JP6567493B2 - 組織状態を判定するための多周波数信号処理分類子 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
35U.S.C.§119(e)にしたがって、本出願は、2013年3月15日出願の米国特許仮出願第61/788,858号および2013年4月11日出願の米国特許仮出願第61/810,846号の出願日への優先権を主張する。これらの出願の全開示内容が参照により本明細書に組み入れられる。

発明の分野
本発明は、組織の状態を判定するための生体電気インピーダンスの使用に関する。

発明の背景
いくつかの異なる医学的状態-浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、脳変性、血管外遊出、内出血、母体出血などは、異常な組織水分含量および水分含量分布と関連している。生物学的組織は、計測可能な電気的性質、たとえば細胞内および細胞外イオン溶液、容量性細胞膜、帯電高分子および極性水を有する化合物を含有する。これらの化合物の組み合わせが、組成および構造の点で、組織全体の電磁的性質に影響する。そのようなものとして、組織全体の電磁的性質を評価することによって異常な組織水分含量、ひいてはこれらの医学的状態を検出する技術が開発されている。

特に興味深い一つの技術が、ボリューメトリック電磁位相シフト分光法（VEPS）である。組織を分析するためのVEPSの応用においては、多様な医学的状態を検出するために、組織中の印加電流の伝導に基づく生体インピーダンス分析が用いられる。具体的には、一定量の組織を放出および検出コイルまたはアンテナの間に配置し、そこに交流電流を通したとき、広い範囲（すなわちスペクトル）の周波数で放出および検出誘導コイルまたはアンテナの間でACの位相角の変化が検出される。この分光計測法は、組織の生体インピーダンス性を検出するための他の方法よりも簡単かつ確実である。たとえば、この方法は、電極と計測下の皮膚または組織との間の流電結合を要しない。それどころか、VEPSシステムは完全に非侵襲的である。加えて、位相シフトの瞬間的計測が実施され得る。または、計測は、たとえば医学的状態の発生を判定するために位相シフトの進行を時間的に検出するために、経時的にも実施され得る。VEPSおよびVEPS計測を記録する方法が、米国特許第7,638,341号（特許文献1）、米国特許第7,910,374号（特許文献2）、米国特許第8,101,421号（特許文献3）および米国特許第8,361,391号（特許文献4）にさらに詳細に記載されている。これらの全開示内容が参照により本明細書に組み入れられる。

一般に、VEPSは、一定範囲の周波数で位相シフトのスペクトルを得るために実施され、そのスペクトルを、いくつかの時点で同じ組織から得られたスペクトルと比較すると、医学的状態が発生しているかどうかを判定することができる。しかし、求められているものは、単一の記録セッションで得られた組織の電磁的性質に基づいて組織状態を分類するための分類システムである。本発明はこれらの問題を取り扱う。

米国特許第7,638,341号 米国特許第7,910,374号 米国特許第8,101,421号 米国特許第8,361,391号

ボリューメトリック電磁位相シフト分光法（VEPS）ベースの組織分析法が提供される。本方法の局面は、ある単一時点での組織に関するVEPSベースの組織分類子または「シグネチャ」を得る工程を含む。これらの方法は、個人における組織、たとえば脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、体幹組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織などの状態を非侵襲的に判定する際に特に有用である。また、本方法を実施する際に有用であるそれらの装置およびシステムも提供される。

本発明のいくつかの局面においては、VEPS組織シグネチャを得る方法が提供される。いくつかの態様において、方法は、第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間に組織を配置する工程；ある周波数範囲で交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通す工程；その周波数範囲で第二の誘導コイル中に発生した交流電流を計測する工程、およびその周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の位相シフトを測定してVEPS組織シグネチャを得る工程を含む。いくつかの態様において、方法はさらに、第二の周波数範囲で交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通す工程；第二の周波数範囲で第二の誘導コイル中に発生した交流電流を計測する工程；第二の周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の位相シフトを測定する工程；および第一の周波数範囲および第二の周波数範囲に基づいてVEPS組織シグネチャを得る工程を含む。いくつかの態様において、第一および／または第二の周波数範囲は1Hz〜1THz内である。いくつかの態様において、第一および／または第二の周波数範囲は1KHz〜20GHzの範囲内である。いくつかの態様において、第一および／または第二の周波数範囲は0.1MHz〜150MHz内である。いくつかの態様において、第一および／または第二の周波数範囲は1KHz〜20GHzの範囲内である。いくつかの態様において、第一および／または第二の周波数範囲は100MHz〜500MHzの範囲内である。

いくつかの態様において、第一および第二の誘導コイルは組織と接触しない。いくつかの態様において、組織は、脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織および体幹組織からなる群から選択される。

本発明のいくつかの局面においては、対象における組織の状態の判定を提供する方法が提供される。いくつかの態様において、方法は、VEPS組織シグネチャを得る工程、および組織シグネチャに基づいて対象における組織の状態を判定する工程を含む。いくつかの態様において、状態は、浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、脳変性、血管外遊出、内出血、母体出血および年齢に対する組織健康度からなる群から選択される。いくつかの態様において、判定する工程は、VEPS組織シグネチャを基準と比較する工程、および比較に基づいて判定を提供する工程を含む。特定の態様において、比較する工程は、組織シグネチャを分類子のパネルに対してグラフ式にプロットする工程を含む。いくつかの態様において、方法はさらに、臨床パラメータを測定する工程を含む。いくつかの態様において、臨床パラメータは対象の年齢である。

いくつかの態様において、判定は、対象の診断のために使用され、方法はさらに、組織の状態の判定に基づいて対象の診断を提供する工程を含む。いくつかの態様において、判定は、対象の予後を提供するために使用され、方法はさらに、組織の状態の判定に基づいて対象の予後を提供する工程を含む。いくつかの態様において、判定は、対象の健康度または治療的処置に対する応答性をモニタするために使用され、方法はさらに、第二の時点で第二のVEPSシグネチャを得る工程、ならびに第一のVEPSシグネチャおよび第二のVEPSシグネチャの判定に基づいて対象の健康度または治療的処置に対する応答性をモニタする工程を含む。

本発明のいくつかの局面においては、VEPS組織シグネチャを得るためのシステムが提供される。いくつかの態様において、システムは、互いに向かい合わせに配置された第一の誘導コイルおよび第二の誘導コイル；ならびに第二の誘導コイルに操作可能に接続されており、かつ、二つ以上の周波数範囲の一つまたは複数の周波数で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の一つまたは複数の交流電流の位相シフトを計測するように構成されている、計測システムを備える。いくつかの態様において、二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つは1Hz〜1THzの範囲内である。いくつかの態様において、二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つは1KHz〜20GHzの範囲内である。いくつかの態様において、二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つは0.1MHz〜150MHzの範囲内である。いくつかの態様において、二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つは1KHz〜20GHzの範囲内である。いくつかの態様において、二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つは100MHz〜500MHzの範囲内である。

いくつかの態様において、第一および第二の誘導コイルは組織と接触しない。いくつかの態様において、組織は、脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織および体幹組織からなる群から選択される。いくつかの態様において、システムはさらに、二つ以上の周波数範囲に対応する複数の周波数からVEPS値を計算するように構成されたデータプロセッサモジュールを備える。
[本発明1001]
第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間に組織を配置する工程；
ある周波数範囲で交流電流を駆動して該第一の誘導コイルに通す工程；
該周波数範囲で該第二の誘導コイル中に発生した該交流電流を計測する工程；および
該周波数範囲で該第一の誘導コイルと該第二の誘導コイルとの間の該交流電流の位相シフトを測定してVEPS組織シグネチャを得る工程
を含む、VEPS組織シグネチャを得る方法。
[本発明1002]
周波数範囲が1Hz〜1THz内である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
周波数範囲が1KHz〜20GHzの範囲内である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
周波数範囲が0.1MHz〜150MHz内である、本発明1003の方法。
[本発明1005]
周波数範囲が1KHz〜20GHzの範囲内である、本発明1002の方法。
[本発明1006]
周波数範囲が100MHz〜500MHz内である、本発明1005の方法。
[本発明1007]
第二の周波数範囲で交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通す工程、
該第二の周波数範囲で第二の誘導コイル中に発生した該交流電流を計測する工程、
該第二の周波数範囲で該第一の誘導コイルと該第二の誘導コイルとの間の該交流電流の位相シフトを測定する工程、および
第一の周波数範囲および該第二の周波数範囲に基づいてVEPS組織シグネチャを得る工程
をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
第二の周波数範囲が1Hz〜1THzの範囲内である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
第二の周波数範囲が1KHz〜20GHzの範囲内である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
第二の周波数範囲が0.1MHz〜150MHzの範囲内である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
第二の周波数範囲が1KHz〜20GHzの範囲内である、本発明1008の方法。
[本発明1012]
第二の周波数範囲が100MHz〜500MHzの範囲内である、本発明1011の方法。
[本発明1013]
第一および第二の誘導コイルが組織と接触しない、本発明1001の方法。
[本発明1014]
組織が、脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織および体幹組織からなる群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
VEPS組織シグネチャを得る工程、および
該組織シグネチャに基づいて対象における組織の状態を判定する工程
を含む、対象における組織の状態の判定を提供する方法。
[本発明1016]
状態が、浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、脳変性、血管外遊出、内出血、母体出血および年齢に対する組織健康度からなる群から選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
判定する工程が、
VEPS組織シグネチャを基準と比較する工程、および
該比較に基づいて判定を提供する工程
を含む、本発明1015の方法。
[本発明1018]
比較する工程が、組織シグネチャを分類子のパネルに対してグラフ式にプロットする工程を含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
臨床パラメータを測定する工程をさらに含む、本発明1015の方法。
[本発明1020]
臨床パラメータが対象の年齢である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
判定が、対象の診断を提供するために使用され、前記方法が、
組織の状態の該判定に基づいて該対象の診断を提供する工程
をさらに含む、本発明1015の方法。
[本発明1022]
判定が、対象の予後を提供するために使用され、前記方法が、
組織の状態の該判定に基づいて該対象の予後を提供する工程
をさらに含む、本発明1015の方法。
[本発明1023]
判定が、対象の健康度または治療的処置に対する応答性をモニタするために使用され、前記方法が、
第二の時点で第二のVEPSシグネチャを得る工程、ならびに
第一のVEPSシグネチャおよび該第二のVEPSシグネチャの判定に基づいて該対象の健康度または治療的処置に対する応答性をモニタする工程
をさらに含む、本発明1015の方法。
[本発明1024]
互いに向かい合わせに配置された第一の誘導コイルおよび第二の誘導コイル；ならびに
該第二の誘導コイルに操作可能に接続されており、かつ、二つ以上の周波数範囲の一つまたは複数の周波数で該第一の誘導コイルと該第二の誘導コイルとの間の一つまたは複数の交流電流の位相シフトを計測するように構成されている、計測システム
を備える、VEPS組織シグネチャを得るためのシステム。
[本発明1025]
二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つが1Hz〜1THzの範囲内である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つが1KHz〜20GHzの範囲内である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つが0.1MHz〜150MHzの範囲内である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つが1KHz〜20GHzの範囲内である、本発明1025の方法。
[本発明1029]
二つ以上の周波数範囲の少なくとも一つが100MHz〜500MHzの範囲内である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
第一および第二の誘導コイルが組織と接触しない、本発明1024の方法。
[本発明1031]
組織が、脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織および体幹組織からなる群から選択される、本発明1024の方法。
[本発明1032]
二つ以上の周波数範囲に対応する複数の周波数からVEPS値を計算するように構成されたデータプロセッサモジュールをさらに備える、本発明1024のシステム。

本発明は、以下の詳細な説明を添付図面と関連させて読むことにより、もっとも良く理解されよう。慣行にしたがって、図面の様々な特徴は一定の拡大縮小率で描かれていないことが強調される。それどころか、様々な特徴の寸法は、明確に示すため、任意に拡大または縮小されている。図面には以下の図が含まれる。

