JP6655613B2 - 評価対象薬剤の血液毒性評価方法、及び評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル - Google Patents
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Description
<1> NOGマウスにヒトGM−CSF/IL−3遺伝子が導入され、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、ヒト化された改変型NOGマウスに対し、評価対象薬剤を投与する工程と、
前記評価対象薬剤を投与した後の前記改変型NOGマウスの試料について、ヒト由来血球細胞の細胞数を測定し、前記評価対象薬剤に代えて溶媒を投与した対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程とを含むことを特徴とする評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<2> 前記ヒト化された改変型NOGマウスが、改変型NOGマウスに放射線照射を行ってマウス由来骨髄細胞を排除し、ヒト由来hCD34+細胞を移植し生着させることにより作製される前記<1>に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<3> 前記評価対象薬剤が、前記ヒト化された改変型NOGマウスの試料に対して投与される前記<1>から<2>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<4> 前記ヒト由来血球細胞が、白血球、顆粒球、赤血球及び血小板の少なくともいずれかであり、
前記評価対象薬剤に血液毒性があるとの評価が、白血球減少、顆粒球減少、赤血球減少、血小板減少、白血球増加及び汎血球減少の少なくともいずれかに基づいて行われる前記<1>から<3>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<5> 前記ヒト由来血球細胞がヒト由来顆粒球であり、かつ前記評価対象薬剤に血液毒性があるとの評価が顆粒球減少に基づいて行われる前記<1>から<4>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<6> 前記評価対象薬剤が、抗がん剤である前記<1>から<5>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<7> 前記抗がん剤が、殺細胞型抗がん剤である前記<6>に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<8> 前記殺細胞型抗がん剤が、カンプトテシン類縁体、カンプトテシン類縁体を内包する複合体、パクリタキセル類縁体、パクリタキセルを内包する複合体、及びプラチナ錯体誘導体の少なくともいずれかである前記<7>に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<9> 前記殺細胞型抗がん剤が、イリノテカン、ノギテカン、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、パクリタキセル、及びオキサリプラチンの少なくともいずれかである前記<7>に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<10> 前記対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した後に、前記評価対象薬剤の投与前の細胞数に回復する期間を測定し、前記期間に基づいて回復性を評価する工程を更に含む前記<1>から<9>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<11> 前記ヒト由来血球細胞の細胞数と、前記マウス由来血球細胞の細胞数とを測定し、前記評価対象薬剤に代えて前記溶媒を投与した前記対照と比較して前記マウス由来血球細胞の細胞数が変化した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程と、
前記ヒト由来血球細胞の評価結果と前記マウス由来血球細胞の評価結果とに基づいて、前記評価対象薬剤の血液毒性の種差を評価する工程とを更に含む前記<1>から<10>のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法である。
