JP6590985B2 - 抗原発現を上方制御するための方法 - Google Patents
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Description
本発明は、一つまたは複数の抗原の発現を上方制御することができる放射免疫結合体に関する。上方制御される抗原は、放射免疫結合体によって標的とされる抗原、または同じ細胞上に発現している異なる抗原であることができる。
モノクローナル抗体療法(MAT)の使用は、非常に興味深い領域であり、大きな研究努力がなされてきている。有効であるために、MATは、抗原が結合することができる細胞1個につき、応答の誘発に十分な数の抗原に、依存する(Sugimoto et al., 2009、Czuczman et al., 2008)。
[本発明1001]
- モノクローナル抗体、
- 任意のリンカー、
- 放射性核種
を含む、一つまたは複数の抗原に関する抗原発現の上方制御における使用のための放射免疫結合体。
[本発明1002]
一つまたは複数の上方制御される前記抗原が、B細胞癌細胞の表面上に発現している、本発明1001の使用のための放射免疫結合体。
[本発明1003]
前記上方制御が、癌を患っている患者において免疫療法または免疫結合体療法の前に行われる、本発明1001または1002の使用のための放射免疫結合体。
[本発明1004]
前記患者が、非ホジキンリンパ腫および慢性リンパ球性白血病からなる群より選択されるB細胞悪性腫瘍を患っている、本発明1003の使用のための放射免疫結合体。
[本発明1005]
放射標識モノクローナル抗体がHH1である、本発明1001〜1004のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1006]
前記リンカーが、p-SCN-bn-DOTA、DOTA-NHS-エステル、p-SCN-Bn-DTPA、およびCHX-A"-DTPAからなる群より選択されるキレートリンカーである、本発明1001〜1005のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1007]
前記放射性核種が、47Sc、67Cu、90Y、105Rh、117mSn、131I、149Tb、153Sm、161Tb、165Dy、177Lu、186Re、188Re、211At、212Pb、212Bi、213Bi、223Ra、224Ra、225Ac、および227Thからなる群より選択される、本発明1001〜1006のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1008]
上方制御される前記抗原が、CD37、CD19、CD20、CD21、CD22、HLA-DR、CD23、CD39、CD52、CDw75、およびCD80からなる群より選択される、本発明1001〜1007のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1009]
上方制御される前記抗原がCD37である、本発明1001〜1008のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1010]
上方制御される前記抗原がCD20である、本発明1001〜1009のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1011]
上方制御される前記抗原がCD22である、本発明1001〜1010のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1012]
薬学的組成物として製剤化される、本発明1001〜1011のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1013]
前記薬学的組成物が、一つまたは複数の薬学的に許容される担体またはアジュバントを含む、本発明1001〜1012のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1014]
前記使用が、放射免疫結合体の後に、抗体療法、免疫結合体療法、またはそれらの組み合わせを用いる同時処置または後処置が続く併用療法のためである、本発明1001〜1013のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1015]
上方制御される前記抗原がCD20であり、かつ、該上方制御の後に、単回投与におけるまたは繰り返し投与パターンにおけるリツキシマブを用いる抗CD20抗体療法が続く、本発明1001〜1014のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1016]
前記同時処置または前記後処置が、前記放射免疫結合体とは異なる抗原を標的とする、本発明1001〜1015のいずれかの使用のための放射免疫結合体。
[本発明1017]
