、前述する造粒機を用いて造粒し、得られた造粒物を、例えば流動層乾燥機等を用いて乾燥することで、アスコルビン酸含有造粒物(造粒物1、2及び3)を得ることができる。なお、得られた造粒物は、次いで整粒工程に供することで、所望の平均粒子径になるように調整されてもよい。平均粒子径としては、制限されないものの、80〜200μm、好ましくは100〜150μmの範囲を例示することができる(篩による測定)。 For the preparation of the ascorbic acid-containing granules (granules 1, 2, and 3), a known granulator can be used without limitation. Specific examples include a fluidized bed granulator, a stirring granulator, an extrusion granulator, a rolling granulator, a Wurster granulator, and a granulator obtained by combining these. Preferably it is a fluid bed granulator. As described above, the (A) + (C) component, the (A) + (C) + (D) component, the (A) + (B) + (C) component, or the (A) + (B) + ( A solution or suspension of a binder for granulation is added to a powder mixture in which additives such as an excipient and a binder are added as necessary to the components (C) and (D), followed by mixing. Granulation using a granulator, and drying the obtained granules using, for example, a fluidized-bed dryer, to obtain granules containing ascorbic acid (granules 1, 2, and 3). Can be. In addition, the obtained granulated material may be adjusted to a desired average particle size by subjecting it to a sizing process. The average particle size is not limited, but may be in the range of 80 to 200 μm, preferably 100 to 150 μm (measurement by a sieve).
斯くして調製したアスコルビン酸含有造粒物に、後添加する成分(後添加成分)は、予め混合しておき、必要に応じて、例えば目開き500μm程度の篩いを用いて篩過しておいてもよい。後添加成分として、(D)成分と(B)成分とを併せて用いる場合は、両成分を予め混合しておき、必要に応じて、例えば目開き500μm程度の篩いを用いて篩過しておいてもよいし、また(D)成分と(B)成分とを別々に添加混合してもよい。アスコルビン酸含有造粒物(造粒物1〜3)に(D)成分を後添加する場合、当該(D)成分の配合量は、本発明製剤に配合する(D)成分の全量を100質量%とした場合、制限されないものの、10〜100質量%の範囲から選択することができる。好ましくは10〜90質量%であり、より好ましくは20〜70質量%であり、さらに好ましくは25〜50質量%である。またアスコルビン酸含有造粒物(造粒物1〜3)に(B)成分を後添加する場合、当該(B)成分の配合量は、本発明製剤に配合する(B)成分の全量を100質量%とした場合、制限されないものの、10〜100質量%の範囲から選択することができる。 The components to be added later (post-addition components) to the ascorbic acid-containing granules thus prepared are mixed in advance and, if necessary, sieved using, for example, a sieve having an opening of about 500 μm. May be. When the component (D) and the component (B) are used in combination as the post-addition components, both components are mixed in advance and, if necessary, sieved using, for example, a sieve having an opening of about 500 μm. The components (D) and (B) may be separately added and mixed. When the component (D) is added later to the ascorbic acid-containing granules (granules 1 to 3), the compounding amount of the component (D) is 100% by mass of the total amount of the component (D) mixed in the preparation of the present invention. %, It is not limited, but can be selected from the range of 10 to 100% by mass. It is preferably from 10 to 90% by mass, more preferably from 20 to 70% by mass, even more preferably from 25 to 50% by mass. When the component (B) is added later to the ascorbic acid-containing granules (granules 1 to 3), the compounding amount of the component (B) is 100% of the total amount of the component (B) mixed in the preparation of the present invention. In the case of mass%, it is not limited, but can be selected from the range of 10 to 100 mass%.
アスコルビン酸含有造粒物に後添加する成分として、本発明の効果を妨げないことを限度として、前述するように、前記(A)〜(D)成分からなる群より選択される少なくとも一つに加えて、任意の添加剤を配合することもできる。かかる後添加剤として、好ましくは滑沢剤である。 As a component to be added later to the ascorbic acid-containing granules, at least one selected from the group consisting of the components (A) to (D) as described above, provided that the effects of the present invention are not impaired. In addition, optional additives can be blended. Such post-additives are preferably lubricants.
前述のアスコルビン酸含有造粒物に、前述する後添加成分を添加し十分混合した後、これを圧縮成形することで本発明の圧縮成形製剤を調製することができる。圧縮成形は、定法に従って実施することができ、特に制限されない。例えば、ロータリー式打錠機、単発打錠機での圧縮成形などを使用することができる。また圧縮成形をする際の圧力についても、所望の硬度を有し、製造時や運搬時に割れや欠け等が生じない圧縮成形体が製造できる条件であれば、特に制限されないものの、通常、10MPa〜200MPaの圧力を挙げることができる。好ましくは50MPa〜180MPaである。 The above-mentioned post-addition component is added to the above-mentioned ascorbic acid-containing granulated product, mixed well, and then compression-molded, whereby the compression-molded preparation of the present invention can be prepared. The compression molding can be performed according to a conventional method, and is not particularly limited. For example, compression molding using a rotary tableting machine, a single-shot tableting machine, or the like can be used. The pressure at the time of compression molding is also not particularly limited as long as a compression molded body having a desired hardness and having no cracks or chips during production or transportation can be produced. A pressure of 200 MPa can be mentioned. Preferably it is 50 to 180 MPa.
本発明製剤(裸剤・素剤)の1剤あたりの質量は、1日の服用回数と服用1回あたりの製剤数から、適宜設定調整することができる。例えば、制限されるものではないが、成人1人に対して1日に3回、1回2錠服用するように設計した場合、本発明製剤(裸剤・素剤)の1剤あたりの質量としては、150〜600mgの範囲から選択することができる。好ましくは200〜400mgである。 The mass per preparation of the preparation of the present invention (naked preparation / base substance) can be appropriately set and adjusted based on the number of doses per day and the number of preparations per dose. For example, although not limited, when an adult is designed to take two tablets three times a day, the mass per preparation of the preparation of the present invention (naked / base) Can be selected from the range of 150 to 600 mg. Preferably, it is 200 to 400 mg.
また、本発明製剤(裸剤・素剤)の大きさは、制限されないものの、例えば円形の錠剤(円柱状)に成形した場合、その直径は、約5mm〜約15mmの範囲を挙げることができる。好ましくは約7mm〜約12mmである。またその厚みは、制限されないもの、約3mm〜約6mmの範囲を挙げることができる。 In addition, the size of the preparation of the present invention (naked / base agent) is not limited, but for example, when formed into a circular tablet (cylindrical), the diameter can be in the range of about 5 mm to about 15 mm. . Preferably it is about 7 mm to about 12 mm. The thickness is not limited, and may be in the range of about 3 mm to about 6 mm.
