JP2017504846A - ヒト臨床遺伝学のための病原性スコアリングシステム - Google Patents

ヒト臨床遺伝学のための病原性スコアリングシステム Download PDF

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Abstract

遺伝的変異体の臨床的意義を決定するための方法及びシステムが提供される。本方法は、変異体について、 (a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコア、(b) 集団における変異体の頻度に基づく頻度スコア、 (c) どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコア、及び(d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアを決定するステップ、並びに機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び家系内分離スコアをコンピュータ上で集約し、遺伝的変異体の臨床的意義を示す臨床的意義スコアを生成するステップを含む。【選択図】図１

Description

本開示は、変異体関連データの収集及び選定のためのカスタムデータベースを提供する。
臨床検査室でDNA配列変異体を同定する際、その臨床的意義を評価し、適切に報告する必要がある。現在のところ、変異体の発見時に静的変異リストが構築されるが、これは、リアルタイムに更新するのが容易ではない。したがって、未知の臨床的意義を有する変異体(variants of unknown clinical significance: VUS)は、通例では病原性について評価されない。
本開示は、変異体関連データの収集及び選定のためのカスタムデータベースを提供する。このデータベースは、変異体の潜在的生物学的機能等の変異体の選定を含むだけでなく、変異体を有する個体に関する情報も含む。そのような情報には、細胞若しくはタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の若しくは予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患若しくは病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに/又は家系における変異体の出現及び変異体と疾患若しくは病態との間の分離が含まれるが、これに限定されない。統合データベースにそのような情報を含めることにより、本発明の技術により、未知の臨床的意義を有する変異体(VUS)の蓋然的な臨床的意義を決定することが可能である。
さらに、データベースから読み出し可能な情報を使用したVUSの臨床的意義の再現性のある評価のために、スコアリング技術が提供される。そのようなVUSについて標準化された又はカスタマイズ可能なレポートを作成するためのカスタムツールも提供される。
したがって、いくつかの実施形態において、遺伝的変異体の臨床的意義を決定するための方法であって、変異体について、(a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコア、(b) 集団における変異体の頻度に基づく頻度スコア、(c) どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコア、及び(d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコア、及び(e) 任意選択で、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づくマイナーエビデンス(minor evidence)スコアを決定するステップ、並びに機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び家系内分離スコアをコンピュータ上で集約（aggregating）し、遺伝的変異体の臨床的意義を示す臨床的意義スコアを生成するステップを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、この方法は、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を、コンピュータサーバ上にホストされたデータベースから読み出すステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、集約は、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及びマイナーエビデンススコアを、所定の重みで合計する（summing up）ことを含む。いくつかの実施形態において、集約は、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及びマイナーエビデンススコアを、決定木における入力として採用することを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、選定された臨床的意義スコアを決定するステップをさらに含み、集約は、選定された臨床的意義スコアを入力としてさらに採用して臨床的意義スコアを生成する。いくつかの実施形態において、既知の又は予想される影響は、タンパク質活性変化又はタンパク質発現レベル変化を含み、より大きな影響は、より高い臨床的意義スコアをもたらす。いくつかの実施形態において、タンパク質発現レベル変化は、遺伝的変異体によるスプライシング又は翻訳効率変化に起因する。いくつかの実施形態において、頻度スコアは、正常集団における変異体の頻度を含み、より高い頻度は、より低い臨床的意義スコアをもたらす。いくつかの実施形態において、臨床疾患又は病態と関連する参照変異体とのより高い同時出現は、より低い臨床的意義スコアをもたらす。いくつかの実施形態において、家系内の臨床疾患又は病態とのより高い変異体の分離は、より高い臨床的意義スコアをもたらす。いくつかの実施形態において、機能的影響予測アルゴリズムは、SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant)及びPolyPhen (Polymorphism Phenotyping)から選択される。いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアは、少なくとも2つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づく。
いくつかの実施形態において、疾患又は病態を治療するための潜在的治療標的を同定するための方法であって、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、データベース内の少なくとも1つの変異体について、本明細書に開示の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、並びに変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させ、そのことにより変異体を潜在的治療標的として同定するステップを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアが、臨床的意義スコアを決定する際に含まれる。
