JP6666731B2 - 錠剤の衝撃耐性向上賦形剤 - Google Patents

Description

本発明は、粒子の形状、特性の異なるマンニトールを混合した賦形剤に関する。また当該賦形剤を使用することで、錠剤の割れやカケなど、包装時や輸送段階で錠剤に発生する損傷を低減させることができる方法及びその方法を用いた錠剤に関する。

マンニトールは、その安定性、カロリーの低さ、医薬成分との反応性の低さから錠剤の賦形剤として広く使用されている。しかしながら飽和水溶液から晶出したマンニトールは、粒子同士の結合性が低く、マンニトールを賦形剤として使用した錠剤は、硬度が低いと言われており、実用的な硬度を得るためには高成形圧での打錠や、他の結合剤の配合が必要であった。さらに、高成形圧での打錠では打錠機の杵臼の消耗につながるし、結合剤を多く配合すると、特に錠剤の中でも口腔内崩壊錠では、崩壊性に影響を及ぼし、好ましくなかった。

そこで従来、高い硬度を得ることができる直接打錠用のマンニトールが開発されてきたが、硬度が高い錠剤であっても、錠剤分包機などの使用に伴い、割れやカケなどの問題は多くなっていた。

さらに本出願人は、このような状況を鑑み、国際公開第２００８／１４６５９０号（特許文献１）や国際公開第２０１０／０２１３００号（特許文献２）に開示されるような、高い錠剤硬度の得られる特殊な物性のマンニトールの球形結晶粒子を開発していた。

しかしながら、依然として、低成形圧で高硬度かつ割れやカケなどが発生しづらいという課題の解決法が望まれており、一般的に求められる錠剤硬度を得るために、特許文献１や特許文献２のような特殊な物性の粒子が大量に必要となることは、コストの面からも問題となっていた。

そこで、本発明者らは、直接打錠用に開発されたマンニトールではない、一般的な晶出法で得られる、従来のマンニトールの結晶粉砕粒子を主成分として用いつつ、硬度が高く、かつ、錠剤の割れやカケなどを防止できる賦形剤を得るよう、各種物性のマンニトール粒子を配合し、特定の製法で得られるマンニトールを、従来のマンニトールの結晶粉砕粒子に特定の割合混合した賦形剤により、課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明の解決手段は下記の通りである。
第一に、マンニトールからなる打錠用賦形剤であって、該マンニトールが、安息角が３５〜５０度であることを特徴とする球形結晶粒子と、結晶粉砕粒子とを、５：９５から５０：５０の割合で混合したものであることを特徴とする打錠用賦形剤である。
第二に、前記球形結晶粒子が、アスペクト比が１．０〜１．２、試験法Ａによる吸油率１が２５〜４０％、吸油率２が１５〜３０％、ゆるみかさ密度が０．４〜０．６ｇ／ｍｌ、平均粒径が３０〜５０μｍであることを特徴とする、上記第一に記載の打錠用賦形剤である。
第三に、前記結晶粉砕粒子が、安息角が４５〜７０度、平均粒径が１５〜５５μｍであることを特徴とする、上記第一または第二に記載の打錠用賦形剤である。
第四に、上記第一から第三のいずれか一つに記載の打錠用賦形剤を使用した錠剤落下破損率改善方法である。
第五に、上記第一から第三のいずれか一つに記載の打錠用賦形剤を用いた落下破損率が改善した口腔内崩壊錠剤である。

以下に本発明の詳細を説明する。

本発明において、マンニトールの球形結晶粒子は噴霧乾燥によって得られたものであり、噴霧乾燥とは乾燥塔内の熱風気流中にマンニトールの溶液や懸濁液を微細噴霧し、溶媒を蒸発させて粒子を得る方法である。この方法で得られた粒子は、溶媒の蒸発によって、粒子内に空隙を有することを特徴とし、また乾燥塔内に噴霧された液滴が空中で乾燥し粒子化することで、球形の粒子構造を有するために、流動性の良い粒子を得ることが出来る。

ここで、本発明においては、球形結晶粒子とは、噴霧乾燥によって得られた球状の構造を内包する粒子のことを意味する。粒子そのものの形状が球状であってもいいし、球状の構造がいくつか寄り集まったような粒子の形状であってもよい。

