JP6556476B2 - Difluoromethylzinc compound - Google Patents
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Description
本発明は、トリフルオロメチル亜鉛より調製されるジフルオロメチル亜鉛化合物の製造方法および当該ジフルオロメチル亜鉛化合物を用いるジフルオロメチル化反応に関する。ジフルオロメチル基含有化合物類は医農薬及び電子材料の合成中間体として極めて有用な化合物として注目されている。 The present invention relates to a method for producing a difluoromethylzinc compound prepared from trifluoromethylzinc and a difluoromethylation reaction using the difluoromethylzinc compound. Difluoromethyl group-containing compounds are attracting attention as extremely useful compounds as intermediates for the synthesis of medical pesticides and electronic materials.
有機化合物にジフルオロメチル基を導入するジフルオロメチル化反応は、従来技術として、例えばトリフルオロメチルトリメチルシランを用いる方法（例えば、非特許文献１〜４参照。）、トリフルオロメチルトリメチルシランを還元して得られるジフルオロメチルシランを用いる方法（例えば、非特許文献５〜６参照。）、クロロジフルオロメチルトリメチルシランを用いる方法（例えば、非特許文献７参照。）、ハロジフルオロ酢酸エステルを用いる方法（例えば、非特許文献８〜９参照。）、ジブロモジフルオロメタンを用いる方法（例えば、非特許文献１０〜１１参照。）等がある。 As a conventional technique, a difluoromethylation reaction for introducing a difluoromethyl group into an organic compound includes, for example, a method using trifluoromethyltrimethylsilane (for example, see Non-Patent Documents 1 to 4), reducing trifluoromethyltrimethylsilane. A method using difluoromethylsilane obtained (for example, see Non-Patent Documents 5 to 6), a method using chlorodifluoromethyltrimethylsilane (for example, see Non-Patent Document 7), a method using halodifluoroacetic acid ester (for example, Non-Patent Documents 8 to 9), a method using dibromodifluoromethane (for example, refer to Non-Patent Documents 10 to 11), and the like.
従来より知られている非特許文献１〜７等に記載の方法は、高価なシラン化合物を用いるという課題があり、又、非特許文献８〜９に記載の方法は、ジフルオロ酢酸ユニットを導入後に脱炭酸反応工程を必要とするという課題がある。さらに、非特許文献１０〜１１に記載の方法は、使用するジブロモジフルオロメタンの沸点が２２．８℃と低く、液体として取り扱いが困難という課題がある。 Conventionally known methods described in Non-Patent Documents 1 to 7 and the like have a problem of using an expensive silane compound, and the methods described in Non-Patent Documents 8 to 9 include a difluoroacetic acid unit after introduction. There is a problem of requiring a decarboxylation reaction step. Furthermore, the methods described in Non-Patent Documents 10 to 11 have a problem that the boiling point of dibromodifluoromethane used is as low as 22.8 ° C. and it is difficult to handle as a liquid.
本発明の目的は、ビス（トリフルオロメチル）亜鉛・ＤＭＰＵ錯体化合物（ＤＭＰＵはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレアを示す。）から誘導されるジフルオロメチル亜鉛化合物を用いる新たなジフルオロメチル基含有芳香族化合物類の製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel difluoromethyl group-containing aromatic using a difluoromethylzinc compound derived from a bis (trifluoromethyl) zinc / DMPU complex compound (DMPU represents N, N′-dimethylpropyleneurea). It is in providing the manufacturing method of compounds.
本発明者らは、上記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、２分子のＤＭＰＵと錯体を形成したビス（トリフルオロメチル）亜鉛を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、テトラメチルエチレンジアミン等のテトラアルキルエチレンジアミン（以下、「ＴＡＬＥＤ」と略すことがある。）と反応することにより、ＴＡＬＥＤと錯体を形成した熱安定性の高い固体としてビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物を取り出すことができることを見出した。更に、該化合物はジフルオロメチル基含有芳香族化合物類の製造原料として使用可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies on a method for solving the above-mentioned problems, the present inventors reduced bis (trifluoromethyl) zinc complexed with two molecules of DMPU with sodium borohydride, and obtained tetraalkylethylenediamine or other tetraalkyl. It has been found that by reacting with ethylenediamine (hereinafter sometimes abbreviated as “TALED”), bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound can be taken out as a highly heat-stable solid complexed with TALED. It was. Furthermore, the present inventors have found that the compound can be used as a raw material for producing difluoromethyl group-containing aromatic compounds, and have completed the present invention.
すなわち本発明は、下記式（１）
（ＣＨＦ ２ ） ２ Ｚｎ・ＴＡＬＥＤ （１）
（式（１）中、ＴＡＬＥＤはテトラアルキルエチレンジアミンを示す。）
で表わされるビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物に係るものである。
さらに本発明は、下記式（２）
（ＣＦ３）２Ｚｎ・（ＤＭＰＵ）２ （２）
（式（２）中、ＤＭＰＵはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレアを示す。）
で表されるビス（トリフルオロメチル）亜鉛・ＤＭＰＵ錯体化合物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させた後にＴＡＬＥＤと錯体を形成させることを特徴とするビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物（１）の製造方法を提供するものである。
That is, the present invention provides the following formula (1):
(CHF 2 ) 2 Zn · TALED (1)
(In the formula (1), TALED represents tetraalkylethylenediamine.)
This relates to a bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound represented by the formula:
Furthermore, the present invention provides the following formula (2)
(CF 3 ) 2 Zn · (DMPU) 2 (2)
(In the formula (2), DMPU represents N, N′-dimethylpropylene urea.)
Of the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound (1), wherein the bis (trifluoromethyl) zinc / DMPU complex compound represented by formula (1) is reacted with sodium borohydride and then formed into a complex with TALED. A manufacturing method is provided.
さらに本発明は、ビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物を用いてジフルオロメチル化反応を行う工程を有するジフルオロメチル基含有芳香族化合物の製造方法を提供するものである。
さらに本発明は、ビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物（１）と下記一般式（３）
Furthermore, this invention provides the manufacturing method of the difluoromethyl group containing aromatic compound which has the process of performing a difluoromethylation reaction using a bis (difluoromethyl) zinc and TALED complex compound.