VEPS頭部／コイル構成の模式図および実験プロトタイプのブロック図である。システムは、五つのモジュール：デジタルシンセサイザ、トランシーバ、位相検出器、データ取得およびデータ処理からなる。 VEPS臨床頭部／コイル装置の写真および装置を着用した重症管理室中の患者のイラストである。 治験の流れ図である。 試験に参加した患者の脳の、VEPS計測前のコンピュータ断層撮影（CT）である。CTは、臨床神経内科的病理評価にしたがって二つの群：浮腫および血腫に分類されている。出血または血腫を伴わない中〜重度のびまん性脳浮腫および硬膜下または硬膜外壁（wall）血腫領域が顕著である。具体的な病理の説明が各CT画像の隣に記されている。 年齢の関数としての、この治験の全対象のβ値である。健康なボランティア、脳浮腫状態の患者および脳血腫状態の患者が異なる記号で印されている。 年齢の関数としての、この治験の全対象のγ値である。健康なボランティア、脳浮腫状態の患者および脳血腫状態の患者が異なる記号で印されている。 各対象の二つの値βおよびγに関するその対象のスカラー分類プロットである。各データ点が対象を表す。健康なボランティア、脳浮腫状態の患者および脳血腫状態の患者が異なる記号で印されている。

発明の詳細な説明
ボリューメトリック電磁位相シフト分光法（VEPS）ベースの組織分析法が提供される。本方法の局面は、組織に関するVEPSベースの組織分類子または「シグネチャ」を得る工程を含む。これらの方法は、個人における組織、たとえば脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、体幹組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織などの状態を非侵襲的に判定する際に特に有用である。また、本方法を実施する際に有用であるそれらの装置およびシステムが提供される。本発明のこれらおよび他の目的、利点および特徴は、以下さらに詳細に説明する組成および方法の詳細を読むことにより、当業者には明らかになるであろう。

本方法および組成を説明する前に、本発明は、説明される特定の方法または組成に限定されないということを理解しなければならない（当然それらは様々であり得るため）。また、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書の中で使用される専門用語は、特定の態様を説明するためだけのものであり、限定的であることを意図したものではないということを理解しなければならない。

数値が範囲で提供される場合、その範囲の上限と下限との間に入る各値が、下限の単位の10分の1まで（そうでないことを文脈が明らかに指図しない限り）、同じく具体的に開示されるということが理解されよう。述べられた範囲内の任意の述べられた値または間に入る値と、その述べられた範囲の任意の他の述べられた値または間に入る値との間のより小さな範囲それぞれが本発明に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、その範囲に含まれてもよいし、その範囲から除外されてもよく、限界のいずれかまたは両方がより小さな範囲に含まれる、またはいずれもより小さな範囲に含まれない各範囲もまた、その述べられた範囲内の任意に特別に除外された限界を条件として、本発明に包含される。述べられた範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外する範囲もまた、本発明に含まれる。

別段定義されない限り、本明細書の中で使用されるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または等価である任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、以下、いくつかの潜在的かつ好ましい方法および材料を説明する。本明細書の中で記載されるすべての刊行物は、それらの刊行物が引用されるところで関連する方法および／または材料を開示し、説明するために、参照により本明細書に組み入れられる。本開示は、矛盾が生じる程度まで、組み入れられる刊行物の任意の開示に取って代わることが理解されよう。

本開示を読んだ当業者には明らかであるように、本発明の範囲または精神を逸脱することなく、本明細書に記載され、例示される個々の態様それぞれは、他いくつかの態様のいずれかの特徴から容易に切り離され得る、またはそれと容易に結合し得る別々の構成部品および特徴を有する。記載される任意の方法は、記載される事象の順序または理論的に可能である任意の他の順序で実施されることができる。

本明細書および特許請求の範囲の中で使用される名詞の単数形は、複数の言及対象をも含むことに留意しなければならない（そうでないことを文脈が明らかに指図しない限り）。したがって、たとえば、当業者には公知であるように、「セル」への言及は、複数のそのようなセルを含み、「該セル」への言及は、一つまたは複数のセルおよびその等価物への言及を含む、などである。

本明細書に記載される刊行物は、本出願の出願日よりも前のそれらの開示に関してのみ提供される。本明細書における記載のいずれも、先行発明のせいで本発明がそのような刊行物に先行する資格を有しないことを認めるものと解釈されてはならない。さらに、提供される刊行物の日付は、個別に確認する必要があり得る実際の刊行日とは異なる場合がある。

方法
本発明のいくつかの局面において、組織の状態を判定するための方法、装置およびそれらのシステムが提供される。本発明の態様は組織の電磁的性質の計測に関する。外部的に印加された電流に対する組織の生体電気インピーダンスまたは「生体インピーダンス」、たとえば位相シフト、振幅のシフト、波長のシフトなどの計測が、これらの態様において特に関心対象となる。本発明の局面をさらに説明する中で、以下の説明は、ボリューメトリック電磁位相シフト分光法（VEPS）を使用して位相シフトを計測することによって組織の状態を判定することに焦点を置く。しかし、当業者は、本方法、装置およびシステムが、たとえば本明細書に記載される、または当技術分野において公知であるような生体電気インピーダンスの結果としての他の波動特性の変化を計測することによって組織の状態を判定することをも包含することを容易に理解するであろう。

本発明のいくつかの局面において、ボリューメトリック電磁位相シフト分光法（VEPS）の使用に依存する、組織の状態を判定する方法が提供される。「ボリューメトリック電磁位相シフト分光法」または「VEPS」とは、組織塊をはさんで印加電流と計測電流との間の位相シフトを検出する電気計測システムをいう。VEPSは、体の外部からの非接触電磁計測によって体内の組織性質を検出して、それにより、臓器または組織の性質に関する多大な情報を提供することができる。VEPSおよび組織性質を検出するためのVEPSの一般的応用は当技術分野において周知である。たとえば、米国特許第7,638,341号、米国特許第7,910,374号、米国特許第8,101,421号および米国特許第8,361,391号を参照すること。これらの全開示内容が参照により本明細書に組み入れられる。本方法を実施する際に、組織に関するVEPSベースの分類子または「シグネチャ」を得るために、一つの周波数または一定範囲の周波数のVEPSベースの計測が用いられる。「VEPSベースの組織分類子」または「VEPSベースの組織シグネチャ」とは、組織状態に特徴的（すなわち「シグネチャ」）であり、被検組織をその状態を有するものとして分類するために使用され得る単一VEPS値または値の組み合わせ、たとえば適切な周波数のα、β、γなどの範囲および他の範囲内の読みを表すVEPS値；いくつかの例においては、二つの該当周波数範囲、たとえば（α、β）、（β、γ）、（α、γ）などの範囲それぞれ内の読みを表す二つ以上のVEPS値の組み合わせ、特定の例においては、三つの該当周波数範囲、すなわち（α、β、γ）などの範囲それぞれ内の読みを表す三つ以上のVEPS値をいう。

組織の状態を判定するための開示された方法は、一部には、本発明者らによる、VEPSの多周波数データを分析するための新規な技術の発見に基づく。本発明者らは、特定の周波数が、単独で、または組み合わせて分析されると、組織の、ひいては医学的状態の速やかな特性決定を出すことができることを見いだした。換言するならば、一つの適切な周波数（または一つの周波数範囲）または組み合わせた二つ以上の適切な周波数（または二つ以上の適切な周波数範囲）からのVEPSデータを組織分類子、すなわちシグネチャとして使用して、臓器または組織中の病理学的状態を速やかに識別し得る。そのようなものとして、本発明の局面は、ある単一時点での組織を分析してVEPS組織シグネチャを得、VEPS組織シグネチャを使用して組織の状態を判定し、次にその判定を使用して医学的状態を診断する、医学的状態の予後を提供する、医学的処置に対する組織の応答性を予測することなどが可能な方法を、提供する。

本方法の実施においては、少なくとも一つの適切な周波数範囲で位相シフトを検出して少なくとも一つのVEPS値に到達し、そのようにして得られた少なくとも一つのVEPS値を使用してVEPSシグネチャを得ることにより、VEPSベースの組織シグネチャを得る。いくつかの例においては、複数の周波数範囲、すなわち二つの周波数範囲、三つの周波数範囲、四つの周波数範囲などで位相シフトを検出して、複数の対応するVEPS値に到達し、そのようにして得られた複数のVEPS値を組み合わせて使用してVEPSシグネチャを得る。

たとえば、組織を第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間に配置し；第一の周波数範囲内の交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通し；第二の誘導コイル中に発生する交流電流を計測する。そして、第一の周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の位相シフトを測定して第一のVEPS値に到達し得る。位相シフトは、第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間に位置する組織の存在によって生じる。このVEPS値をVEPSベースのシグネチャとして使用し得る。いくつかの態様においては、第二の周波数範囲の位相シフトをも測定し得る。たとえば、第二の周波数範囲内の交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通し；第二の誘導コイル中に発生する交流電流を計測し；第二の周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の位相シフトを測定して第二のVEPS値に到達する。二つのVEPS値が組み合わさって（すなわち対合して）VEPSシグネチャを構成する。いくつかの態様においては、第三の周波数範囲の位相シフトをも測定し得る。すなわち、第三の周波数範囲内の交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通し；第二の誘導コイル中に発生する交流電流を計測し；第三の周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の位相シフトを測定して第三のVEPS値に到達する。三つのVEPS値が組み合わさってVEPSシグネチャを構成する。

いくつかの態様においては、誘導コイルの代わりにアンテナが使用される。したがって、たとえば、組織を第一のアンテナと第二のアンテナとの間に配置し得、第一の周波数範囲内の電圧を駆動して第一のアンテナに通し、第二のアンテナ中に発生する電圧を計測する。そして、第一の周波数範囲で第一のアンテナと第二のアンテナとの間の電圧の位相シフトを測定して第一のVEPS値に到達し得る。このVEPS値がVEPSベースのシグネチャを構成する。いくつかの態様においては、第二の周波数範囲の位相シフトをも測定し得る。たとえば、第二の周波数範囲内の電圧を駆動して第一のアンテナに通し；第二のアンテナ中に発生する電圧を計測し；第二の周波数範囲で第一のアンテナと第二のアンテナとの間の電圧の位相シフトを測定して第二のVEPS値に到達する。二つのVEPS値が組み合わさって（すなわち対合して）VEPSシグネチャを構成する。いくつかの態様においては、第三の周波数範囲の位相シフトをも測定し得る。すなわち、第三の周波数範囲内の電圧を駆動して第一のアンテナに通し；第二のアンテナ中に発生する電圧を計測し；第三の周波数範囲で第一のアンテナと第二のアンテナとの間の電圧の位相シフトを測定して第三のVEPS値に到達する。三つのVEPS値が組み合わさってVEPSシグネチャを構成する。

上記のように、いくつかの例においては、指定周波数範囲内の複数の周波数の交流電流（または電圧）を駆動して第一の誘導コイル（またはアンテナ）に通し、指定範囲内の複数の周波数で第二の誘導コイル（またはアンテナ）中に発生する交流電流（または電圧）を計測する。そのような例においては、複数の周波数で位相シフトを計算し、たとえば数値を合計することによって積分して、単一のVEPS値、すなわち、その周波数範囲を表すVEPS値を得る。たとえば、20MHz〜40MHzの周波数範囲の場合、位相シフトは、たとえば20MHz、21MHz、22MHz、23MHz、24MHz、25MHz、26MHz、27MHz、28MHz、29MHz、20MHz、31MHz、32MHz、33MHz、34MHz、35MHz、36MHz、37MHz、38MHz、39MHzおよび40MHzから選択される複数の周波数に関して測定され得、計測値は、20MHz〜40MHzの範囲を表す単一のVEPS値に到達するように積分され得る。もう一つの例として、150MHz〜170MHzの周波数範囲の場合、位相シフトは、たとえば150MHz、151MHz、152MHz、153MHz、154MHz、155MHz、156MHz、157MHz、158MHz、159MHz、160MHz、161MHz、162MHz、163MHz、164MHz、165MHz、166MHz、167MHz、168MHz、169MHzおよび170MHzから選択される複数の周波数に関して測定され得、計測値は、150MHz〜170MHzの範囲を表す単一のVEPS値に到達するように積分され得る。いくつかの例においては、範囲内の二つ以上の周波数で位相シフトが検出され、単一のVEPS値へと積分され；いくつかの例においては、三つ、四つまたは五つ以上の周波数で位相シフトが計測され、積分され；いくつかの例においては、六つ、七つ、八つ、九つまたは10以上の周波数で位相シフトが計測され、積分される。たとえば11、12、13、14、15、16、17、18、19または20以上の周波数で位相シフトが計測され、単一のVEPS値へと積分される。いくつかの例においては、範囲内のすべての周波数に関して位相シフトが計測され、その範囲を表す単一のVEPS値へと積分される。