いくつかの実施形態において、個体が疾患又は病態に罹患する可能性があるかどうかを予測するための方法であって、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、データベース内の少なくとも1つの変異体について、本明細書に開示の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させるステップ、並びに変異体を有する個体を、疾患又は病態に罹患する可能性があるものとして同定するステップを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアが、臨床的意義スコアを決定する際に含まれる。
さらに、いくつかの実施形態において、遺伝的変異体の臨床的意義を決定するためのシステムであって、(a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコアを生成するよう構成されたモジュール、(b) 集団における変異体の頻度に基づく頻度スコアを生成するよう構成されたモジュール、(c) どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコアを生成するよう構成されたモジュール、(d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアを生成するよう構成されたモジュール、(e) 任意選択で、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づくマイナーエビデンススコアを生成するよう構成されたモジュールを含むコンピュータを備えたシステムが本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、システムは、スコアリングモジュールをさらに備える。いくつかの実施形態において、システムは、データ入力を受信するよう構成された通信インターフェースをさらに備える。いくつかの実施形態において、システムは、遺伝的変異体の臨床的意義の視覚表示を表示するよう構成されたディスプレイモジュールをさらに備える。いくつかの実施形態において、ディスプレイモジュールは、ネットワークを介してコンピュータに接続されたユーザーデバイス内に格納される。
いくつかの実施形態において、遺伝的変異体の臨床的意義を解析するための、コンピュータにより実行される方法であって、(a) 遺伝的変異体に関する検索クエリを処理するステップであって、検索クエリが、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体からの遺伝的変異体を含むデータベースからの情報を読み出すことを含み、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうかに関する情報、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうかに関する情報、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうかに関する情報、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかに関する情報を含む、上記ステップ、(b) 検索クエリの結果を読み出すステップ、(c) 検索クエリの結果に基づいて測定スコアを推定するステップ、(d) 測定スコアを集約するステップ、並びに(e) 測定スコアの集約の視覚表示をレンダリングするステップを含む方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、この方法は、ネットワークを介してユーザーデバイスに視覚表示を送信するステップをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法の結果を表示する、遺伝的変異体の臨床的意義の視覚表示が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態において、コンピュータにより実行された際にコンピュータに本明細書に開示の方法を実施させるコンピュータ可読命令を含む、非一時的コンピュータ可読媒体を含む製品が本明細書に開示される。
未知の臨床的意義を有する変異体(VUS)について臨床的意義スコアを決定するための、例示的処理を示す図である。 タンパク質配列において少なくとも1つのアミノ酸の変化を引き起こすVUSについて臨床的意義スコアを決定するための一例を提供する図である。 タンパク質のアミノ酸配列を変化させないVUSについて臨床的意義スコアを決定するための一例を提供する図である。 本開示によるカスタムデータベースの内容を例示する図である。 予測がSIFT (Sorting Intolerant From Tolerant)及びPolyPhen (Polymorphism phenotyping)からの分類と一致する変異体のパーセントを示す図である。 変異体の機能データ(機能にダメージを与える)と本発明の技術を使用して決定される臨床的意義スコアとの間の相関を示す図である。 変異体の機能データ(機能にダメージを与えない)と本発明の技術を使用して決定される臨床的意義スコアとの間の相関を示す図である。 どのようにして、文献からの追加情報を受けて、ごく少数の変異体が、それらの初期臨床的意義スコアが良性と決定されたときに臨床的意義スコアを上昇させ、ごく少数の変異体が、それらの初期臨床的意義スコアが病原性と決定されたときに臨床的意義スコアを下降させるのかを示す図である。
変異体に対する病原性スコアの評価及び割当て並びに変異リストの選定の方法及びシステムが提供される。本開示より前は、臨床操作において紙の変異リストが使用されており、これは製品発売後の更新頻度がはるかに低かった。加えて、変異リストを構築した個人間の一貫性がほとんどなかった。そのようなものとして、評価された変異体は、ある人によって病原性とみなされるが、別の人によって評価された場合に未知の意義を有する変異体とみなされる可能性があった。最後に、未知の意義を有する変異体はレポートに挙げられたが、潜在的な患者への影響について、医師に何の指針も提供しなかった。
すべての数値表示、たとえば、pH、温度、時間、濃度、及び分子量は、範囲も含めて、0.1、5％又は10％の増分で(+)又は(-)に変化する近似値である。常に明示されているわけではないが、すべての数値表示の前に「約」という用語が付くことが理解されるものとする。「約」という用語はまた、「X」の小幅の増分、たとえば「X+0.1」又は「X-0.1」に加えて、厳密値「X」を含む。常に明示されているわけではないが、本明細書に記載の試薬は単なる例示であり、その等価物が当技術分野において公知であることも理解されるものとする。
「変異体」又は「遺伝的変異体」という用語は、遺伝子、ゲノム配列、又はそれらの部分の代替形態を指す。変異体はまた、ゲノム変化に対応して、タンパク質又はRNAレベルで言及されうる。いくつかの実施形態において、変異体は、タンパク質配列におけるアミノ酸の変化を引き起こしうるが、また他の仕方での、たとえばRNAスプライシング、翻訳の観点から、又は転写若しくは翻訳調節の他のレベルで、タンパク質又は細胞の機能又は活性に影響を与えうる。
既知の臨床的意義を有する「参照変異体」又は「変異」とは、変異体と疾患又は病態との間の機能的関連性が研究され、裏付けデータにより確証された変異体を指す。しかしながら、そのような確証は、規制承認又は臨床コミュニティにおけるコンセンサスを必要としない。
LODは、「ロッド値(logarithm of the odds)」を表す。遺伝学の分野において、LODスコアは、2つの遺伝子、又はある遺伝子と疾患遺伝子とが、染色体上で互いに近傍に位置する可能性があるかどうかについての、統計的推定値である。3以上のLODスコアは、一般に、2つの遺伝子が連鎖し、それゆえ一緒に遺伝するオッズが1000分の1であることを意味すると理解される。
変異体の病原性の決定方法