Furthermore, the present invention relates to a bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound (1) and the following general formula (3):
（式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、炭素数２〜５のアシル基、炭素数２〜５のアシルオキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ置換（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ置換（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基またはフェニル基を示し、隣接するＲ１とＲ２またはＲ２とＲ３は、一体となってベンゼン環を形成してもよく、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で表される芳香族ハライドを反応させて下記一般式（４） (In formula (3), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and 2 to 2 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom. 4 alkenyl group, C1-C6 alkoxy group, (C1-C4 alkoxy) carbonyl group, C2-C5 acyl group, C2-C5 acyloxy group, cyano group, amino group, A mono-substituted (alkyl having 1 to 4 carbons) amino group, a di-substituted (alkyl having 1 to 4 carbons) amino group or a phenyl group, and adjacent R 1 and R 2 or R 2 and R 3 are To form a benzene ring, and X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom), and an aromatic halide represented by the following general formula (4):
（式（４）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記式（３）と同じ。）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物を得る製造方法を提供するものである。
さらに本発明は、ビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物（１）と下記一般式（５）
(In formula (4), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as those in formula (3)). A method for producing a difluoromethyl group-containing aromatic compound represented by formula (3) is provided. It is.
Furthermore, the present invention relates to a bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound (1) and the following general formula (5):
（式（５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記式（３）と同じであり、Ｒ６は水素または、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、ａは０≦ａ≦７の整数である。）で表される芳香族ハライドを反応させることを特徴とする下記一般式（６） (In the formula (5), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as those in the above formula (3), and R 6 is hydrogen, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a group, n-butyl group, isobutyl group and t-butyl group, X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a is an integer of 0 ≦ a ≦ 7 The following general formula (6), wherein the aromatic halide represented by formula (6) is reacted:
（式（６）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａおよびＸは前記式（５）と同じである。）および下記一般式（７） (In the formula (6), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , a and X are the same as those in the formula (5)) and the following general formula (7)
（式（７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａおよびＸは前記式（５）と同じである。）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物を得る製造方法を提供するものである。 (In the formula (7), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , a and X are the same as those in the formula (5)). A production method for obtaining a compound is provided.
本発明によれば、次の効果を奏する。
１）ジフルオロメチル亜鉛を効率的かつ安定に製造でき、工業的に利用可能となる。
２）安定化されたジフルオロメチル亜鉛を用いて、ジフルオロメチル基含有芳香族化合物類の工業的製造が容易となる。
The present invention has the following effects.
1) Difluoromethyl zinc can be produced efficiently and stably and can be used industrially.
2) Industrial production of difluoromethyl group-containing aromatic compounds is facilitated by using stabilized difluoromethyl zinc.
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明の式（１）で表されるビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物は、（ＣＦ３）２Ｚｎ・（ＤＭＰＵ）２錯体化合物と水素化ホウ素ナトリウムを、有機溶剤中で所定時間反応を行なった後、ＴＡＬＥＤを加えて室温で撹拌した後、反応液に水を加え、ジエチルエーテル等で抽出し、得られた有機相から有機溶剤を減圧下に留去することによって、粗製の固体として得ることができる。
Hereinafter, embodiments of the present invention will be described.
The bis (difluoromethyl) zinc · TALED complex compound represented by the formula (1) of the present invention is a reaction of (CF 3 ) 2 Zn · (DMPU) 2 complex compound and sodium borohydride in an organic solvent for a predetermined time. After adding TALED and stirring at room temperature, water was added to the reaction solution, followed by extraction with diethyl ether or the like, and the organic solvent was distilled off from the obtained organic phase under reduced pressure to obtain a crude solid. Can be obtained as
本反応に適用可能な有機溶媒に関しては、反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、具体的には例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類等の芳香族炭化水素類が挙げられ、反応に具する（ＣＦ３）２Ｚｎ・（ＤＭＰＵ）２錯体化合物に対して１０重量〜５００重量倍量使用するとよい。 The organic solvent applicable to this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. Specifically, for example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dimethyl ether (diglyme), dichloromethane, Halogenated hydrocarbons such as chloroform and 1,2-dichloroethane, and aromatic hydrocarbons such as aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane, and octane are included in the reaction (CF 3 ). It is good to use 10 weight-500 weight times amount with respect to 2Zn * (DMPU) 2 complex compound.
本発明によるビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物の製造において、反応に用いられる水素化ホウ素ナトリウムの量は、反応に具する（ＣＦ３）２Ｚｎ・（ＤＭＰＵ）２錯体化合物に対して、好ましくは０．２モル量〜１０．０モル量、さらに好ましくは１．０モル量〜５．０モル量である。
本発明によるビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物の製造において、反応に用いられる（ＣＦ３）２Ｚｎ・（ＤＭＰＵ）２錯体化合物に水素化ホウ素ナトリウムを加える順序は特に制限されるものではなく、いずれを先に加えても、または同時に加えてもよく、また、反応温度及び時間は室温〜７０℃の温度範囲で、０．１０時間〜１時間の反応時間とするとよい。
In the production of the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound according to the present invention, the amount of sodium borohydride used in the reaction is based on the (CF 3 ) 2 Zn · (DMPU) 2 complex compound included in the reaction. Preferably it is 0.2 mol amount-10.0 mol amount, More preferably, it is 1.0 mol amount-5.0 mol amount.
In the production of the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound according to the present invention, the order of adding sodium borohydride to the (CF 3 ) 2 Zn · (DMPU) 2 complex compound used in the reaction is not particularly limited. Any of these may be added first or simultaneously, and the reaction temperature and time may be in the range of room temperature to 70 ° C., and the reaction time may be 0.10 hours to 1 hour.
本発明によるビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物を形成するために使用するＴＡＬＥＤは、ジフルオロメチル亜鉛に対して、好ましくは１．１モル量〜５．０モル量、さらに好ましくは１．５モル量〜４．０モル量である。
本発明によるビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物の製造の後処理方法としては、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを水で分解除去（クエンチ）した後、１重量〜２０重量倍量のエーテルで抽出、乾燥し、有機溶剤を濃縮する方法が一般的であり、この方法によって本発明のビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物を得ることができる。
The TALED used to form the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound according to the present invention is preferably 1.1 mol-5.0 mol, more preferably 1.5 mol with respect to difluoromethylzinc. Molar amount to 4.0 molar amount.
As a post-treatment method for producing the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound according to the present invention, excess sodium borohydride is decomposed and removed (quenched) with water, followed by extraction with 1 to 20 times by weight of ether. A method of drying and concentrating the organic solvent is common, and the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound of the present invention can be obtained by this method.