また、流動性は安息角で表すことが出来る。安息角は、粉体を円盤上に自然落下させた状態で形成される山の角度であり、以下のように設定したパウダーテスタＰＴ−Ｘ（ホソカワミクロン株式会社製）により測定する。試料用ホッパーは振動幅１ｍｍの設定でホッパーを振動させ、目開き７１０μｍの網、排出ロート、ノズル（内径７．８ｍｍ）を通し、安息角試料台の円板上に落下させ粉体の山を作る。この条件により形成された粉体の山の角度が、パウダーテスタＰＴ−Ｘによる画像解析の結果、測定値としてあらわされる。

本発明においては、マンニトールの球形結晶粒子と結晶粉砕粒子を混合することから、２種の粒子を混合した際に結晶粉砕粒子中に球形結晶粒子を均一にいきわたらせるために、球形結晶粒子の流動性は重要である。このような理由から本発明に係る球形結晶粒子において、安息角は３５〜５０度であることが好ましい。より低い安息角であると好ましく、具体的には３５〜４５度の安息角であるとさらに好ましい。

また、球形結晶粒子がより真球度が高く、空隙を多く有する中空構造でありながら、微細な粒子であるほうが、本発明の効果を顕著に得ることが出来る。これは、中空構造であるほうが塑性変形しやすいことから、打錠時に、粒子表面における隣接粒子間のみならず、中空構造の内部においても粒子間の接着面が付与されるため、打錠性が良くなることに起因すると考えられる。また、微細粒子であるほど、比表面積が広くなるため、この特性も粒子間の接着面の増加に寄与し、錠剤硬度が上がりやすい。

したがって、球形結晶粒子の真球度を表すアスペクト比が１．０〜１．２であることが好ましく、粒子の空隙を表す吸油率について、以下に表す方法で測定した吸油率１が２５〜４０％、吸油率２が１５〜３０％であることが好ましい。

本発明におけるアスペクト比とは、粒子の長軸と短軸との比であり、真球度を示す目安となるものである。長軸、短軸の比は、試料粒子を電子顕微鏡（ＴＭ−３０００、株式会社日立ハイテクノロジーズ製）を用いて拡大倍率２００倍程度で写真撮影し、３０個の球形結晶粒子について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々について短径に対する長径の比を求め、３０個の平均値で示したものである。

アスペクト比が１．０〜１．２であれば、球形結晶粒子の流動性はさらに好ましいものとなり、結晶粉砕粒子との混合が均一になるし、真球度の高い粒子を結晶粉砕粒子と混合した賦形剤は、他成分との均一混合が可能となり、含量均一性に優れる。

なお、本発明における試験法Ａによる吸油率とは以下の通りである。中鎖脂肪酸トリグリセライド（花王株式会社製、ココナードＭＴ）３０ｇと試料マンニトール１５ｇを１００ｍｌのガラス製ビーカーに入れ、粉体を破砕しないように穏やかにスパチュラで油と粉末試料とをかき混ぜたのち、真空定温乾燥機（ＶＯＳ−３００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）に入れ、室温で０．６７Ｐａまで減圧して３時間油を含浸させる。

次に、目開き４５μｍ（３２５メッシュ）のろ布を敷いた遠沈管（底に孔のあるもの）に移し、遠心分離機（株式会社コクサン製、Ｈ−５００Ｒ）を用いて１３００Ｇに設定し１０分間遠心分離する。遠心分離後の試料入り遠沈管重量と遠沈管風袋重量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の重量（重量ａ）を求め、下記式１により計算された値を吸油率１とする。

吸油率１（％）＝［（重量ａ−１５）／１５］×１００ （式１）

更に、１００ｍｌのガラス製ビーカーに遠心分離後の試料入り遠沈管を入れ、ｎ−ヘキサン２０ｇを粉末試料の上から加え、遠心分離機を用いて１３００Ｇに設定し１０分間遠心分離する。次に、遠心分離後の試料入り遠沈管重量と遠沈管風袋重量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の重量（重量ｂ）を求め、下記式２により計算された値を吸油率２とする。