他の例においては、指定周波数範囲内の単一の周波数の交流電流（または電圧）を駆動して第一の誘導コイル（またはアンテナ）に通し、この周波数で第二の誘導コイル（またはアンテナ）中に発生する交流電流（または電圧）を計測し、この周波数の位相シフトを計算し、計算された位相シフトをVEPS値、すなわち、その周波数範囲を表すVEPS値として使用する。たとえば、20MHz〜40MHzの周波数範囲の場合、位相シフトは、たとえば20MHz、21MHz、22MHz、23MHz、24MHz、25MHz、26MHz、27MHz、28MHz、29MHz、30MHz、31MHz、32MHz、33MHz、34MHz、35MHz、36MHz、37MHz、38MHz、39MHzおよび40MHzから選択される単一の周波数に関して測定され得、位相シフトは、20MHz〜40MHzの範囲を表すVEPS値として使用され得る。もう一つの例として、150MHz〜170MHzの周波数範囲の場合、位相シフトは、たとえば150MHz、151MHz、152MHz、153MHz、154MHz、155MHz、156MHz、157MHz、158MHz、159MHz、160MHz、161MHz、162MHz、163MHz、164MHz、165MHz、166MHz、167MHz、168MHz、169MHzおよび170MHzから選択される単一の周波数に関して測定され得、位相シフトは、150MHz〜170MHzの範囲を表すVEPS値として使用され得る。

VEPSシグネチャを得るためにVEPS値を決定する際には、任意の周波数または周波数範囲の位相シフトを用い得る。いくつかの例において、周波数は1Hz〜1THzの範囲である。いくつかのそのような例において、周波数は1KHz〜20GHzの範囲である。いくつかのそのような例において、周波数は10KHz〜10GHzの範囲である。特定の例において、周波数は1MHz〜10GHzの範囲である。VEPS値を得るためのサンプリングの場合に特に関心対象となる周波数は、0.1MHz〜150MHzの範囲、0.5〜100MHzの範囲、1MHz〜70MHzの範囲、10MHz〜60MHzの範囲、20MHz〜50MHzの範囲、25MHz〜40MHzの範囲、30MHz〜35MHzの範囲、すなわち約33MHzの交流電流の周波数である。サンプリングにおいて同じく特に関心対象となるのは、100MHz〜500MHzの範囲、たとえば120MHz〜200MHzの範囲、130MHz〜190MHzの範囲；140MHz〜180MHzの範囲；130MHz〜190MHzの範囲；140MHz〜180MHzの範囲；150MHz〜170MHzの範囲；たとえば155MHz〜165MHzの範囲、すなわち約160MHzの交流電流の周波数である。一般に、第一の周波数範囲と第二の周波数範囲とは重複しない。

たとえば、本明細書に開示される実施例によって実証されるように（たとえば図5〜7を参照）、約20MHz〜40MHzの範囲、たとえば約33MHzのβ周波数のVEPS値および／または約150MHz〜170MHzの範囲、たとえば約160MHzのγ周波数のVEPS値を含むVEPSシグネチャを使用すると、患者を医療用画像診断施設に運び込む前でさえ、病理学的状態、たとえば浮腫、血腫または早老組織を識別し得る。したがって、対象に関し、約26MHz〜約39MHzのβ周波数範囲の周波数での脳組織中の位相シフトを合計してその対象のβVEPS値に到達する、および／または対象に関し、約153MHz〜約166MHzのγ周波数範囲の周波数での位相シフトを合計してその対象のγVEPS値に到達することにより、脳組織の健康度を判定する際に使用を見いだすVEPSシグネチャに到達し得る。

たとえば、β値VEPSシグネチャを年齢および医学的状態の関数として示す図5は、個人の年齢に関してβ値を単独で分析することにより、大部分の年齢で健康な脳を罹患脳に対して識別することが可能であることを実証する（例外は75歳超の健康な脳である。その場合、データの補外が、約77歳の健康な脳のβ値が任意の年齢の罹患脳のβ値に匹敵しうることを暗示する）。したがって、単一値VEPSシグネチャを使用して、脳組織が、健康であるかどうか（たとえば、15〜35歳では、26MHz〜39MHzのβ周波数範囲のβ値を合計することにより、約2.5以上のβ値に到達し；35〜60歳では、26MHz〜39MHzのβ周波数範囲のβ値を合計することにより、約1.5以上のβ値に到達する）、早老しているかどうか（たとえば、15〜35歳では、26MHz〜39MHzのβ周波数範囲のβ値を合計することにより、約2.5未満のβ値に到達し；35〜55歳では、26MHz〜39MHzのβ周波数範囲のβ値を合計することにより、約1.5未満のβ値に到達する）を判定し得る。図6は、単独で計測されたγ値の場合の類似した効用を示す。正常な脳におけるγ読みは、歳とともに、ただしβ読みの場合とは異なる傾きで変化することが見てとれる。したがって、単一の周波数または単一の狭い周波数範囲のVEPS値を、多くの対象に関して健康組織対罹患組織のVEPSシグネチャとして使用し得る。

もう一つの例として、βおよびγグラフ上にプロットされたβ値とγ値との対を含むVEPSシグネチャを示す図7は、一般的な疾患を有する脳に対して健康な脳を識別する、さらには疾患のタイプを識別するための二値VEPSシグネチャの使用を実証する。図7は、約1.5以上のβ値および任意のγ値が健康な脳を示し、約1.5未満のβ値および任意のγ値が罹患脳を示すことを示す。図7はまた、γ値のさらなる考察を使用して診断を増強し得ることを示し、その場合、約1.5未満のβ値および約1.2未満のγ値は疾患が浮腫であることを示し、約1.5未満のβ値および約1.2以上のγ値は疾患が血腫であることを示す。図7におけるこの分析は、分類子分析として知られるコンピュータ学習アルゴリズムの一例である。たとえば（B. Scholkopf and A. J. Smola, Learning with Kernels: Support Vector Machines, Regularization, Optimization, and Beyond. Cambridge, MA: MIT Press, 2002）を参照すること。

他の適切な周波数および周波数範囲、たとえば1Hz〜1THz、1Hz〜20GHz、10KHz〜10GHzなどが、当業者により、たとえば当技術分野において公知である、または本明細書に記載されるようにして容易に決定され得る。たとえば、ノンパラメトリック統計マン・ホイットニーU検定を使用して、健康なボランティアからのデータを様々な医学的状態を有する患者からのデータと比較して、どの周波数または周波数範囲が特定の用途および医学的状態に適切であるかを識別してもよい。

いくつかの例においては、たとえば位相シフトに代えて、またはそれに加えて、二つのコイルまたはアンテナの間の電流の振幅の変化、すなわち「振幅シフト」を計測して、組織シグネチャに到達してもよい。換言するならば、組織の状態の判定は、「振幅シグネチャ」を得る工程を含み得る。たとえば、組織を第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間に配置し；第一の周波数範囲内の交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通し；第二の誘導コイル中に発生する交流電流の振幅を計測する。そして、第一の周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の振幅シフトを測定して第一の振幅値に到達し得る。振幅シフトは、第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間に位置する組織の存在によって生じる。この値を振幅シグネチャとして使用し得る。いくつかの態様においては、第二の周波数範囲の振幅シフトをも測定し得る。たとえば、第二の周波数範囲内の交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通し；第二の誘導コイル中に発生する交流電流を計測し；第二の周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の振幅シフトを測定して第二の振幅値に到達する。二つの振幅値が組み合わさって（すなわち対合して）振幅シグネチャを構成する。いくつかの態様においては、第三の周波数範囲の振幅シフトをも測定し得る。すなわち、第三の周波数範囲内の交流電流を駆動して第一の誘導コイルに通し；第二の誘導コイル中に発生する交流電流を計測し；第三の周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の振幅シフトを測定して第三の振幅値に到達する。三つの振幅値が組み合わさって振幅シグネチャを構成する。そのようなものとして、いくつかの態様において、方法は、たとえば上記のように、その周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の振幅シフトを測定して振幅シグネチャを得る工程を含む。

いくつかの例において、方法は、VEPSシグネチャおよび振幅シグネチャの両方を使用して組織の状態を判定する工程を含む。換言するならば、方法は、その周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の位相シフトを測定してVEPSシグネチャを得る工程；その周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の振幅シフトを測定して振幅シグネチャを得る工程；ならびにVEPSシグネチャおよび振幅シグネチャに基づいて組織の状態を判定する工程を含む。

いくつかの態様において、方法は、振幅シフトを使用して位相シフトを測定する工程、およびその位相シフトを使用して組織の状態を判定する工程を含む。換言するならば、方法は、その周波数範囲で第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間の交流電流の振幅シフトを測定する工程、振幅シフトを位相シフトに変換する工程、位相シフトに基づいてVEPSシグネチャを得る工程；およびVEPSシグネチャに基づいて組織の状態を判定する工程を含む。振幅から位相シフトを計算するためには、任意の好都合なメソッドまたはアルゴリズムを用い得る。

いくつかの例において、組織を分析し、対象に関するVEPS組織シグネチャを得る本方法はさらに、VEPS組織シグネチャをレポートとして提供する工程を含む。換言するならば、本方法は、第一の周波数（または周波数範囲）でVEPS値を決定する工程、第二の周波数（または周波数範囲）でVEPS値を決定する工程、およびVEPS組織シグネチャを含むレポートを提供する、すなわち生成する工程を含む。したがって、本方法はさらに、電子媒体（たとえばコンピュータモニタ上の電子的表示）の形態または有形媒体（たとえば紙または他の有形媒体に印刷されたレポート）の形態で提供されることができる、VEPS評価サンプルの結果を提供するレポートを生成または出力する工程を含み得る。たとえば当技術分野において公知である、または以下さらに詳細に説明されるような任意の形態のレポートが提供され得る。

そのようにして得られたVEPS組織シグネチャは、その後、クリニックで、たとえば組織状態を判定し、医学的状態を診断、予後判定または治療する方法において用いられ得る。たとえば、VEPS組織シグネチャは、本明細書に記載されるように、浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、組織変性（たとえば神経変性）、血管外遊出、内出血、母体出血などを診断し；診断された浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、脳変性、血管外遊出、内出血、母体出血などを特性決定し；浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、脳変性、血管外遊出、内出血、母体出血などのための治療法を決定し；浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、脳変性、血管外遊出、内出血、母体出血などの治療に対する患部組織の応答性をモニタするために用いられ得る。換言するならば、医療実施者は、得られたVEPS組織シグネチャに基づいて、組織状態の診断、予後または治療を提供する、または組織状態をモニタすることができる。