本発明においては、上記のビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物を用いてジフルオロメチル化反応を行う工程を有するジフルオロメチル基含有芳香族化合物の製造方法を提供できる。
具体的には、式（１）のビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物と一般式（３）の芳香族ハライドとを反応させて一般式（４）のジフルオロメチル基含有芳香族化合物を、または式（１）のビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物と一般式（５）の芳香族ハライドとを反応させて一般式（６）および（７）のジフルオロメチル基含有芳香族化合物を得る製造方法である。
In this invention, the manufacturing method of the difluoromethyl group containing aromatic compound which has the process of performing a difluoromethylation reaction using said bis (difluoromethyl) zinc and TALED complex compound can be provided.
Specifically, the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound of the formula (1) is reacted with the aromatic halide of the general formula (3) to obtain the difluoromethyl group-containing aromatic compound of the general formula (4). Alternatively, the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound of the formula (1) is reacted with the aromatic halide of the general formula (5) to obtain the difluoromethyl group-containing aromatic compound of the general formulas (6) and (7). It is a manufacturing method.
本発明において、一般式（３）における芳香族ハライドは、芳香環上の置換基に特に制限は無く、他の官能基を含んでいてもよい直鎖型または分岐型アルキル基、置換または無置換のフェニル基を含む化合物が挙げられる。
さらに、一般式（３）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基、炭素数２〜５のアシル基、炭素数２〜５のアシルオキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ置換（炭素数１〜４のアルキル）、ジ置換（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基またはフェニル基を示す化合物を例示できる。ここで、一般式（３）中、隣接するＲ１とＲ２またはＲ２とＲ３は、縮合多環ナフタレンのように一体となってベンゼン環を形成してもよい。ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜４のアルケニル基とは、ハロゲン原子で置換された炭素数２〜４のアルケニル基、またはハロゲン原子で置換されていない炭素数２〜４のアルケニル基を意味する。（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基とはカルボン酸エステルのエステル部分の炭素数が１〜４であることを意味する。また、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
In the present invention, the aromatic halide in the general formula (3) is not particularly limited to the substituent on the aromatic ring, and may be a linear or branched alkyl group which may contain other functional groups, substituted or unsubstituted. The compound containing the phenyl group of these is mentioned.
Furthermore, in General Formula (3), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom which may be substituted with a halogen atom. C2-C4 alkenyl group, C1-C6 alkoxy group, (C1-C4 alkoxy) carbonyl group, C2-C5 acyl group, C2-C5 acyloxy group, cyano group, amino Examples thereof include a group, a mono-substituted (alkyl having 1 to 4 carbon atoms), a di-substituted (alkyl having 1 to 4 carbon atoms) amino group or a phenyl group. Here, in the general formula (3), adjacent R 1 and R 2 or R 2 and R 3 may be integrated to form a benzene ring as in condensed polycyclic naphthalene. The C2-C4 alkenyl group which may be substituted with a halogen atom is a C2-C4 alkenyl group substituted with a halogen atom, or a C2-C4 alkenyl which is not substituted with a halogen atom Means group. (C1-C4 alkoxy) carbonyl group means that the ester moiety of the carboxylic acid ester has 1 to 4 carbon atoms. X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
具体的には例えば、４−ニトロヨードベンゼン、４−ベンジルオキシヨードベンゼン、1−ハロ−２−メトキシベンゼン、1−ハロ−３−メトキシベンゼン、1−ハロ−４−メトキシベンゼン、1−ハロ−２−エトキシベンゼン、1−ハロ−３−エトキシベンゼン、1−ハロ−４−エトキシベンゼン、1−ハロ−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシベンゼン、1−ハロ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシベンゼン、1−ハロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシベンゼン、1−ハロ−２−アセチルベンゼン、1−ハロ−３−アセチルベンゼン、1−ハロ−４−アセチルベンゼン、1−ハロ−２−ピバロイルベンゼン、1−ハロ−３−ピバロイルベンゼン、1−ハロ−４−ピバロイルベンゼン、1−ハロ−２−（メトキシカルボニル）ベンゼン、1−ハロ−３−（メトキシカルボニル）ベンゼン、1−ハロ−４−（メトキシカルボニル）ベンゼン、1−ハロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンゼン、1−ハロ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンゼン、1−ハロ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンゼン、1−ハロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン、1−ハロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、1−ハロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン、1−ハロ−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、1−ハロ−２−クロロベンゼン、1−ハロ−３−クロロベンゼン、1−ハロ−４−クロロベンゼン、1−ハロ−２−フルオロベンゼン、1−ハロ−３−フルオロベンゼン、1−ハロ−４−フルオロベンゼン、1−ハロ−３，５−ジフルオロベンゼン、1−ハロ−３，４，５−トリフルオロベンゼン、1−ハロ−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン、1−ハロ−２−シアノベンゼン、1−ハロ−３−シアノベンゼン、1−ハロ−４−シアノベンゼン、1−ハロ−２−ニトロベンゼン、1−ハロ−３−ニトロベンゼン、1−ハロ−４−ニトロベンゼン、1−ハロ−２−シアノ−３−メトキシベンゼン、1−ハロ−３−シアノ−４−（メトキシカルボニル）ベンゼン、1−ハロ−３−シアノ−５−ニトロベンゼン、1−ハロ−２−クロロ−３−シアノベンゼン、1−ハロ−４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、1−ハロ−２−アセチル−５−シアノベンゼン、1−ハロ−２−アセチル−４−（トリフルオロメチル）−６−（メトキシカルボニル）ベンゼン、1−ハロ−３−アセチル−４−メトキシ−５−クロロベンゼン、1−ハロ−３−アセチル−２−クロロ−４−シアノ−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゼン等が例示できる。 Specifically, for example, 4-nitroiodobenzene, 4-benzyloxyiodobenzene, 1-halo-2-methoxybenzene, 1-halo-3-methoxybenzene, 1-halo-4-methoxybenzene, 1-halo- 2-ethoxybenzene, 1-halo-3-ethoxybenzene, 1-halo-4-ethoxybenzene, 1-halo-2-tert-butyloxybenzene, 1-halo-3-tert-butyloxybenzene, 1-halo -4-tert-butyloxybenzene, 1-halo-2-acetylbenzene, 1-halo-3-acetylbenzene, 1-halo-4-acetylbenzene, 1-halo-2-pivaloylbenzene, 1-halo -3-Pivaloylbenzene, 1-halo-4-pivaloylbenzene, 1-halo-2- (methoxycarbonyl) benzene, 1-halo-3- (methoxycarbonyl) , 1-halo-4- (methoxycarbonyl) benzene, 1-halo-2- (tert-butyloxycarbonyl) benzene, 1-halo-3- (tert-butyloxycarbonyl) benzene, 1-halo-4- (Tert-butyloxycarbonyl) benzene, 1-halo-2- (trifluoromethyl) benzene, 1-halo-3- (trifluoromethyl) benzene, 1-halo-4- (trifluoromethyl) benzene, 1- Halo-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene, 1-halo-2-chlorobenzene, 1-halo-3-chlorobenzene, 1-halo-4-chlorobenzene, 1-halo-2-fluorobenzene, 1-halo -3-fluorobenzene, 1-halo-4-fluorobenzene, 1-halo-3,5-difluorobenzene, 1-halo-3,4,5-trifluorobenzene Zen, 1-halo-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene, 1-halo-2-cyanobenzene, 1-halo-3-cyanobenzene, 1-halo-4-cyanobenzene, 1-halo 2-nitrobenzene, 1-halo-3-nitrobenzene, 1-halo-4-nitrobenzene, 1-halo-2-cyano-3-methoxybenzene, 1-halo-3-cyano-4- (methoxycarbonyl) benzene, 1-halo-3-cyano-5-nitrobenzene, 1-halo-2-chloro-3-cyanobenzene, 1-halo-4-cyano-3- (trifluoromethyl) benzene, 1-halo-2-acetyl- 5-cyanobenzene, 1-halo-2-acetyl-4- (trifluoromethyl) -6- (methoxycarbonyl) benzene, 1-halo-3-acetyl-4-methoxy-5-chlorobenzene, 1-halo-3 Acetyl-2-chloro-4-cyano-6-methoxy-5- (methoxycarbonyl) benzene and the like.
