JP6537505B2 - ヒト臨床遺伝学のための病原性スコアリングシステム - Google Patents
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Description
本開示の一実施形態は、遺伝的変異体の臨床的意義を決定するための方法を提供する。この方法は、一態様において、変異体について、(a)細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコア、(b)集団における変異体の頻度に基づく頻度スコア、(c)どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコア、及び/又は(d)どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコア、及び/又は(e)変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報を含むが、これに限定されない情報に基づくマイナーエビデンススコア、を決定するステップ、並びに機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び/又は家系内分離スコアをコンピュータ上で集約し、遺伝的変異体の臨床的意義を示す臨床的意義スコアを生成するステップを含む。いくつかの実施形態において、スコアのうちの少なくとも1つの算出は、カイ二乗仮説検定により達成される。
いくつかの態様において、機能スコアは、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響に基づいて決定される。
この処理において生成できる別のスコアは、集団における変異体の頻度に基づく頻度スコアである。
この処理において生成できるまた別のスコアは、どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコアである。
この処理において生成できるさらに別のスコアは、どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアである。
いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアが、遺伝的変異体の臨床的意義を決定する際に利用される。
一実施形態において、疾患又は病態を治療するための潜在的治療標的を同定するための方法も提供される。一実施形態において、この方法は、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、データベース内の少なくとも1つの変異体について、本開示の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、並びに変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させ、そのことにより変異体を潜在的治療標的として同定するステップを含む。いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアが、臨床的意義スコアを決定する際に含まれる。
本明細書に記載される方法は、コンピュータシステム又はネットワーク上で実行できる。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法は、レポートへの関連スコアの変換を含む。
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する:
[1]遺伝的変異体の臨床的意義を決定するための方法であって、
変異体について、
(a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコア、
(b) 集団における変異体の頻度に基づく頻度スコア、
(c) どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコア、及び
(d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコア、及び
(e) 任意選択で、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づくマイナーエビデンススコア
を決定するステップ、並びに
機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び家系内分離スコアをコンピュータ上で集約し、遺伝的変異体の臨床的意義を示す臨床的意義スコアを生成するステップ
を含む方法。
[2]細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を、コンピュータサーバ上にホストされたデータベースから読み出すステップをさらに含む、[1]に記載の方法。
[3]集約が、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及びマイナーエビデンススコアを、所定の重みで合計することを含む、[1]又は[2]に記載の方法。
[4]集約が、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及びマイナーエビデンススコアを、決定木における入力として採用することを含む、[1]又は[2]に記載の方法。
[5]選定された臨床的意義スコアを決定するステップをさらに含み、集約は、選定された臨床的意義スコアを入力としてさらに採用して臨床的意義スコアを生成する、[1]〜[4]のいずれかに記載の方法。
[6]既知の又は予想される影響が、タンパク質活性変化又はタンパク質発現レベル変化を含み、より大きな影響は、より高い臨床的意義スコアをもたらす、[1]〜[5]のいずれかに記載の方法。
[7]タンパク質発現レベル変化が、遺伝的変異体によるスプライシング又は翻訳効率変化に起因する、[6]に記載の方法。
[8]頻度スコアが、正常集団における変異体の頻度を含み、より高い頻度は、より低い臨床的意義スコアをもたらす、[1]〜[7]のいずれかに記載の方法。