吸油率２（％）＝［（重量ｂ−１５）／１５］×１００ （式２）

また、球形結晶粒子の平均粒径は３０〜５０μｍであることが好ましい。平均粒径が３０μｍより小さくなると、混合物を得る際に偏析が起こりやすくなるし、また混合物をそのまま打錠した際に、微細な粒子が打錠機内で杵臼間のクリアランスに入りこみ、打錠障害がおこりやすい。一方、平均粒径が５０μｍより大きくなると、得られる錠剤の硬度はわずかに下がる。これは粒子同士の接点が多いほど、結着点が増えることに起因すると考えられる。

ここで、上記の平均粒径は粉体のメジアン径を表し、レーザー回折式の粒度分布計で知ることが出来る。レーザー回折式の粒度分布計としてはマイクロトラック・ベル株式会社のＭｉｃｒｏｔｒａｃ ＭＴ３０００を好適な例として使用することが出来、水溶性のマンニトールを測定する方法として、イソプロパノールを溶媒として、溶媒中で分散した湿式状態で測定を行うことがよい。

また、本発明の球形結晶粒子は、ゆるみかさ密度が０．４〜０．６ｇ／ｍｌとなるものが好ましい。本発明の球形結晶粒子は、空隙を多く有する構造であるが、ゆるみかさ密度が０．４より低いものは得難いし、０．６より高いものは、空隙が少なく本発明の効果を奏さない。

本発明におけるゆるみかさ密度とは、粉体を所定の容器内に自然落下させた状態の充填密度であり、パウダーテスタＰＴ−Ｘを用いて以下の方法で測定する。

測定円台に試料容器（容積１００ｍｌ）を置き、試料用ホッパーは振動幅１ｍｍの設定でホッパーを振動させ、目開き７１０μｍの網を通して試料を落下させ試料容器に山盛りに充填し、試料容器の上部においてすり切りヘラですり切りし、その重量を測定する。一種類の試料について同じ操作を３度繰り返し、その平均値をゆるみかさ密度とする。

次に、本発明の結晶粉砕粒子は、当業者によって従来知られている飽和水溶液からの結晶化方法で得ることが出来る結晶を、やはり従来知られている各種粉砕方法により、微細化したものである。

つまり、マンニトールの飽和溶液を、加熱状態または冷却状態にすることにより過飽和をもたらし、結晶を析出させたのちに、濾過や遠心分離などで結晶体のみを分離することで回収し、回収した結晶体を乾燥し結晶粒子が得られる。さらに得られた結晶粒子を、湿式粉砕や乾式粉砕などの方法で、物理的に破砕させ、結晶粒子を微細化することで、粉砕粒子を得ることが出来る。

結晶粉砕粒子の平均粒径は１５〜５５μｍであることが好ましい。平均粒径が１５μｍより小さいものは、特殊な粉砕方法をとっているものも多く、一般的に得難いし、球形結晶粒子同様、混合物を得る際に偏析が起こりやすくなる。また、平均粒径が５５μｍより大きくなると、球形結晶粒子同様、得られる錠剤の硬度が下がる。

また、安息角は４５〜７０度であることが好ましい。溶液から析出させたマンニトールの結晶は針状の形状であり、結晶粉砕粒子も、もともとの針状結晶の形状に起因した多面体をしていることが多い。したがって流動性は非常に悪いが、７０度より大きくなると混合の際、粒子が偏析するため好ましくない。さらに、４５〜６０度であると、混合の際の偏析の心配が少ないので特に好ましい。

また、上記のような結晶粉砕粒子のなかでも、ゆるみかさ密度が０．２５〜０．６０ｇ／ｍｌとなるものが好ましい。

本発明は、これまで説明したような球形結晶粒子と結晶粉砕粒子を特定の割合で混合し賦形剤とする。その混合割合は、球形結晶粒子：結晶粉砕粒子が質量比で５：９５から５０：５０である。５：９５の割合よりも球形結晶粒子が少ない場合は、本発明の効果である、錠剤の割れやカケを低減することが出来ない。