一般式（４）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の一般式（３）と同じである。一般式（４）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物としては、４−ジフルオロニトロベンゼン、４−ベンジルオキシジフルオロメチルベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−メトキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−メトキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−メトキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−エトキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−エトキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−エトキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−アセチルベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−アセチルベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−アセチルベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−ピバロイルベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−ピバロイルベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−ピバロイルベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−（メトキシカルボニル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−（メトキシカルボニル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−（メトキシカルボニル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−クロロベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−クロロベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−クロロベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−フルオロベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−フルオロベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−フルオロベンゼン、１-ジフルオロメチル-３，５−ジフルオロベンゼン、１-ジフルオロメチル-３，４，５−トリフルオロベンゼン、１-ジフルオロメチル-２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−シアノベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−シアノベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−シアノベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−ニトロベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−ニトロベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−ニトロベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−シアノ−３−メトキシベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−シアノ−４−（メトキシカルボニル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−シアノ−５−ニトロベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−クロロ−３−シアノベンゼン、１-ジフルオロメチル-４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−アセチル−５−シアノベンゼン、１-ジフルオロメチル-２−アセチル−４−（トリフルオロメチル）−６−（メトキシカルボニル）ベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−アセチル−４−メトキシ−５−クロロベンゼン、１-ジフルオロメチル-３−アセチル−２−クロロ−４−シアノ−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンゼン等が例示できる。 In general formula (4), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as those in general formula (3). Examples of the difluoromethyl group-containing aromatic compound represented by the general formula (4) include 4-difluoronitrobenzene, 4-benzyloxydifluoromethylbenzene, 1-difluoromethyl-2-methoxybenzene, 1-difluoromethyl-3-methoxy. Benzene, 1-difluoromethyl-4-methoxybenzene, 1-difluoromethyl-2-ethoxybenzene, 1-difluoromethyl-3-ethoxybenzene, 1-difluoromethyl-4-ethoxybenzene, 1-difluoromethyl-2-tert -Butyloxybenzene, 1-difluoromethyl-3-tert-butyloxybenzene, 1-difluoromethyl-4-tert-butyloxybenzene, 1-difluoromethyl-2-acetylbenzene, 1-difluoromethyl-3-acetylbenzene 1-difluoromethyl-4-acetyl Benzene, 1-difluoromethyl-2-pivaloylbenzene, 1-difluoromethyl-3-pivaloylbenzene, 1-difluoromethyl-4-pivaloylbenzene, 1-difluoromethyl-2- (methoxycarbonyl) benzene 1-difluoromethyl-3- (methoxycarbonyl) benzene, 1-difluoromethyl-4- (methoxycarbonyl) benzene, 1-difluoromethyl-2- (tert-butyloxycarbonyl) benzene, 1-difluoromethyl-3- (Tert-Butyloxycarbonyl) benzene, 1-difluoromethyl-4- (tert-butyloxycarbonyl) benzene, 1-difluoromethyl-2- (trifluoromethyl) benzene, 1-difluoromethyl-3- (trifluoromethyl) ) Benzene, 1-difluoromethyl-4- (trifluoromethyl) L) benzene, 1-difluoromethyl-3,5-bis (trifluoromethyl) benzene, 1-difluoromethyl-2-chlorobenzene, 1-difluoromethyl-3-chlorobenzene, 1-difluoromethyl-4-chlorobenzene, 1- Difluoromethyl-2-fluorobenzene, 1-difluoromethyl-3-fluorobenzene, 1-difluoromethyl-4-fluorobenzene, 1-difluoromethyl-3,5-difluorobenzene, 1-difluoromethyl-3,4,5 -Trifluorobenzene, 1-difluoromethyl-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene, 1-difluoromethyl-2-cyanobenzene, 1-difluoromethyl-3-cyanobenzene, 1-difluoromethyl-4 -Cyanobenzene, 1-difluoromethyl-2-nitrobenzene, 1-difluoromethyl-3-ni Trobenzene, 1-difluoromethyl-4-nitrobenzene, 1-difluoromethyl-2-cyano-3-methoxybenzene, 1-difluoromethyl-3-cyano-4- (methoxycarbonyl) benzene, 1-difluoromethyl-3- Cyano-5-nitrobenzene, 1-difluoromethyl-2-chloro-3-cyanobenzene, 1-difluoromethyl-4-cyano-3- (trifluoromethyl) benzene, 1-difluoromethyl-2-acetyl-5-cyano Benzene, 1-difluoromethyl-2-acetyl-4- (trifluoromethyl) -6- (methoxycarbonyl) benzene, 1-difluoromethyl-3-acetyl-4-methoxy-5-chlorobenzene, 1-difluoromethyl-3 -Acetyl-2-chloro-4-cyano-6-methoxy-5- (methoxycarbonyl) benze Etc. can be exemplified.