上方制御される抗原発現が有利であると考えられる人への放射免疫結合体の投与を含む、抗原発現を上方制御する方法。
[本発明1018]
前記人が、B細胞悪性腫瘍または免疫系の疾患もしくは障害を患っている、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記放射免疫結合体の後に、抗体療法、免疫結合体療法、またはそれらの組み合わせを用いる同時処置または後処置が続く併用療法である、本発明1017または1018の方法。
[本発明1020]
リツキシマブ、オビヌツズマブ、または同様のCD20抗体がその後に続く、B細胞悪性腫瘍の処置における使用のための177Lu標識HH1抗体。
本発明者らは、B細胞関連抗原CD37に対する、低線量率のβ放射する177Lu標識HH1抗体(177Lu-テツロマブまたはBetalutinとも命名されている)を用いる実験を行った際に、これで処置した細胞が、CD37と、別のB細胞関連抗原であるCD20の両方の発現を上方制御することを、驚いたことに見出した。
従って、本発明の一つの局面は、モノクローナル抗体、任意のリンカー、および放射性核種を含む、一つまたは複数の抗原に関する抗原発現の上方制御における使用のための放射免疫結合体に関する。
放射免疫結合体は、関心対象の抗原に結合することができるか、または標的とすることができる任意のものであり得る。
本発明の抗体は、下記に議論されている抗原のいずれかを標的とすることができる任意のモノクローナル抗体であり得る。
放射性核種は、任意のリンカーによって抗体に付加されてもよい。
上述のように、異なる放射特性および有効半減期を有する放射免疫結合体を構築することが可能である。
本発明の抗原は、本発明の放射免疫結合体によって上方制御され得る抗原である。
薬学的組成物において製剤化された抗体を、通常、疾患の処置に適用する。
本発明による放射免疫結合体の治療的使用は、B細胞非ホジキンリンパ腫、B細胞慢性リンパ球性白血病、毛様細胞性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、および多発性骨髄腫からなる群より選択されるB細胞悪性腫瘍を含むがこれらに限定されない、本明細書に記載されているような抗原を発現している悪性細胞に対する処置のためであってもよい。
上述のように、放射免疫結合体を、他のタイプの療法と組み合わせて使用することができる。
材料および方法:
抗体の標識化
抗体HH-1のp-SCN-Bn-DOTAおよび177Luでの標識化を、Dahle et al. (2013)およびRepetto-Llamazares et al. (2013)に記載されている標準的手法に従って行った。放射免疫結合体(RIC)の放射化学的純度(RCP)を、インスタント薄層クロマトグラフィーを用いて評価した。RCPが95%より下であった場合は、結合体を、Econo-Pac 10 DGカラム(Bio-rad Laboratories, California, USA)を用いて精製した。実験に使用したすべてのRICについて、RCPは97%よりも高かった。Betalutinの比活性は、178μg/mlの抗体濃度で92 MBq/kgであった。RICの免疫反応画分(IRF)を、RamosおよびDaudiリンパ腫細胞ならびにワンポイントアッセイ法を用いて推定した。細胞7500万個/mlの細胞濃度を、用いた。コールドのテツロマブとインキュベーションした細胞を用いて、非特異的結合を査定した。ブロッキングした細胞およびブロッキングしていない細胞を、1.5時間、40 ng/mlの放射免疫結合体とインキュベーションした。添加した活性を、較正したγ線検出器(Cobra II auto-gamma detector, Packard Instrument Company, Meriden, CT, USA)を用いて測定した。細胞をその後、0.5% BSAを含むPBSで3回洗浄し、結合した活性をガンマカウンターで測定した。IRFを、ブロッキングした試料を用いて測定した非特異的結合をブロッキングしていない試料の結合活性から引くことによって、推定した。IRFは、Daudi細胞において52 +/- 3、およびRamos細胞において75 +/- 1であった。
0日目に、Daudi細胞を、10% FBSを補給したRPMI 1640を用いて細胞100万個/mlに希釈した。細胞を次に、各々が6 mlを含有している2個の細胞培養フラスコに分注した。フラスコのうちの1個は、約4.6 MBqの177Lu-テトラキセタン-テツロマブ(10μg/ml)を受けたが、もう1個はいかなる処置も受けなかった。両方のフラスコを、24時間インキュベーションし、洗浄して、細胞50万個/mlの濃度になるように新鮮培地に再懸濁した。処置細胞の培地に吸収された放射線量は、約1.1 Gyであった。処置細胞および対照細胞の両方を次に、測定する各時点に対応した細胞培養フラスコに分注した。各細胞フラスコは、約5 mlの細胞懸濁液を含有した。処置の72時間後の実験の終わりまで、細胞に新鮮培地を与えなかった。
