JP6626097B2 - 乳がんにおける腫瘍内her2不均質性の意義及びそのための使用 - Google Patents
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Description
特に説明がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、開示される発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を持つ。単数形の用語「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の指示物を含む。同様に、「又は」という語は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、「及び」を含むことが意図される。「comprising」は「including」を意味する。したがって、「A又はBを含む(comprising)」とは、「Aを含む(including)」か、又は「Bを含む(including)」か、又は「A及びBを含む(including)」を意味する。
本明細書に開示されるのは、単一試料中の複数の標的分子(二以上のタンパク質及び/又は核酸など)を検出するための方法である。特定の実施態様では、本方法は、単一試料中のHER2タンパク質、ERタンパク質、及びHER2ゲノムDNA(HER2遺伝子コピー数など)の存在及び/又は量を検出することを含む。いくつかの実施態様では、本方法は、試料中の17番染色体のセントロメアDNAの存在及び/又は量を検出すること、HER2ゲノムDNA対17番染色体のセントロメアDNAの比(例えばHER2遺伝子コピー数対17番染色体のセントロメアコピー数の比)を決定することをさらに含む。これらの方法は、HER2タンパク質、ERタンパク質、HER2ゲノムDNA、及び17番染色体のセントロメアDNA(含まれる場合)のそれぞれについて、異なる検出可能な標識及び/又は検出システムを利用して、単一試料中でそれ覚的に検出できるようにすることを含む。
表1は、網羅的ではないが、現在利用可能な発色物質の種類についての洞察を提供する(†国際公開第2012/024185号、Kellyら、「Substrates for Chromogenic detection and methods of use in detection assays and kits」)。
例示的な試料は、限定されないが、血液塗抹標本、細胞遠心分離標本、細胞診塗抹標本、コア生検、及び/又は細針吸引液を含む。いくつかの例では、試料は、組織切片(例えばクライオスタット組織切片及び/又はパラフィン包埋組織切片)を含む。特定の実施態様では、試料は、乳腺腫瘍細胞又は卵巣腫瘍細胞などの腫瘍細胞を含む。被験体から生体試料を得る方法は、当該技術分野で知られている。例えば、乳房組織又は乳房細胞を得る方法は常用されている。例示的な生体試料は、正常細胞若しくは組織から、又は新生細胞若しくは組織から単離することができる。特定の例では、生体試料は、乳腺腫瘍試料などの腫瘍試料を含む。
開示された方法は、被験体に対する治療を選択及び/又は施すことをさらに含み得る。いくつかの例では、治療は、被験体の腫瘍のHER2及び/又はER状態に基づいて選択され、施される。例えば、ER陽性/HER2陰性腫瘍を有する被験体は、タモキシフェン、レトロゾール、トレミフェン、フルベストラント、アナストロゾール、及び/又はエキセメスタンなどの一又は複数の抗エストロゲン治療薬を投与される。HER2陽性/ER陰性腫瘍を有する被験体は、トラスツズマブ、ラパチニブ、ペルツズマブ、及び/又はトラスツズマブエムタンシンなどの一又は複数のHER2標的療法が施される。HER2陽性/ER陽性腫瘍を有する被験体は、一又は複数の抗エストロゲン治療薬及び一又は複数のHER2標的療法の両方が施される。一例では、HER2陽性/ER陽性腫瘍を有する被験体は、トラスツズマブ及びレトロゾール;トラスツズマブ及びアナストロゾール;又はトラスツズマブ、ラパチニブ、及びレトロゾールを投与される。さらなる例において、被験体は、ER又はHER2状態にかかわらず、ネオアジュバント化学療法も施される。例えば、被験体は、タキサン(パクリタキセル又はドセタキセルなど)、アントラサイクリン(ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン又はミトキサントロンなど)、シクロホスファミド、カペシタビン、5−フルオロウラシル、メトトレキサート又はそれらの組み合わせで治療することができる。当業者は、被験体のHER2及びER状態、並びに被験体の年齢、状態、以前の治療歴、及びその他の要因に基づいて、被験体にとって適切な治療レジメンを選択することができる。