いくつかの態様において、VEPS組織シグネチャは、それを基準と比較して、基準との類似性または違いを識別するために用いられ、その場合、識別される類似性または違いは、その後、個人における組織状態を診断する、診断された組織状態を特性決定する、その状態のための治療に対する組織状態の応答性をモニタするなどのために用いられる。たとえば、基準は、所与の患者に関するVEPSシグネチャの評価において、たとえば基準／対照として使用され得る、組織状態を表すVEPS組織シグネチャ（すなわち正の対照）または健康な状態を表すVEPS組織シグネチャ（すなわち負の基準）であり得る。上記のように、基準は、正の基準／対照、たとえば組織状態、たとえば浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、脳変性、血管外遊出、内出血、母体出血などに特徴的であるVEPS組織シグネチャであり得る。または、基準は、負の基準／対照、たとえば健康な組織からのVEPSシグネチャであり得る。基準は、好ましくは、分析されるサンプルと同じタイプのサンプルから得られるものである。たとえば、個人の脳が評価されるならば、基準／対照は、好ましくは、脳から得られたVEPS組織分類子である。

特定の態様においては、得られたVEPS組織シグネチャを二つ以上の基準と比較する。たとえば、得られたVEPS組織シグネチャを負の基準および正の基準と比較して、組織状態に関する確認された情報を得てもよい。もう一つの例として、得られたVEPS組織シグネチャを、ある状態、たとえば浮腫を表す基準および第二の状態、たとえば血腫を表す基準と比較してもよい。

得られたVEPS組織シグネチャと一つまたは複数の基準との比較は、任意の好都合な方法を使用して実施され得、多様な方法が当業者に公知である。たとえば、分類子の当業者は、分類子をグラフ的に、たとえばドットプロットとして比較し得ることを知るであろう。その場合、分類子の第一のパラメータの値（たとえば第一の周波数範囲のVEPS値）が第一の軸に沿ってプロットされ、分類子の第二のパラメータの値（たとえば第二の周波数範囲のVEPS値）が第二の軸に沿ってプロットされ、プロットの特定の領域／四半分が、VESP組織シグネチャのパネルの参照により、特定の組織状態と対応するものとして識別される。たとえば、β周波数の場合の低いVEPS値およびγ周波数の場合の低いVEPS値を含むVEPS組織シグネチャが浮腫を示し、β周波数の場合の低いVEPS値およびγ周波数の場合の高いVEPS値を含むVEPSシグネチャが血腫を示す図5を参照すること。

得られたVEPS組織シグネチャが比較される基準／対照プロフィールのタイプおよび性質に依存して、上記比較工程は、被検組織に関する多様な異なるタイプの情報を生む。そのようなものとして、そのような比較工程は、組織状態の陽性／陰性診断を出すことができる。または、そのような比較工程は、組織状態の特性決定を提供する、組織状態の予後を提供する、または組織状態をモニタすることができる。

いくつかの態様においては、個人に関する組織診断を提供するために、他の分析法を前述のVEPS組織シグネチャとともに用いてもよい。そのような分析法は当技術分野において公知であり、たとえば、一つまたは複数の臨床パラメータ、たとえば年齢、体重、疾患または障害に関連する危険因子などを検出する工程、およびVEPSおよびこれら一つまたは複数の臨床パラメータに基づいて、たとえば治療に対する応答性の診断／予後／予測を提供する工程を含む。

いくつかの態様において、組織を特性決定する、医学的状態を診断するなどの本方法は、組織の特性決定、医学的状態の診断などを提供する工程を含む。いくつかのそのような態様において、特性決定または診断は、医師によるモニタリング評価、たとえば医師による対象組織の特性決定（「組織特性決定」）、医師による対象の医学的状態の診断（「医学的状態の診断」）などを含む書面のレポートを提供する、すなわち生成することによって提供され得る。したがって、本方法はさらに、電子媒体（たとえばコンピュータモニタ上の電子的表示）の形態または有形媒体（たとえば紙または他の有形媒体に印刷されたレポート）の形態で提供されることができる、モニタリング評価の結果を提供するレポートを作成または出力する工程を含み得る。たとえば当技術分野において公知である、または以下さらに詳細に説明されるような任意の形態のレポートが提供され得る。

レポート
本明細書に記載される「レポート」とは、対象モニタリング評価およびその結果に関して関心対象となる情報を提供するレポート要素を含む電子的または有形のドキュメントである。いくつかの態様において、対象レポートは、たとえば上記でより詳細に説明したVEPS組織シグネチャを得ることに関する本方法の局面として、少なくともVEPSシグネチャを含む。いくつかの態様において、対象レポートは、少なくとも、組織状態の特性決定、すなわち浮腫性、血腫を有するもの、出血性、虚血性、腫瘍を含むものなどとしての分類、たとえば上記でより詳細に説明した、組織を特徴決定する、または個人のための医学的診断を提供することに関する本方法の局面としての、医学的状態の診断を含む。対象レポートは、完全または部分的に電子的に生成されることができる。対象レポートはさらに、1）試験施設に関する情報；2）サービスプロバイダ情報；3）患者データ；4）サンプルデータ；5）a）用いた基準値、およびb）たとえば分析される組織に関するVEPS組織シグネチャを含むことができる試験データをはじめとする様々な情報を含むことができる評価レポート；6）他の特徴の一つまたは複数を含むことができる。

レポートは、試験施設に関する情報を含み得、その情報は、データ生成が実施された病院、クリニックまたは検査室に関するものである。データ生成は、指定の周波数範囲での位相シフトの計測を含むことができる。この情報は、たとえば試験施設の名称および所在地、試験を実施した、および／またはデータを入力したラボ技術者の身元、試験が実施および／または分析された日時、サンプルおよび／または結果データが保管されている場所、試験に使用された試薬（たとえばキットなど）のロット番号などに関する一つまたは複数の詳細を含むことができる。この情報を含むレポートフィールドは概して、ユーザによって提供される情報で占められることができる。

レポートは、サービスプロバイダに関する情報を含み得、そのサービスプロバイダは、ユーザが位置する健康管理施設の外に位置することもあるし、健康管理施設内に位置することもある。そのような情報の例は、サービスプロバイダの名称および所在地、レビュー者の氏名および必要または望むならば、サンプル収集および／またはデータ生成を実施した個人の氏名を含むことができる。この情報を含むレポートフィールドは概して、規定の選択肢の中から選択することができる（たとえばドロップダウンメニューを使用して）ユーザによって入力されるデータで占められることができる。レポート中の他のサービスプロバイダ情報は、結果および／または解釈レポートに関する技術情報のための接触先情報を含むことができる。

レポートは、患者病歴（たとえば年齢、人種、血清型、同様な組織状態の以前のエピソードおよび組織の任意の他の特性を含むことができる）および管理患者データ、たとえば患者を特定するための情報（たとえば氏名、生年月日（DOB）、性別、住所、病歴番号（MRN）、健康管理施設における部屋および／またはベッド番号、保険情報など）、モニタリング評価を指示した患者担当医または他の健康管理者の氏名および、指示した医者とは異なる場合、患者のケアを担当するスタッフ医師（たとえば初期診療医師）の氏名を含む患者データセクションを含み得る。レポートは、モニタリング評価において分析された組織に関する情報を提供し得るサンプルデータセクションを含み得る。この情報を含むレポートフィールドは概して、ユーザによって入力されるデータによって占められることができ、そのデータのいくらかは、規定の選択肢として提供されてもよい（たとえばドロップダウンメニューを使用して）。

レポートは、本明細書に記載されるようなデータの処理ののち生成された情報を含み得る評価レポートセクションを含み得る。解釈レポートは、一つまたは複数の基準サンプルと対応するVEPS値を含むことができる。解釈レポートは組織状態の特性決定を含むことができる。解釈レポートは医学的状態の診断を含むことができる。解釈レポートは、たとえば、所定の範囲内の各周波数での位相シフト（たとえば表2を参照）、VEPS組織シグネチャ（たとえば「β：1.2；γ：0.4」またはより単純に「1.2；0.4」）および解釈、すなわち特性決定および診断を含むことができる。レポートの評価部分はまた、任意選択で、推奨される治療法を含むこともできる。

また、レポートがさらなる要素または修飾された要素を含むことができることが容易に理解されよう。たとえば、電子的である場合、レポートは、レポートの選択された要素に関するより詳細な情報を提供する内部または外部データベースを指し示すハイパーリンクを含むことができる。たとえば、レポートの患者データ要素は、機密データベース中に保持されている電子患者記録またはそのような患者記録にアクセスするためのサイトへのハイパーリンクを含むことができる。この後者の態様は、院内システムまたはクリニック内設定における関心対象となり得る。電子フォーマットの場合、レポートは、適当な物理媒体、たとえばコンピュータ読み取り可能媒体、たとえばコンピュータメモリ、ZIPドライブ、CD、DVDなどに記録される。レポートは、概してユーザによって要求される分析（たとえば組織特性決定、医学的診断）を提供するのに十分な要素を少なくとも含むという条件で、上記要素のすべてまたはいくつかを含むことができることが容易に理解されよう。

装置およびシステム
また、上記方法の一つまたは複数を実施するための装置およびシステムが提供される。その装置およびシステムは大きく異なり得、デジタルシンセサイザ、トランシーバ、位相検出器、データ取得モジュール、データ処理モジュールなどの一つまたは複数を含み得る。

たとえば、関心対象の装置は、トランシーバ、たとえば誘導コイルアレイ、たとえば互いに向かい合わせに配置され、間に配置された組織が第一の誘導コイルまたは第二の誘導コイルに接しないように構成されている、第一の誘導コイルおよび第二の誘導コイル；またはアンテナアレイ、すなわち互いに向かい合わせに配置され、間に配置された組織が第一のアンテナまたは第二のアンテナに接しないように構成されている、第一のアンテナおよび第二のアンテナを含み得る。

もう一つの例として、関心対象の装置は、たとえば上記のような誘導コイルアレイの第二の誘導コイルに操作可能にリンクされた、または操作可能にリンクされることができる計測システムまたは位相検出器を含み得、その場合、計測システムは、二つ以上の周波数範囲、たとえば第一の周波数範囲および第二の周波数範囲でアレイの誘導コイルの間の一つまたは複数の交流電流における位相シフトを計測するように構成されている；または関心対象の装置は、たとえば上記のようなアンテナアレイの第二のアンテナに操作可能にリンクされた、または操作可能にリンクされることができる計測システムを含み得、その場合、計測システムは、二つ以上の周波数範囲、たとえば第一の周波数範囲および第二の周波数範囲でアレイのアンテナの間の一つまたは複数の電圧における位相シフトを計測するように構成されている。いくつかの例において、第一の周波数範囲は約0.1MHz〜150MHz、たとえば約1MHz〜70MHz、たとえば約10MHz〜60MHz、約20MHz〜50MHz、約25MHz〜40MHz、たとえば約30MHz〜35MHz、すなわち約33MHzである。いくつかの例において、第二の周波数範囲は約100MHz〜500MHz、たとえば約120MHz〜200MHz、たとえば約130MHz〜190MHz；約140MHz〜180MHz；約130MHz〜190MHz；約140MHz〜180MHz；約150MHz〜170MHz；たとえば約155MHz〜165MHz、すなわち約160MHzである。他の適切な周波数範囲および周波数、たとえば1Hz〜1THz、1Hz〜20GHz、10KHz〜10GHzなどが、当業者により、たとえば当技術分野において公知である、または本明細書に記載されるようにして容易に決定され得る。

いくつかの例において、計測システム／位相検出器は、ある単一時点での位相シフトを測定するように構成されている。いくつかの例において、計測システムはさらに、時間とともに、すなわち複数の時点で、たとえば5分ごと、15分ごと、30分ごと、1時間ごと、2時間ごと、3時間ごと、4時間ごと、1日ごとに位相シフトの変化を測定するように構成されている。いくつかの例において、計測システムは、VEPSデータをワイヤレス通信によって送信するように構成されている。

第三の例として、関心対象の装置は、記録された位相シフトからVEPS値を計算する、VEPS組織シグネチャを基準または基準パネル、たとえば組織分類子のパネルと比較する、組織の状態を判定するなどのために構成された分析要素、たとえばデータ取得モジュール、データ処理モジュールなどを含み得る。