各時点で、対照細胞を、0,4μg/mlのDNA染色Hoechst33342(H33342)で20分間、37℃で染色した。その後、対照細胞および処置細胞を、洗浄して混合した。すべてのCD37部位を飽和させるために、細胞を20分間コールドのテツロマブとインキュベーションした。その後、細胞をPBSで洗浄し、Alexa647に結合した抗CD20抗体リツキシマブおよびウサギ抗マウス二次抗体(フィコエリスリン(PE)に結合(DakoCytomation))を溶液に添加した。氷中で30分間のインキュベーション後、試料を洗浄し、フローサイトメトリーを用いて測定した。抗原発現(CD37またはCD20)の増大を、対照細胞と処置細胞との間の強度測定値における差(%)として算出した。対照細胞と処置細胞とは、対照細胞のDNAにおけるH3342染色由来の青色蛍光にゲーティングすることによって識別した。CD20の上方制御を、0、18、24、48、および72時間について評価した。CD37は、24および48時間で評価した。ウサギ抗マウスAbがCD20測定値に影響を及ぼさないことを確認するために、抗マウスAbを含む染色および抗マウスAbを含まない染色を、24時間および48時間で行った。
ほとんどの時点について、無処置対照に対して約130%のCD20発現の増大があった(図1)。約60%の、CD37発現の増大があった(図1)。ウサギ抗体を含む試料およびウサギ抗体を含まない試料におけるCD20発現の増大は同様であったため、リツキシマブとウサギ抗マウス抗体との間に相互作用はなかった。
細胞を177Lu-テトラキセタン-テツロマブで処置した後に、CD20およびCD37抗原が上方制御された。増大は、CD20について、すべての時点でおおよそ一定で約130%であり、CD37については処置後48〜72時間の間で30から60%へ増大した。
序論
177Lu-テツロマブ由来の効果が、細胞特異的放射によるものか否かを評価するために、Daudi細胞をBetalutinと共に1時間インキュベーションした。
抗体の標識化
抗体を標識するため、およびIRFを算出するために用いた手法は、実施例1において以前に議論している。177Lu-テツロマブの比活性は212 MBq/mgであり、Ab濃度は0.5 mg/mlであった。IRFは、72 +/-2%であり、Ramos細胞において測定した。
細胞を処置するために従った手法は、実施例1に記載したものと同様であった。二つの異なる処置を、この実施例において評価した。一つの処置は、実施例1において行ったものと同様に、24時間の細胞のインキュベーションを含んだ。もう一つの処置は、1時間の細胞のインキュベーションを含んだ。対照細胞を、実施例1に記載したように処置の各々について調製した。同じ量の活性を、両方の処置に添加した(4.6 MBq、実施例1において与えたものと同じ活性)。細胞濃度が希釈後に細胞50万〜100万個/mlであるように、2〜5日毎に細胞を分割して、新鮮培地を添加した。
細胞の染色および対照細胞と比較した処置細胞における抗原上方制御の測定を、実施例1に記載したものと同じ手法を用いて行った。測定は、0〜14日の時点で行った。
1時間インキュベーションした細胞の培地に対する線量は約0.05 Gyであり、他方、24時間インキュベーションした細胞に対する線量は約1.1 Gyであった。1時間インキュベーションした細胞は、曝露の48時間後に、CD20が45.5%増大して、CD37が3.8%増大し、曝露の144時間後には、それぞれ48.8%および15.1%増大し、放射免疫結合体からの細胞特異的放射が、特にCD20抗原について効果に重要な構成要素であることを示した(図2)。抗原の上方制御は、14日後に、0に向かって減少するようである。
序論
抗原の上方制御が、細胞株特異的効果ではなくリンパ腫の一般的特徴であるか否かを研究するために、Daudi細胞を、3種の他のリンパ腫細胞株、Raji、Ramos、およびRec-1と共に試験した。
抗体の標識化
抗体を標識するため、およびIRFを算出するために用いた手法は、実施例1において以前に議論している。177Lu-テツロマブの比活性は212 MBq/mgであり、Ab濃度は0.5 mg/mlであった。IRFは、72 +/-2%であり、Ramos細胞において測定した。
細胞を処置するために従った手法は、実施例1に記載したものと同様であった。細胞を、1時間インキュベーションした。対照細胞を、実施例1に記載したように細胞株の各々について調製した。同じ量の活性を、細胞株に添加した(4.6 MBq、実施例1において与えたものと同じ活性)。細胞の培地に対する線量は、約0.05 Gyであった。細胞濃度が希釈後に細胞50万〜100万個/mlであるように、2〜5日毎に細胞を分割して、新鮮培地を添加した。
細胞の染色および対照細胞と比較した処置細胞における抗原上方制御の測定を、実施例1に記載したものと同じ手法を用いて行った。測定は、0〜7日の時点で行った。