本発明製剤(裸剤・素剤)は、打錠障害の1つであるキャッピングが抑制されていることを特徴とする。キャッピングの有無は、圧縮成形製剤50剤を50mL容量のキャップつきガラス瓶にとり、キャップを閉めた後、振盪器(YS−8D:株式会社ヤヨイ製)にて5分間(ストローク数200回/分)振り、5分後にキャッピング(完全に分離)した製剤の数を数えることで評価することができる。後述する実験例に記載するように、本発明製剤(裸剤・素剤)は、アスコルビン酸含有造粒物の調製に際して、(C)成分を用いずに製造した圧縮成形製剤(比較例1及び2)と比較して、キャッピングの発生が有意に抑制されている。 The preparation of the present invention (naked agent / base agent) is characterized in that capping, which is one of the tableting problems, is suppressed. The presence or absence of capping is determined by taking 50 pieces of the compression-molded preparation in a 50 mL glass bottle with a cap, closing the cap, and shaking with a shaker (YS-8D: manufactured by Yayoi Co., Ltd.) for 5 minutes (200 strokes / minute). Evaluation can be made by counting the number of formulations that are capped (completely separated) after 5 minutes. As described in the experimental examples described below, the preparation of the present invention (naked agent / base agent) was a compression-molded preparation (Comparative Example 1 and Comparative Example 1) produced without using the component (C) when preparing ascorbic acid-containing granules. The occurrence of capping is significantly suppressed as compared with 2).
また、本発明製剤(裸剤・素剤)は、30N以上の硬度を有し、且つ崩壊時間は50分以内であることが好ましい。ここで硬度は、後述する実施例に記載するように、圧縮成形製剤の直径方向(長手方向)の硬度(N)を意味する。硬度は、錠剤硬度計(SCHLEUNIGER 6D 型:フロイント産業株式会社製)を用いて、ランダムに選択される10剤について、その直径方向(長手方向)の硬度を測定して、平均値を求めることで算出することができる。硬度として、好ましくは30N〜300Nであり、より好ましくは50N〜250Nであり、特に好ましくは70N〜200Nである。 Further, the preparation of the present invention (naked agent / base agent) preferably has a hardness of 30 N or more, and the disintegration time is preferably within 50 minutes. Here, the hardness means hardness (N) in the diameter direction (longitudinal direction) of the compression-molded preparation, as described in Examples described later. The hardness is determined by using a tablet hardness tester (SCHLEUNIGER 6D type: manufactured by Freund Corporation) to measure the hardness in the diametric direction (longitudinal direction) of 10 drugs selected at random and to obtain an average value. Can be calculated. The hardness is preferably 30 N to 300 N, more preferably 50 N to 250 N, and particularly preferably 70 N to 200 N.
崩壊時間は、後述する実施例に記載するように、圧縮成形製剤6剤について、日本薬局方一般試験法(即放性製剤:錠剤[素錠])の崩壊試験に準じて、崩壊試験(補助盤なし)を実施して、6剤のすべての製剤が崩壊するまでに要する時間として求めることができる。具体的には、試験器の6本のガラス管のそれぞれに試料の製剤を1剤ずつ入れ、試験液として精製水を用いて、37±2℃で試験器を作動させ、試料の崩壊の様子を目視で観察する。ガラス管内に試料の残留物を全く認めなくなった時を「崩壊」と判断し、その時点までの経過時間を崩壊時間(分)とする。崩壊時間として、50分以内、好ましくは40分以内、より好ましくは30分以内、特に好ましくは20分以内である。下限値は制限されないが、崩壊するまでの最短時間として例えば5分程度を挙げることができる。 As described in Examples below, the disintegration time was determined for the six compression-molded preparations according to the disintegration test of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method (immediate release preparation: tablet [uncoated tablet]). (Without a disc) to determine the time required for all six formulations to disintegrate. Specifically, one preparation of the sample was placed in each of the six glass tubes of the tester, and the tester was operated at 37 ± 2 ° C. using purified water as a test solution, and the state of the sample collapse was observed. Is visually observed. When no residue of the sample is observed in the glass tube, it is judged as "collapse", and the elapsed time up to that point is defined as collapse time (minutes). The disintegration time is within 50 minutes, preferably within 40 minutes, more preferably within 30 minutes, and particularly preferably within 20 minutes. Although the lower limit value is not limited, the minimum time before collapse can be, for example, about 5 minutes.
さらに、本発明製剤(裸剤・素剤)は、摩損度が1%以下と低いことが好ましい。摩損度は、後述する実施例に記載するように、本発明製剤10剤を50mL容量のソケットにとり、フタをした後、振盪器(YS−8D:株式会社ヤヨイ製)にて上下に5分間(200回/分)振り、振とうにより摩損した割合を算出することで求めることができる。具体的には、本発明製剤10剤の質量(質量1)を測定した後、上記振盪器により5分間振とう後、ソケット内の製剤を10号篩いに取り出し、粉をふるい落とした後に、製剤10錠の質量(質量2)を再度測定する。振とう前後の製剤の質量差(質量1−質量2)から、下記式により摩損度を求める。この実験を3回実施し(n=3)、平均値を最終の摩損度(%)とすることができる。摩損度は、好ましくは1%以下であり、より好ましくは0.7%以下である。 Further, the preparation of the present invention (naked agent / base agent) preferably has a low friability of 1% or less. As described in Examples described later, the friability was measured by placing 10 preparations of the present invention in a socket having a capacity of 50 mL, and closing the lid with a shaker (YS-8D: manufactured by Yayoi Co., Ltd.) for 5 minutes ( (200 times / min) can be determined by shaking and calculating the rate of wear caused by shaking. Specifically, after measuring the mass (mass 1) of the 10 preparations of the present invention and shaking for 5 minutes with the above-mentioned shaker, the preparation in the socket was taken out through a No. 10 sieve, and the powder was sieved off. The tablet mass (mass 2) is measured again. From the mass difference (mass 1-mass 2) of the preparation before and after shaking, the friability is determined by the following formula. This experiment was performed three times (n = 3), and the average value can be used as the final friability (%). The friability is preferably 1% or less, more preferably 0.7% or less.