HER2及びER遺伝子タンパク質アッセイ
本実施例は、試料中のHER2タンパク質、ERタンパク質、及びHER2遺伝子コピー数の検出のための多重遺伝子−タンパク質アッセイを記載する。
(1) ベーキング:60℃で4分間、すすぎ;
(2) EZ Prep(VMSI カタログ番号:950−102)を用いて試薬浸透のために脱パラフィンを実施し、ろうを除去した:72℃で2x8分、すすぎ;
(3) 細胞コンディショニングは、使用済みCC1(VMSI カタログ番号:950−124)を用いて、95℃で2x16分及び1x8分間行い、反応緩衝液でスライドをすすぐ;
(4) 37℃で4分間、IVIEW阻害剤(VMSI カタログ番号:253−2187)で処理し、反応緩衝液でスライドをすすぐ;
(5) 一次抗体の適用:PATHWAY抗HER2/neu4B5抗体(VMSI カタログ番号790−2991)を37℃で32分間インキュベートし、反応緩衝液でスライドをすすぐ;
(6) IVIEW DAB検出システムでの検出:Biotin Blocker A(VMSI カタログ番号253−2030)37℃で4分間、すすぎ、Biotin Blocker B(VMSI カタログ番号253−2031)37℃で4分間、すすぎ、IVIEW ビオチン Ig(VMSI カタログ番号253−2188)37℃で8分間、すすぎ、IVIEW SA−HRP(VMSI カタログ番号253−2189)37℃で8分間、すすぎ、IVIEW DAB(VMSI カタログ番号253−2190)及びIVIEW 過酸化水素(VMSI カタログ番号253−2191)37℃で8分間、すすぎ、並びにIVIEW Copper(VMSI カタログ番号253−2192)37℃で4分間、すすぎ(すすぎはすべて反応緩衝液を用いる);
(7) 反応緩衝液を適用し、試料を95℃で8分間インキュベートし、加熱せずに4分間インキュベートし、反応緩衝液ですすいだ。
(8) 一次抗体適用:CONFIRM抗ER(SP1)抗体(VMSI カタログ番号790−4324)を37℃で16分間インキュベートし、スライドを反応緩衝液ですすいだ;
(9) 検出は、ULTRAVIEW Universal Alkaline Phosphatase Red Detection System:ULTRAVIEW Red Universal Alkaline Phosphatase Multimer(VMSI カタログ番号253−4327)37℃で16分間、すすぎ、ULTRAVIEW Redエンハンサー(VMSI カタログ番号253−4326)37℃で4分間、ULTRAVIEW Redナフトール(VMSI カタログ番号253−4328)37℃で4分間、ULTRAVIEW Fast Red A(VMSI カタログ番号253−429)及びULTRAVIEW Fast Red B(VMSI カタログ番号253−4330)37℃で16分間、すすぎ(すすぎはすべて反応緩衝液を用いる);
(10) 37℃で4分間リンス緩衝液900μl、90℃で8分間の3サイクル細胞コンディショニング:Cell Conditioner 2(VMSI カタログ番号950−123)を適用し、すすぎ;
(11) プロテアーゼ処理:ISH Protease 2(VMSI カタログ番号780−4148)37℃で12分間、すすぎ;
(12) 清澄化:HybClear溶液(VMSI カタログ番号780−4572)52℃で4分間;
(13) プローブ:HER2 DNPプローブ(VMSI カタログ番号780−4422)52℃で4分間、80℃で4分間、及び44℃で6時間、すすぎ;
(14) リンス緩衝液でストリンジェンシー洗浄72℃で4x8分、すすぎ
(15) ULTRAVIEW SISH DNP Detectionシステムでの検出:銀染色ISH 抗DNP抗体(VMSI カタログ番号253−4414)37℃で20分間、すすぎ、銀染色ISH DNP HRP(VMSI カタログ番号253−4413)37℃で24分間、すすぎ、銀染色ISH DNP 色素原A(VMSI カタログ番号253−4410)室温で4分間、すすぎ、銀染色ISH DNP色素原A 室温で4分間、銀染色ISH DNP色素原B(VMSI カタログ番号253−4411)室温で4分間、及び銀染色ISH DNP色素原C(VMSI カタログ番号253−4412)室温で8分間、すすぎ;
(16) 対比染色&ポスト対比染色:Hematoxylin II(VMSI カタログ番号:790−2208)で8分間、すすぎ、Bluing Reagent(VMSI カタログ番号:760−2037)で4分間ポスト対比染色。
検出方法の比較とKi67の使用
本実施例は、ERタンパク質IHCの検出方法の比較及びER IHCとKi67 IHCの比較を記載する。