<12> NOGマウスにヒトGM−CSF/IL−3遺伝子が導入され、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、ヒト化された改変型NOGマウスからなることを特徴とする評価対象薬剤の血液毒性評価用モデルである。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法は、薬剤投与工程と、評価工程とを含み、更に必要に応じて、回復性評価工程、種差評価工程などのその他の工程を含む。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法は、in vivoの血液毒性評価方法であってもよく、in vitroの血液毒性評価方法であってもよい。
前記薬剤投与工程は、ヒト化された改変型NOGマウスに対し、評価対象薬剤を投与する工程である。
前記ヒト化された改変型NOGマウスは、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、改変型NOGマウスである。
ここで、「ヒト化」とは、前記血液中にヒト由来の血液細胞が導入されたことを意味する。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価用モデルは、前記ヒト化された改変型NOGマウスからなる評価対象薬剤の血液毒性評価用モデルである。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル動物は、本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法に好適に用いることができる。
前記改変型NOGマウス(以下、「Tg−NOGマウス」と称することがある。)とは、NOGマウスにヒトGM−CSF/IL−3遺伝子が導入されたトランスジェニックNOGマウス(Tg−NOGマウス)であり、より詳細には、前記NOGマウスに、ヒトGM−CSF/IL−3遺伝子が導入されたC57BL/6系統のトランスジェニックマウス(C57BL/6−IL−3/GM−CSF−Tgマウス)を戻し交配させて得られ、全身的にヒトGM−CSF及びヒトIL−3を産生する、改変型のNOGマウスである。
前記改変型NOGマウスは、公益財団法人実験動物中央研究所において確立され、Journal of Immunology,2013,191:2890−2899に記載された複合型免疫不全マウスである。前記改変型NOGマウスは、正式名「NOD.Cg−Pkdcscid Il2rgtm1Sug Tg(SV40−CSF2,IL3)10−7 Jic/Jic」、簡略名「NOG−GM−CSF/IL−3−Tg」であり、公益財団法人実験動物中央研究所より入手することができる。
前記NOGマウスとは、公益財団法人実験動物中央研究所において確立され、Blood,2002,100,3175−3182及び特許第3753321号公報に記載された複合型免疫不全マウスである。前記NOGマウスは、正式名「NOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Sug/Jic」、簡略名「NOD/Shi−scid,IL−2Rγnull」であり、公益財団法人実験動物中央研究所より入手することができる。
前記NOGマウスは、従来の免疫不全マウスと比較して優れた異種細胞生着性を有しており、例えば、ヒト造血幹細胞を移入した場合、高いヒト白血球の分化を示し、NOD/scidマウスでは見られなかったヒトTリンパ球の分化が認められる。ただし、前記NOGマウスにおいて、骨髄球系細胞の分化は十分ではなく、特に、顆粒球の分化効率は極めて低い。
前記照射の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができる。
照射される前記放射線としては、前記X線の吸収線量で2.0Gy〜3.0Gyが好ましい。前記放射線照射の照射回数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記放射線照射の後、前記改変型NOGマウスに由来する骨髄細胞が排除されたことを確認してもよい。
前記改変型NOGマウスに由来する骨髄細胞が排除されたことは、例えば、以下の方法により確認することができる。
前記放射線照射の後(例えば、直後〜3日後)、前記改変型NOGマウスをイソフルラン麻酔下で腹大動脈から脱血安楽死処置後、大腿骨を採取する。大腿骨からイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM培地)を用いて洗い出し、細胞懸濁液を調製する。ナイロンフィルターを通した濾液を骨髄細胞液として得る。血球自動分析装置などで骨髄細胞液中の総白血球数などを計測し、表面抗原マーカーを指標とした蛍光フローサイトメトリー(FCM)測定によりにより得られる比率から、前記骨髄細胞液中のマウス由来の骨髄細胞(例えば、マウス由来mCD11b+細胞など)の細胞数を算出する。
移植される前記ヒト由来hCD34+細胞としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ヒト臍帯血由来hCD34+細胞であることが好ましい。前記ヒト臍帯血由来hCD34+細胞としては、市販品であってもよく、健常人の臍帯血より分離したものであってもよい。