本発明の一般式（４）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物の製造方法において、式（１）で表されるビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物の使用量としては、原料基質として使用する一般式（３）で表わされる芳香族ハライドに対して、１．０モル量〜４．０モル量の範囲が好ましい。
本発明の一般式（４）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物の製造方法において、使用可能な溶剤は、反応に不活性なものであれば特に規定はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤等が挙げられ、反応に使用する一般式（３）で表される芳香族ハライド化合物類に対して、１重量〜５０重量倍量使用することが好ましい。
In the method for producing a difluoromethyl group-containing aromatic compound represented by the general formula (4) of the present invention, the amount of the bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex compound represented by the formula (1) The range of 1.0 mol amount to 4.0 mol amount is preferable with respect to the aromatic halide represented by the general formula (3).
In the method for producing a difluoromethyl group-containing aromatic compound represented by the general formula (4) of the present invention, usable solvents are not particularly limited as long as they are inert to the reaction, but dichloromethane, chloroform, 1 And halogenated hydrocarbon solvents such as 2-dichloroethane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and ethylbenzene, and the like, and an aromatic halide compound represented by the general formula (3) used in the reaction It is preferable to use 1 to 50 times by weight the amount.
本発明の一般式（４）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物の製造方法において、反応効率向上のために、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）などの有機金属類を加えることもでき、その量としては芳香族ハライド化合物類に対して、１．０モル量〜４．０モル量の範囲が好ましい。
本発明の一般式（４）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物の製造の反応温度及び時間は、通常０℃〜５０℃の温度範囲で、１時間〜１２時間の反応時間であるとよい。
In the method for producing a difluoromethyl group-containing aromatic compound represented by the general formula (4) of the present invention, an organic metal such as copper (I) thiophene-2-carboxylate may be added to improve the reaction efficiency. The amount thereof is preferably in the range of 1.0 to 4.0 mol with respect to the aromatic halide compounds.
The reaction temperature and time for producing the difluoromethyl group-containing aromatic compound represented by the general formula (4) of the present invention are usually in the temperature range of 0 ° C. to 50 ° C. and the reaction time of 1 hour to 12 hours. Good.
本発明の一般式（４）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物の製造の後処理方法としては、周知の方法で実施可能であり、例えば、５％塩酸を添加、エーテルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより、粗製の一般式（４）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物類を得、さらに必要に応じて、蒸留精製、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製等を行っても良い。 As a post-treatment method for producing the difluoromethyl group-containing aromatic compound represented by the general formula (4) of the present invention, it can be carried out by a well-known method, for example, adding 5% hydrochloric acid, extracting with ether, sulfuric acid By drying, filtering and concentrating with sodium, crude difluoromethyl group-containing aromatic compounds represented by the general formula (4) are obtained. If necessary, further purification by distillation, silica gel column chromatography, etc. May be performed.
本発明において、一般式（５）における芳香族ハライドは、芳香環上の置換基に特に制限は無く、他の官能基を含んでいても良い直鎖型または分岐型アルキル基、置換または無置換のフェニル基を含む化合物が挙げられる。
具体的には、一般式（５）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の一般式（３）と同じであり、Ｒ６は水素または、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基を示す。また、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示し、ａは０≦ａ≦７の整数である。例えば、臭化シンナミルなどが挙げられる。
In the present invention, the aromatic halide in the general formula (5) is not particularly limited to the substituent on the aromatic ring, and may be a linear or branched alkyl group, which may contain other functional groups, substituted or unsubstituted. The compound containing the phenyl group of these is mentioned.
Specifically, in the general formula (5), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as the above general formula (3), and R 6 is hydrogen or a methyl group, ethyl An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group and t-butyl group; X represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and a is an integer of 0 ≦ a ≦ 7. Examples thereof include cinnamyl bromide.
一般式（６）および一般式（７）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ａおよびＸは前記式（５）と同じである。従って、一般式（６）および一般式（７）で表されるビス（ジフルオロメチル）基含有芳香族化合物において、ジフルオロメチル基は、末端のα−位、γ−位に導入できる。一般式（６）および一般式（７）で表されるジフルオロメチル基含有芳香族化合物としては、臭化シンナミルのα−位がジフルオロメチル化された化合物およびγ−位がジフルオロメチル化された化合物などが挙げられる。 In the general formula (6) and the general formula (7), R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , a and X are the same as in the formula (5). Therefore, in the bis (difluoromethyl) group-containing aromatic compound represented by the general formula (6) and the general formula (7), the difluoromethyl group can be introduced at the terminal α-position or γ-position. As the difluoromethyl group-containing aromatic compounds represented by the general formula (6) and the general formula (7), a compound in which the α-position of the cinnamyl bromide is difluoromethylated and a compound in which the γ-position is difluoromethylated Etc.
本発明の一般式（６）および一般式（７）で表されるビス（ジフルオロアルキル）基含有芳香族化合物の製造方法において、式（１）で表されるビス（ジフルオロメチル）亜鉛・ＴＡＬＥＤ錯体化合物の使用量としては、原料基質として使用する一般式（５）で表わされる芳香族ハライドに対して、１．０モル量〜４．０モル量の範囲が好ましい。
本発明の一般式（６）および一般式（７）で表されるビス（ジフルオロアルキル）基含有芳香族化合物の製造方法において、使用可能な溶剤は、反応に不活性なものであれば特に規定はないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤等が挙げられ、反応に使用する一般式（５）で表される芳香族ハライド化合物類に対して、１〜５０重量倍量使用することが好ましい。
In the method for producing a bis (difluoroalkyl) group-containing aromatic compound represented by general formula (6) and general formula (7) of the present invention, a bis (difluoromethyl) zinc / TALED complex represented by formula (1) As a usage-amount of a compound, the range of 1.0 mol amount-4.0 mol amount is preferable with respect to the aromatic halide represented by General formula (5) used as a raw material substrate.