[9]臨床疾患又は病態と関連する参照変異体とのより高い同時出現が、より低い臨床的意義スコアをもたらす、[1]〜[8]のいずれかに記載の方法。
[10]家系内の臨床疾患又は病態とのより高い変異体の分離が、より高い臨床的意義スコアをもたらす、[1]〜[9]のいずれかに記載の方法。
[11]機能的影響予測アルゴリズムが、SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant)及びPolyPhen (Polymorphism Phenotyping)から選択される、[1]〜[10]のいずれかに記載の方法。
[12]マイナーエビデンススコアが、少なくとも2つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づく、[1]〜[11]のいずれかに記載の方法。
[13]疾患又は病態を治療するための潜在的治療標的を同定するための方法であって、
各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、
データベース内の少なくとも1つの変異体について、[1]〜[12]のいずれかに記載の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、並びに
変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させ、そのことにより変異体を潜在的治療標的として同定するステップ
を含む方法。
[14]個体が疾患又は病態に罹患する可能性があるかどうかを予測するための方法であって、
各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、
データベース内の少なくとも1つの変異体について、[1]〜[12]のいずれかに記載の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、
変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させるステップ、並びに
変異体を有する個体を、疾患又は病態に罹患する可能性があるものとして同定するステップ
を含む方法。
[15]遺伝的変異体の臨床的意義を決定するためのシステムであって、
(a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコアを生成するよう構成されたモジュール、
(b) 集団における変異体の頻度に基づく頻度スコアを生成するよう構成されたモジュール、
(c) どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコアを生成するよう構成されたモジュール、
(d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアを生成するよう構成されたモジュール、
(e) 任意選択で、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づくマイナーエビデンススコアを生成するよう構成されたモジュール
を含むコンピュータ
を備えたシステム。
[16]スコアリングモジュールをさらに備える、[15]に記載のシステム。
[17]データ入力を受信するよう構成された通信インターフェースをさらに備える、[15]又は[16]に記載のシステム。
[18]遺伝的変異体の臨床的意義の視覚表示を表示するよう構成されたディスプレイモジュールをさらに備える、[15]〜[17]のいずれかに記載のシステム。
[19]ディスプレイモジュールが、ネットワークを介してコンピュータに接続されたユーザーデバイス内に格納される、[15]〜[18]のいずれかに記載のシステム。
[20]遺伝的変異体の臨床的意義を解析するための、コンピュータにより実行される方法であって、
(a) 遺伝的変異体に関する検索クエリを処理するステップであって、検索クエリが、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体からの遺伝的変異体を含むデータベースからの情報を読み出すことを含み、
少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、
各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうかに関する情報、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうかに関する情報、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうかに関する情報、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかに関する情報を含む、上記ステップ、
(b) 検索クエリの結果を読み出すステップ、
(c) 検索クエリの結果に基づいて測定スコアを推定するステップ、
(d) 測定スコアを集約するステップ、並びに
(e) 測定スコアの集約の視覚表示をレンダリングするステップ
を含む方法。
[21]ネットワークを介してユーザーデバイスに視覚表示を送信するステップをさらに含む、[20]に記載の方法。
[22][1]〜[14]、[20]又は[21]のいずれかに記載の方法の結果を表示する、遺伝的変異体の臨床的意義の視覚表示。
[23]コンピュータにより実行された際にコンピュータに[1]〜[14]、[20]又は[21]のいずれかに記載の方法を実施させるコンピュータ可読命令を含む、非一時的コンピュータ可読媒体を含む製品。
この実施例は、CLIA認証民間参照試験所におけるDNA配列変異体データの解析、臨床報告、及び選定のためのリアルタイムのルールベースシステムである、本開示の方法を実証する。
複数の変異体のデータを収集して変異体データベースを生成した。これは、現在SQLサーバ上に格納されているMicrosoft Accessデータベースで行い、多くのフォーム、サブフォーム、クエリ及び関係の追加を通じてニーズを満たすよう適合させた。