前記ヒト由来hCD34+細胞の移植後(5週間後〜7週間後)に、前記改変型NOGマウスの血液を眼窩静脈叢より採取する。血球自動分析装置などで血液中の総白血球数などを計測し、表面抗原マーカーを指標とした蛍光フローサイトメトリー(FCM)測定によりにより得られる比率から、前記血液中のヒト由来血球細胞(例えば、ヒト由来白血球hCD45+細胞)及びマウス由来血球細胞(例えば、マウス由来白血球mCD45+細胞)の細胞数を算出する。
マウス由来白血球mCD45+細胞及びヒト由来白血球hCD45+細胞の比率を算出し、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上であれば、ヒト由来血球細胞が生着し、前記改変型NOGマウスがヒト化されたと判断する。
なお、前記ヒト由来血球細胞の生着の確認は、前記評価対象薬剤の投与前における、ヒト由来血球細胞の細胞数の測定と同時に行ってもよい。
一方、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%未満である場合には、ヒト由来顆粒球の出現数が少なすぎ(顆粒球は白血球のうちの5個数%程度)、高いヒト化効率を有する本発明のヒト化された改変型NOGマウスの特性として不十分である点で、血液毒性の評価に適さない。
前記評価対象薬剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、抗がん剤、抗菌薬、抗痙攣薬、抗甲状腺薬などが挙げられる。これらの中でも、抗がん剤が好ましい。また、前記評価対象薬剤は、治療薬、被検薬、及び医薬品候補となる試験化合物のいずれであってもよいし、天然化合物及び合成化合物のいずれであってもよい。
前記抗がん剤とは、がんの増殖を抑えることを目的とした薬剤を意味し、例えば、分子標的薬、殺細胞型抗がん剤などが挙げられる。
ここで、「がん」とは、上皮組織由来の悪性腫瘍である癌腫;非上皮組織由来の悪性腫瘍である肉腫;血液悪性腫瘍(白血病など)を含む、広義の悪性腫瘍を意味する。
前記分子標的薬とは、がん細胞に特異的に発現する分子(タンパク質、遺伝子など)を標的として作用する薬剤であり、作用メカニズムの観点から、例えば、がん細胞の増殖因子のシグナル伝達を阻害する抗がん剤、がん細胞に発現しているがん細胞の増殖に関するタンパク質等の機能を阻害する抗がん剤、免疫システムを介してがん細胞の増殖を抑制する抗がん剤などが挙げられる。
前記分子標的薬としては、例えば、低分子阻害薬、抗体医薬などが挙げられる。
前記低分子阻害薬としては、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、Rafキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、mTOR阻害剤、カルシニューリン阻害薬、ヤヌスキナーゼ阻害薬などが挙げられる。
前記抗体医薬としては、例えば、抗CD20抗体、抗EGFR抗体、抗TNF−α抗体、抗CD30抗体、抗ヒトIL−6受容体抗体、抗HER2抗体、抗VEGF抗体、抗CD33抗体、抗CCR4抗体、抗CD52抗体などが挙げられる。
前記殺細胞型抗がん剤とは、DNA合成や細胞分裂を阻害することによりがん細胞を死滅させる抗がん剤をいう。
前記殺細胞型抗がん剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍性抗菌剤、プラチナ錯体誘導体などが挙げられる。これらの中でも、トポイソメラーゼ阻害剤、及びプラチナ錯体誘導体が好ましい。
前記カンプトテシン類縁体としては、例えば、イリノテカン(CPT−11)、ノギテカン(トポテカン)、DB67、BNP1350、エキサテカン、ルートテカン、ST1481、CKD602、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(SN−38)、及びこれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
これらの中でも、イリノテカン(CPT−11)、ノギテカン(トポテカン)、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(SN−38)が好ましい。
前記複合体としては、例えば、カンプトテシン類縁体をリポソーム内に封入したもの、カンプトテシン類縁体とリン脂質との複合体、カンプトテシン類縁体をポリマーミセル内に封入したもの、カンプトテシン類縁体を親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマーで封入したものなどが挙げられる。