In the method for producing a bis (difluoroalkyl) group-containing aromatic compound represented by the general formula (6) and the general formula (7) of the present invention, a usable solvent is particularly defined as long as it is inert to the reaction. Although there are halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, etc., the general formula (5 It is preferable to use 1 to 50 times by weight the amount of the aromatic halide compounds represented by
本発明の一般式（６）および一般式（７）で表されるビス（ジフルオロアルキル）基含有芳香族化合物の製造方法において、反応温度及び時間は、通常０℃〜５０℃の温度範囲で、１時間〜１２時間の反応時間であるとよい。
本発明の一般式（６）および一般式（７）で表されるビス（ジフルオロアルキル）基含有芳香族化合物の製造の後処理方法としては、周知の方法で実施可能であり、例えば、５％塩酸を添加、エーテルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮することにより、粗製の一般式（６）および一般式（７）で表されるビス（ジフルオロアルキル）基含有芳香族化合物類を得、さらに必要に応じて、蒸留精製、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製等を行っても良い。
In the method for producing a bis (difluoroalkyl) group-containing aromatic compound represented by the general formula (6) and the general formula (7) of the present invention, the reaction temperature and time are usually in a temperature range of 0 ° C to 50 ° C. The reaction time is preferably 1 hour to 12 hours.
The post-treatment method for producing the bis (difluoroalkyl) group-containing aromatic compound represented by the general formula (6) and the general formula (7) of the present invention can be carried out by a well-known method, for example, 5% Hydrochloric acid was added, extracted with ether, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain crude bis (difluoroalkyl) group-containing aromatic compounds represented by general formula (6) and general formula (7). Further, if necessary, purification by distillation, purification by silica gel column chromatography, or the like may be performed.
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお、分析に当たっては下記機器を使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ，１９Ｆ−ＮＭＲ：日本電子（株）製ＧＳＸ−４００スペクトロメーター（ＪＥＯＬ ＧＳＸ−４００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）。
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited only to these examples.
The following equipment was used for the analysis.
1 H-NMR, 19 F-NMR: GSX-400 spectrometer manufactured by JEOL Ltd. (JEOL GSX-400 spectrometer).
参考例１ ビス（トリフルオロメチル）亜鉛・（ジメチルプロピレンウレア）２錯体の調製
撹拌子を備えた５０ｍｌの丸底二口フラスコに、アルゴン雰囲気下、ヘキサン（１５ｍｌ）及びジメチルプロピレンウレア（２．４１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、以下ＤＭＰＵと略す）を入れ、撹拌しながら−６０℃に冷却した。次いでこれに、トリフルオロメチルヨージド（９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）をバブリングして供給した後、ジエチル亜鉛（１．０Ｍ−ヘキサン溶液、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２０分撹拌の後、−２０℃で７２時間反応を行った。
Reference Example 1 Preparation of bis (trifluoromethyl) zinc · (dimethylpropyleneurea) 2 complex A 50 ml round bottom two-necked flask equipped with a stirrer was charged with hexane (15 ml) and dimethylpropyleneurea (2.41 ml) in an argon atmosphere. 20 mmol, hereinafter abbreviated as DMPU), and cooled to −60 ° C. with stirring. Next, trifluoromethyl iodide (9.8 g, 50 mmol) was bubbled and supplied thereto, and then diethyl zinc (1.0 M-hexane solution, 10 ml, 10 mmol) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, the reaction was carried out at −20 ° C. for 72 hours.
反応終了後、余剰のトリフルオロメチルヨージド及び未反応のジエチル亜鉛を減圧下、留去することにより粗製のビス（トリフルオロメチル）亜鉛・（ＤＭＰＵ）２錯体を白色固体として得、次いでジエチルエーテル（１５ｍｌ×３回）で洗浄、減圧乾燥することによりビス（トリフルオロメチル）亜鉛・（ＤＭＰＵ）２錯体を白色固体として得た（４．１５ｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ３．２５（ｔ，８Ｈ）、２．８４（ｓ，１２Ｈ）、１．９４（ｑｕｉｎ，４Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ７）δ−４２．８（ｓ，３Ｆ）。
After completion of the reaction, excess trifluoromethyl iodide and unreacted diethylzinc were distilled off under reduced pressure to obtain crude bis (trifluoromethyl) zinc · (DMPU) 2 complex as a white solid, and then diethyl ether By washing with (15 ml × 3 times) and drying under reduced pressure, bis (trifluoromethyl) zinc · (DMPU) 2 complex was obtained as a white solid (4.15 g, yield 90%).
1 H-NMR (300 MHz, DMF-d 7 ) δ 3.25 (t, 8H), 2.84 (s, 12H), 1.94 (quin, 4H).
19 F-NMR (282 MHz, DMF-d 7 ) δ-42.8 (s, 3F).
実施例１ ビス（ジフルオロメチル）亜鉛・テトラメチルエチレンジアミン錯体の調製
撹拌子を備えた試験管に、アルゴン雰囲気下、（ＣＦ３）２Ｚｎ・（ＤＭＰＵ）２(９２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ)、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（２６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ)、及びジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）（０．４ｍＬ)を入れ、７０℃で１５分反応を行った。反応液を室温まで冷まし、これにテトラメチルエチレンジアミン(６０μＬ,０．４ｍｍｏｌ)を入れ、１０分撹拌した。反応液にジエチルエーテル(１５ｍＬ)と水(１０ｍＬ)を加え、有機層を分離した後、水層をジエチルエーテル(１０ｍＬ)で２回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去することによって粗製の（ＣＨＦ ２ ） ２ Ｚｎ・テトラメチルエチレンジアミン種を得た。これをごく少量の塩化メチレンに溶かし、多量のヘキサン中へ滴下することで白色沈殿が得られ、デカンテーションによって上澄み液を取り除いた後、減圧下で乾燥させることで（ＣＨＦ ２ ） ２ Ｚｎ・テトラメチルエチレンジアミン錯体を得た。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−128.6（ｄ，２ＪＦＨ＝４２．１Ｈｚ，２Ｆ）。
Example 1 Preparation of bis (difluoromethyl) zinc / tetramethylethylenediamine complex A test tube equipped with a stirrer was charged with (CF 3 ) 2 Zn · (DMPU) 2 (92 mg, 0.2 mmol), hydrogenated under an argon atmosphere. Sodium boron (NaBH 4 ) (26 mg, 0.7 mmol) and diethylene glycol dimethyl ether (diglyme) (0.4 mL) were added, and the reaction was performed at 70 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, tetramethylethylenediamine (60 μL, 0.4 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred for 10 minutes. Diethyl ether (15 mL) and water (10 mL) were added to the reaction solution, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with diethyl ether (10 mL). The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude (CHF 2 ) 2 Zn · tetramethylethylenediamine species. This is dissolved in a very small amount of methylene chloride and added dropwise to a large amount of hexane to obtain a white precipitate. After removing the supernatant by decantation, drying is performed under reduced pressure to obtain (CHF 2 ) 2 Zn · tetra A methylethylenediamine complex was obtained.