[数1]
摩損度(%)=〔(質量1−質量2)/質量1〕×100
[Equation 1]
Abrasion degree (%) = [(mass 1−mass 2) / mass 1] × 100
後述する実験例に記載するように、本発明製剤(裸剤・素剤)は、(D)成分であるケイ酸化合物を、アスコルビン酸含有造粒物に配合するだけでなく、さらにこれに後添加することで、造粒物だけに配合して製造した圧縮成形製剤(実施例)よりも、より崩壊時間が短くなるとともに、摩損度(%)が有意に低下し、割れや破損の発生を有意に抑制することができる。 As described in the experimental examples described below, the preparation of the present invention (naked agent / base agent) not only mixes the silicate compound as the component (D) with the ascorbic acid-containing granules, but also further adds By addition, the disintegration time is shorter and the friability (%) is significantly reduced, and the occurrence of cracks and breakage is reduced as compared with the compression-molded preparations (Examples) produced by mixing only the granules. It can be suppressed significantly.
(II)被覆製剤、及びその製造方法
本発明の被覆製剤(以下、「本被覆製剤」とも称する)は、前述する本発明製剤(裸剤・素剤)の表面がコーティングされなる製剤である。本被覆製剤には、本発明製剤の表面が糖衣で被覆されてなる糖衣製剤、及び表面がフィルムなどで被覆されてなるフィルムコーティング製剤が含まれる。当該フィルムには、即溶性、遅溶性、胃溶性、及び腸溶性といった特性を有するフィルムが含まれる。
(II) Coated preparation and method for producing the coated preparation The coated preparation of the present invention (hereinafter also referred to as “the present coated preparation”) is a preparation in which the surface of the above-mentioned preparation of the present invention (naked / base material) is coated. The present coated preparation includes a sugar-coated preparation obtained by coating the surface of the preparation of the present invention with a sugar coating, and a film-coated preparation obtained by coating the surface with a film or the like. Such films include those that have properties such as fast dissolving, slow dissolving, gastric dissolving, and enteric dissolving.
糖衣やフィルムによる被覆(コーティング)は、例えばパンコーティング法、流動層コーティング法、転動コーティング法、ドライコーティング法、またはこれらの方法を組み合わせることで実施することができる。この際、定法に従って、糖衣成分やフィルム成分を水や有機溶媒(エタノール等)に溶解または分散させてスプレーコーティングすることや、またフィルム成分を直接噴霧して、熱や圧力をかけてドライコーティングすることもできる。 Coating with a sugar coating or a film can be performed by, for example, a pan coating method, a fluidized bed coating method, a tumbling coating method, a dry coating method, or a combination of these methods. At this time, according to a standard method, a sugar coating component or a film component is dissolved or dispersed in water or an organic solvent (such as ethanol) and spray-coated, or the film component is directly sprayed and dry-coated by applying heat or pressure. You can also.
糖衣形成のために使用される糖衣成分としては、制限されないものの、ショ糖(白糖、精製白糖)、果糖、ブドウ糖、乳糖、トレハロースなどの単糖類や二糖類;エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水飴、還元乳糖などの糖アルコール等の糖類を挙げることができる。また糖衣液には、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、及びカオリン等の賦形剤、酸化チタンや酸化鉄などの着色料が含まれていてもよい。 The sugar-coating components used for sugar-coating include, but are not limited to, monosaccharides and disaccharides such as sucrose (sucrose, purified sucrose), fructose, glucose, lactose, trehalose; erythritol, mannitol, sorbitol, xylitol, mulch Examples of the sugar include sugars such as tall, powdered reduced maltose starch syrup, and reduced lactose. Sugar coating liquid also contains excipients such as talc, precipitated calcium carbonate, calcium monohydrogen phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium lactate, and kaolin, and titanium oxide and iron oxide. Coloring agents may be included.
フィルムコーティング剤としては、例えば水溶性高分子化合物、胃溶性高分子化合物、及び腸溶性高分子化合物を挙げることができる。水溶性高分子化合物としては、制限されないものの、例えばメチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルピロリドンなどを挙げることができる。胃溶性高分子化合物としては、制限されないものの、例えばポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等のポリビニルアセタール系高分子、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等の胃溶性メタクリル酸系高分子化合物を挙げることができる。腸溶性高分子化合物としては、制限されないものの、例えばメタクリル酸−アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸コポリマーS、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー等の腸溶性メタクリル酸系高分子化合物;酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等の腸溶性セルロース系高分子化合物を挙げることができる。 Examples of the film coating agent include a water-soluble polymer compound, a gastric-soluble polymer compound, and an enteric polymer compound. Examples of the water-soluble polymer compound include, but are not limited to, methylcellulose, hypromellose, hydroxypropylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol (partially saponified product), polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyvinyl pyrrolidone, and the like. be able to. Examples of the gastric soluble polymer compound include, but are not limited to, polyvinyl acetal polymers such as polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, methyl methacrylate-diethylaminoethyl methacrylate Gastric-soluble methacrylic acid-based polymer compounds such as copolymers can be mentioned. Examples of the enteric polymer compound include, but are not limited to, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer, methacrylic acid copolymer S, methyl acrylate-methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer, and the like. And methacrylic acid-based polymer compounds such as cellulose acetate phthalate, hypromellose acetate phthalate, hypromellose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, and carboxymethyl ethyl cellulose.
糖衣やフィルムによって形成される被覆(コーティング)層(被膜)は、本発明製剤(裸剤・素剤)の表面全体または一部であってもよいが、本発明製剤に含まれるL−システインに起因する臭いをマスキングするという効果を得るためには、本発明製剤の表面全体が被覆されていることが好ましい。本発明製剤(裸剤・素剤)とその被覆層との割合(質量比)は、制限されないものの、糖衣については、本発明製剤(裸剤・素剤)100質量部に対して、被覆層30〜200質量部の範囲を、またフィルムコーティングについては、本発明製剤(裸剤・素剤)100質量部に対して、被覆層3〜10質量部の範囲を挙げることができる。 The coating (coating) layer (coating) formed by a sugar coating or a film may be the whole or a part of the surface of the preparation of the present invention (naked / base material). In order to obtain the effect of masking the resulting odor, it is preferable that the entire surface of the preparation of the present invention is covered. The ratio (mass ratio) of the preparation of the present invention (naked agent / base agent) to its coating layer is not limited, but for sugar coating, 100 parts by mass of the preparation of the present invention (naked agent / base agent) is applied to the coating layer. The range of 30 to 200 parts by mass, and the range of the film coating can be 3 to 10 parts by mass based on 100 parts by mass of the preparation of the present invention (naked agent / base material).