同様に、関心対象のシステムは、たとえば上記のように構成された誘導コイルアレイまたはアンテナアレイ；およびたとえば上記のように、アレイの第二の誘導コイルまたは第二のアンテナに操作可能にリンクされ、アレイのアンテナまたは誘導コイルの間の位相シフトを計測するように構成された計測システムを備え得る。関心対象のシステムはまた、たとえば上記のように、誘導コイルアレイまたはアンテナアレイに操作可能にリンクされることができ、アレイのアンテナまたは誘導コイルの間の位相シフトを計測するように構成された計測システム；およびたとえば上記のように、組織シグネチャを基準または基準パネルと比較するように構成された分析要素、たとえばコンピュータなどを含むシステムを備える。いくつかの例において、関心対象のシステムは、たとえば上記のように構成された誘導コイルアレイまたはアンテナアレイ；たとえば上記のように、アレイの第二の誘導コイルまたは第二のアンテナに操作可能にリンクされ、アレイのアンテナまたは誘導コイルの間の位相シフトを計測するように構成された計測システム；およびたとえば上記のように、組織シグネチャを基準または基準パネルと比較するように構成された分析要素、たとえばコンピュータなどを備える。

上記構成部品に加えて、本装置およびシステムはさらに、本方法を実施するための取り扱い指示を含み得る。これらの取り扱い指示は、本キット中に多様な形態で存在し得、その一つまたは複数がキット中に存在し得る。これらの取り扱い指示が存在し得る一つの形態が、キットのパッケージ中、パッケージインサート中などで適当な媒体または基体、たとえば紙に印刷された情報としての形態である。さらに別の手段は、情報が記録されているコンピュータ読み取り可能媒体、たとえばディスケット、CDなどであろう。存在し得るさらに別の手段は、離れた場所で情報にアクセスするためにインターネットを介して使用され得るウェブサイトアドレスである。任意の好都合な手段がキット中に存在し得る。

効用
本明細書に開示される組成、方法、装置およびシステムは、対象中の組織の健康度を分析する技術における進歩を提供する。本明細書に開示される発見よりも前には、たとえば、心臓血管系の健康度および機能を判定するために血圧を計測するような、正常なヒト脳の健康度のための簡単な計測可能な基準またはパラメータは存在しなかった。本開示は、ある単一時点で実施されるVEPSまたは任意の種類のVEPS様計測（たとえば振幅と位相シフトとの組み合わせを含む）が、健康なヒト組織、たとえばヒト脳のための計測しやすいパラメータとして働き得、かつ、ヒト心臓血管系の健康度を判定するための血圧計測の使用と同様に、正常なヒト脳健康度およびこの種の望ましい指標に影響する治療をモニタするために使用されることができることを実証する。図5、6および7は、健康、疾患および医学的処置の効能を識別するためのパラメータとして、罹患患者および健康な患者の両方に関して様々な単一周波数VEPS計測および複数周波数VEPS計測の組み合わせから得ることができる様々な医学的洞察の例を示す。

上記を考慮すると、開示される組成、方法、装置およびシステムは、当技術分野において数多くの用途を見いだす。それらの用途は、たとえば、個人における組織、たとえば脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、体幹組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織などの状態を非侵襲的に判定する際の用途を含む。組織の状態の判定は、数多くの医学的状態を診断、予後判定および／またはモニタする際に使用され得る。本明細書において使用される語「診断」は、概して、疾患または障害に対する対象の感受性の予測、対象が現在、疾患または障害に冒されているかどうかの判定、対象の疾患または障害の、疾患または障害のサブタイプへの分類（たとえば疾患状態または病期の識別）、疾患または障害によって冒された対象の予後（たとえば患者がその疾患または障害から回復する可能性、その疾患または障害の治療に対する対象の応答性の予測）；および治療の効果または効能に関する情報を提供するための対象の状態のモニタリングを含む。いくつかの例において、開示される組成、方法、装置およびシステムは、対象の予後、たとえば対象が疾患または障害から回復する可能性、対象が治療に対して応答性であるかどうかの予測などを提供する際に特に有用である。いくつかの例において、開示される組成、方法、装置およびシステムは、たとえば新たな治療法の開発中または治療の適用中に組織をモニタする際に特に有用である。

たとえば、数多くの異なる医学的状態が、目では認めることができない異常な組織流体含量と関連している。これらの状態の診断、予後は、それらの減弱化および治療にとってきわめて重要である。このような医学的状態の例は、浮腫、出血、血腫、虚血、脱水、腫瘍の存在、感染、脳変性、血管外遊出、内出血、母体出血、年齢に対する組織健康度（たとえば組織の早老）などを含むが、これらに限定されない。本開示の組成、方法、装置およびシステムは、これらの状態の一つのを有するものとして組織を分類する際に特に役立つことができる。

浮腫および虚血
組織浮腫とは、組織中の流体の量の増加を伴う病理学的状態である。流体の蓄積は、細胞外、細胞内または両方であり得る。細胞外浮腫は、限外ろ過の増加または再吸収の減少によって引き起こされる。細胞内浮腫は、虚血およびその結果としての細胞内高浸透圧によって、または細胞外低張性の結果として引き起こされ得る。この状態は、浮腫タイプとは無関係に、組織中の液体の量が増し、通常はイベント発生後の時間の関数として平衡が変化する状態である。組織浮腫は、脳または肺で起こる場合、重大な問題である。脳において、細胞外浮腫は、大脳半球卒中ののち数時間または数日の期間をかけて遅延的に発症し、高い死亡率の原因である。虚血性脳浮腫は、組織Na＋および水分含量の増加とともに始まり、血液脳関門の崩壊ならびに実質および血管系そのもの両方の梗塞とともに継続する。

1995〜2001年の期間にわたる米国疾病管理予防センターの研究が、米国だけでも年間少なくとも140万件の外傷性脳損傷が起こることを示している。これらは、結果的に、約110万件の救急診療科受診、235,000件の入院および約50,000件の死亡例を生じさせた。0〜4歳の年齢群において人口100,000あたり約1,100件が起こる。50歳未満では、頭部外傷が任意の他の神経学的状態よりも多くの死亡および身体障害を生じさせ、事故の70％超において起こる。これは35歳未満の男性の死因第一位である。死は、外傷による即死ではない場合があり、むしろ、脳組織への進行性損傷が時間とともに発症する。外傷に応答して脳に変化が生じ、この変化が、さらなる損傷を防ぐためにモニタリングを要する。

脳への血液量の増加によって脳腫脹が引き起こされ得る。脳浮腫は、脳腫瘍において罹患率および死亡率につながる最重要因子の一つである。組織水分含量の絶対的増加によって引き起こされる脳体積の増大である大脳浮腫が後に続く。流体の蓄積は、細胞外、細胞内または両方であり得る。血管原性浮腫は、血液脳関門の密接な内皮接合部の機械的故障および限外ろ過の増加または再吸収の減少によってしばしば引き起こされる血管経由の漏れから生じる。血管原性浮腫はまた、間質腔におけるタンパク質に富む濾液の血管外遊出および細胞外流体の蓄積からも生じる。細胞傷害性浮腫は細胞腫脹を特徴とする。細胞傷害性浮腫は、膜イオンポンプの故障から生じる細胞内プロセスである。それは脳外傷ののち非常に一般的であり、多くの場合、外傷後虚血および組織低酸素症を伴う。主要な機序は、局所的低酸素症および虚血によるナトリウム・カリウムATPアーゼポンプ効率の低下である。このタイプの浮腫は、微小循環の圧迫を伴う癌において起こる。間質性または水頭症性浮腫は、水頭症の環境において細胞外流体の蓄積があるときに発症する。脳室内腫瘍または脳室を狭窄させる腫瘍がこのタイプの浮腫を引き起こし得る。

この状態は、浮腫タイプとは無関係に、組織中の液体の量が増す、または平衡が変化する状態である。浮腫は、脳で起こる場合、重大な問題である。脳浮腫の特徴は、脳外傷が起こったのち数時間または数日の期間をかけて遅延的に発症し、高い死亡率の原因であるということである。脳における浮腫の検出および継続的なモニタリングが医学的状態および治療の評価にとって不可欠である。

肺浮腫は、多くの場合、肺外傷と関係し、同じく、継続的なモニタリングおよび治療を要する。脳および肺における浮腫の検出および継続的なモニタリングが医学的状態および治療の評価に役立つ。

組織および臓器の虚血は、規範的生理学的状態の変化、たとえば酸素および血流の欠乏によって引き起こされる。これは、体の中で、たとえば血流障害の結果として起こり得る。虚血はまた、移植のために保存されている臓器が輸送されるとき、体の外で起こることもある。虚血は、細胞内および細胞外空間の含水性の変化によって調節される細胞内組成の変化を生じさせ、細胞死を招く。

したがって、医学的用途においては、浮腫および虚血の発生を示す含水性の変化を検出できることが重要である。

内出血および腹腔内出血
外傷が、すべての年齢グループにおいて三番目に多い死因であり、人生の最初の30年間において死因第一位である。すべての外傷のうち、腹部および骨盤の外傷が致死率の約20％に寄与する。加えて、腹部出血からの死は、外傷患者における予防可能な死に一般的な原因である。出血は世界中の母体死亡の1/4の原因である。死は、出産に伴う出血の発生から2時間足らずで起こり得る。腹部出血は、外傷に加えて、いくつかの術後状態においても起こる。残念ながら、早期腹腔内出血は、バイタルサイン（脈拍または血圧）によって検出することはできず、危険な量の血液が腹腔中に入ってはじめて明らかになる。したがって、腹部出血からの死亡は、外傷患者における予防可能な死に一般的な原因である。しかし、腹腔内出血の早期検出は、患者生存においてきわめて重要な役割を演じ得る。

血管外遊出
血管外遊出とは、血液、血清、リンパまたは治療薬の、体組織中への望まれない直接的通過または漏出である。徴候および症候は、注射部位に限局化した痛みの突然の発生、注射部位における突然の赤みもしくは極度の蒼白または静脈注射針への血液逆流の損失を含み得る。血管外遊出は、皮膚および組織の壊死ならびに「コンパートメント症候群」（動脈圧迫の漸増および血液供給の減少によって引き起こされる病理学的状態）を招き得る。

上記医学的状態と同様に、血管外遊出は、組織における含水性の変化を生じさせる（一般的には注射部位またはその近くで）。したがって、血管外遊出を検出することが望ましいであろう（好ましくはオン（on）コンタクトシステムによって）。

組織老化および老化治療指標
組織が老化するにつれ、ステレオタイプな構造的、化学的および機能的変化が起こる。特定の例において、変化は早期に起こって、組織の「早老」または「病理学的老化」を生じさせ得る。

たとえば、脳組織においては、ステレオタイプな構造的および神経生理学的変化が起こり、一部の個人においては認知力低下を伴う。コンピュータ断層撮影（CT）研究が、脳室が、脳室拡大として知られる過程で、年齢の関数として拡大することを見いだした。MRI研究が、大脳体積における加齢関連の局所的縮小を報告している（Craik, F. et al. (2000). The Handbook of Aging and Cognition (2nd ed.). Mahwah, NJ: Lawrence Erlbaum；Raz, N. et al. (2005). Regional Brain Changes in Aging Healthy Adults: General Trends, Individual Differences and Modifiers. Cereb. Cortex 15 (11): 1676-1689）。ボクセルベースの体型測定を使用する研究が、島回および上頭頂回のような区域を、高齢者における加齢関連の灰白質損失を特にこうむりやすい区域として識別した（Henkenius, A. et al. (2003). "Mapping cortical change across the human life span". Nature Neuroscience 6 (3): 309-315）。同じく脆弱であるところは、単語検索および生産のような特定の言語機能をつかさどる前言語皮質である。他方、鳥距溝を包囲する帯状回および後頭皮質のような区域は、時間とともに起こるこの灰白質密度の減少を免れると思われる（Henkenius, A. et al.、上記）。