抗原の上方制御は、非ホジキンリンパ腫細胞について一般的であると考えられる。CD20の増大は、すべての細胞株上で観察されたが、CD37発現の増大は、4種の細胞株のうちの3種上で観察された(表1)。結論として、177Lu-テツロマブ放射免疫結合体への曝露は、CD20およびCD37の増大を引き起こし、これは、B細胞リンパ腫の一般的特徴であると考えられる。
序論
効果が、Betalutin(すなわち、177Lu-HH-1または177Lu-テツロマブ)の特異的効果ではなく放射免疫結合体の一般的特徴であるか否かを研究するために、DaudiおよびRaji細胞を、177Lu-リツキシマブで処置した。
抗体の標識化
リツキシマブを標識するため、およびIRFを算出するために用いた手法は、実施例1において以前に議論している。177Lu-リツキシマブの比活性は165 MBq/mgであり、Ab濃度は0.2 mg/mlであった。IRFは、60 +/-2%であり、Ramos細胞において測定した。
細胞を処置するために従った手法は、実施例1に記載したものと同様であった。細胞を、1時間または24時間インキュベーションした。DaudiおよびRajiリンパ腫細胞を、用いた。対照細胞を、実施例1に記載したように細胞株の各々について調製した。同じ量の活性を、細胞株に添加した(4.6 MBq、実施例1において与えたものと同じ活性)。細胞の培地に対する線量は、約0.05 Gyであった。細胞濃度が希釈後に細胞50万〜100万個/mlであるように、2〜5日毎に細胞を分割して、新鮮培地を添加した。
細胞の染色および対照細胞と比較した処置細胞における抗原上方制御の測定を、実施例1に記載したものと同じ手法を用いて行った。測定は、0〜7日の時点で行った。177Lu-リツキシマブがCD20に結合すること、および同じ抗体を蛍光の強度を測定するために用いたことを考慮すると、見出された結果は、CD20の上方制御について最小値を与える。CD37の上方制御は、二次(ウサギ抗マウス)Abおよび直接Ab(Alexa488に結合したテツロマブ)の両方を用いることによって評価した。
CD20およびCD37の上方制御は、細胞を177Lu-リツキシマブで処置した際にも観察された(表2)。従って、抗原の上方制御は、177Lu-テツロマブの特異的効果ではない。
序論
放射免疫療法が、異なるアッセイ法において細胞への抗体結合を増大させることを確認するために、2種の細胞株Daudi(非ホジキンリンパ腫)およびJMV-3(B細胞白血病)を、177Lu-HH-1(抗CD37)で処置し、その後、125I-標識リツキシマブ(抗CD20)の結合を測定した。
125I-リツキシマブを、iodogen tubes(Pierce)を用いて調製した。iodogen tubeを、1 mlトリス緩衝液で洗浄し、その後、100μlトリス緩衝液(pH 7.5)を添加し、125Iヨウ素を添加した。溶液を、6分間の間に数回チューブ中で穏やかに旋回させ、その後、125I溶液のうちのいくらかまたは全部を、典型的には50〜200μgのOI-3抗体を含む100μlトリスを有するバイアルに添加した。
細胞結合活性を、細胞数および125Iウィンドウにおける177Lu干渉について調整し、RIC処置および無処置の対照1(177Lu以外の抗体結合体)および2(RICの緩衝溶液)の間の比較を、表3に示す。RICで処置した細胞は、177Lu-HH1を用いる療法を開始した15日後までおよびそれを含むすべての時点で、125I-リツキシマブの結合が増大していたことが示されている。
表3に示されるように、b細胞リンパ腫およびb細胞白血病細胞は両方とも、177Lu-HH1曝露後に125I-リツキシマブの結合の増大を示した。これによって、放射免疫療法は、モノクローナル抗体療法、例えば、リンパ腫および白血病に対するリツキシマブ処置を受ける患者において誘導療法として有益であり得ることが示される。
背景:
放射免疫療法に曝露された細胞に対する抗原特異的抗体の結合の増大が、細胞に対する非特異的結合の増大によって引き起こされてはいないことを検証するために、抗原ブロッキングを用いた実験を行った。
25cm2培養フラスコ中のml当たりおよそ100万のDaudi細胞を、標識されていないHH1抗体(対照1)、製剤化緩衝液(対照)、または0.1 MBq/mlもしくは0.5 MBq/mlの177Lu-HH-1のいずれかに3日間曝露した。1日後、新鮮培地を添加することによって、濃度を50%に低減させた。3日目に、細胞懸濁液を抜き取って、結合アッセイ法のために使用し、3群由来の二連のチューブが125I-リツキシマブを受けて、実施例4におけるように処置した。さらに、二連の各群を、CD20抗原をブロッキングするために、半時間、標識されていないリツキシマブ(100μg/ml)で処置した。125Iウィンドウにおける177Luについて補正するために、2種の放射性群由来の二連を、125I-リツキシマブを添加せずに使用し、125I-リツキシマブを有する試験チューブと同じように処置および洗浄した。125I-リツキシマブの添加後、試験チューブを2時間インキュベーションし、適用された活性についてカウントした。Cobra II自動ガンマカウンター(Packard Instruments Company Inc, Downers Grove, IL, USA)を用いた。その後、試験チューブをDPBS/0.5% BSAで2回洗浄し、2回遠心分離して、細胞結合活性についてカウントした。データを、処置細胞における177Luからの125Iウィンドウ中へのガンマ漏出について補正した。