本被覆製剤の崩壊時間は60分以内であることが好ましい。ここで崩壊時間は、前述する方法で測定することができる。好ましくは50分以内であり、より好ましくは40分以内であり、さらに好ましくは30分以内である。 The disintegration time of the present coated preparation is preferably within 60 minutes. Here, the disintegration time can be measured by the method described above. It is preferably within 50 minutes, more preferably within 40 minutes, even more preferably within 30 minutes.
(III)L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤のキャッピング抑制方法
本発明は、前述する(A)成分、(B)成分、及び(D)成分を含有する圧縮成形製剤についてキャッピングを抑制する方法を提供する。
(III) Method for suppressing capping of L-cysteine-containing vitamin C-rich compression-molded preparation The present invention suppresses capping of a compression-molded preparation containing the above-mentioned components (A), (B) and (D). Provide a way.
当該方法は、顆粒圧縮成形製剤の製造工程において、造粒用結合剤として、(C)ポリビニルアルコール系化合物、ポリビニルピロリドン系化合物、及びセルロース系化合物からなる群より選択される少なくとも一種の化合物を配合することで実施することができる。具体的には、顆粒圧縮成形製剤の製造のうち、アルコルビン酸含有造粒物の調製工程において、造粒用結合剤として、前記の化合物を用いることで実施することができる。より具体的には、(A)成分を含む組成物を(C)成分を用いて造粒した後、これに(B)及び(D)成分を混合し、調製した混合物を圧縮成形することで、キャッピングが抑制された圧縮成形製剤を調製することができる。また別の態様として、(A)及び(D)成分を含む組成物を(C)成分を用いて造粒した後、これに(B)成分または(B)及び(D)成分を混合し、調製した混合物を圧縮成形する方法;並びに、(A)、(B)及び(D)成分を含む組成物を(C)成分を用いて造粒した後、これに(D)成分および/または任意の添加剤(例えば滑沢剤など)を混合し、調製した混合物を圧縮成形する方法によっても、キャッピングが抑制された圧縮成形製剤を調製することができる。 In the method, at least one compound selected from the group consisting of (C) a polyvinyl alcohol-based compound, a polyvinylpyrrolidone-based compound, and a cellulose-based compound is blended as a binder for granulation in a manufacturing process of a granulated compression-molded preparation. Can be implemented. Specifically, it can be carried out by using the above-mentioned compound as a binder for granulation in the step of preparing an ascorbic acid-containing granule in the production of a granule compression-molded preparation. More specifically, after the composition containing the component (A) is granulated using the component (C), the components (B) and (D) are mixed with the resulting mixture, and the prepared mixture is compression-molded. A compression-molded preparation with suppressed capping can be prepared. In another embodiment, a composition containing the components (A) and (D) is granulated using the component (C), and then the component (B) or the components (B) and (D) are mixed. A method of compression-molding the prepared mixture; and a step of granulating a composition containing the components (A), (B) and (D) by using the component (C), and then granulating the composition with the component (D) and / or (For example, a lubricant), and the resulting mixture is compression-molded to prepare a compression-molded preparation in which capping is suppressed.
なお、(A)〜(D)成分、圧縮成形製剤の調製に使用する任意成分、それらの配合割合、(C)成分を用いた造粒方法、並び圧縮成形方法などについては、前述する(I)の記載を参考にすることができ、当該記載はここに援用することができる。後述する実験例に示すように、アスコルビン酸含有造粒物の調製に際して造粒成分のひとつに(C)成分を用いて、圧縮成形製剤を製造することで、造粒成分として(C)成分を用いないで圧縮成形製剤(比較例1及び2)を製造する場合と比較して、キャッピングの発生を有意に抑制することができる。 The components (A) to (D), optional components used for preparing a compression-molded preparation, their mixing ratio, a granulation method using the component (C), a compression molding method, and the like are described above in (I). ) Can be referred to, and the description can be incorporated herein. As shown in an experimental example described later, when preparing a granulated product containing ascorbic acid, the component (C) is used as one of the granulated components to produce a compression-molded preparation, so that the component (C) is used as the granulated component. As compared with the case where the compression-molded preparation (Comparative Examples 1 and 2) is not used, the occurrence of capping can be significantly suppressed.
(IV)L−システイン配合ビタミンC高含有圧縮成形製剤の崩壊性または/及び摩損度の改善方法
本発明は、前述する(A)〜(D)成分を含有する圧縮成形製剤について崩壊性または/及び摩損度を改善する方法を提供する。
(IV) Method for Improving Disintegrability and / or Friability of L-Cysteine-Containing Vitamin C High-Containing Compression Molded Product The present invention relates to a disintegrable or / And a method for improving friability.
当該方法は、顆粒圧縮成形製剤の製造工程において、少なくとも前記(A)及び(C)成分を含有する造粒物に、前記(B)成分、(D)成分、及び滑沢剤からなる群より選択される少なくとも一つの後添加成分を混合し、得られた(A)、(B)、(C)及び(D)成分の混合物を圧縮成形することで実施することができる。なお、前記造粒物には、(A)及び(C)成分に加えて(D)成分を配合することもできる。具体的には、(A)及び(C)成分を含む造粒物に、(B)成分及び(D)成分を後添加して混合し、調製した混合物を圧縮成形することで、崩壊性または/及び摩損度が改善された圧縮成形製剤を調製することができる。また、(A)、(C)及び(D)成分を含む造粒物に、(B)成分または(B)成分と(D)成分を後添加して混合し、調製した混合物を圧縮成形することで、崩壊性または/及び摩損度が改善された圧縮成形製剤を調製することができる。さらに、(A)、(B)、(C)及び(D)成分を含む造粒物に、(D)成分および/または滑沢剤を後添加して混合し、調製した混合物を圧縮成形することで、崩壊性または/及び摩損度が改善された圧縮成形製剤を調製することができる。 The method comprises the steps of: preparing a granulated product containing at least the components (A) and (C) in the step of producing a granulated compression-molded preparation, by adding the component (B), the component (D), and the lubricant It can be carried out by mixing at least one selected post-addition component and compression-molding the obtained mixture of the components (A), (B), (C) and (D). The granulated product may contain a component (D) in addition to the components (A) and (C). Specifically, the (B) component and the (D) component are post-added to the granulated material containing the (A) and (C) components and mixed, and the prepared mixture is compression-molded to obtain a disintegrating property or And / or a compression-molded preparation with improved friability can be prepared. Further, the component (B) or the component (B) and the component (D) are added to and mixed with the granulated product containing the components (A), (C) and (D), and the prepared mixture is compression-molded. Thereby, a compression-molded preparation having improved disintegration and / or friability can be prepared. Further, the component (D) and / or the lubricant are added to the granulated product containing the components (A), (B), (C) and (D), and the mixture is compression-molded. Thereby, a compression-molded preparation having improved disintegration and / or friability can be prepared.