脳におけるこの灰白質の損失は、少なくとも一部に、ニューロン間のシナプスの損失と関連している。たとえば米国特許出願第US2012/328601号を参照すること。この開示内容が参照により本明細書に組み入れられる。シナプス損失は少なくとも約20歳で始まり、認知力低下を伴うこともあるし、伴わないこともある。一般に、認知力低下が起こるならば、それは、「加齢関連認知障害」または「軽度認知障害」（MCI）と呼ばれることが多い軽い記憶障害である。この記憶障害は、全体的な精神機能および日常活動は損なわれないが、記憶または他の精神機能、たとえば計画、指示遵守または意思決定が時間とともに悪化する問題として現れる。したがって、有意なニューロン死は一般に起こり得ないが、加齢脳のニューロンは、構造、シナプス完全性およびシナプスでの分子プロセッシングにおける亜致死的な加齢関連の変化をこうむりやすく、それらがすべて認知機能を損なう。

加齢脳の中で起こるもう一つの特徴的な構造変化が神経原線維濃縮体の発生である。神経原線維濃縮体は、正常な加齢および加齢関連の神経疾患（たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、高血圧症および動脈硬化症）の両方において発生する。しかし、加齢関連の神経疾患とは対照的に、脳の正常な加齢においては、濃縮体密度の全体的増大が見られ、濃縮体が見られるところで有意な差はない。

また、神経伝達物質および神経伝達物質受容体の合成の変化が加齢脳において認められる。たとえば、生きたヒト対象においてポジトロン放出断層撮影（PET）を使用した研究が、ドーパミン合成における有意な加齢関連低下を示した（Hof, P. R. et al. (2009). Handbook of the neuroscience of aging. London: Elsevier）（特に、線条体および線条体外部位（中脳を除く）において（Ota, M et al. (2006). "Age-related decline of dopamine synthesis in the living human brain measured by positron emission tomography with L-[β-11C]DOPA". Life Sciences 79 (8): 730-736））。また、ドーパミン受容体D1、D2およびD3の有意な加齢関連減少が報告されている（Kaasinen, V. et al. (2000). "Age-related dopamine D2/D3 receptor loss in extrastriatal regions of the human brain". Neurobiology of Aging 21 (5): 683-688；Wang, Y. et al. (1998). "Age-Dependent Decline of Dopamine D1 Receptors in Human Brain: A PET Study". Synapse 30 (1): 56-61）。また、加齢とともに、様々なセロトニン受容体およびセロトニン輸送体5-HTTのレベル低下が起こることが示されている。ヒトに対してインビボでPET法を使用して実施された研究が、尾状核、被殻および前頭大脳皮質中のS2受容体のレベルが加齢とともに低下することを示している（Wong, D. F., et al. (1984). "Effects of age on dopamine and serotonin receptors measured by positron tomography in the living human brain". Science 226 (4681): 1393-1396）。

他の組織においても、ステレオタイプな構造的、化学的および機能的変化が加齢とともに起こる。たとえば、加齢呼吸器系においては、肺の弾性が低下し、胸壁の硬化が増し、呼吸筋強度が低下する。これらの変化は、個人が加齢するとともに、努力肺活量、呼気流量、拡散能力、ガス交換、換気駆動力および呼吸感覚の漸進的な低下に寄与する。循環系において、加齢は、内膜肥厚、血管平滑筋肥大、内部弾性膜の断片化ならびに動脈壁内のコラーゲンおよびコラーゲン架橋の増量と関連する。動脈樹の硬化が心臓の後負荷および左心室形状を変化させ、安静時左心室収縮機能は維持されるが、左心室拡張機能は実質的に変化し、それが左心室肥大の発症を招き得る。加齢肝臓においては、組織量および血流量の低下が認められ、その結果、代謝速度および薬物クリアランス速度が低下する。

組織老化と関連する状態の他の例が当業者には公知であろう。たとえば上記のような、または当技術分野において公知であるようなそのような状態の早期発生の早期検出が、個人の長期的健康および生存においてきわめて重要な役割を演じるであろう。

VEPSベースの組織シグネチャの取得を使用して、医学的状態を診断し得る、またはさらなる観察、たとえば医療用画像診断を要する組織状態を識別し得る。いくつかの例において、VEPSシグネチャは、診断を提供する、予後を提供する、治療をモニタするなどのために単独で使用され得る。いくつかの例において、VEPSシグネチャは、診断を提供する、予後を提供する、治療に対する応答性をモニタするなどのために、当技術分野において公知であるような他の臨床パラメータ、たとえば年齢、体重、健康状態全般、疾患または障害に関する危険因子などと組み合わせて用いられてもよい。そのようなものとして、いくつかの態様において、方法はさらに、臨床パラメータを測定する工程、ならびにVEPSシグネチャおよび臨床パラメータに基づいて対象中の組織の状態の判定を提供する工程を含む。

上述した様々な計測は費用を要し、たとえば心臓血管系の指標としての血圧計測、肺の場合の聴診器計測または心臓の場合の心電図計測と同じくらい簡便には使用されないことは明らかである。対照的に、VEPSおよびVEPS様技術は廉価であり、実施しやすく、対象を診断する、予後を提供する、治療をモニタする、または薬物発見（discovery）中に組織健康状態をモニタするために使用され得る豊富な情報を提供する。本明細書に提示される実施例は、疾患、健康および医学的処置の効能を識別するための指標として罹患患者および健康な患者の両方に関して様々な単一周波数VEPS計測および複数周波数VEPS計測の組み合わせから得ることができる様々な医学的洞察を示す。

以下の実施例は、本発明を達成し、使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するために記載されるものであり、本発明者らが自らの発明とみなすものの範囲を限定することを意図したものでもないし、以下の治験が実施されたすべての治験または唯一の治験であることを表すことを意図したものでもない。使用される数値（たとえば量、温度など）に関して正確さを保証するために努力を払ったが、いくらかの実験誤差および偏差は考慮されたい。別段指示しない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。

分子および細胞生化学における一般的方法は、以下のような標準的教科書に見いだすことができる。Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Ed.（Sambrook et al., HaRBor Laboratory Press 2001）；Short Protocols in Molecular Biology, 4th Ed.（Ausubel et al. eds., John Wiley & Sons 1999）；Protein Methods（Bollag et al., John Wiley & Sons 1996）；Nonviral Vectors for Gene Therapy（Wagner et al. eds., Academic Press 1999）；Viral Vectors（Kaplift & Loewy eds., Academic Press 1995）；Immunology Methods Manual（I. Lefkovits ed., Academic Press 1997）およびCell and Tissue Culture: Laboratory Procedures in Biotechnology（Doyle & Griffiths, John Wiley & Sons 1998）。これらの開示内容が参照により本明細書に組み入れられる。本開示において参照される遺伝子操作のための試薬、クローニングベクターおよびキットは、BioRad、Stratagene、Invitrogen、Sigma-AldrichおよびClonTechのような商業的販売元から入手可能である。

実施例1
材料および方法
誘導位相シフト計測のための生物物理学的考慮事項
この治験に使用したヒト頭部／コイル幾何学構成の模式図が図1に示されている。装置は非常にシンプルである。装置は、誘導子−センサ構造中の異なる半径の二つの結合されたコイルからなる。コイルは同軸に心合わせされている。脳（頭部）がコイルの間に配置される。交流電流Ie^jwtが誘導子コイルに注入される。交流電流は一次磁場Bを発生させ、この一次磁場がセンサコイルによって検出される。コイル間に閉じ込められた組織の量が一次磁場の摂動（ΔB）を生じさせる。摂動は、コイル間の量の脳組織の複素インピーダンスの関数である。摂動は、センサコイル中の磁場B＋ΔBを一次磁場Bと比較することによって評価される。磁場の変化が脳組成複素インピーダンスのボリューメトリック変化を表す。磁場の変化を検出するためのロバストな方法が、誘導子コイルとセンサコイルとの間の位相シフトを計測する方法である。注入電流周波数の関数として位相シフトを計測すると、「ボリューメトリック電磁位相シフト分光法」（VEPS）データが生成される。位相シフトを計測する簡単な方法が「電圧相対電圧」構成による方法である（Mori, K., Met al. (2002), "Temporal profile of changes in brain tissue extracellular space and extracellular ion (Na+, K+) concentrations after cerebral ischemia and the effects of mild cerebral hypothermia." Journal of neurotrauma 19 (10): 1261-1270；Schwan, H.P. (1957), "Electrical properties of tissue and cell suspensions", Adv. Biol. Med. Phys., 5:147-209）。この構成においては、誘導子コイル中の電圧とセンサコイル中の電圧との間の周波数依存性位相差を使用してVEPSを評価する。

治験VEPSプロトタイプ
以下、VEPSデータ取得装置を簡潔に説明する。このシステムは、五つのモジュール：デジタルシンセサイザ、トランシーバ、位相検出器、データ取得およびデータ処理からなる。モジュールは図1のブロック図に示されている。デジタルシンセサイザは信号発生器AD9958（Analog Device Inc. Norwood, MA, USA）である。これは、約10mA rmsの正弦波電流Icos（ωt）を1〜200MHzの周波数範囲で供給する。電流は、PC制御下、事前にプログラムされた等間隔の200の周波数で供給される。トランシーバは、10cmの距離で分けられた半径R1＝3.2cmおよびR2＝11cmの二つの同心コイルからなる。両コイルは、成人頭部のために特別に設計された人間工学的プラスチックハーネスに巻かれた10回転分の磁性ワイヤAWG22から構築されたものである（図2）。ファラデーの法則から計算されるコイルインダクタンスは、誘導子コイルおよびセンサコイルの場合でそれぞれ約67.4および796.4μHである。推定相互インダクタンス係数は約M＝72.8μHである。誘導ピックアップを避けるために、コイルのリードはねじれている。位相検出には市販品装置AD8302（Analog Devices Inc. Norwood, MA, USA）を使用した。AD8302は、二つの信号の間の位相の差を10mV/度の分解能で計測するための完全集積RF ICである。誘導子コイルおよびセンサコイルからの信号は、図1に示すように、5X前置増幅器SR445（Standford Research System Inc. Sunnyvale, CA, USA）を経由してデジタルシンセサイザおよび位相検出モジュールに接続される。データ取得（A/D）モジュールは10ビットアナログ・デジタルモジュールマイクロコントローラ18F4550（Microchip Technology Inc., Chandler, Arizona, USA）を使用する。各周波数のVEPSデータは、その周波数での1024回の計測の平均である。センササンプル速度は48kSample/secである。臨床VEPS誘導子・センサプロトタイプの写真および重症管理室（CCU）中でそれを脳損傷患者の頭部に配置した様子が図2に示されている。

治験設計
包含基準は、金属製の補綴物またはペースメーカを有しない18〜70歳の男女であった。図3は治験の流れ図を示す。この治験は、二つの対象グループ：a）健康なボランティア（46名、18〜48歳）およびb）以下の疾患：神経感染症、脳血管イベントまたは頭蓋脳損傷のいずれか一つの結果としてCCUに収容された脳損傷患者（8名、27〜70歳）から非侵襲的VEPSデータを取得することからなる。脳損傷患者は、疾患の起源に関して二つの典型的臨床状態：a）浮腫-出血を伴わないびまん性または限局性浮腫、およびb）血腫-硬膜外、硬膜下、実質またはくも膜下腔（well）限局性血腫へとさらに分類した。血腫は浮腫を伴うが、簡潔さのために、本発明者らは、主要な血液貯留病理の理由で、脳損傷＋血腫の状態を「血腫」と呼ぶことを選択した。VEPS治験の前に、神経放射線科が患者の脳病理をコンピュータ断層撮影（CT）によって評価した。健康なボランティアおよび患者の両方において、本発明者らは、a）一般的な1mm分解能テープを用いる頭蓋脳周囲（CP）およびb）前記プロトタイプを用いる事前にプログラムされた200の周波数（等間隔）での1〜200MHzの範囲のVEPSを計測した。VEPSデータをCPに関して正規化して、VEPS計測に対する固有頭部体積の影響を最小化した。健康なボランティアからのVEPS/CPデータを脳損傷患者からのデータと比較した。脳損傷患者のうち、浮腫と診断された患者と「血腫」と診断された患者との間でVEPS/CPデータを比較した。相対的に小さなサンプル数のため、ノンパラメトリック統計マン・ホイットニーU検定を多周波数VEPS/CPデータ分析に適用した。この統計的分析はプログラムSTATISTICA V7.0（Stat Soft. Inc）を用い、有意レベル基準はp＜0.05であった。