前記カンプトテシン類縁体を親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマーで封入したものとしては、例えば、下記一般式(I)で表されるカンプトテシン類縁体の高分子誘導体が挙げられる。
前記パクリタキセル及びその類縁体は、タキサン系の構造を有する化合物であり、例えば、パクリタキセル(CAS No.33069−62−4)、7α‐グルコシルオキシアセチルパクリタキセル、ドセタキセル、及びこれらの薬理学的に許容される塩などが挙げられる。
前記複合体としては、例えば、パクリタキセル類縁体をアルブミンと結合させたもの、パクリタキセル類縁体をリポソーム内に封入したもの、パクリタキセル類縁体とリン脂質との複合体、パクリタキセル類縁体をポリマーミセル内に封入したもの、パクリタキセル類縁体を親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマーで封入したものなどが挙げられる。
前記パクリタキセル類縁体を親水性セグメントと疎水性セグメントからなるブロックコポリマーで封入したものとしては、例えば、パクリタキセル類縁体を下記一般式(II)で表されるブロックコポリマーで封入したものなどが挙げられる。
前記試料としては、前記改変型NOGマウスに由来する試料であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、骨髄細胞、血液細胞、脾細胞、肝細胞などが挙げられる。これらの中でも、骨髄細胞、血液細胞が好ましい。
前記ヒト化された改変型NOGマウスを、イソフルラン麻酔下で腹大動脈から脱血安楽死処置後、大腿骨を採取する。大腿骨から無菌的にイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM培地)を用いて洗い出し、細胞懸濁液を調製する。ナイロンフィルター(例えば、35μm径、セルストレイナー、BD Biosciences社製)を通した濾液を、骨髄細胞を含む試料として得る。
例えば、ノギテカンを評価する場合は、3mg/kg〜30mg/kg(例えば、30mg/kg)の単回静脈内投与が好ましく、パクリタキセルを評価する場合は、25mg/kg〜100mg/kg(例えば、70mg/kg)の単回静脈内投与が好ましく、オキサリプラチンを評価する場合は、2.5mg/kg〜20mg/kg(例えば、20mg/kg)の単回静脈内投与が好ましい。
或いは、前記評価対象薬剤を投与する方法としては、評価しようとする投与経路、投与量、投与スケジュール等の投与条件を適宜選択することができる。これにより、各々の薬剤について、適した(例えば、血液毒性の少ない、回復性に優れる等の)投与条件を評価し選定することが可能となる。
本発明が、in vitroの血液毒性評価方法の場合には、前記評価対象薬剤を投与する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜公知のin vitro実験の各種条件を選択することができ、例えば、前記評価対象薬剤を含む培地を前記改変型NOGマウスの試料に投与すればよい。
前記評価工程は、前記評価対象薬剤を投与した後の前記改変型NOGマウスの試料について、ヒト由来血球細胞の細胞数を測定し、対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程である。
前記試料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、血液、骨髄細胞、脾細胞、肝細胞などが挙げられる。これらの中でも、血液が好ましい。
前記血液としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、静脈血、末梢血などが挙げられる。これらの中でも、被験体である前記改変型NOGマウスに対する負担が低く、採取が容易である点で、末梢血が好ましい。
前記ヒト由来血球細胞は、白血球、顆粒球、赤血球及び血小板の少なくともいずれかであることが好ましい。
前記ヒト由来白血球としては、例えば、顆粒球、好中球、T細胞、B細胞、単球、樹状細胞などが挙げられる。これらの中でも、従来の実験マウスでは見られなかったヒト由来顆粒球の分化が前記改変型NOGマウスにおいて初めて認められ、よって評価が可能となった点で、ヒト由来顆粒球が好ましい。
前記経時的な測定のスケジュールとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、投与後4日目、7日目、14日目、21日目、28日目、35日目及び42日目のスケジュールなどが挙げられる。
前記マウス由来血球細胞の細胞数についても、マウスに特異的な表面抗原マーカーを用いて同様に測定できる。
前記白血球全体に関連する表面抗原マーカー:CD45等
前記顆粒球に関連する表面抗原マーカー:CD66b、CD16、Gr−1等
前記B細胞に関連する表面抗原マーカー:CD19等
前記T細胞に関連する表面抗原マーカー:CD3等