なお、(A)〜(D)成分、顆粒圧縮成形製剤の調製に使用する任意成分、それらの配合割合、(C)成分を用いた造粒方法、並び圧縮成形方法などについては、前述する(I)の記載を参考にすることができ、当該記載はここに援用することができる。後述する実験例に示すように、アスコルビン酸含有造粒物に造粒成分として(D)成分を配合することで、顆粒圧縮成形製剤の崩壊性を高め、または/及び、摩損度を低下させることができるだけでなく、アスコルビン酸含有造粒物に(D)成分を後添加することでも、顆粒圧縮成形製剤の崩壊性を高め、または/及び、摩損度を低下させることができ、崩壊性が良好な圧縮成形製剤を、安定的に製造し提供することができる。さらに、(D)成分をアスコルビン酸含有造粒物に配合するとともに、当該造粒物に同時に後添加することで、より崩壊時間が短くなるとともに、摩損度(%)が有意に低下し、割れや破損の発生を有意に抑制することができる。 The components (A) to (D), optional components used for preparing a granulated compression-molded preparation, their mixing ratio, a granulation method using the component (C), and a compression molding method are described above ( The description of I) can be referred to, and the description can be incorporated herein. As shown in the experimental examples described below, by blending the component (D) as a granulating component with the ascorbic acid-containing granulated product, the disintegration of the granule compression-molded preparation is increased or / and the friability is reduced. Not only can the granules containing ascorbic acid be added to the ascorbic acid-containing granules, but also the post-addition of the component (D) can enhance the disintegration of the granule compression-molded preparation and / or reduce the friability, and the disintegration is good. A stable compression-molded preparation can be manufactured and provided. Furthermore, by blending the component (D) with the ascorbic acid-containing granules and simultaneously adding the same to the granules, the disintegration time is further shortened, and the friability (%) is significantly reduced. And breakage can be significantly suppressed.
以上、本明細書において、「含む」及び「含有する」の用語には、「からなる」及び「から実質的になる」という意味が含まれる。 As described above, in this specification, the terms “comprising” and “including” include the meanings of “consisting of” and “consisting essentially of”.
以下、本発明の構成及び効果について、その理解を助けるために、実験例を用いて本発明を説明する。但し、本発明はこれらの実験例によって何ら制限を受けるものではない。以下の実験は、特に言及しない限り、室温(25±5℃)、45%以下の相対湿度、及び大気圧条件下で実施した。また、特に言及しない限り、「%」は質量%を、「部」は質量部を意味するものとする。 Hereinafter, the present invention will be described using experimental examples in order to facilitate understanding of the configuration and effects of the present invention. However, the present invention is not limited at all by these experimental examples. The following experiments were performed at room temperature (25 ± 5 ° C.), relative humidity of 45% or less, and atmospheric pressure, unless otherwise noted. Unless otherwise specified, “%” means mass% and “parts” means parts by mass.
なお、実施例で使用した化合物は下記の通りである。
軽質無水ケイ酸:アドソリダー101(富士シリシア社)
結晶セルロース:セオラスKG−1000(旭化成株式会社)
ポリビニルアルコールアクリル酸・メタクリル酸メチル共重合:POVACOATタイプF(平均分子量約40,000)(日新化成)
ポビドン(ポリビニルピロリドン):Kollidon 90F(BASF株式会社)ヒドロキシプロピルセルロース:HPC−L(日本曹達株式会社)
ヒプロメロース:VIVAPHARM HPMC E6(JRS PHARMA)
トウモロコシデンプン:局方コンスターチホワイト(日本コーンスターチ株式会社)
クロスカルメロースナトリウム:DISOLCEL(明台化工)
ステアリン酸マグネシウム:ステアリン酸マグネシウム植物(太平化学産業)
The compounds used in the examples are as follows.
Light anhydrous silicic acid: Adsolider 101 (Fuji Silysia)
Microcrystalline cellulose: CEOLUS KG-1000 (Asahi Kasei Corporation)
Polyvinyl alcohol acrylic acid / methyl methacrylate copolymer: POVACOAT type F (average molecular weight about 40,000) (Nissin Kasei)
Povidone (polyvinylpyrrolidone): Kollidon 90F (BASF Corporation) Hydroxypropylcellulose: HPC-L (Nippon Soda Co., Ltd.)
Hypromellose: VIVAPHARM HPMC E6 (JRS PHARMA)
Corn starch: Pharmacopoeia constarch white (Nippon Cornstarch Co., Ltd.)
Croscarmellose sodium: DISOLCEL (Meiji Chemical)
Magnesium stearate: Magnesium stearate plant (Taihei Chemical Industry)
実験例1 顆粒圧縮成形製剤(実施例1〜4)の製造とその評価
(1)顆粒圧縮成形製剤(錠剤)の製造
(a)アスコルビン酸含有造粒物の調製
表1に記載する量のアスコルビン酸、軽質無水ケイ酸、及び賦形剤として結晶セルロースを、篩(目開き500μm)で篩過した後、流動層造粒機(MP-01ND型:株式会社パウレック製)に仕込んで、約5分間混合した。これを、給気80℃条件下で流動させながら、表1に記載する造粒用結合剤を予め精製水に溶解して調製しておいた水溶液(実施例1〜4は10%水溶液、比較例1は5%水溶液)を15g/分の速度で添加し、実施例1及び2は約10分間、実施例3及び4及び比較例1は約20分間かけて造粒した。一方、比較例2は、造粒用結合剤の水溶液に代えて精製水を用い、それ以外は実施例1〜4と同様に造粒した。造粒後、吸気温度が約80℃、排気温度が約40℃になるまで乾燥し、平均粒子径が約100〜150μmのアスコルビン酸含有造粒物を調製した。
Experimental Example 1 Production of Granular Compression Molded Preparation (Examples 1-4) and Its Evaluation (1) Production of Granular Compression Molded Preparation (Tablet) (a) Preparation of Granules Containing Ascorbic Acid Ascorbine in the amount shown in Table 1 After sieving the acid, light anhydrous silicic acid, and crystalline cellulose as an excipient with a sieve (opening 500 μm), the mixture is charged into a fluidized bed granulator (MP-01ND type: manufactured by Powrex Co., Ltd.) to obtain about 5 Mix for minutes. An aqueous solution was prepared by dissolving the granulating binder described in Table 1 in purified water in advance while flowing the mixture under an air supply condition of 80 ° C. (Examples 1 to 4 were 10% aqueous solutions. Example 1 and a 5% aqueous solution) were added at a rate of 15 g / min, and Examples 1 and 2 were granulated for about 10 minutes, and Examples 3 and 4 and Comparative Example 1 were granulated for about 20 minutes. On the other hand, in Comparative Example 2, granulated in the same manner as in Examples 1 to 4, except that purified water was used instead of the aqueous solution of the granulating binder. After the granulation, the mixture was dried until the intake temperature was about 80 ° C and the exhaust temperature was about 40 ° C, to prepare ascorbic acid-containing granules having an average particle diameter of about 100 to 150 µm.