また、球形結晶粒子：結晶粉砕粒子の混合比率において、５０：５０の割合よりも球形結晶粒子が多い場合は、球形結晶粒子の特性により、錠剤の割れやカケを低減することはできるが、賦形剤中に結晶粉砕粒子が多い場合に、球形結晶粒子を少量添加するだけで、錠剤の割れやカケを顕著に低減できることは、驚くべきことであった。

また、本発明の賦形剤の使用態様としては、球形結晶粒子と結晶粉砕粒子を混合したものを、そのまま賦形剤として、他の錠剤の原料である、薬理活性成分や他の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などと混合して直接打錠する態様、または、球形結晶粒子と結晶粉砕粒子を混合したあとに造粒してから、錠剤用賦形剤として使用する態様である。

なお、球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の混合は、粉体を均一に混合できる方法であれば、任意の方法でよく、タンブラー型混合機やＶ型混合機などを用いることが出来る。また、球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の造粒は、撹拌造粒機、流動層造粒乾燥機や押出し造粒機など従来知られた方法で良いが、流動層造粒乾燥機で任意の結着剤をバインダーとして噴霧しながら造粒することが、球形結晶粒子が結晶粉砕粒子の粒子間に均一に分散した状態で固定され、適度な凝集をもたらすことから好ましい。

以下に、実施例に基づいて本発明の内容を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の例に限定されるものではない。

噴霧乾燥によって得られるマンニトール球形結晶粒子として、三菱商事フードテック社製のマンニットＱを使用した。

またマンニトール結晶粉砕粒子として、三菱商事フードテック社製のマンニットＰまたは同社製のマンニットＣを使用した。

いずれの粒子も複数の製造ロットの製品を使用し、物性については測定された数値の範囲を表１および表２にまとめた。

なお、本願において錠剤の割れやカケは、落下破損率として示した。落下破損率は、錠剤を一定の高さから大理石平面へ落下させ、目視で検品し、割れやカケが発生した錠剤の数を、試験に供した錠剤の全数で除した値とした。さらに、対照となる粉砕粒子のみを賦形剤として用いた場合の錠剤の落下破損率を求め、同目標硬度の試験区で比較し、球形結晶粒子と結晶粉砕粒子を混合した場合、どの程度落下破損率が改善されたかを以下の式で求めた。

落下破損改善率（％）＝［１−（実施例落下破損率／対照例落下破損率）］×１００

［対照例１］
結晶粉砕粒子として、マンニットＰを用い、この結晶粉砕粒子のみを賦形剤として使用して錠剤を作成した。錠剤は、賦形剤を流動層造粒機によってヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製「ＨＰＣ−ＳＳＬ」）８％溶液をバインダーとして、賦形剤となる粉体仕込み重量に対してヒドロキシプロピルセルロースの固形量を１％となるように噴霧して造粒した賦形剤造粒物を９８．５質量部、崩壊剤（ＢＡＳＦジャパン社製「コリドンＣＬ−Ｆ」）を１質量部、導水剤として二酸化ケイ素（日本アエロジル社製「アエロジル２００」）０．５質量部を均一に混合したのちに、この混合物と滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム１質量部とを混合し、φ８ｍｍ隅丸の形状で重量１８０ｍｇとなるよう単発式打錠機（ナノシーズ社製「ＮＳ−Ｔ１００」）を用いて打錠した。打錠圧は、硬度が６ｋｇｆとなるよう打錠時の荷重・厚みを適宜変更して錠剤を製造する打錠条件とした。なお、錠剤硬度は、硬度計（富山産業社製「ＴＨ−３０３ＭＰ」）を用いて、打錠して得られた錠剤から５錠について測定し、平均値を採用した。

得られた錠剤について、硬度と落下破損率を表３に示す。なお、落下破損率を算出する際には、１．５ｍの高さから落下させる条件とした。

球形結晶粒子としてマンニットＱを、結晶粉砕粒子としてマンニットＰを用い、５：９５の比率で混合して賦形剤として用いた。錠剤は、対照例１と同様に、賦形剤を造粒したのち、他の錠剤原料と混合して打錠して得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表３に示す。

球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、１０：９０とした以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表３に示す。

球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、３０：７０とした以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表３に示す。

球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、５０：５０とした以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表３に示す。

［比較例１］
球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、１：９９とした以外は、実施例１と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表３に示す。