結果
ここの報告する治験は、46名の健康なボランティア（18〜48歳）および8名の脳損傷患者（27〜70歳）で実施した。対象関連の個人データおよび対象の頭蓋脳周囲（CP）[cm]の一覧を表1に掲載する。

（表１）治験に登録された健康なボランティアおよび脳損傷患者のデータ一覧

「材料および方法」部分に記載され、図1および2に示された特別に構築されたVEPS装置を用いて多周波数VEPS計測値を取得した。図3の流れ図の治験プロトコルを使用して、脳損傷患者からのVEPSデータを頭部コンピュータ断層撮影（CT）画像と相関させた。図4は、病理：浮腫または血腫にしたがって二つのグループに分類された脳損傷患者頭部のCTを示す。臨床神経学的評価が各CT画像の隣に記されている。左側のCT画像（浮腫）は、出血または血腫を伴わない中〜重度のびまん性脳浮腫を示す。右側の画像（血腫）には、硬膜外、硬膜下、実質またはくも膜下腔（well）限局性血腫が見られる。

前記のように、相対的に小さな対象数のため、ノンパラメトリック統計マン・ホイットニーU検定（STATISTICA V7.0（Stat Soft. Inc）を多周波数VEPS/CPデータ分析に適用した。分析の要点が表2に示されている。ノンパラメトリック統計マン・ホイットニーU検定は、26MHz〜39MHzおよび153MHz〜166MHzの周波数範囲で、健康な対象および脳損傷対象における様々なVEPS計測値の間で統計的に有意な差を検出した（有意水準P＜0.05）。26MHz〜39MHzの周波数範囲では、健康なボランティアおよび脳損傷患者のVEPS/CPの間に統計的に有意な差がある。153MHz〜166MHzの周波数範囲では、少数のデータ点のために設計されているノンパラメトリック統計マン・ホイットニーU検定が脳浮腫患者および脳血腫患者のVEPS/CP計測値の間の統計的に有意な差を示している。

計測結果を簡潔な形態で表示するために、本発明者らは、対象ごとに二つのパラメータβおよびγを計算した。二つのパラメータβおよびγは、26MHz〜39MHzおよび153MHz〜166MHzの周波数範囲の、それぞれ表2に記された特定の周波数における全VEPS/CP［度/cm］値の合計である。

図5は、この治験の全対象のβ値を対象の年齢の関数として示す。健康な個人においてはβ値と年齢との間に強い相関があるが（R2＝0.6299）、脳疾患患者においては年齢との相関はない（R2＝1.9E-5）ことを示している。しかし、同じく表2から判るように、健康なボランティアのβ値と脳状態を有するもののβ値との間には統計的に有意な差がある。約77歳で、健康な個人の場合のβ値対年齢カーブが浮腫または血腫の病理学的脳状態の場合のカーブと交差することは興味深い。これは、若い対象においては、β値の計測だけで脳損傷を効果的に検出することができるが、高齢の対象においてそれができないことを暗示する。図6は、この治験の全対象のγ値を年齢の関数として示す。健康な個人においてはγ値と年齢との間に相関があるが（R2＝0.2162）、脳疾患患者においては年齢との相関がないことを示している。さらに、歳とともに、健康な脳と有疾患脳との区別がなくなるように思われる。しかし、表2および図6が示すように、血腫患者と浮腫患者との間には統計的に有意な差がある。βおよびγパラメータと年齢との相関が、βとγとで異なる符号の傾きを有することは興味深い。

表2ならびに図5および6は、脳の状態の診断がβおよびγ周波数範囲における二つのVEPSパラメータの関数であることを示す。これは、本発明者らに対し、図7に示す多周波数分類子モダリティにおける個人ごとのデータの表示が診断的価値を有し得ることを暗示した。図7は、データ点として表された、治験における個人ごとのβおよびγパラメータを示す。図中の各データ点は表1の対象番号で識別されている。図7の表示において、脳状態を有する患者が健康なボランティアから突出し、浮腫の疾患モダリティが血腫から区別されていることが明らかである。図7はスカラー分類子表示の特徴を有している。

（表２）治験グループおよびサブグループの間で統計的に有意な差P＜0.05が見いだされた周波数範囲における治験グループおよびサブグループのVEPS/CP（度/cm）データに対してマン・ホイットニーU検定を用いた統計的分析

考察
生物学的組織表示の複素インピーダンスはDCからGHzの周波数範囲で三つの特徴的な分散を示す（Grimnes S., et al. "Bioimpedance and Bioelectricity Basics" (2000). Academic Press USA）。三つの主な誘電分散の誘電率および伝導率がα、βおよびγと標識されている。これらは、それぞれDCからMHzを通過してGHzまで増大する周波数で起こる。α分散は、帯電細胞膜表面を包囲する対イオン雰囲気中の緩和によって引き起こされ、β分散はMaxwell-Wagner緩和（二つの異なる誘電体の間の境界を含む材料中で起こる界面緩和過程）によって引き起こされ、γ分散は組織内の遊離水の緩和によって引き起こされる（Schurer, L., et al. "Is postischaemic water accumulation related to delayed postischaemic hypoperfusion in rat brain?" (1998). Acta Neurochirurgica 94(3-4): 150-154）。

生物学的組織のスペクトル特性の計測が、生物学的組織の構造および組成変化に関する情報、特に細胞内流体と細胞外流体との比率を提供する。体内の水分含量および浮腫を検出するための生体電気インピーダンス計測値の使用はすでに半世紀前に発案されている（Morucci, J.P., et al. "Bioelectrical impedance techniques in medicine" (1996). Critical Reviews in Biomedical Engineering 24(4-6): 655-677；Nierman, D. M., et al. "Transthoracic bioimpedance can measure extravascular lung water in acute lung injury" (1996). J Surg Res. 65(2): 101-8；Grasso, G., et al. "Assessment of human brain water content by cerebral bioelectrical impedance analysis: A new technique and its application to cerebral pathological conditions" (2002). Neurosurgery 50(5): 1064-1072）。生体電気計測は、接触電極のアレイを使用して知覚未満の電流を体内に注入し、電圧を計測して組織電気インピーダンスのマップを作成する電気インピーダンス断層撮影（EIT）として知られる、浮腫の検出をはじめとする様々な医療用画像診断用途で使用するための画像診断技術へと進化した（Henderson, R.P., et al. "Impedance camera for spatially specific measurements of thorax" (1978). IEEE Trans. Biomed. Eng. 25(3): 250-254；Webster, J.G., Electrical Impedance Tomography, New York: Adam Hilger, 1990；Metherall, P., et al. "Three-dimensional electrical impedance tomography" (1996). Nature 380: 509-512；Newell, J. C., et al. "Assessment of acute pulmonary edema in dogs by electrical impedance imaging" (1996). IEEE Trans Biomed Eng 43(2): 133-8；Otten, D.M., et al. "Cryosurgical monitoring using bio-impedance measurements-a feasibility study for electrical impedance tomography" (2000). IEEE Trans of Biomedical Eng 27(10): 1376-1382；Lionheart, W.R. "EIT reconstruction algorithms: pitfalls, challenges and recent developments" (2004). Physiol Meas 25: 125-142；Holder, D.S. "Electrical impedance tomography: methods, history and applications" (2005). London: IOP Publishing Ltd 456；Tang, T., et al. "Quantification of intraventricular hemorrhage with electrical impedance tomography using a spherical model" (2011). Physiol. Meas. 32(7): 811-21）。非接触電気コイルを用いる磁気誘導による生体電気計測が、接触電極計測に対する貴重な代替と考えられている（Tarjan, F. P., et al. "Electrodeless measurements of the effective resistivity of the human torso and head by magnetic induction" (1968). IEEE Trans. Biomed. Eng. 15: 266-78；Netz J., et al. "Contactless impedance measurement by magnetic induction-a possible method for investigation of brain impedance" (1993). Physiol. Meas. 14: 463-71；Griffiths H., et al. "Magnetic induction tomography-a measuring system for biological materials" (1999). Ann. NY Acad. Sci. 873: 335-45；Al-Zeiback, A., et al. "A feasability study of in vivo electromagnetic imaging" (1993). Phys. Med. Biol. 38: 151-160；Korjenevsky, A.V., et al. "Progress in Realization of Magnetic Induction Tomography" (1999). Ann NY Acad Sci. 873: 346-352；Griffiths, H. "Magnetic Induction tomography" (2001). Meas. Sci. Technol. 12: 1126-31；Scharfetter, H., et al. "Magnetic induction tomography: Hardware for multi-frequency measurements in biological tissues" (2001). Physiol Meas. 22(1): 131-146；Soleimani, M., et al. "Absolute Conductivity Reconstruction in Magnetic Induction Tomography Using a Nonlinear Method" (2006). IEEE Trans Medical Imaging 25(12): 1521-1530；Hart, L.W., et al. "A noninvasive electromagnetic conductivity sensor for biomedical applications" (1988). IEEE Trans. Biomed. Eng. 35: 1011-22；Merwa, R., et al. "Detection of brain oedema using magnetic induction tomography: a feasability study of likely sensitivity and detectability" (2004). Physiol. Meas. 25: 347-57；Kao, H. P., et al. "Correlation of permittivity and water content during cerebral edema" (1999). IEEE Trans. Biomed. Eng. 46: 1121-8；Scharfetter, H., et al. "Biological tissue characterization by magnetic induction spectroscopy（MIS): requirements and limitations" (2003). IEEE Trans. Biomed. Eng. 50: 870-80）。誘導計測は、電極と計測下の皮膚または組織との間の流電結合を要しない。具体的に、浮腫検出のための脳伝導率計測の場合、頭蓋骨が磁場にとって障壁とはならない（Tarjan, F. P., et al. "Electrodeless measurements of the effective resistivity of the human torso and head by magnetic induction" (1968). IEEE Trans. Biomed. Eng. 15: 266-78；Netz J., et al. "Contactless impedance measurement by magnetic induction-a possible method for investigation of brain impedance" (1993). Physiol. Meas. 14: 463-71）。これが、本発明者らが本発明者らの技術のために非接触電磁計測を選択した理由である。非接触計測は、組織の電気的画像化のための代替技術-磁気誘導断層撮影（MIT）およびその様々な変形を開発する際に有用である（Griffiths H., et al. "Magnetic induction tomography-a measuring system for biological materials" (1999). Ann. NY Acad. Sci. 873: 335-45；Al-Zeiback, A., et al. "A feasability study of in vivo electromagnetic imaging" (1993). Phys. Med. Biol. 38: 151-160；Korjenevsky, A.V., et al. "Progress in Realization of Magnetic Induction Tomography" (1999). Ann NY Acad Sci. 873: 346-352；Griffiths, H. "Magnetic Induction tomography" (2001). Meas. Sci. Technol. 12: 1126-31；Scharfetter, H., et al. "Magnetic induction tomography: Hardware for multi-frequency measurements in biological tissues" (2001). Physiol Meas. 22(1): 131-146；Soleimani, M., et al. "Absolute Conductivity Reconstruction in Magnetic Induction Tomography Using a Nonlinear Method" (2006). IEEE Trans Medical Imaging 25(12): 1521-1530）。非接触計測は、組織および浮腫中の水分含量のシフトを分光法および画像診断法の両方によって検出するために考慮されている（Hart, L.W., et al. "A noninvasive electromagnetic conductivity sensor for biomedical applications" (1988). IEEE Trans. Biomed. Eng. 35: 1011-22；Merwa, R., et al. "Detection of brain oedema using magnetic induction tomography: a feasability study of likely sensitivity and detectability" (2004). Physiol. Meas. 25: 347-57；Kao, H. P., et al. "Correlation of permittivity and water content during cerebral edema" (1999). IEEE Trans. Biomed. Eng. 46: 1121-8；Scharfetter, H., et al. "Biological tissue characterization by magnetic induction spectroscopy（MIS): requirements and limitations" (2003). IEEE Trans. Biomed. Eng. 50: 870-80）。本発明者らが開発したVEPS技術は、当技術分野におけるこれまで数十年間の研究からの豊富な生物物理学的および生物工学的研究に基づく。本発明者らの研究の新規性は、適切な周波数範囲で組織の複合量から電磁位相シフトを計測する概念である（米国特許第7,638,341号；米国特許第7,910,374号；米国特許第8,101,421号）。これは、画像診断よりも分類子技術を用いる分析に役立つスペクトル電磁データを生成する、非常にシンプルで廉価かつロバストな装置をもたらす。この技術は、世界中で多くの人々が直面する、健康管理サービスの欠如および医療用画像診断施設へのアクセスの問題に対処するのに役立つ。