・ヒト由来血球細胞:hCD45+細胞(ヒト白血球)、hCD66b+細胞(ヒト顆粒球)、hCD66b+hCD16+細胞(ヒト好中球)、hCD19+細胞(ヒトB細胞)
・マウス由来血球細胞:mCD45+細胞(マウス白血球)、mGr−1+細胞(マウス顆粒球)
前記蛍光フローサイトメトリー(FCM)測定としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の装置を適宜選択することができ、例えば、LSRII(BD Bioscience)等のFACS(fluorescence activated cell sorting)装置などが挙げられる。
・ヒト由来血球細胞:hCD235a+細胞(ヒト赤血球)
・マウス由来血球細胞:mTER119+細胞(マウス赤血球)
・ヒト由来血小板:hCD41a+細胞(ヒト血小板)
・マウス由来血小板:mCD41+細胞(マウス血小板)
前記対照とは、前記評価対象薬剤に代えて、薬剤に用いた溶媒のみを投与したこと以外は、前記改変型NOGマウスと同様に処理した対照マウスである。
また、in vitroの血液毒性評価方法の場合、前記対照とは、前記薬剤に代えて、薬剤に用いた溶媒のみを投与したこと以外は、前記改変型NOGマウスの試料と同様に処理した対照試料である。
前記溶媒としては、前記評価対象薬剤を溶解することができ、医薬的に許容されるものであれば、特に制限はなく、使用する前記評価対象薬剤に応じて適宜選択することができ、例えば、生理食塩液、5w/v%グルコース溶液、5v/v%エタノール/5v/v%クレモホール含有生理食塩液などが挙げられる。
前記評価対象薬剤に血液毒性があるとの評価は、白血球減少、顆粒球減少、赤血球減少、血小板減少、白血球増加及び汎血球減少の少なくともいずれかに基づいて行われることが好ましい。
前記変化の程度としては、特に制限はなく、目的とする薬剤、血液毒性、投与条件などに応じて適宜選択することができ、例えば、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上などが挙げられる。
また、血液毒性の有無(定性的な評価)に加え、複数の測定点(例えば、投与後の経過日、薬剤、投与量などが異なる測定点)における変化の程度を比較することにより、血液毒性の強弱の比較等の定量的な評価を行うことができる。
前記対照と比較して、前記白血球の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t−test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記対照と比較して、前記顆粒球の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t−test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
従来の実験マウスでは見られなかったヒト由来顆粒球の分化が前記改変型NOGマウスにおいて初めて認められ、よって評価が可能となった点で、ヒト由来血球細胞がヒト由来顆粒球であり、かつ血液毒性が顆粒球減少であることが好ましい。
前記対照と比較して、前記赤血球の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t−test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記対照と比較して、前記血小板の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t−test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記対照と比較して、前記白血球の細胞数が、統計的に有意に(例えば、student’s t−test、p<0.05)増加した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記白血球増加は、白血球異常増殖などの骨髄異常増殖と密接に関連する。
前記対照と比較して、前記白血球、前記赤血球及び前記血小板の細胞数がそれぞれ、統計的に有意に(例えば、student’s t−test、p<0.05)減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する。
前記その他の工程としては、例えば、回復性評価工程、種差評価工程などが挙げられる。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法は、回復性評価工程を更に含むことが好ましい。
前記回復性評価工程は、前記対照と比較して前記ヒト由来血球細胞の細胞数が変化した後に、前記評価対象薬剤の投与前の細胞数に回復する期間を測定し、前記期間に基づいて回復性を評価する工程である。