四重HER2及びER遺伝子−タンパク質アッセイ
本実施例は、試料中のHER2タンパク質、ERタンパク質、HER2遺伝子コピー数、及び17番染色体コピー数の検出のための多重遺伝子−タンパク質アッセイを記載する。
(1) ベーキング:60℃で4分間、すすぎ;
(2) EZ Prep(VMSI カタログ番号:950−102)を用いて試薬浸透のために脱パラフィンを実施し、ろうを除去した:72℃で2x8分、すすぎ;
(3) 細胞コンディショニングは、使用済みCC1(VMSI カタログ番号:950−124)を用いて、95℃で2x16分及び1x8分間行い、反応緩衝液でスライドをすすぐ;
(4) 37℃で4分間、IVIEW阻害剤(VMSI カタログ番号:253−2187)で処理し、反応緩衝液でスライドをすすぐ;
(5) 一次抗体の適用:PATHWAY抗HER2/neu4B5抗体(VMSI カタログ番号790−2991)を37℃で32分間インキュベートし、反応緩衝液でスライドをすすぐ;
(6) IVIEW DAB検出システムでの検出:Biotin Blocker A(VMSI カタログ番号253−2030)37℃で4分間、すすぎ、Biotin Blocker B(VMSI カタログ番号253−2031)37℃で4分間、すすぎ、IVIEW ビオチン Ig(VMSI カタログ番号253−2188)37℃で8分間、すすぎ、IVIEW SA−HRP(VMSI カタログ番号253−2189)37℃で8分間、すすぎ、IVIEW DAB(VMSI カタログ番号253−2190)及びIVIEW過酸化水素(VMSI カタログ番号253−2191)37℃で8分間、すすぎ、並びにIVIEW Copper(VMSI カタログ番号253−2192)37℃で4分間、すすぎ(すすぎはすべて反応緩衝液を用いる);
(7) 反応緩衝液を適用し、試料を95℃で8分間インキュベートし、加熱せずに4分間インキュベートし、反応緩衝液ですすいだ;
(8) 一次抗体適用:CONFIRM抗ER(SP1)抗体(VMSI カタログ番号790−4324)を37℃で16分間インキュベートし、スライドを反応緩衝液ですすいだ;
(9) 検出:VIEWビオチンIg(VMSI カタログ番号253−2188)37℃で8分間、すすぎ、IVIEW SA−HRP(VMSI カタログ番号253−2189)37℃で8分間、すすぎ、Discovery Purple(VMSI カタログ番号700−229)及び過酸化水素37℃で32分間、すすぎ(すすぎはすべて反応緩衝液を用いる);
(10) 37℃で4分間リンス緩衝液900μl、90℃で8分間の3サイクル細胞コンディショニング:Cell Conditioner 2(VMSI カタログ番号950−123)を適用し、すすぎ;
(11) プロテアーゼ処理:ISH Protease 2(VMSI カタログ番号780−4148)37℃で8分間、すすぎ;
(12) 清澄化:HybClear溶液(VMSI カタログ番号780−4572)52℃で4分間;
(13)プローブ:HER2 DNP及びChr17 DIGプローブカクテル(VMSI カタログ番号780−4422)52℃で4分間、80℃で4分間、及び44℃で6時間、すすぎ;
(14) リンス緩衝液でストリンジェンシー洗浄72℃で4x8分、すすぎ;
(15) ULTRAVIEW SISH DNP DetectionシステムでのHER2検出:銀染色ISH 抗DNP抗体(VMSI カタログ番号253−4414)37℃で20分間、すすぎ、銀染色ISH DNP HRP(VMSI カタログ番号253−4413)37℃で24分間、すすぎ、銀染色ISH DNP色素原A(VMSI カタログ番号253−4410)室温で4分間、すすぎ、銀染色ISH DNP色素原A室温で4分間、銀染色ISH DNP色素原B(VMSI カタログ番号253−4411)室温で4分間、及び銀染色ISH DNP色素原C(VMSI カタログ番号253−4412)室温で8分間、すすぎ(すすぎはすべて反応緩衝液を用いる);
(16) ULTRAVIEW Red ISH DIG検出システでのChr17検出:ULTRAVIEW Red ISH DIGマウス抗DIG抗体(VMSI カタログ番号253−4415)37℃で20分間、すすぎ、ULTRAVIEW Red ISH DIG AP(VMSI カタログ番号253−4419)37℃で32分間、すすぎ、ULTRAVIEW Red ISH DIG pH Enhancer(VMSI カタログ番号253−4418)37℃で8分間、ULTRAVIEW Red ISH DIGナフトール(VMSI カタログ番号253−4417)37℃で4分間、ULTRAVIEW Red ISH DIG Fast Red(VMSI カタログ番号253−4416)4分間、ULTRAVIEW Red ISH DIG Fast Red37℃で12分間、すすぎ(すすぎはすべて反応緩衝液を用いる);