本開示の一実施形態は、遺伝的変異体の臨床的意義を決定するための方法を提供する。この方法は、一態様において、変異体について、(a)細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコア、(b)集団における変異体の頻度に基づく頻度スコア、(c)どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコア、及び/又は(d)どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコア、及び/又は(e)変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報を含むが、これに限定されない情報に基づくマイナーエビデンススコア、を決定するステップ、並びに機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び/又は家系内分離スコアをコンピュータ上で集約し、遺伝的変異体の臨床的意義を示す臨床的意義スコアを生成するステップを含む。いくつかの実施形態において、スコアのうちの少なくとも1つの算出は、カイ二乗仮説検定により達成される。
図1は、そのような方法を示す。未知の臨床的意義を有する変異体(VUS)について、4の開始スコアが与えられ、7のスコアは強い臨床的意義を示し、1は弱い臨床的意義を示す。
任意選択の一ステップにおいて、選定された臨床的意義スコアがVUSに与えられ、このスコアは、データベースにおけるVUSの選定中に提供されうる。そのような選定は、遺伝子機能についての選定者の理解又は実験的エビデンスに基づく場合がある。
図2は、タンパク質におけるアミノ酸置換を引き起こす変異体についての処理を示す。
他方、図3は、タンパク質におけるアミノ酸置換を引き起こさないが、代わりに、スプライシング又は翻訳調節を通じてタンパク質又は細胞機能に影響を与えうる変異体についての処理を示す。
一実施形態において、細胞若しくはタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の若しくは予測される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患若しくは病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに/又は家系における変異体の出現及び変異体と疾患若しくは病態との間の分離に関する情報を含む変異体データベース(図4に示すようなもの)が提供される。
いくつかの態様において、本開示の方法は、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、マイナーエビデンススコア及び/又は選定された臨床的意義スコアから選択されるスコアのうちの少なくとも2つ、3つ、4つ、又は5つの生成を含む。いくつかの態様において、少なくとも同時出現スコア、家系内分離スコアが生成される。いくつかの態様において、機能スコアもまた生成されるか、又は頻度スコアもまた生成される。
必要なスコアが生成された後、臨床的意義スコアを得るためにそれらを集約（aggregation）できる。一実施形態において、集約は、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、及び家系内分離スコアを、所定の重みで合計する（summing up）ことを含む。一実施形態において、集約は、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、及び家系内分離スコアを、決定木の実行における入力として採用することを含む。図2〜3は、そのような集約方法を示す。
いくつかの実施形態において、臨床的意義スコアを得るための集約は、算出スコアに所定の重みを割り当てることを含む。いくつかの実施形態において、スコアに割り当てられる所定の重みは、正又は負の数値である。いくつかの実施形態において、スコアに割り当てられる所定の重みは、正又は負の整数値である。いくつかの実施形態において、スコアに割り当てられる所定の重みは、ゼロである。
機能スコア
いくつかの態様において、機能スコアは、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響に基づいて決定される。
アミノ酸変化を引き起こすVUSについて、機能的影響を、アミノ酸配列変化に基づいて決定又は予測できる。そのような決定及び予測をするための方法は、当技術分野において公知である。
いくつかの実施形態において、変異体の機能スコアを決定するステップは、変異体がタンパク質機能にダメージを与えるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、変異体の機能スコアを決定するステップは、変異体がタンパク質機能に影響を与えないかどうかを決定することを含む。
そのような態様において、既知の又は予想される影響は、タンパク質活性変化又はタンパク質発現レベル変化を含み、より大きな影響は、より高い臨床的意義スコアをもたらすことが想定される。いくつかの態様において、タンパク質発現レベル変化は、遺伝的変異体によるスプライシング又は翻訳効率変化に起因する。
いくつかの実施形態において、タンパク質機能に対する影響は、疾患の分子的基礎と直接関連する。
いくつかの実施形態において、機能スコアの決定は、疾患と関連する、タンパク質のすべての機能の解析を含む。
頻度スコア
この処理において生成できる別のスコアは、集団における変異体の頻度に基づく頻度スコアである。
いくつかの態様において、頻度スコアは、正常集団における変異体の頻度を含み、より高い頻度は、より低い臨床的意義スコアをもたらす。
正常集団、疾患のない又は目的の特定の疾患のない集団において、より頻度が高く存在する変異体が、臨床的意義を有する可能性がより低いことが想定される。
いくつかの実施形態において、頻度スコアを決定するステップは、正常集団における変異体頻度が疾患対立遺伝子頻度の10倍超よりも大きいかどうかを考慮することを含む。いくつかの実施形態において、頻度スコアを決定するステップは、正常集団における変異体頻度が疾患対立遺伝子頻度の2倍、5倍、20倍、25倍、50倍、又は100倍超よりも大きいかどうかを考慮することを含む。
いくつかの実施形態において、頻度スコアを決定するステップは、正常集団における変異体頻度が疾患対立遺伝子頻度の3倍から10倍超の間であるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、頻度スコアを決定するステップは、変異体頻度が疾患対立遺伝子頻度の3倍超までと等しいかどうかを決定することを含む。
同時出現スコア
この処理において生成できるまた別のスコアは、どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコアである。
いくつかの態様において、臨床疾患又は病態と関連する参照変異体とのより高い同時出現は、より低い臨床的意義スコアをもたらす。
いくつかの実施形態において、何らかの臨床的に関連する結果(とりわけ他の方法での陽性結果)の、臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現は、より低い臨床的意義スコアをもたらす。
いくつかの態様において、同時出現スコアは、変異体の出現を、患者における存在、特に同じ疾患又は病態を有する患者の間での存在に関してその変異体と相関する、1つ、2つ、3つ又はさらに多くの参照変異体と比較することにより得られる。いくつかの態様において、そのような参照変異体のうちの少なくとも1つは、既知の臨床的意義を有する。既知の臨床的意義を有しない参照変異体について、その臨床的意義を予測するために本開示の方法を使用することができる。