これにより、血液毒性からの回復の程度も予測することができ、ヒトの臨床における薬剤の用量反応性や薬剤の適切な投与間隔を推定することができるため、抗がん剤を投与されるヒトの身体的負担を減少させる他、投与計画の立案が容易である。
本発明の評価対象薬剤の血液毒性評価方法は、種差評価工程を更に含むことが好ましい。
前記種差評価工程は、前記ヒト由来血球細胞の評価結果と前記マウス由来血球細胞の評価結果とに基づいて、血液毒性の種差を評価する工程である。
これにより、血液毒性の種差が評価できるため、前記改変型NOGマウスとは異なるマウスを用いた既存の血液毒性評価結果では得ることができないヒトの評価結果を推測することができる。
前記変化の程度としては、特に制限はなく、目的とする薬剤、血液毒性、投与条件などに応じて適宜選択することができ、例えば、10%以上、20%以上、30%以上、40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、80%以上、90%以上などが挙げられる。
また、血液毒性の有無(定性的な評価)に加え、複数の測定点(例えば、投与後の経過日、薬剤、投与量などが異なる測定点)における変化の程度を比較することにより、定量的な評価を行うことができる。
(マウス)
「Tg−NOGマウス」:公益財団法人実験動物中央研究所作製
・性別:雌雄
・購入時の週齢:10週齢〜18週齢
・X線照射時の週齢:6週齢〜10週齢
・ヒト臍帯血由来CD34+細胞移植時の週齢:6週齢〜10週齢
・「殺細胞型抗がん剤」投与開始時の週齢:10週齢〜18週齢
(機器)
・X線照射装置:MBR−1505R(株式会社日立メディコ製)
・FACS:LSRII(BD Biosciences社製)
・血球分析装置:XT−2000iV(シスメックス株式会社製)
(試薬)
・ノギテカン:Topotecan(シグマアルドリッチジャパン製)、生理食塩液で濃度3mg/mLに溶解した。
・パクリタキセル(PTX):INDENA(登録商標)S.p.A社製、無水エタノール及びクレモホールELの等量混合液で35mg/mLに溶解した。投与直前に生理食塩液で10倍希釈した。
・オキサリプラチン:オキサリプラチン(NK)、日本化薬株式会社製、5w/v%グルコース水溶液で2mg/mL、3mg/mL、及び4mg/mLに希釈した。
・7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(EHC):東京化成株式会社製
・抗hCD45抗体、抗hCD66b抗体、抗hCD16抗体、抗hCD19抗体、抗hCD3抗体、抗mCD45抗体、抗mGr−1抗体:BioLegend製
・5w/v%グルコース水溶液:日本薬局方 ブドウ糖注射液(大塚糖液5%)、株式会社大塚製薬工場製
(細胞)
・ヒト臍帯血由来CD34+細胞:凍結ヒト臍帯血由来CD34+細胞(単一ドナー)、1×106cells/vial、AllCells,LLCより購入
17週齢のTg−NOGマウス(雄16匹、雌2匹)に2.5GyのX線を照射した後、ヒト臍帯血由来CD34+細胞を40,000cells/body移植した。移植後7週間目にイソフルラン麻酔下で眼窩静脈叢より末梢血を採取し、末梢血中の生着を確認した。結果を表1に示す。
ヒト及びマウス白血球の変動を分別測定することによって、ノギテカン投与後の白血球減少に及ぼす影響はマウスよりヒトで強く発現することが示され、血液毒性の種差を確認することが可能であることが分かる。
9週齢のTg−NOGマウス(雌35匹)に2.5GyのX線を照射し、3時間〜5時間後に、ヒト臍帯血由来CD34+細胞を40,000cells/body移植した。移植後5週間目にイソフルラン麻酔下で眼窩静脈叢より末梢血を採取し、末梢血中の生着を確認した。結果を表2に示す。
6週齢のTg−NOGマウス(雌24匹)に2.5GyのX線を照射し、3時間〜4時間後に、ヒト臍帯血由来CD34+細胞を40,000cells/body移植した。移植後5週間目にイソフルラン麻酔下で眼窩静脈叢より末梢血を採取し、末梢血中の生着を確認した。結果を表3に示す。
ヒト及びマウス白血球の変動を分別測定することによって、オキサリプラチン投与後の白血球減少に及ぼす影響はヒトよりマウスで強く発現することが示され、血液毒性評価においてノギテカンとは異なる種差を確認することも可能であることが分かる。
ヒト臍帯血由来hCD34+細胞移植後14週間目のマウスをイソフルラン麻酔下で腹大動脈から脱血安楽死処置後、大腿骨を採取した。大腿骨から無菌的にイスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM、Life Technologies社製)を用いて洗い出し、細胞懸濁液を調製した。ナイロンフィルター(35μm径、セルストレイナー、BD Biosciences社製)を通した濾液を骨髄細胞液とした。骨髄細胞液の一部でFACS解析を行い、ヒト由来白血球(hCD45+)及びマウス由来白血球(mCD45+)の細胞数の比率を算出した。