(b)L−システイン含有組成物の後添加
前記で調製したアスコルビン酸含有造粒物に、後添加成分として、表1に記載する割合で、L−システイン、軽質無水ケイ酸、流動化剤として結晶セルロース、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを添加し、篩(目開き500μm)で篩過した後、袋混合で十分に混和した。
(B) Post-addition of L-cysteine-containing composition L-cysteine, light silicic anhydride, and a fluidizing agent were added to the ascorbic acid-containing granules prepared above in the proportions shown in Table 1 as post-addition components. Crystalline cellulose, croscarmellose sodium as a disintegrant, and magnesium stearate as a lubricant were added, sieved with a sieve (opening 500 μm), and thoroughly mixed by bag mixing.
(c)圧縮成形
混和した全成分含有組成物を、ロータリー打錠機(コレクト24:株式会社菊水製作所製、臼サイズ直径9.0mm)(回転盤回転数:40〜60rpm、オートフィーダー回転数:40〜80rpm)に供給し、表1に記載する3種の打錠圧にて打錠し、1錠あたり350mgの錠剤(実施例1〜4、比較例1)を製造した。
(C) Compression molding The mixed composition containing all the components was converted into a rotary tableting machine (Collect 24, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd., mortar size: 9.0 mm) (rotating disk rotation speed: 40-60 rpm, auto feeder rotation speed: 40- 80 rpm) and tableting was performed at the three tableting pressures shown in Table 1 to produce 350 mg tablets (Examples 1 to 4 and Comparative Example 1).
(2)顆粒圧縮成形製剤(錠剤)の物性評価試験
製造した錠剤について、厚み(mm)、硬度(N)、崩壊時間(分)、摩損度(%)、及び打錠障害性(キャッピング)を下記の方法に従って測定し評価した。なお、試験には圧縮成形(打錠成形)後すぐの錠剤を使用した。
(2) Physical property evaluation test of granulated compression-molded preparation (tablet) The thickness (mm), hardness (N), disintegration time (minute), friability (%), and tableting trouble (capping) of the produced tablet were measured. It was measured and evaluated according to the following method. In the test, tablets immediately after compression molding (tablet molding) were used.
(a)厚み(mm)
厚み計(C1012BS 型:株式会社ミツトヨ製)を用いて錠剤の厚み方法の長さ(mm)を測定する。錠剤10錠について測定し、その平均値を求めた。
(A) Thickness (mm)
The length (mm) of the tablet thickness method is measured using a thickness gauge (Model C1012BS: manufactured by Mitutoyo Corporation). Measurement was performed on 10 tablets, and the average value was determined.
(b)硬度(N)
錠剤硬度計(SCHLEUNIGER 6D 型:フロイント産業株式会社製)を用いて錠剤の直径方向の硬度(N)を測定する。錠剤10錠について測定し、その平均値を求めた。
(B) Hardness (N)
The hardness (N) in the diameter direction of the tablet is measured using a tablet hardness tester (SCHLEUNIGER 6D type: manufactured by Freund Corporation). Measurement was performed on 10 tablets, and the average value was determined.
(c)崩壊時間(分)
錠剤を6錠(n=6)とり、日本薬局方一般試験法(即放性製剤:錠剤[素錠])の崩壊試験に準じて、崩壊試験(補助盤なし)を実施して、6錠のすべての錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。具体的には、試験器の6本のガラス管のそれぞれに試料の錠剤を1錠ずつ入れ、試験液として水を用いて、37±2℃で試験器を作動させ、試料の崩壊の様子を観察する。ガラス管内に試料の残留物を全く認めなくなった時を「崩壊」と判断し、その時点までの経過時間を崩壊時間(分)とした。
(C) Disintegration time (min)
Take 6 tablets (n = 6) and carry out a disintegration test (without auxiliary panel) according to the disintegration test of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method (immediate release preparation: tablet [uncoated tablet]) The time required for all tablets to disintegrate was measured. Specifically, one tablet of the sample was placed in each of the six glass tubes of the tester, and the tester was operated at 37 ± 2 ° C. using water as a test solution, and the state of the sample collapse was observed. Observe. When no residue of the sample was observed in the glass tube, it was judged as "disintegration", and the elapsed time up to that point was defined as disintegration time (minutes).
(d)摩損度(%)
錠剤10錠を50mL容量のソケットにとり、フタをした後、振盪器(YS−8D:株式会社ヤヨイ製)にて上下に5分間(200回/分)振り、振とうにより摩損した割合を算出した。具体的には、錠剤10錠の質量(質量1)を測定した後、上記振盪器により5分間振とう後、ソケット内の錠剤を10号篩いに取り出し、粉をふるい落とした後に、錠剤10錠の質量(質量2)を再度測定した。振とう前後の錠剤の質量差(質量1−質量2)から、下記式により摩損度を求めた。この実験を3回実施し(n=3)、平均値を最終の摩損度(%)とした。
(D) Friability (%)
After taking 10 tablets in a socket of 50 mL capacity and closing the lid, the tablets were shaken up and down with a shaker (YS-8D: manufactured by Yayoi Co., Ltd.) for 5 minutes (200 times / minute), and the abrasion was calculated by shaking. . Specifically, after measuring the mass (mass 1) of 10 tablets, after shaking for 5 minutes with the above-mentioned shaker, the tablets in the socket were taken out through a No. 10 sieve, and the powder was sieved. The mass (mass 2) was measured again. The friability was determined by the following equation from the difference in mass (mass 1-mass 2) of the tablet before and after shaking. This experiment was performed three times (n = 3), and the average value was taken as the final friability (%).