スコアリング処理の第2の部分は、各変異体の病原性スコア(臨床的意義スコア)を生成するための、データベース内の収集データの重みづけ及び評価の方法である。スコアは、変異体がその変異体を有する患者に対し病原性(疾患症状の原因)である相対的可能性の評価をヘルスケア提供者に伝達するのに役立つ、ツール/インジケータとして意図される。データベース内で選定されたデータの各ポイントを、機械学習法で決定された重みで重みづけした。
病原性評価/スコアリング処理により、変異体は、所定の変異体について利用可能な複数の独立タイプのエビデンス全体の評価に基づき、病原性スケール上の7つの順位付けされたカテゴリーに分離された。既知の/確実に病原性である変異体に「7」のスコアを割り当て、既知の/確実に正常な変異体に「1」のスコアを割り当て、良性又は病原性への傾向が一切見られない未知の意義を有する変異体には「4」の開始値を割り当てた。これらのポイントの間で、分類のための十分なデータを欠く変異体に、異なる度合いの「蓋然的」病原性と関連付けられる異なるスコアを割り当てた。このシステムにより、研究者間の一貫性が創られ、それは、医学文献において蓄積されたエビデンスに基づく、病原性評価の信頼性の測定可能な差を反映した。
このシステム及び方法により、神経、内分泌、及びネフローゼ遺伝障害に焦点を合わせて、11,771回の病原性評価を8.813個の固有の変異体に対して実施した。図5〜図7は、予測された臨床的意義と他のパラメータとの高い一致を示す。特に図5は、SIFTのみ、PolyPhenのみ、又は両方のいずれかによる予測が分類と一致した変異体のパーセントを示す。図6は、機能データに「ダメージを与える(damaging)」変異体の病原性スコアの分布を例示する。相反するデータゆえに、機能データに「ダメージを与える」変異体の8%しか4以下にスコアされなかった。図7は、機能データに「ダメージを与えない」変異体の病原性スコアの分布を例示する。機能データに「ダメージを与えない」変異体の12%が、相反するデータゆえに、4以上を研究(study)する。
病原性スコアが割り当てられた後、良性及び/又は病原性に分類された変異体のレポートの作成が可能になった。テキスト文書は、このAI処理の文脈外に存在するプログラミングに従い追加された。図9は、そのような変異体レポートを例示する。
Claims (19)
- 少なくとも1つのプロセッサを備えたコンピュータデバイスにおいて実行される、遺伝的変異体の臨床的意義を決定するための方法であって、
(i)複数の個体からの遺伝的変異体を含むデータベースから情報を読み出すステップ、(ii)変異体について、
(a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコアであって、該変異体の影響は該変異体のアミノ酸配列の変化に基づいて決定される、上記機能スコア、
(b) 正常集団における変異体の頻度に基づく頻度スコア、
(c) どのような頻度で変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコアであって、該同時出現スコアはカイ二乗仮説検定を使用して決定される、上記同時出現スコア、及び
(d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアであって、該家系内分離スコアは、
LOD(logarithm of the odds)スコアが、3.0を超えるか、2.0と3.0の間であるか、1.0と2.0の間であるか、-2.0を超えるか、若しくは-2.0未満かどうかを決定すること、又は
変異体が父性が確認されている若しくは確認されていないde novoであるかどうかを決定すること
を含む、上記家系内分離スコア、及び
(e) 任意選択で、SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant)及びPolyPhen (Polymorphism Phenotyping)から選択される少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づくマイナーエビデンススコア
を、少なくとも1つのプロセッサを備えた前記コンピュータデバイスにおいて実行するモジュールを用いて演算するステップ、並びに
(iii)機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び家系内分離スコアを、少なくとも1つのプロセッサを備えた前記コンピュータデバイスにおいて、以下:
機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及び任意選択でマイナーエビデンススコアを、所定の重みで合計すること、又は
機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及び任意選択でマイナーエビデンススコアを、決定木に入力すること
により実行するモジュールを用いて集約し、遺伝的変異体の臨床的意義を示す臨床的意義スコアを生成するステップ
を含む方法。 - 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を、コンピュータサーバ上にホストされたデータベースから読み出すステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 選定された臨床的意義スコアを決定するステップをさらに含み、前記集約は、選定された臨床的意義スコアを入力としてさらに採用して臨床的意義スコアを生成する、請求項1又は2に記載の方法。
- 既知の又は予想される影響が、タンパク質活性変化又はタンパク質発現レベル変化を含み、より大きな影響は、より高い臨床的意義スコアをもたらす、請求項1又は2に記載の方法。
- タンパク質発現レベル変化が、遺伝的変異体によるスプライシング又は翻訳効率変化に起因する、請求項4に記載の方法。