この治験で収集されたデータの有意性は、表3（以下）によってもっとも良く理解されよう。

（表３）脳組織、ヒト血清および血液の場合の特定の周波数における電気伝導率（S/m）。Stoy, R.D., et al. (1982) Dielectric properties of mammalian tissues from 0.1 to 100 MHz；a summary of recent data. Phys. Med. Biol. 27(4): 501-513；Duck, F. A "Physical Properties of Tissue" London: Academic (1990)；Gabriel S, et al. (1996) The dielectric properties of biological tissues: III. Parametric models for the dielectric spectrum of tissues Phys. Med. Biol. 412271-93より。

VEPS計測は、様々な組織のボリューメトリック複合体の電磁的性質を反映する。VEPS計測が複合体中の各成分の性質およびそれらの相対量に依存することは明らかである。表3は、25MHzの周波数で、脳組織の電気伝導率がヒト血清または血液の電気伝導率の約40％であることを示す。分析量の一部において脳組織が血清または血液によって置き換えられるならば、25MHz周波数範囲における複合ボリューメトリックインピーダンスが純粋な脳組織の複合ボリューメトリックインピーダンスとは異なることは明らかである。したがって、25MHz付近の周波数範囲で、健康な個人のVEPSは、浮腫（分析量中でヒト血清が増加）または血腫（分析量中でヒト血液が増加）の患者のVEPSとは異なるはずである。これがまさに、表2および図5のデータが示すものである。

図5は、関心対象となるもう一つの知見を提起する。この図は、健康な個人のβ値が歳とともに高いR2値と相関しながら低下することを示す。図5中、77歳で、健康な個人のβ値が脳状態を有する患者のβ値に近づくことは興味深い。これは、β範囲の周波数だけで実施されたVEPS計測は高齢患者の脳状態の診断に失敗し得ることを暗示する。また、VEPS計測が、たとえば本明細書において概説したような特定の疾患状態を超えた、ヒト脳のより一般的な医学的状態への洞察をも提供することを示す。

表3は、脳組織の電気的性質が、100MHz〜300MHzの周波数で、25MHzでの血清および血液の電気的性質に実質的により匹敵し得、25MHzでは、血清および血液の電気的性質とは異なることを示す（分散現象）。これは、100MHz〜300MHzの周波数では、健康なボランティアのVEPSが、脳内の流体量に影響する医学的状態を有する患者のVEPSに類似することを暗示する。これは、γ値を年齢の関数として示す、図6にプロットされた結果と合致している。図6は、β範囲の周波数では患者のVEPSと健康なボランティアのVEPSとの間に実質的な統計的差があるが（図5、表2）、γ範囲の周波数では実質的な統計的差はないことを示す（図6、表2）。

表3はまた、血清と血液との間の電気的性質における相対的差が、25MHzよりも300MHzおよび100MHzにおいて大きいことを示す。これは、これらの高めの周波数で、VEPSが浮腫患者と血腫患者とを区別することができるはずであることを暗示する。事実、表2に示すように、相対的に小さな試料サイズにもかかわらず、153MHz〜166MHzの周波数範囲では、浮腫患者のVEPSと血腫患者のVEPSとの間に統計的差がある。これは図6で確認されている。β範囲の周波数では、浮腫患者と血腫患者との間に統計的差はないことが明らかである。他方、図6は、γ範囲の周波数では、浮腫患者と血腫患者との間のVEPS差が顕著であることを示す。図6はまた、γ値と年齢との相関が、図5におけるβ値と年齢との相関とは異なる符号の傾きを有することを示す。これは、図7に関して重要な考慮事項である。

図5および6ならびに表2は、脳の医学的状態が、26MHz〜39MHzの周波数範囲および153MHz〜166MHzの周波数範囲で、少なくとも二つのVEPSパラメータの関数であることを示す。これは、本発明者らに対し、対象のβおよびγ値の関数としての対象ごとのデータ点の表示が対象脳状態への洞察を提供し得ることを暗示した。これは、分類子を設計する際の典型的な手法であり（Laufer, S. and Rubinsky, B. (2009) "Tissue characterization with a multimodality classifier: electrical spectroscopy and medical imaging", IEEE Trans Biomed Eng. Feb;56(2): 525-8, 2009；Laufer, S, Rubinsky B (2009) Cellular Phone Enabled Non-Invasive Tissue Classifier. PLoS ONE 4(4): e5178）、図7は、典型的な2パラメータスカラー分類子表示である。図7の表示は様々な脳状態を明確に区別する。この表示は、健康な個人、浮腫を有する個人および血腫を有する個人の場合のデータ点が別々のβおよびγ値領域で見られることを示す。図7の表示は、図5に関連して特に重要である。図5は、健康な個人のβ値が歳とともに低下し、77歳で脳損傷個人のβ値に近くなることを示す。これは、βパラメータに典型的な周波数範囲での脳損傷の検出が、若年対象よりも高齢対象において非効果的であり得ることを暗示する。しかし、図7は、健康な患者、浮腫患者および血腫患者によって占められるβおよびγ値領域が別々であり、図5および6におけるような歳とともに起こる漸近変化がないことを示す。これは偶然の発見であり、歳とともに起こるβおよびγカーブの相関カーブが異なる符号の傾きを有するという事実の結果であり得る。したがって、βおよびγ値に関する表示中、年齢の効果は打ち消され、医学的状態の効果のみが残る。図7は、疾患の非接触診断のためのVEPS多周波数分類子を構築する有望さを示す。

有疾患脳における変化は複雑であり、一定の期間をかけて起こることが治験から知られている。データから、本発明者らは、脳に医学的状態を有する患者のVEPSが、時間とともに、ここで認められたパターンにしたがって変化すると予想する。したがって、脳に医学的状態を有することが疑われる患者のVEPSの計測は、患者を中核的施設の医療用画像診断に回すべきかどうかを判断するためにも使用され得る。

まとめると、脳に浮腫および血腫を有する患者ならびに健康なボランティアにおけるVEPS多周波数計測に関するこの治験は、脳に浮腫および血腫の医学的状態を有する患者のVEPSが健康なボランティアのVEPSとは統計的に異なり、組織、たとえば脳内の医学的状態の診断のためにシンプルな装置および分類子表示を使用することが可能であることを実証する。脳内の浮腫を血腫から区別する能力は重要な発見である。第一に、それはVEPSの感度を指し示す。より重要なことに、早期段階で、さらには患者が中核病院の医療用画像診断施設に運ばれる前に浮腫と血腫とを区別する能力は、急性期治療モダリティに影響し得るため、臨床的に非常に重要である。

前記は単に本発明の原理を示す。当業者が、本明細書には明示的に記載または表示されないが、本発明の原理を具現化し、かつその精神および範囲に含まれる様々な様相を考案することができることが理解されよう。さらには、本明細書に記載されるすべての例および条件的文言は、主に、本発明の原理および本発明者らによって寄与される概念の理解において読者を支援して当技術分野を促進することを意図したものであり、そのような具体的に記載された例および条件に限定されないものと解釈されるべきである。そのうえ、本発明の原理、局面および態様ならびにそれらの具体例を挙げる本明細書中のすべての記載は、それらの構造的および機能的均等物の両方を包含することを意図したものである。加えて、そのような均等物が、現在公知の均等物および将来に開発される均等物、すなわち、構造にかかわらず同じ機能を実行する任意の開発される要素を含むということが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、記載される例示的態様に限定されることを意図したものではない。むしろ、本発明の範囲および精神は特許請求の範囲によって具現化される。

Claims (11)

1. 第一の誘導コイルと第二の誘導コイルとの間に組織を配置する工程；
   二つ以上の周波数範囲のそれぞれにおいて、一つまたは複数の周波数で交流電流を駆動して該第一の誘導コイルに通す工程；
   該二つ以上の周波数範囲のそれぞれにおいて、該一つまたは複数の周波数で該第二の誘導コイル中に発生した該交流電流を計測する工程；
   該二つ以上の周波数範囲のそれぞれにおいて、該一つまたは複数の周波数で、該第一の誘導コイルと該第二の誘導コイルとの間の該交流電流の、複数の位相シフトを測定する工程；
   該二つ以上の周波数範囲における複数の位相シフトに基づき、VEPS組織シグネチャを得る工程；および
   該VEPS組織シグネチャを基準または基準パネルと比較する工程
   を含む、VEPS組織シグネチャを得る方法であって、
   該二つ以上の周波数範囲は、1MHz〜70MHzである第一の周波数範囲と、100MHz〜500MHzである第二の周波数範囲とを含む、
   前記方法。
2. 前記第一の周波数範囲が10MHz〜60MHzである、請求項1記載の方法。
3. 前記第二の周波数範囲が130MHz〜190MHzである、請求項1記載の方法。
4. 第一および第二の誘導コイルが組織と接触しない、請求項1記載の方法。
5. 組織が、脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織および体幹組織からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
6. 互いに向かい合わせに配置された第一の誘導コイルおよび第二の誘導コイル；ならびに
   該第二の誘導コイルに操作可能に接続されており、かつ、二つ以上の周波数範囲のそれぞれにおいて、一つまたは複数の周波数で該第一の誘導コイルと該第二の誘導コイルとの間の一つまたは複数の交流電流の位相シフトを計測し、
   該二つ以上の周波数範囲における複数の位相シフトに基づき、VEPS組織シグネチャを得、かつ、
   該VEPS組織シグネチャを基準または基準パネルと比較する
   ように構成されている、計測システム
   を備える、VEPS組織シグネチャを得るためのシステムであって、
   該二つ以上の周波数範囲は、1MHz〜70MHzである第一の周波数範囲と、100MHz〜500MHzである第二の周波数範囲とを含む、
   前記システム。
7. 前記第一の周波数範囲が10MHz〜60MHzである、請求項6記載のシステム。
8. 前記第二の周波数範囲が130MHz〜190MHzである、請求項6記載のシステム。
9. 第一および第二の誘導コイルが組織と接触しない、請求項6記載のシステム。
10. 組織が、脳組織、肺組織、心組織、筋組織、皮膚組織、腎組織、角膜組織、肝組織、腹部組織、頭部組織、脚部組織、腕部組織、骨盤組織、胸部組織、前立腺組織、乳房組織、食道組織、消化管組織および体幹組織からなる群から選択される、請求項6記載のシステム。
11. 二つ以上の周波数範囲に対応する複数の周波数からVEPS値を計算するように構成されたデータプロセッサモジュールをさらに備える、請求項6記載のシステム。

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