いくつかの実施形態において、同時出現スコアを決定するステップは、非同義変化が、単一の事例において他の方法での陽性結果と同時出現するかどうかを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、同時出現スコアを決定するステップは、変異体が、複数の事例において陽性変異体と同時出現するかどうかを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、同時出現スコアを決定するステップは、劣性遺伝子における変異体が、複数の事例において1つのさらなる既知の病原性変異体と同時出現するかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、そのような決定をなす際、同時出現は少なくとも3つの事例において生じなければならない。
いくつかの実施形態において、変異体が病原性である可能性がより高いとみなされるには、同時出現は、患者の統計的に有意な一部において生じなければならない。
いくつかの実施形態において、同時出現スコアの算出は、劣性疾患又は病態の事例において、どのように変異体が参照変異体の組合せと同時出現するのかに基づく。
いくつかの実施形態において、カイ二乗仮説検定が、同時出現スコアを決定するために使用される。
家系内分離スコア
この処理において生成できるさらに別のスコアは、どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアである。
いくつかの態様において、家系内の臨床疾患又は病態とのより高い変異体の分離は、より高い臨床的意義スコアをもたらす。
同時出現スコア及び家系内分離スコアの両方は、単一の変異体又は単一の患者からは得られず、変異体（複数）及び患者（複数）を統合するデータベースを必要とする。これは、そのような統合情報のデータベースもまた提供する本開示のさらなる利点を強調する。
いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、LODスコアの決定を含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、LODスコアが3.0を超えるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、LODスコアが2.0を超えるが3.0を超えないかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、LODスコアが1.0を超えるが2.0を超えないかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、LODスコアが-1.0を超えるが-2.0を超えるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、LODスコアが-2.0未満かどうかを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、変異体が父性が確認されていないde novoであるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、変異体が父性が確認されているde novoであるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、変異体が父性が確認されていないde novoである2つの事例が存在するかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、2つの事例において変異体が父性が確認されているde novoであるかどうかを決定することを含む。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを決定するステップは、少なくとも3つの事例において変異体が父性が確認されていないde novoであるかどうかを決定することを含む。
いくつかの実施形態において、カイ二乗仮説検定が、家系内分離スコアを決定するために使用される。
マイナーエビデンススコア
いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアが、遺伝的変異体の臨床的意義を決定する際に利用される。
いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアは、予測アルゴリズム、関連タンパク質ドメインに関する知識、変異体が患者において報告されているかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドンで出現するかどうか、及びスプライシング予測に基づく情報を含む。
いくつかの実施形態において、機能的影響予測アルゴリズムは、SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant)及びPolyPhen (Polymorphism Phenotyping)から選択される。
いくつかの実施形態において、機能的影響予測アルゴリズムは、コードされるタンパク質の翻訳後修飾に対する変異体の潜在的効果を解析する。そのようなアルゴリズムの一例は、オンラインでhttp://www.cbs.dtu.dk/services/に見出せる。
いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアは、少なくとも2つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づく。
追加の方法
一実施形態において、疾患又は病態を治療するための潜在的治療標的を同定するための方法も提供される。一実施形態において、この方法は、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、データベース内の少なくとも1つの変異体について、本開示の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、並びに変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させ、そのことにより変異体を潜在的治療標的として同定するステップを含む。いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアが、臨床的意義スコアを決定する際に含まれる。
そのような方法は、本発明の技術により提供される技術的進歩を、特定の変異体の臨床的意義を予測するその能力、及び、変異体データベースにおける多くの変異体のなかで潜在的治療標的として変異体を同定するその能力の両方の観点から実証する。標的が同定されると、治療目的を達成するために、潜在的治療標的を標的とする(たとえば、それを活性化、不活性化、又は改変する)薬剤を同定するための、追加の薬学的研究を実施することができる。
また別の実施形態において、また、個体が疾患又は病態に罹患する可能性があるかどうかを予測するための方法も提供される。この方法は、いくつかの態様において、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が未知の臨床的意義を有し、データベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、データベース内の少なくとも1つの変異体について、本開示の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させるステップ、並びに変異体を有する個体を、疾患又は病態に罹患する可能性があるものとして同定するステップを含む。いくつかの実施形態において、データベースは、既知の臨床的意義を有する少なくとも1つの参照変異体を含む。いくつかの実施形態において、マイナーエビデンススコアが、臨床的意義スコアを決定する際に含まれる。この方法はまた、関連スコア並びに予測方法及び処理を含むレポートを生成することを含みうる。