ブロッキングしたチューブ対ブロッキングしていないチューブにおける細胞当たりの正味のカウントを比較すると、結果は、以下の通りであった:0.1および0.5 MBq/ml群、0.8%および1.1%の非特異的結合;対照1および対照2、1.3%および1.1%の非特異的結合。
抗原ブロッキングは、処置細胞および無処置細胞に対して同等に有効であった。従って、放射免疫結合体処置細胞への結合の増大は、非特異的結合によって引き起こされたわけではなく、ゆえに抗原発現の増大によって引き起こされるに相違ない。
この実施例は、177Lu-HH1由来の抗原上方制御効果がインビボでも観察されることを検証する。皮下Ramos異種移植片を有するヌードマウスにおける生体内分布および腫瘍取り込みを、BetalutinまたはコールドHH1の対照注射を用いる処置の3日後に測定した。
177Luでのテツロマブの標識化
キレート剤p-SCN-Bn-DOTA(DOTA)を0.005 M HCl中に溶解し、6:1の比で抗体に添加して、炭酸緩衝液を用いておよそ8.5にpH調整した。37℃での45分のインキュベーション後に、Abのmg当たり50μlの0.2 Mグリシン溶液の添加によって、反応を停止させた。遊離のDOTAを除去するために、結合した抗体を、AMICON-30遠心チューブ(Millipore, Cork, Ireland)を用いて4〜5回、NaCl 0.9%で洗浄した。177Luでの標識化の前に、pHを、0.25 M酢酸アンモニウム緩衝液を用いて5.3 ± 0.3に調整した。約150 MBqの177Lu(Perkin Elmer, Boston, Ma, USA)を0.5 mgのDOTA-Abに添加して、20分間37℃でインキュベーションした。比活性は、250 MBq/mgであった。結合体の放射化学的純度(RCP)を、インスタント薄層クロマトグラフィーを用いて評価した。RCPが95%より下であった場合は、結合体を、Econo-Pac 10 DGカラム(Bio-rad Laboratories, California, USA)を用いて精製した。
リツキシマブを、IODOGEN pre-coated iodination tubes(Pierce, Rockford,IL)を用いて製造業者の説明に従い、間接ヨウ素化を通して125Iで標識した。L-チロシンで反応を終結させた後、低分子量化合物を除去するために、反応混合物をSephadex G-25 PD-10カラムを通して溶出させた。最終産物の比活性は、12 MBq/mgであった。
Ramosリンパ腫細胞の単細胞懸濁液を、10%の熱非働化FCS(PAA, Linz, Austria)、1% L-グルタミン(PAA)、および1%ペニシリン-ストレプトマイシン(PAA)を補給したRPMI 1640培地(PAA)において、95%空気/5% CO2を含む湿った環境中で増殖させた。放射免疫結合体の免疫反応性を、ワンポイント改変Lindmo法を用いて測定した。用いた細胞濃度は、細胞7500万個/mlであった。結合体の免疫反応性は、60%〜82%の間であった。
実験の開始時に約8〜9週齢であり、約22 gの体重を有する、施設内で繁殖させた雌の無胸腺ヌードFoxn1nuマウスを用いた。動物は、病原体がない条件下で維持し、食物と水を制約なしに供給した。本研究における動物に関わるすべての手法および実験は、National Animal Research Authorityによって認可され、European Convention for the Protection of Vertebrates Used for Scientific Purposesに従って実施した。マウスの両方の側腹部の皮下に、つぶした腫瘍溶液の各mlについて約300μl NaClでわずかに希釈したRamosリンパ腫腫瘍組織のつぶした溶液の50μlを注射した。