(17) 対比染色&ポスト対比染色:Hematoxylin II(VMSI カタログ番号:790−2208)を用い37℃で8分間、すすぎ、Bluing Reagent(VMSI カタログ番号:760−2037)を用い37℃で4分間ポスト対比染色。
四重HER2及びER遺伝子−タンパク質アッセイ
本実施例は、HER2及び17番染色体コピー数分析のために一本鎖オリゴヌクレオチドプローブを用いる、試料中のHER2タンパク質、ERタンパク質、HER2遺伝子コピー数及び17番染色体コピー数の検出のための多重遺伝子−タンパク質アッセイを記載する。オリゴヌクレオチドプローブに関する開示のために参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第61/943196号が参照される。一本鎖オリゴヌクレオチドプローブの使用は、該プローブが前述のDNAプローブ(HER2 DNP及びChr17 DIGプローブカクテル(VMSI カタログ番号780−4422)よりもずっと迅速にハイブリダイズするので、アッセイに必要な時間を短縮する。特に、ハイブリダイゼーション時間は6時間から1時間に短縮された。さらに、HybClear溶液(VMSI カタログ番号780−4572)が一本鎖オリゴヌクレオチドプローブには必要ないことが発見された。
不均質性試験
背景:
乳がん患者のHER2標的療法の適格性は、HER2遺伝子増幅及びHER2タンパク質過剰発現の評価により決定される。遺伝子−タンパク質アッセイ(GPA、米国Ventana Medical Systems, Inc.)は、単一組織切片を用いるHER2免疫組織化学(IHC)と二重in situハイブリダイゼーション(DISH)の同時評価のための新規の方法である。本試験では、本発明者らは、GPAにより評価されたHER2 IHCとDISHの結果間の関係を調べた。さらに、本発明者らは、浸潤性乳がん患者のHER2状態と予後との相関を分析した。
本試験では、2000年〜2001年に埼玉県立がんセンターで治療を受けた280名の継続患者(追跡中央値:130ヵ月)の浸潤癌組織を調べた。HER2陽性患者では、アジュバントトラスツズマブ療法を受けた患者はいなかった。しかし、HER2陽性再発患者の76%が再発後にトラスツズマブ療法を受けた。GPAは、常套的に処理された原発腫瘍の切片で実施され、HER遺伝子及びタンパク質の状態は、次のようなFDA基準、すなわちDISH(陰性:HER2/CEN17<2、陽性:HER2/CEN17≧2.0)及びIHC(スコア0からスコア3+)を用いて腫瘍切片の全領域において別々に評価された。IHCスコア2+患者群では、ASCO/CAP 2013ガイドラインの基準を用い、DISHの結果に従って最終HER2陽性を決定した。IHC及びDISHの結果によって階層化された無再発生存期間(RFS)及びがん特異的生存期間(CSS)を分析した。さらに、不均質性のパターンを、次の4つの表現型及び遺伝子型:A)IHC2+/DISH+;B)IHC2+/DISH−;C)IHC1+又は0/DISH+;及びD)IHC1+&0/DISH−の共存により分類した。IHC0&1+群では、不均質性の存在及び予後が分析された。
HER2 IHC3+群(27.5%)は、HER2 IHC1+&0群よりも有意に劣る生存期間を有し(RFS:P=0.0039;CSS:P=0.0362)、HER2 DISH+群(27.5%)は、HER2 DISH−群よりも有意に劣る生存期間を有した(RFS:P=0.0056;CSS:P=0.0497)。ASCO/CAP基準で定義したHER2陽性群は、HER2陰性群よりも有意に劣るRFSを有した(P=0.0211)。HER2 IHC1+&0/DISH+群は、IHC1+&0/DISH−群よりも有意に劣るRFSを有した(P=0.0208)。HER2 IHC1+&0/DISH−群では、不均質性を有する患者(33例)は不均質性を伴わない患者よりも有意に劣る生存期間を有した(RFS:P=0.0176;CSS:P=0.0199)。ここで図17A〜Bを参照すると、グラフ(17A)及び表(17B)は、遺伝子−タンパク質アッセイにより決定された群別の無再発性生存期間(RFS)を示す。ここで図18A及び18Bを参照すると、グラフ及び表は、遺伝子−タンパク質アッセイにより決定された群別のがん特異的生存期間(CSS)を示す。ここで図19A及び19Bを参照すると、遺伝子タンパク質アッセイ状況において不均質性を評価する有用性が示されている。図20は、図19に示されたデータの亜集団を示し、該集団は(ER、PRについて、及びF群内で遺伝子タンパク質アッセイについて−TNBC)トリプルネガティブ乳がんであった。この群において不均質性(n=31、非不均質;n=8、不均質)は、より有意であった(p=0.016 HR:5.85)。