19 F-NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ-128.6 (d, 2 JFH = 42.1 Hz, 2F).
実施例２ ビス（ジフルオロメチル）亜鉛・Ｎ１，Ｎ２−ビス（２，４−ジメチトキシベンジル）エタン−１，２−ジアミン錯体の調製
撹拌子を備えた試験管に、アルゴン雰囲気下、Ｚｎ（ＣＦ３）２・（ＤＭＰＵ）２(１３８ｍｇ,０．３ｍｍｏｌ)、ＮａＢＨ４(６８ｍｇ,１．８ｍｍｏｌ)、及びジグライム(０．６ｍＬ)を入れ、７０℃で１５分反応を行った。反応液を室温まで冷まし、これにＮ１，Ｎ２−ビス（２，４−ジメチトキシベンジル）エタン−１，２−ジアミン（N1,N2-bis(2,4-dimethoxybenzyl)ethane-1,2-diamine、以下単に「１，２−ジアミン」という。）（７２ｍｇ,０．２ｍｍｏｌ)を入れ、３０分撹拌した。反応液にジエチルエーテル(２０ｍＬ)と水(３０ｍＬ)を加え、有機層を分離した後、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去することによってビス（ジフルオロメチル）亜鉛・１，２−ジアミン錯体（（ＣＨＦ ２ ） ２ Ｚｎ・N1,N2-bis(2,4-dimethoxybenzyl)ethane-1,2-diamine）(０．１ｍｍｏｌ)を得た。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２８．７（ｂｒ，２Ｆ）。
Example 2 Preparation of bis (difluoromethyl) zinc · N 1 , N 2 -bis (2,4-dimethoxybenzyl) ethane-1,2-diamine complex A test tube equipped with a stir bar was charged with Zn under an argon atmosphere. (CF 3 ) 2 · (DMPU) 2 (138 mg, 0.3 mmol), NaBH 4 (68 mg, 1.8 mmol), and diglyme (0.6 mL) were added, and the reaction was performed at 70 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, and N 1 , N 2 -bis (2,4-dimethoxybenzyl) ethane-1,2-diamine (N1, N2-bis (2,4-dimethoxybenzyl) ethane-1,2 -diamine (hereinafter simply referred to as “1,2-diamine”) (72 mg, 0.2 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Diethyl ether (20 mL) and water (30 mL) were added to the reaction solution, and the organic layer was separated. The obtained organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to remove bis (difluoromethyl) zinc. A 1,2-diamine complex ( (CHF 2 ) 2 Zn.N1 , N2-bis (2,4-dimethoxybenzyl) ethane-1,2-diamine) (0.1 mmol) was obtained.
19 F-NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ-128.7 (br, 2F).
実施例３ ビス（ジフルオロメチル）亜鉛・１，２−ジアミン錯体を用いた４−ジフルオロニトロベンゼンの調製
撹拌子を備えた試験管に、アルゴン雰囲気下、ビス（ジフルオロメチル）亜鉛・１，２−ジアミン錯体（（ＣＨＦ ２ ） ２ Ｚｎ・N1,N2-bis(2,4-dimethoxybenzyl)ethane-1,2-diamine）(０．１ｍｍｏｌ)、４−ニトロヨードベンゼン(２５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ)、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１０ｍｇ,０．１ｍｍｏｌ)及びＤＭＰＵ（１ｍＬ）を入れ、室温で４８時間反応を行った後、１Ｍ塩酸(５ｍＬ)を加えて反応を停止した。ここにジエチルエーテル(１５ｍＬ)を加え、有機層を分離した後、水層をジエチルエーテル(１０ｍＬ)で２回抽出した。その後、全ての有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。ここで得られた混合物に、は内部標準物質としてベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ）を加えた後１９ＦＮＭＲで分析し、目的物の収率が８％であることを確認した。得られた混合物から４−ジフルオロニトロベンゼンをカラムクロマトグラフィーによって分離、精製し、１ＨＮＭＲ及び１９ＦＮＭＲで同定を行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｄ，３ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ ２Ｈ）、７．７２（ｄ,３ＪＨＨ＝７．８Ｈｚ ２Ｈ)、６．７３（ｔ,２ＪＦＨ＝５５．８Ｈｚ １Ｈ)。
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．２（ｄ，２ＪＦＨ＝５５．８Ｈｚ ２Ｆ）。
Example 3 Preparation of 4-difluoronitrobenzene using bis (difluoromethyl) zinc / 1,2-diamine complex A test tube equipped with a stirrer was charged with bis (difluoromethyl) zinc / 1,2-diamine in an argon atmosphere. Complex ( (CHF 2 ) 2 Zn.N1 , N2-bis (2,4-dimethoxybenzyl) ethane-1,2-diamine) (0.1 mmol), 4-nitroiodobenzene (25 mg, 0.1 mmol), thiophene- Copper (I) 2-carboxylate (10 mg, 0.1 mmol) and DMPU (1 mL) were added and reacted at room temperature for 48 hours, and then the reaction was stopped by adding 1M hydrochloric acid (5 mL). Diethyl ether (15 mL) was added thereto, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with diethyl ether (10 mL). Thereafter, all organic layers were mixed, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After adding benzotrifluoride (BTF) as an internal standard substance to the mixture obtained here, it analyzed by 19 FNMR, and it confirmed that the yield of the target object was 8%. 4-Difluoronitrobenzene was separated and purified from the resulting mixture by column chromatography, and identified by 1 HNMR and 19 FNMR.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.35 (d, 3 JHH = 7.8 Hz 2H), 7.72 (d, 3 JHH = 7.8 Hz 2H), 6.73 (t, 2 JFH = 55 .8Hz 1H).