表３の結果から、本発明に係る特定の混合割合のマンニトールの打錠用賦形剤を用いた錠剤は、対照である結晶粉砕粒子のみからなる賦形剤を用いた錠剤に比べて、顕著に落下破損改善率が向上することが分かる。

［対照例２］
結晶粉砕粒子として、マンニットＣを用い、この結晶粉砕粒子のみを賦形剤として使用して錠剤を作成した。錠剤は対照例１と同様に賦形剤を造粒したのち、打錠圧を、硬度８ｋｇｆとなるような打錠条件とした以外は対照例１と同様に他の錠剤原料と混合して打錠して得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率を表４に示す。

球形結晶粒子としてマンニットＱを、結晶粉砕粒子としてマンニットＣを用い、５：９５の比率で混合して賦形剤として用いた。錠剤は、対照例２と同様に、賦形剤を造粒したのち、他の錠剤原料と混合して打錠して得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表４に示す。

球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、１０：９０とした以外は、実施例５と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表４に示す。

球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、３０：７０とした以外は、実施例５と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表４に示す。

球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、５０：５０とした以外は、実施例５と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例１と同様に測定した落下破損率、落下破損率改善率を表４に示す。

表４の結果から、本発明に係る特定の混合割合のマンニトールの打錠用賦形剤を用いた錠剤は、対照である結晶粉砕粒子のみからなる賦形剤を用いた錠剤に比べて、顕著に落下破改善率が向上することが分かる。

［対照例３］
結晶粉砕粒子として、マンニットＰを用い、この結晶粉砕粒子のみを賦形剤として使用して錠剤を作成した。錠剤は、賦形剤６０質量部、他の錠剤原料には、成形助剤として「顆粒コンス」（日本コーンスターチ社製）を３８質量部、崩壊剤として「コリドンＣＬ−Ｆ」を１質量部、導水剤として二酸化ケイ素（日本アエロジル社製「アエロジル２００」）１質量部を均一に混合したのちに、この混合物と滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム１質量部とを混合し、打錠圧を、硬度６ｋｇｆまたは８ｋｇｆとなるような打錠条件とした以外は対照例１と同様に打錠して、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と落下破損率を表５に示す。なお、落下破損率を算出する際には、２．０ｍの高さから落下させる条件とした。

球形結晶粒子としてマンニットＱを、結晶粉砕粒子としてマンニットＰを用い、１０：９０の比率で混合して賦形剤として用いた。錠剤は対照例３と同様に、賦形剤と他の錠剤原料と混合して打錠して得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例３と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表５に示す。

球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、３０：７０とした以外は、実施例９と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例３と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表５に示す。

球形結晶粒子と結晶粉砕粒子の比率を、５０：５０とした以外は、実施例９と同様にして、錠剤を得た。得られた錠剤について、硬度と、対照例３と同様に測定した落下破損率、落下破損改善率を表５に示す。

表５の結果から、本発明に係る特定の混合割合のマンニトールの打錠用賦形剤を用いた錠剤は、対照である結晶粉砕粒子のみからなる賦形剤を用いた錠剤に比べて、顕著に落下破損改善率が向上することが分かる。

国際公開第２００８／１４６５９０号 国際公開第２０１０／０２１３００号

Claims (4)

1. マンニトールからなる打錠用賦形剤であって、該マンニトールが、安息角が３５〜５０度であることを特徴とする球形結晶粒子と、安息角が４５〜７０度、平均粒径が１５〜５５μｍであることを特徴とする結晶粉砕粒子とを、５：９５から５０：５０の割合で混合したものであることを特徴とする打錠用賦形剤。
2. 前記球形結晶粒子が、アスペクト比が１．０〜１．２、試験法Ａによる吸油率１が２５〜４０％、吸油率２が１５〜３０％、ゆるみかさ密度が０．４〜０．６ｇ／ｍｌ、平均粒径が３０〜５０μｍであることを特徴とする、請求項１に記載の打錠用賦形剤。
3. 請求項１または２に記載の打錠用賦形剤を使用した錠剤落下破損率改善方法。
4. 請求項１または２に記載の打錠用賦形剤を用いた落下破損率が改善した口腔内崩壊錠剤。