コンピュータによる実行
本明細書に記載される方法は、コンピュータシステム又はネットワーク上で実行できる。
したがって、いくつかの実施形態において、遺伝的変異体の臨床的意義を決定するためのシステムであって、(a)細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコアを生成するよう構成されたモジュール、(b)集団における変異体の頻度に基づく頻度スコアを生成するよう構成されたモジュール、(c)どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコアを生成するよう構成されたモジュール、(d)どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアを生成するよう構成されたモジュール、(e)任意選択で、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づくマイナーエビデンススコアを生成するよう構成されたモジュールを含むコンピュータを備えたシステムが本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、システムは、スコアリングモジュールをさらに備える。いくつかの実施形態において、システムは、データ入力を受信するよう構成された通信インターフェースをさらに備える。いくつかの実施形態において、システムは、遺伝的変異体の臨床的意義の視覚表示を表示するよう構成されたディスプレイモジュールをさらに備える。いくつかの実施形態において、ディスプレイモジュールは、ネットワークを介してコンピュータに接続されたユーザーデバイス内に格納される。いくつかの実施形態において、同時出現スコアを生成するよう構成されたモジュールは、劣性疾患又は病態の事例において、どのように変異体が参照変異体の組合せと同時出現するのかに基づく。いくつかの実施形態において、コンピュータは、カイ二乗仮説検定を実施するよう構成された少なくとも1つのモジュールを含む。いくつかの実施形態において、同時出現スコアを生成するよう構成されたモジュールは、カイ二乗仮説検定を実施するよう構成される。いくつかの実施形態において、家系内分離スコアを生成するよう構成されたモジュールは、カイ二乗仮説検定を実施するよう構成される。いくつかの実施形態において、モジュールのうちの1つ以上が、関連公表文献を検索するためにデータベースをクエリするよう構成される。いくつかの実施形態において、モジュールのうちの1つ以上が、遺伝子に特化したLeiden Open Variation Database (LOVD)をクエリするよう構成される。いくつかの実施形態において、モジュールのうちの1つ以上が、目的の遺伝子と関連する独立データベースをクエリするよう構成される。
いくつかの実施形態において、本明細書にさらに開示されるのは、遺伝的変異体の臨床的意義を解析するための、コンピュータにより実行される方法であり、この方法は、(a) 遺伝的変異体に関する検索クエリを処理するステップであって、検索クエリが、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体からの遺伝的変異体を含むデータベースからの情報を読み出すことを含み、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうかに関する情報、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうかに関する情報、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうかに関する情報、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかに関する情報を含む、上記ステップ、(b) 検索クエリの結果を読み出すステップ、(c) 検索クエリの結果に基づいて測定スコアを推定するステップ、(d) 測定スコアを集約するステップ、並びに(e) 測定スコアの集約の視覚表示をレンダリングするステップを含む。いくつかの実施形態において、データベースは、既知の臨床的意義を有する少なくとも1つの参照変異体に関する情報を含む。いくつかの実施形態において、この方法は、ネットワークを介してユーザーデバイスに視覚表示を送信することをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデータベースは、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及びマイナーエビデンススコアのうちの1つ以上を算出することと関連する情報を含む。いくつかの実施形態において、データベースは、特定の変異体又は遺伝子と関連する公表文献を含む。いくつかの実施形態において、データベースは、遺伝子に特化したLeiden Open Variation Database (LOVD)である。いくつかの実施形態において、データベースは、目的の遺伝子又は変異体と関連する独立データベースである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示のデータベースは、SQLサーバ上に格納される。いくつかの実施形態において、データベースは、Microsoft Accessソフトウェア上に格納される。
いくつかの実施形態において、データベースは、スプレッドシートソフトウェア上に格納される。いくつかの実施形態において、スプレッドシートソフトウェアは、算出ツール及びマクロプログラミング言語を含む。いくつかの実施形態において、マクロプログラミング言語は、Visual Basic for Applicationsである。
いくつかの実施形態において、コンピュータにより実行された際にコンピュータに本明細書に開示の方法を実施させるコンピュータ可読命令を含む、非一時的コンピュータ可読媒体を含む製品も本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法を実施するための命令を有体的に保存するための、非一時的コンピュータ可読記憶媒体を含む製品であって、実行された際に、コンピュータのネットワークにおける1つ以上のコンピュータに、ポータブルコンピュータデバイスに関するレポートを表示するための要求を受信させ、遺伝的変異体の臨床的意義の視覚可能な表示を表示するレポートを表示させる、製品が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態において、好適なコンピュータシステムは、少なくともプロセッサ及びメモリ、任意選択で、プロセッサによる実行のためのコンピュータコードを保存するコンピュータ可読媒体を含みうる。コードが実行されると、コンピュータシステムは、本明細書に記載の方法を実行する。
この点に関して、「プロセッサ」とは、コンピュータプログラムを実行できる電子回路である。好適なプロセッサとして、中央処理装置、マイクロプロセッサ、グラフィックス処理装置、物理演算処理装置、デジタル信号プロセッサ、ネットワークプロセッサ、フロントエンドプロセッサ、コプロセッサ、データプロセッサ及びオーディオプロセッサが例示されるが、これに限定されない。「メモリ」という用語は、読み出しのためのデータを保存する電子デバイスを含意する。したがって、一態様において、好適なメモリは、データを保存し、計算を補助するコンピュータユニットである。より一般に、必要なネットワークデータ伝送を提供するのに好適な方法及びデバイスが知られている。