19 F-NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ-113.2 (d, 2 JFH = 55.8 Hz 2F).
実施例4
撹拌子を備えた試験管に、アルゴン雰囲気下、（ＣＨＦ ２ ） ２ Ｚｎ・テトラメチルエチレンジアミン錯体(０．１ｍｍｏｌ)、下記式（８）で表される臭化シンナミル（８）(１５μｌ,０．１ｍｍｏｌ)及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(０．５ｍＬ)を入れ、８０℃で２４時間反応を行った。
Example 4
In a test tube equipped with a stirrer, (CHF 2 ) 2 Zn · tetramethylethylenediamine complex (0.1 mmol), cinnamyl bromide (8) represented by the following formula (8) (15 μl,. 1 mmol) and N, N-dimethylformamide (0.5 mL) were added and reacted at 80 ° C. for 24 hours.
その後、１Ｍ塩酸(５ｍＬ)を加えて反応を停止した。ここにジエチルエーテル(１５ｍＬ)を加え、有機層を分離した後、水層をジエチルエーテル(１０ｍＬ)で２回抽出した。全ての有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。ここで得られた混合物に、内部標準物質としてＢＴＦを加えた後１９ＦＮＭＲで分析し、下記式（９）で表されるα−位がジフルオロメチル化された化合物および下記式（１０）で表されるγ−位がジフルオロメチル化された化合物を観測、同定するとともに、これらの目的物の収率が３％であることを確認した。 Thereafter, 1M hydrochloric acid (5 mL) was added to stop the reaction. Diethyl ether (15 mL) was added thereto, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with diethyl ether (10 mL). All organic layers were mixed, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The mixture obtained here was added with BTF as an internal standard and then analyzed by 19 FNMR. The compound represented by the following formula (9) was difluoromethylated and represented by the following formula (10). In addition to observing and identifying the compound in which the γ-position was difluoromethylated, it was confirmed that the yield of these objects was 3%.
１９Ｆ−ＮＭＲ（α−ＣＦ２Ｈ）（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１６．０（ｄｔ，２ＪＦＨ＝５５．６Ｈｚ,３ＪＦＨ＝１７．２Ｈｚ ２Ｆ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（γ−ＣＦ２Ｈ）（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２０．３（ｄｄｄ，２ＪＦＦ＝２８３．０Ｈｚ,２ＪＦＨ＝５５．４Ｈｚ,３ＪＦＨ＝１５．５Ｈｚ ２Ｆ）。
19 F-NMR (α-CF 2 H) (282 MHz, CDCl 3 ) δ-116.0 (dt, 2 JFH = 55.6 Hz, 3 JFH = 17.2 Hz 2F).
19 F-NMR (γ-CF 2 H) (282 MHz, CDCl 3 ) δ-120.3 (ddd, 2 JFF = 283.0 Hz, 2 JFH = 55.4 Hz, 3 JFH = 15.5 Hz 2F).
実施例５
撹拌子を備えた試験管に、アルゴン雰囲気下、（ＣＨＦ ２ ） ２ Ｚｎ・テトラメチルエチレンジアミン（０．１ｍｍｏｌ）、下記式（１１）で表される４−ベンジルオキシヨードベンゼン（１１）（１５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．４ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン（３．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、(SIPr)AgCl（4,5-bis(2,6-diisopropylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-ylideneAgCl）（２６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ ｍＬ）を入れ、５０℃で２４時間反応を行った。
Example 5
In a test tube equipped with a stirrer, (CHF 2 ) 2 Zn · tetramethylethylenediamine (0.1 mmol), 4-benzyloxyiodobenzene (11) represented by the following formula (11) (15. 5 mg, 0.05 mmol), Pd 2 (dba) 3 (1.4 mg, 0.0015 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (3.3 mg, 0.006 mmol), (SIPr) AgCl ( 4,5-bis (2,6-diisopropylphenyl) -4,5-dihydroimidazol-2-ylideneAgCl) (26.7 mg, 0.05 mmol) and 1,4-dioxane (1 mL) were added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 24 hours. Reaction was performed.
その後、水（５ ｍＬ）を加えて反応を停止した。この反応液をセライト濾過した後に、水（５ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、水層をジエチルエーテル（１０ ｍＬ）で２回抽出した。その後、全ての有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。ここで得られた混合物に、内部標準物質としてＢＴＦを加えた後１９Ｆ−ＮＭＲで分析し、下記式（１２）で表される目的物の収率が３８％であることを確認した。 Then, water (5 mL) was added and reaction was stopped. The reaction mixture was filtered through celite, water (5 mL) and diethyl ether (10 mL) were added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with diethyl ether (10 mL). Thereafter, all organic layers were mixed, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After adding BTF as an internal standard substance to the mixture obtained here and analyzing by 19 F-NMR, it was confirmed that the yield of the target compound represented by the following formula (12) was 38%.
１９Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ―１０８．７（ｄ，２ＪＦＨ＝５７．６Ｈｚ ２Ｆ） 19 F-NMR (282 MHz, CDCl 3 ) δ-108.7 (d, 2JFH = 57.6 Hz 2F)
本発明により、室温下において安定に取扱い可能なビス（ジフルオロメチル）亜鉛・テトラメチルエチレンジアミン錯体を用いて種々のジフルオロメチル基含有有機化合物類の製造が可能となった。 According to the present invention, various difluoromethyl group-containing organic compounds can be produced using a bis (difluoromethyl) zinc / tetramethylethylenediamine complex that can be handled stably at room temperature.
Claims (5)
（ＣＨＦ ２ ） ２ Ｚｎ・ＴＡＬＥＤ （１）
（式（１）中、ＴＡＬＥＤはテトラアルキルエチレンジアミンを示す。） A bis (difluoromethyl) zinc.TALED complex compound represented by the formula (1).
(CHF 2 ) 2 Zn · TALED (1)
(In the formula (1), TALED represents tetraalkylethylenediamine.)
（ＣＦ３）２Ｚｎ・（ＤＭＰＵ）２ （２）
（式（２）中、ＤＭＰＵはＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレアを示す。） 2. The bis (difluoromethyl) zinc • complex according to claim 1, wherein the bis ( trifluoromethyl) zinc • DMPU complex represented by the formula (2) is reacted with sodium borohydride and then formed into a complex with tetramethylethylenediamine. 3. A method for producing a TALED complex compound.
(CF 3 ) 2 Zn · (DMPU) 2 (2)
(In the formula (2), DMPU represents N, N′-dimethylpropylene urea.)
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