マウスCD45+細胞を2×104 cells/1.1mL/ディッシュになるようにメチルセルロース培地(MethoCult GF M3534、Stem cell technologies社製)に懸濁し、EHCを1.2nM、3.7nM、11nM、33nM、100nM、300nMで、PTXを0.12nM、0.4nM、1.1nM、3.3nM、10nM、30nM、90nMでそれぞれ加えた後、ディッシュに播種し、37℃、5%CO2で8日間培養した。
溶媒対照には、ジメチルスルホキシド(DMSO、最終濃度0.002v/v%)を用いた。各濃度2ディッシュで行った。
骨髄細胞の採取調製、培養、及びコロニー形成抑制率の算出は、実施例3−1に記載したものと同様に実施した。
マウスCD45+細胞に対するノギテカンの曝露濃度は、3.7nM、11.1nM、33.3nM、100nM、300nM、900nMで、オキサリプラチンの曝露濃度は、13.7nM、41.2nM、123nM、370nM、1,111nMで行った。
溶媒対照には、ノギテカンでは生理食塩液を、オキサリプラチンでは蒸留水を用いた。
オキサリプラチンの骨髄中顆粒球前駆細胞に対する影響は、ノギテカン及びEHCとは逆にヒトに比べてマウスで高いことが示された。この結果は、オキサリプラチン投与後のTg−NOGマウスの末梢血中のヒト白血球が著明な減少を示さなかったことに対して、マウス白血球は著明な減少を示し、反応性に大きな差が認められたことと一致する。
Claims (9)
- NOGマウスにヒトGM−CSF/IL−3遺伝子が導入され、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、ヒト化された改変型NOGマウスに対し、評価対象薬剤を投与する工程と、
前記評価対象薬剤を投与した後の前記改変型NOGマウスの試料について、ヒト由来顆粒球及び血小板の少なくともいずれかの細胞数を測定し、前記評価対象薬剤に代えて溶媒を投与した対照と比較して前記ヒト由来顆粒球及び血小板の少なくともいずれかの細胞数が減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程とを含むことを特徴とする評価対象薬剤の血液毒性評価方法。 - 前記評価対象薬剤が、抗がん剤である請求項1に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記抗がん剤が、殺細胞型抗がん剤である請求項2に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記殺細胞型抗がん剤が、カンプトテシン類縁体、カンプトテシン類縁体を内包する複合体、パクリタキセル類縁体、パクリタキセルを内包する複合体、及びプラチナ錯体誘導体の少なくともいずれかである請求項3に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記殺細胞型抗がん剤が、イリノテカン、ノギテカン、7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン、パクリタキセル、及びオキサリプラチンの少なくともいずれかである請求項3に記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記対照と比較して前記ヒト由来顆粒球及び血小板の少なくともいずれかの細胞数が減少した後に、前記評価対象薬剤の投与前の細胞数に回復する期間を測定し、前記期間に基づいて回復性を評価する工程を更に含む請求項1から5のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。
- 前記マウス由来顆粒球及び血小板の少なくともいずれかの細胞数を測定し、前記評価対象薬剤に代えて前記溶媒を投与した前記対照と比較して前記マウス由来顆粒球及び血小板の少なくともいずれかの細胞数が減少した場合に、前記評価対象薬剤に血液毒性があると評価する工程と、
前記ヒト由来顆粒球及び血小板の少なくともいずれかの評価結果と前記マウス由来顆粒球及び血小板の少なくともいずれかの評価結果とに基づいて、前記評価対象薬剤の血液毒性の種差を評価する工程とを更に含む請求項1から6のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法。 - NOGマウスにヒトGM−CSF/IL−3遺伝子が導入され、血液中の白血球におけるヒト由来白血球の含有量が20個数%以上である、ヒト化された改変型NOGマウスからなることを特徴とする評価対象薬剤の血液毒性評価用モデル。
- 請求項1から7のいずれかに記載の評価対象薬剤の血液毒性評価方法に使用する請求項8に記載の血液毒性評価モデル。
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