また、本明細書に記載の方法を実施するための実行可能コードを含む非一時的コンピュータ可読媒体も想定される。いくつかの実施形態において、媒体は、そのような方法に必要とされるデータ又はデータベースを含む。
1つ以上のデータベースに保存又は維持される情報を、データベースシステム形式、たとえばこれに限られないが、構造化クエリ言語(Structured Query Language: SQL)形式に準拠して提供できる。たとえば1つ以上のスクリプトの形態のデータベースクエリ及びアクセス命令を使用でき、これは、プロセッサにより実行された際に、スクリプトに含まれる命令に従って1つ以上のデータベースに維持されているデータにアクセスし、それを保存し、読み出すのに役立つ。
システムは、ユーザー/関係者がヒューマンマシンインターフェースを使用してシステム及びデータベースにデータを提供し、そこからの情報を受け取るインタラクティブページ又はディスプレイスクリーンを生成するための、ユーザーインターフェース部分を実行できるアプリケーションソフトウェア命令を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、インタラクティブページは、ユーザーが入力した情報を受け取るためのユーザーダイアログボックスを含んでいてもよい。ヒューマンマシンインターフェースは、ユーザーに特定のデータを入力するよう指示するか、又はプルダウンメニューを使用して提供される複数の選択肢のなかから選択するよう指示する、インタラクティブダイアログボックス又はメッセージボックスを提供することによりユーザーにデータを入力するよう促すための、グラフィカルユーザーインターフェース(Graphical User Interface: GUI)部分を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、ユーザーは、ポインティングデバイス及び/又は他のデータ入力デバイスを使用することにより、グラフィカルユーザーインターフェースを介してシステムと相互作用してもよい。GUI部分は、ディスプレイを介してユーザーに提示するための形式で、システムの出力を出してもよい。いくつかの実施形態において、GUIは、一連のJava命令として実行できる。
本発明の実施形態において、メインメモリに含まれるコンピュータ可読命令の1つ以上のシーケンスを実行する1つ以上のプロセッサに応答するシステムにより、本明細書に記載の様々なプログラム動作を提供できる。そのような命令は、別のコンピュータ可読媒体からメインメモリに読み込める。メインメモリに含まれる命令のシーケンスの実行は、システムの1つ以上のプロセッサに、本明細書に記載の処理ステップを実施させることができる。システムの実施形態が、本明細書に記載のものと比較して、より少ない又は追加の処理を実施してもよいことが認められるものとする。上述のとおり、1つ以上のプロセッサは、マルチプロセッシング構成で構成できる。いくつかの実施形態において、本発明を実行するために、ソフトウェア命令の代わりに、又はそれと組み合わせて、ハードワイヤード回路を使用できる。したがって、本発明の実施形態は、ハードウェア回路とソフトウェアとの任意の特定の組合せに限定されない。
いくつかの実施形態は、そこに保存された機械実行可能命令又はデータ構造を運ぶ又は保持するための非一時的機械可読保存媒体を含むプログラム製品を含みうる。そのような機械可読媒体は、汎用若しくは専用コンピュータ又はプロセッサを有する他の機械によりアクセスできる任意の利用可能な媒体であってもよい。例として、そのような機械可読保存媒体には、RAM、ROM、EPROM、EEPROM、CD-ROM又は他の光ディスクストレージ、磁気ディスクストレージ又は他の磁気ストレージデバイス、又は、機械実行可能命令又はデータ構造の形態で所望のプログラムコードを保存するために使用でき、汎用若しくは専用コンピュータ又はプロセッサを有する他の機械によりアクセスできる、任意の他の媒体が含まれていてもよい。上の組合せもまた、「機械可読媒体」の範囲内に含まれる。機械実行可能命令は、たとえば、汎用コンピュータ、専用コンピュータ又は専用プロセッシングマシンに、何らかの機能又は一群の機能を実施させる命令及びデータを含む。
本発明の別の実施形態において、変異体の臨床的意義の解析を実施するソフトウェアが提供される。対象のゲノム配列が得られるときには、それをソフトウェアに入力できる。ソフトウェアは、本発明に従い、記載のようなデータベースにアクセスし、変異体の臨床的意義の解析を実施するよう設計され、算出された意義スコアを出力し、その結果、医師、遺伝カウンセラー、他の医療専門家、又は患者は、本明細書に開示のとおり、スコア、及び任意選択でスコアのレポートを得られる。本発明のソフトウェアは、ローカルコンピュータ上に保存されるソフトウェアであってもよく、あるいはサーバ又はウェブベースであって、リモートコンピュータからのアクセスを可能にしてもよいことが想定される。
システムはまた、ネットワークとの一方向、二方向若しくは多方向データ通信、及び/又は他のデバイスとの直接通信を提供するための通信インターフェースを含む。いくつかの実施形態において、通信インターフェースは、対応するタイプの通信媒体とのデータ通信接続を提供するために、モデム、トランシーバ、統合サービスデジタルネットワーク(Integrated Services Digital Network: ISDN)カード、WANカード、イーサネット（登録商標）インターフェース等を含んでいてもよい。別の例として、通信インターフェースは、互換性のLANとのデータ通信接続を提供するために、LANカードを含んでいてもよい。無線リンクもまた実施できる。そのような無線リンクにおいて、通信インターフェースは、ネットワークサーバと通信可能に接続した基地局と通信してもよい。任意のそのような実施において、通信インターフェースは、様々なタイプの情報を表すデジタルデータストリームを運ぶ電気、電磁気、電波、赤外線、レーザー、又は光信号を送受信する。上のインターフェースの任意の組合せもまた実施できる。
いくつかの実施形態において、通信インターフェースは、コンピュータデバイスでウェブブラウザを使用する表示に好適なウェブコンテンツを生成及び出力するために、1つ以上のプロセッサで構成されたウェブサーバと通信可能に接続できる。実施形態において、サーバは、通信インターフェースを通じて要求した端末へと、ハイパーテキストトランスファーマークアップ言語(Hypertext Transfer Markup Language: HTML)形式のページ、エクステンシブルマークアップ言語(eXtensible Markup Language: XML)形式のページ等を介して要求された情報を生成及び伝送し、これは、ハイパーリンクによるナビゲーションを可能にできるワールドワイドウェブ(World Wide Web)ページとして提供できる。サーバプログラムを、ネットワークを使用して、クライアントの端末からのコマンド及びデータを受信し、様々なソースからのデータにアクセスしてそれを処理し、コンピュータ実行可能命令及びデータを出力するために使用できる。ネットワークを使用して伝送され受信されたインタラクティブページは、必要なプロトコルに従っていてもよい。
いくつかの実施形態において、1つ以上のプロセッサで構成されたウェブサーバは、サービスプロバイダが1つ以上のウェブベースアプリケーションプログラムを安全な方式で実行するために用いる、ウェブサーバプログラムの背後にあるセキュアウェブアプリケーションサーバに相当していてもよい。そのようなセキュアウェブアプリケーションサーバを、1つ以上のウェブベースアプリケーションプログラムを実行し、クライアントから(ウェブサーバによりサポートされるウェブページを介して)受信したコマンド及びデータに応答し、クライアントにデータ及び結果を提供するよう構成できる。ウェブサーバ及びウェブアプリケーションサーバは、単一のコンピュータプラットフォームを使用して実施できる。或いは、それはまた、複数の別個の分散したコンピュータプラットフォームを使用して実施できる。