[数2]
摩損度(%)=〔(質量1−質量2)/質量1〕×100
[Equation 2]
Abrasion degree (%) = [(mass 1−mass 2) / mass 1] × 100
(e)キャッピング(個)
錠剤50錠を50mL容量のキャップつき11Kガラス瓶にとり、キャップを閉めた後、振盪器(YS−8D:株式会社ヤヨイ製)にて5分間(ストローク数200回/分)振り、5分後にキャッピング(完全に分離)した錠剤の数を数えた。この実験を2回実施した(n=2)。
(E) Capping (pieces)
After taking 50 tablets into a 50 mL cap 11K glass bottle with a cap and closing the cap, shake with a shaker (YS-8D: manufactured by Yayoi Co., Ltd.) for 5 minutes (stroke number 200 times / min) and capping after 5 minutes ( The number of tablets (completely separated) was counted. This experiment was performed twice (n = 2).
(3)試験結果とその評価
各錠剤の処方とその物性を表1に示す。
実験例2 顆粒圧縮成形製剤(実施例1、2及び5〜12)の製造とその評価
(1)顆粒圧縮成形製剤(錠剤)の製造
表2(実施例1及び5〜9、比較例3)及び表3(実施例2及び10〜12)に記載する処方に従って、前述する実験例1と同様に、アルコルビン酸含有造粒物を製造し、これに後添加成分を配合混和して、圧縮成形し、1錠あたり350mgまたは333mgの錠剤を製造した。
Experimental Example 2 Production of granule compression-molded preparation (Examples 1, 2 and 5 to 12) and evaluation thereof (1) Production of granule compression-molded preparation (tablet) Table 2 (Examples 1 and 5 to 9, Comparative Example 3) According to the formulation described in Table 3 (Examples 2 and 10 to 12), as in Experimental Example 1 described above, an ascorbic acid-containing granulated product was produced, and the post-addition component was blended and mixed with the granulated product, followed by compression molding. Then, tablets of 350 mg or 333 mg per tablet were produced.
(2)顆粒圧縮成形製剤(錠剤)の物性評価試験
製造した錠剤について、実験例1と同様に、厚み(mm)、硬度(N)、崩壊時間(min)、摩損度(%)、及び打錠障害性(キャッピング)を測定し評価した。なお、試験には圧縮成形(打錠成形)後すぐの錠剤を使用した。
(2) Physical property evaluation test of granulated compression-molded preparation (tablet) For the manufactured tablet, similarly to Experimental Example 1, thickness (mm), hardness (N), disintegration time (min), friability (%), and compression Tablet damage (capping) was measured and evaluated. In the test, tablets immediately after compression molding (tablet molding) were used.
(3)試験結果とその評価
各錠剤の処方とその物性を表2及び3に示す。
また、同様の効果は実施例2と実施例10、及び実施例11と12からも確認された(表3)。
これらのことから、本発明の顆粒圧縮成形製剤において、造粒成分または造粒成分及び後添加成分としてのケイ酸化合物の使用は、顆粒圧縮成形製剤の硬度を高めるかまたは大きく影響を与えることなく、崩壊性の改善(崩壊性促進)に有用であることが確認された。また摩損度(%)の改善にも有効に作用することが確認された。
(3) Test result and its evaluation Tables 2 and 3 show the formulation and physical properties of each tablet.
A similar effect was also confirmed from Examples 2 and 10 and Examples 11 and 12 (Table 3).
From these facts, in the granule compression-molded preparation of the present invention, the use of the silicate compound as the granulation component or the granulated component and the post-addition component does not increase the hardness of the granule compression-molded formulation or significantly affect It was confirmed to be useful for improving disintegration (promoting disintegration). In addition, it was confirmed that it also effectively worked to improve the friability (%).
実験例3 顆粒圧縮成形製剤(実施例6及び13〜18)の製造とその評価
(1)顆粒圧縮成形製剤(錠剤)の製造
表4(実施例6及び13〜18、比較例4)に記載する処方に従って、前述する実験例1と同様に、アルコルビン酸含有造粒物を製造し、これに後添加成分を配合混和して、圧縮成形し、1錠あたり333mgの錠剤を製造した。
Experimental Example 3 Production of granule compression-molded preparation (Examples 6 and 13 to 18) and evaluation thereof (1) Production of granule compression-molded preparation (tablet) Described in Table 4 (Examples 6 and 13 to 18, Comparative Example 4) According to the prescription, ascorbic acid-containing granules were produced in the same manner as in Experimental Example 1 described above, and post-additives were blended and mixed with the granules, followed by compression molding to produce 333 mg tablets per tablet.
(2)顆粒圧縮成形製剤(錠剤)の物性評価試験
製造した錠剤について、実験例1と同様に、厚み(mm)、硬度(N)、崩壊時間(min)、摩損度(%)、及び打錠障害性(キャッピング)を測定し評価した。なお、試験には圧縮成形(打錠成形)後すぐの錠剤を使用した。
(2) Physical property evaluation test of granulated compression-molded preparation (tablet) For the manufactured tablet, similarly to Experimental Example 1, thickness (mm), hardness (N), disintegration time (min), friability (%), and compression Tablet damage (capping) was measured and evaluated. In the test, tablets immediately after compression molding (tablet molding) were used.
(3)試験結果とその評価
各錠剤の処方とその物性を表4に示す。
また実施例18に示すように、ケイ酸化合物を、造粒成分としてでなく、後添加成分として配合した場合でも、配合しない場合(比較例4)と比較して崩壊時間は短縮し、崩壊性が改善することが確認された。
以上のことから、本発明の顆粒圧縮成形製剤において、ケイ酸化合物は、所望の硬度を保ちながらも、崩壊性の改善(崩壊性促進)に有効に作用することが確認された。
(3) Test result and its evaluation Table 4 shows the formulation and physical properties of each tablet.
Further, as shown in Example 18, even when the silicate compound was blended not as a granulation component but as a post-addition component, the disintegration time was shortened as compared with the case where it was not blended (Comparative Example 4), and the disintegration property was reduced. Was confirmed to improve.
From the above, it was confirmed that in the granular compression-molded preparation of the present invention, the silicate compound effectively acts to improve disintegration (promoting disintegration) while maintaining desired hardness.
実験例4 顆粒圧縮成形製剤(実施例19〜20)の製造とその評価
(1)顆粒圧縮成形製剤(錠剤)の製造
表5(実施例19〜20、比較例5)に記載する処方に従って、前述する実験例1と同様に、アルコルビン酸含有造粒物(システインを含む)を製造し、これに後添加成分を配合混和して、圧縮成形し、1錠あたり333mgの錠剤を製造した。
Experimental Example 4 Production of Granular Compression Molded Preparation (Examples 19 to 20) and Its Evaluation (1) Production of Granular Compression Molded Preparation (Tablet) According to the formulation described in Table 5 (Examples 19 to 20, Comparative Example 5) In the same manner as in Experimental Example 1 described above, an ascorbic acid-containing granulated product (including cysteine) was produced, and a post-addition component was blended and mixed with the granulated product, followed by compression molding to produce a 333 mg tablet per tablet.