- 頻度スコアに関して、より高い頻度は、より低い臨床的意義スコアをもたらす、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 同時出現スコアに関して、臨床疾患又は病態と関連する参照変異体とのより高い同時出現が、より低い臨床的意義スコアをもたらす、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 家系内分離スコアに関して、家系内の臨床疾患又は病態とのより高い変異体の分離が、より高い臨床的意義スコアをもたらす、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- マイナーエビデンススコアが、少なくとも2つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づく、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 遺伝的変異体を、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させ、そのことにより変異体を潜在的治療標的として同定するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 遺伝的変異体を、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させるステップ、並びに
変異体を有する個体を、疾患又は病態に罹患する可能性があるものとして同定するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 遺伝的変異体の臨床的意義を決定するためのシステムであって、
(a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコアを生成するよう構成されたモジュールであって、該変異体の影響は該変異体のアミノ酸配列の変化に基づいて決定される、上記モジュール、
(b) 正常集団における変異体の頻度に基づく頻度スコアを生成するよう構成されたモジュール、
(c) どのような頻度で変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコアを生成するよう構成されたモジュールであって、該同時出現スコアはカイ二乗仮説検定を使用して演算される、上記モジュール、
(d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアを生成するよう構成されたモジュールであって、該家系内分離スコアは、
LOD(logarithm of the odds)スコアが、3.0を超えるか、2.0と3.0の間であるか、1.0と2.0の間であるか、-2.0を超えるか、若しくは-2.0未満かどうかを決定すること、又は
変異体が父性が確認されている若しくは確認されていないde novoであるかどうかを決定すること
を含む、上記モジュール、
(e) 任意選択で、SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant)又はPolyPhen (Polymorphism Phenotyping)を含む機能的影響予測アルゴリズムに基づくマイナーエビデンススコアを生成するよう構成されたモジュール
を含む、少なくとも1つのプロセッサを備えたコンピュータ
を備えたシステム。 - 機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び家系内分離スコアを、所定の重みでスコアを合計すること又は決定木にスコアを入力することにより集約するよう構成されたスコアリングモジュールをさらに備える、請求項12に記載のシステム。
- データ入力を受信するよう構成された通信インターフェースをさらに備える、請求項12又は13に記載のシステム。
- 遺伝的変異体の臨床的意義の視覚表示を表示するよう構成されたディスプレイモジュールをさらに備える、請求項12〜14のいずれか1項に記載のシステム。
- ディスプレイモジュールが、ネットワークを介してコンピュータに接続されたユーザーデバイス内に格納される、請求項12〜15のいずれか1項に記載のシステム。
- 遺伝的変異体の臨床的意義を解析するための、少なくとも1つのプロセッサを備えたコンピュータデバイスにおいて実行される、コンピュータにより実行される方法であって、 (a) 遺伝的変異体に関する検索クエリを処理するステップであって、検索クエリが、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体からの遺伝的変異体を含むデータベースからの情報を読み出すことを含み、
少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、
各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、正常集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうかに関する情報、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうかに関する情報、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうかに関する情報、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかに関する情報を含む、上記ステップ、 (b) 検索クエリの結果を読み出すステップ、
(c) 検索クエリの結果に基づいて、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び家系内分離スコアを推定するステップ、
(d) 機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び家系内分離スコアを、所定の重みでスコアを合計すること又は決定木にスコアを入力することにより集約するステップ、並びに
(e) 測定スコアの集約の視覚表示をレンダリングするステップ
を含む方法。 - ネットワークを介してユーザーデバイスに視覚表示を送信するステップをさらに含む、請求項17に記載の方法。
- コンピュータにより実行された際にコンピュータに請求項1〜11、17又は18のいずれか1項に記載の方法を実施させるコンピュータ可読命令を含む製品。
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