本発明の実施形態は、たとえばネットワーク環境の機械により実行されるプログラムモジュールの形態のプログラムコード等の機械実行可能命令を含むプログラム製品により、一実施形態において実施できる方法ステップの一般的な文脈において記載されている。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを実施するか、又は特定の抽象データタイプを実行する、ルーチン、プログラム、論理、オブジェクト、コンポーネント、データ構造等を含む。機械実行可能命令、関連データ構造、及びプログラムモジュールは、本明細書に開示の方法のステップを実行するためのプログラムコードの例を示す。そのような実行可能命令又は関連データ構造の特定のシーケンスは、そのようなステップに記載の機能を実行するための対応する動作の例を示す。
前述のとおり、本発明の実施形態は、プロセッサを有する1つ以上のリモートコンピュータとの論理接続を使用して、ネットワーク環境において実施できる。そのようなネットワークコンピュータ環境が、パーソナルコンピュータ、ハンドヘルドデバイス、マルチプロセッサシステム、マイクロプロセッサベースの又はプログラム可能な消費者向け電化製品、ネットワークPC、ミニコンピュータ、メインフレームコンピュータ等を含む多くのタイプのコンピュータを包含してもよいことを、当業者は認識していると考えられる。本発明の実施形態はまた、分散及びクラウドコンピュータ環境において実施でき、通信ネットワークを通じて有線リンク、無線リンク又は有線若しくは無線リンクの組合せによりリンクされたローカル及びリモート処理デバイスによりタスクは実施される。分散コンピュータ環境において、プログラムモジュールは、ローカル及びリモートメモリストレージデバイスの両方にあってもよい。
いくつかの実施形態において、ユーザーデバイスは、プログラム可能プロセッサ、コンピュータ(たとえばラップトップ)、サーバ、スマートフォン若しくはタブレット等のモバイルデバイス、チップ上のシステム、又はこれらのうちの複数のもの若しくはこれらの組合せを例として含む、データを処理又は表示するための任意のデバイス又は機械であってもよい。いくつかの実施形態において、ユーザーデバイスは一般に、ウェブページを表示するよう構成されたブラウザを含んでいてもよい。
本発明の実施形態は、たとえばネットワーク環境の機械により実行されるプログラムモジュールの形態のプログラムコード等の機械実行可能命令を含むプログラム製品により、実施形態において実施できる方法ステップの一般的な文脈において記載されている。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを実施するか、又は特定のデータタイプを実行する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造等を含む。たとえばJava又はC++に基づくマルチスレッドアプリケーションを使用できる。機械実行可能命令、関連データ構造、及びプログラムモジュールは、本明細書に開示の方法のステップを実行するためのプログラムコードの例を示す。そのような実行可能命令又は関連データ構造の特定のシーケンスは、そのようなステップに記載の機能を実行するための対応する動作の例を示す。
レポート
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法は、レポートへの関連スコアの変換を含む。
いくつかの実施形態において、レポートは、算出された臨床的意義スコアの視覚表示を含む。いくつかの実施形態において、視覚表示は、良性から病原性までの範囲を表すスペクトルである。いくつかの実施形態において、視覚表示は、良性から病原性までの範囲を表すヒートマップである。いくつかの実施形態において、視覚表示は、スコアの視覚インジケータであり、視覚インジケータは数値、又は文字値である。いくつかの実施形態において、視覚可能な表示は、良性から病原性までの範囲のカラーグラデーションチャート(color gradient chart)である。いくつかの実施形態において、臨床的意義の視覚可能な表示は、算出された病原性スコアの表示である。いくつかの実施形態において、算出された病原性スコアの表示には、表示されたスコアと関連付けられる病原性のレベルの説明、及び/又は様々な可能性のあるスコアと関連付けられる病原性のレベルの説明が伴う。いくつかの実施形態において、レポートは、算出された病原性スコアの理由を表示する。
いくつかの実施形態において、レポートは、遺伝子名、遺伝子型、染色体上の位置、変異情報(コーディング変化及び/又はアミノ酸変化)、変異の種類、遺伝形式、臨床的関連性、関連PubMed ID番号、又は関連GenBank受託番号から選択されるインジケータを表示する。いくつかの実施形態において、レポートは、記載の遺伝子又は染色体上の位置と関連付けられることが知られている疾患に関する情報を表示する。
未知の臨床的意義を有する変異体に関して、いくつかの実施形態において、レポートは、変異体により生じるアミノ酸変化に関する情報、分離解析に関する情報、変異体の同時出現に関する情報、変異体の母集団頻度に関する情報、変異体が生じるコドンのアミノ酸保存に関する情報、変異体のSIFT又はPolyPhen解析に関する情報、変異体が生じるタンパク質ドメインに関する情報、並びにdbSNPリファレンスに関する情報から選択される情報を表示する。いくつかの実施形態において、レポートは、関連するピアレビュー論文の引用を表示する。
いくつかの実施形態において、レポートは、そこに表示される情報に関するエンドユーザーのための推奨を含む。いくつかの実施形態において、前記推奨は、個体、又は個体の近親者のさらなる安静の推奨から選択できる。
[実施例1]
この実施例は、CLIA認証民間参照試験所におけるDNA配列変異体データの解析、臨床報告、及び選定のためのリアルタイムのルールベースシステムである、本開示の方法を実証する。
データベース
複数の変異体のデータを収集して変異体データベースを生成した。これは、現在SQLサーバ上に格納されているMicrosoft Accessデータベースで行い、多くのフォーム、サブフォーム、クエリ及び関係の追加を通じてニーズを満たすよう適合させた。
解釈の改善
スコアリング処理の第2の部分は、各変異体の病原性スコア(臨床的意義スコア)を生成するための、データベース内の収集データの重みづけ及び評価の方法である。スコアは、変異体がその変異体を有する患者に対し病原性(疾患症状の原因)である相対的可能性の評価をヘルスケア提供者に伝達するのに役立つ、ツール/インジケータとして意図される。データベース内で選定されたデータの各ポイントを、機械学習法で決定された重みで重みづけした。
スコアリングルール
病原性評価/スコアリング処理により、変異体は、所定の変異体について利用可能な複数の独立タイプのエビデンス全体の評価に基づき、病原性スケール上の7つの順位付けされたカテゴリーに分離された。既知の/確実に病原性である変異体に「7」のスコアを割り当て、既知の/確実に正常な変異体に「1」のスコアを割り当て、良性又は病原性への傾向が一切見られない未知の意義を有する変異体には「4」の開始値を割り当てた。これらのポイントの間で、分類のための十分なデータを欠く変異体に、異なる度合いの「蓋然的」病原性と関連付けられる異なるスコアを割り当てた。このシステムにより、研究者間の一貫性が創られ、それは、医学文献において蓄積されたエビデンスに基づく、病原性評価の信頼性の測定可能な差を反映した。