125I-リツキシマブおよび177Lu-HH1の生体内分布を、研究の開始時に直径が5〜14 mmのRamos異種移植片を有するヌードFoxn1nuマウスにおいて測定した。調製物を、100μl溶液の尾静脈注射によって各動物に投与した。2,3 mg/kgのタンパク質投与量に相当する、約350 MBq/kgのBetalutinの投与量(177Lu-HH-1は使用前に保存されていたため、比活性が低減していた)を、5匹のマウスに投与した(処置マウス)。対照群は、処置マウスと同じタンパク質投与量のコールドHH1(2.3 mg/kg)を注射した7匹のマウスにあった。BetalutinまたはコールドHH1の注射の2日後に、すべてのマウスに3 mg/kgの125I-リツキシマブを注射した。125I-リツキシマブの注射の3日後に、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させ、解剖を行った。各組織試料の重量を測定し、177Luおよび125Iの量を、較正したγ線検出器(Cobra II auto-gamma detector, Packard Instrument Company, Meriden, CT, USA)によって測定した。注射物の試料を、測定手法における参照として用いた。グラム組織当たりの注射した線量の減衰補正したパーセンテージ(ID%/g)を、各時点について算出した。器官における活性を、二ウィンドウ設定を用いることによって測定し、177Luおよび125Iの活性を同時に測定した。177Luまたは125Iのいずれかのみを有するブランクチューブを用いて、ウィンドウからのクロスオーバーを査定した。125Iウィンドウから177Luウィンドウへのクロスオーバーは、約0,006%であり、無視可能と考えられた。他方で、177Luウィンドウから125Iウィンドウへのクロスオーバーは、約10%であり、すべてのデータをそれに応じて補正した。さらに、補正の有効性を実証するために、試料を、10週間(177Lu半減期の約10倍)置いて減衰させ、再びカウントした。
図6は、125I-リツキシマブの注射の3日後の、125I-リツキシマブの生体内分布を示す。マウスには、5日前に、350 MBq/kg Betalutin(処置)またはコールドHH1(対照)のいずれかを注射していた。正常器官における取り込みは、両方の群において同様であった(p>0,05)が、腫瘍における取り込みは、処置マウスにおいて約3倍高かった(p=3,19 10-10)。対照マウス中の腫瘍における平均ID%/gは、1.3 +/- 0.2であったが、処置マウスにおいては3.6 +/- 0.7であった。
Betalutinを用いる処置は、コールドHH1で処置したマウスと比較した際に、腫瘍取り込みを3倍増大させたが、正常器官における取り込みは一定に保っていた。これらの結果は、前の実施例において示されているデータと共に、Betalutinを用いる処置が、インビボでCD20抗原を上方制御し、これが腫瘍取り込みの実質的な増大に変わることを示している。
Claims (9)
- (a)以下を含む放射免疫結合体:
- CD37を標的とするモノクローナル抗体HH1、
- 任意のリンカー、
- 177Lu放射性核種、および
(b)抗CD20抗体
の組み合わせを含み、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、および慢性リンパ球性白血病からなる群より選択されるB細胞悪性腫瘍を治療するための医薬であって、
該放射免疫結合体が、B細胞癌細胞の表面上に発現されたCD20抗原の発現を上方制御するものであり、かつ
該放射免疫結合体が、抗CD20抗体を投与する前に投与される、前記医薬。 - 前記抗CD20抗体の投与が、放射免疫結合体投与の3日後〜15日後などの、放射免疫結合体投与の少なくとも1日後〜15日後である、請求項1に記載の医薬。
- 前記放射免疫結合体および前記抗CD20抗体の投与が、静脈内注入または静脈内注射を介して行われる、請求項1または2に記載の医薬。
- 前記放射免疫結合体の投薬量が10〜100 MBq/体重kgである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記放射免疫結合体に含まれる前記モノクローナル抗体が、HH1、キメラHH1、ヒト化HH1、chHH1.1、またはchHH1.3からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記リンカーが、p-SCN-bn-DOTA、DOTA-NHS-エステル、p-SCN-Bn-DTPA、およびCHX-A"-DTPAからなる群より選択されるキレートリンカーである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記抗CD20抗体が、リツキシマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、アフツズマブ、トシツモマブ、Reditux、およびイブリツモマブからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬。
- 薬学的組成物として製剤化される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記薬学的組成物が、一つまたは複数の薬学的に許容される担体またはアジュバントを含む、請求項8に記載の医薬。
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