Claims (9)
- 乳がん腫瘍中のHER2不均質性を評価することによりHER2指向性療法に対する応答性を予測するための方法であって、
・ HER2タンパク質に特異的に結合する抗体と腫瘍の試料を接触させ、試料中のHER2タンパク質を検出すること、
・ HER2ゲノムDNAに特異的に結合する核酸プローブと腫瘍の試料を接触させ、試料中のHER2遺伝子増幅状態を検出すること、
・ HER2タンパク質(IHC)及びHER2遺伝子(DISH)を、以下のように分類されるスコアにスコア化すること:
O IHC3+かつDISH+を示す試料についてはA群
O IHC3+かつDISH−を示す試料についてはB群
O IHC2+かつDISH+を示す試料についてはC群
O IHC2+かつDISH−を示す試料についてはD群
O IHC0、1+かつDISH+を示す試料についてはE群、及び
O IHC0、1+かつDISH−を示す試料についてはF群
・ 腫瘍がF群である第一のスコアを有する第一の病巣及びA群からE群より選択された第二のスコアを有する第二の病巣を示す場合、腫瘍がHER2指向性療法に応答性であると予測すること
を含む、方法。 - エストロゲン受容体(ER)及びプロゲステロン受容体(PR)について腫瘍の第二の試料をアッセイすることをさらに含む方法であって、ER及びPRが陰性で、腫瘍がトリプルネガティブ乳がん(TNBC)であると理解される場合、腫瘍がHER2指向性療法に応答性であると予測される、請求項1に記載の方法。
- ・ エストロゲン受容体(ER)タンパク質に特異的に結合する抗体と腫瘍の試料を接触させ、試料中のERタンパク質を検出すること
・ プロゲステロン受容体(PR)タンパク質に特異的に結合する抗体と腫瘍の試料を接触させ、試料中のPRタンパク質を検出すること
をさらに含む方法であって、
ER及びPRが陰性で、腫瘍がトリプルネガティブ乳がん(TNBC)であると理解される場合、腫瘍がHER2指向性療法に応答性であると予測される、請求項1に記載の方法。 - HER2指向性療法がトラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、ネラチニブ、及びラパチニブからなる群より選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 乳がん腫瘍試料をスコア化する方法であって、
・ HER2タンパク質に特異的に結合する抗体と腫瘍試料を接触させ、試料中のHER2タンパク質を検出すること、
・ HER2ゲノムDNAに特異的に結合する核酸プローブと腫瘍試料を接触させ、試料中のHER2遺伝子増幅状態を検出すること、
・ HER2タンパク質(IHC)及びHER2遺伝子(DISH)を以下のように分類されるスコアにスコア化し:
O IHC3+かつDISH+を示す試料についてはA群
O IHC3+かつDISH−を示す試料についてはB群
O IHC2+かつDISH+を示す試料についてはC群
O IHC2+かつDISH−を示す試料についてはD群
O IHC0、1+かつDISH+を示す試料についてはE群、及び
O IHC0、1+かつDISH−を示す試料についてはF群
・ 腫瘍がF群である第一のスコアを有する第一の病巣及びA群からE群より選択された第二のスコアを有する第二の病巣を示す場合、腫瘍試料を不均質としてスコア化すること
を含む、方法。 - 腫瘍試料が不均質であるとスコア化される場合、5より高いハザード比を予測することをさらに含む、請求項5に記載の方法。
- エストロゲン受容体(ER)及びプロゲステロン受容体(PR)について腫瘍の第二の試料をアッセイすることをさらに含む方法であって、ER及びPRが陰性で、腫瘍がトリプルネガティブ乳がん(TNBC)であると理解される場合、腫瘍がHER2指向性療法に応答性であると予測される、請求項に5に記載の方法。
- ・ エストロゲン受容体(ER)タンパク質に特異的に結合する抗体と腫瘍の試料を接触させ、試料中のERタンパク質を検出すること、
・ プロゲステロン受容体(PR)タンパク質に特異的に結合する抗体と腫瘍の試料を接触させ、試料中のPRタンパク質を検出すること
をさらに含む方法であって、
ER及びPRが陰性で、腫瘍がトリプルネガティブ乳がん(TNBC)であると理解される場合、腫瘍がHER2指向性療法に応答性であると予測される、請求項に5に記載の方法。 - 試料が不均質としてスコア化される場合、非不均質スコアと比較して有意に劣る生存スコア(RFS:P=0.0176;CSS:P=0.0199)を予測することをさらに含む、請求項7又は8に記載の方法。
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