(2)顆粒圧縮成形製剤(錠剤)の物性評価試験
製造した錠剤について、実験例1と同様に、厚み(mm)、硬度(N)、崩壊時間(min)、摩損度(%)、及び打錠障害性(キャッピング)を測定し評価した。なお、試験には圧縮成形(打錠成形)後すぐの錠剤を使用した。
(2) Physical property evaluation test of granulated compression-molded preparation (tablet) For the manufactured tablet, similarly to Experimental Example 1, thickness (mm), hardness (N), disintegration time (min), friability (%), and compression Tablet damage (capping) was measured and evaluated. In the test, tablets immediately after compression molding (tablet molding) were used.
(3)試験結果とその評価
各錠剤の処方とその物性を表5に示す。
以上のことから、本発明の顆粒圧縮成形製剤において、ケイ酸化合物は、システインが造粒成分及び後添加成分のいずれかの成分として配合されているかに関わらず、所望の硬度を保ちながらも、崩壊性の改善(崩壊性促進)に有効に作用することが確認された。
(3) Test result and its evaluation Table 5 shows the formulation of each tablet and its physical properties.
From the above, in the granule compression-molded preparation of the present invention, the silicate compound, while maintaining the desired hardness, irrespective of whether cysteine is blended as either a granulation component or a post-addition component, It was confirmed that it effectively works to improve disintegration (promoting disintegration).
Claims (9)
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、
(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の造粒用結合剤、及び
(D)軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選択される少なくとも1つのケイ酸化合物、
を含有する圧縮成形製剤。 (A) Ascorbic acid or a salt thereof in an amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid to be taken per day,
(B) L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken per day,
(C) at least one binder for granulation selected from the group consisting of polyvinyl alcohol compounds, polyvinylpyrrolidone compounds, and cellulose compounds; and (D) at least one selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. One silicate compound,
A compression-molded preparation containing:
(D)が、前記造粒成分として、及び/または、造粒物とは別に、後添加成分として配合されてなることを特徴とする、
請求項1に記載する圧縮成形製剤。 A granule compression-molded preparation containing the components (A), (B), (C) and (D), wherein the granulated material contains (A), (A) At least components (A) and (C) selected from the group consisting of B), (C) and (D),
(D) is compounded as a post-addition component separately from the granulated component and / or separately from the granulated material,
The compression-molded preparation according to claim 1.
請求項2に記載する圧縮成形製剤。 (B) is characterized by being blended as a post-addition component, separately from the granulated component or separately from the granulated material,
The compression-molded preparation according to claim 2.
1.前記(A)、(B)、(C)及び(D)成分からなる群より選択される少なくとも(A)及び(C)成分、または(A)、(C)及び(D)成分を含有する造粒物を調製する工程、
2.前記造粒物と、前記(B)、(D)及び滑沢剤からなる群より選択される少なくとも一つの後添加成分とを混合する工程、及び
3.前記2の工程で得られた混合物を圧縮成形する工程。 The method for producing the compression-molded preparation according to any one of claims 1 to 4, or the coated preparation according to claim 5, comprising the following steps 1 to 3:
1. Contains at least the components (A) and (C) selected from the group consisting of the components (A), (B), (C) and (D), or the components (A), (C) and (D) Preparing granules,
2. 2. mixing the granulated product with at least one post-addition component selected from the group consisting of (B), (D) and a lubricant; A step of compression molding the mixture obtained in the step 2;
4.前記3の工程で得られた圧縮成形製剤をコーティングする工程。 The method according to claim 6, wherein the method further comprises the following 4 steps in addition to the steps 1 to 3:
4. A step of coating the compression-molded preparation obtained in the above step 3.
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、及び
(D)軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選択される少なくとも1つのケイ酸化合物、
を含有する顆粒圧縮成形製剤についてキャッピングを抑制する方法であって、
造粒用結合剤として、さらに(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の化合物を配合することを特徴とする、キャッピング抑制方法。 (A) ascorbic acid or a salt thereof in an amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid to be taken per day,
(B) at least one selected from the group consisting of L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken daily, and (D) light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. Silicate compounds,
A method for suppressing capping of a granular compression-molded preparation containing
A method for suppressing capping, which further comprises blending (C) at least one compound selected from the group consisting of a polyvinyl alcohol compound, a polyvinylpyrrolidone compound, and a cellulose compound as a binder for granulation.
(B)1日に服用するL−システイン量に換算して160mgを超える量のL−システインまたはその塩、
(C)ポリビニルアルコール化合物、ポリビニルピロリドン化合物、及びセルロース化合物からなる群より選択される少なくとも一種の造粒用結合剤、及び
(D)軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素よりなる群から選択される少なくとも1つのケイ酸化合物、
を含有する顆粒圧縮成形製剤について、崩壊性または/及び摩損度を改善する方法であって、
造粒成分として前記(A)、(B)、(C)、及び(D)成分からなる群より選択される少なくとも(A)及び(C)成分、または少なくとも(A)、(C)及び(D)成分を含む造粒物と、
前記(B)、(D)及び滑沢剤からなる群より選択される少なくとも一つの後添加成分とを混合して、(A)、(B)、(C)及び(D)成分の混合物を調製し、
当該混合物を圧縮成形することを特徴とする、前記崩壊性または/及び摩損度の改善方法。 (A) ascorbic acid or a salt thereof in an amount exceeding 1200 mg in terms of the amount of ascorbic acid to be taken per day,
(B) L-cysteine or a salt thereof in an amount exceeding 160 mg in terms of the amount of L-cysteine taken per day,
(C) at least one binder for granulation selected from the group consisting of polyvinyl alcohol compounds, polyvinylpyrrolidone compounds, and cellulose compounds; and (D) at least one selected from the group consisting of light anhydrous silicic acid and hydrous silicon dioxide. One silicate compound,
A method for improving disintegration or / and friability of a granular compression-molded preparation containing
As the granulation component, at least the components (A) and (C) selected from the group consisting of the components (A), (B), (C), and (D), or at least (A), (C), and ( D) a granulated product containing the component;
A mixture of the components (A), (B), (C) and (D) is mixed with at least one post-addition component selected from the group consisting of the components (B), (D) and the lubricant. Prepared,
The method for improving the disintegration property and / or the friability, wherein the mixture is subjected to compression molding.
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