病原性スコアを生成する本開示の処理を、まず一般化されたフローチャート(図1)で、次に、遺伝的変異体の2つの異なるクラス(図2、ミスセンス変化;図3、標準的なスプライス部位の外側のイントロン変化)に向かう2つの例示的フローチャートで、視覚的に例示する。これらの2つの異なる変異体のクラスは、タンパク質における単一アミノ酸を改変するもの(UAAと呼ばれる)、及びタンパク質においてアミノ酸を一切改変しないもの(UP)である。
スコアリング妥当性
このシステム及び方法により、神経、内分泌、及びネフローゼ遺伝障害に焦点を合わせて、11,771回の病原性評価を8.813個の固有の変異体に対して実施した。図5〜図7は、予測された臨床的意義と他のパラメータとの高い一致を示す。特に図5は、SIFTのみ、PolyPhenのみ、又は両方のいずれかによる予測が分類と一致した変異体のパーセントを示す。図6は、機能データに「ダメージを与える（damaging）」変異体の病原性スコアの分布を例示する。相反するデータゆえに、機能データに「ダメージを与える」変異体の8％しか4以下にスコアされなかった。図7は、機能データに「ダメージを与えない」変異体の病原性スコアの分布を例示する。機能データに「ダメージを与えない」変異体の12％が、相反するデータゆえに、4以上を研究(study)する。
上述のスコアリングシステムの有効性を、変異体スコアリングカテゴリーの安定性を、経時的に蓄積される新規データの関数として比較することにより測定した。システムのレトロスペクティブ解析(図8)において、「5」とスコアされた変異体は、後になって5.2％の事例でスコアを下げられた一方で、「6」とスコアされた変異体は、1.8％の事例でしかスコアを下げられなかった。同様に、スケールの良性側において、2又は3とスコアされる変異体は、スコアを高い方に戻される確率が、より高いスコアを有する変異体よりも有意に低い(図8を参照のこと)。この安定性パターンは、スコアリングカテゴリーの信頼性を確立し、それらのカテゴリーを結果レポートに含めることを支持し、リスク解釈の質を保証するために変異体の継続的調査が必要であるエビデンスを提供する。
レポートの強化
病原性スコアが割り当てられた後、良性及び/又は病原性に分類された変異体のレポートの作成が可能になった。テキスト文書は、このAI処理の文脈外に存在するプログラミングに従い追加された。図9は、そのような変異体レポートを例示する。
スコアリングシステムは、変異体を良性又は病原性として分類するのに複数の独立系統のエビデンスを求める、ACMG標準ルールに準拠する。任意の単一系統のエビデンスの有意性には、公表バイアスがかかっている。この研究において、タンパク質機能研究(インビトロ又はインビボにかかわらず)は、他のタイプのエビデンスよりもバイアスにかかりやすい。たとえば、この実施例は、公表された変異体に関する機能研究の8％が、その機能的発見と直接的に矛盾する他の系統のエビデンスを有すると同定した。これは、最終的な変異体分類をする前に、複数の独立系統のエビデンスを選定することの重要性を示す。
この実施例は、本開示の方法が、信頼性の高い病原性評価を表し、リスクを有効に伝達し、有用な診断情報を提供する、安定的なスコアリングシステムであることを示す。
したがって、本開示が好ましい実施形態及び任意選択の特徴により具体的に開示されているとはいえ、当業者が本明細書に開示のそこで実施された本開示の修正、改善及びバリエーションをよく実行できること、並びに、そのような修正、改善及びバリエーションが、本開示の範囲内とみなされることが理解されるものとする。本明細書において提供された材料、方法、及び例は、好ましい実施形態を代表し、例示的であり、本開示の範囲に対する限定を意図しない。
本明細書において、本開示を広範且つ包括的に説明した。この包括的開示内に含まれる下位の種及び亜属の分類のそれぞれはまた、本開示の一部を形成する。これには本開示の包括的記載が含まれるが、排除される題材が本明細書に具体的に記載されているかどうかにかかわらず、この属から何らかの発明を排除するという条件又は否定的限定を伴う。
加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュグループの観点から記載されている場合、当業者は、本開示がまたそのことにより、そのマーカッシュグループの任意の個々のメンバー又はメンバーの下位グループの観点から記載されていることを認識するだろう。
本明細書において言及されるすべての出版物、特許出願、特許及び他の参照文献は、それぞれを個々に参照により組み込むのと同程度に、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先される。
例示的に本明細書に記載された本開示は、本明細書に具体的には記載されない任意の要素、限定の非存在下で好適に実施できる。したがって、たとえば、「を含む(comprising)」、「を含む(including)」、「を含む(containing)」等の用語は、広義的に、限定なしに読まれるべきである。加えて、本明細書において用いられる用語及び表現は、限定ではなく記述の用語として使用されており、示され記載された特徴の任意の等価物又はその一部を排除するそのような用語及び表現の使用の意図は一切なく、本開示の特許請求の範囲内で様々な修正が可能であることが認められる。
他の実施形態は以下の特許請求の範囲内で表明される。

Claims (23)

  1. 遺伝的変異体の臨床的意義を決定するための方法であって、
    変異体について、
    (a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコア、
    (b) 集団における変異体の頻度に基づく頻度スコア、
    (c) どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコア、及び
    (d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコア、及び
    (e) 任意選択で、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づくマイナーエビデンススコア
    を決定するステップ、並びに
    機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア及び家系内分離スコアをコンピュータ上で集約し、遺伝的変異体の臨床的意義を示す臨床的意義スコアを生成するステップ
    を含む方法。
  2. 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を、コンピュータサーバ上にホストされたデータベースから読み出すステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  3. 集約が、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及びマイナーエビデンススコアを、所定の重みで合計することを含む、請求項1又は2に記載の方法。
  4. 集約が、機能スコア、頻度スコア、同時出現スコア、家系内分離スコア、及びマイナーエビデンススコアを、決定木における入力として採用することを含む、請求項1又は2に記載の方法。
  5. 選定された臨床的意義スコアを決定するステップをさらに含み、集約は、選定された臨床的意義スコアを入力としてさらに採用して臨床的意義スコアを生成する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  6. 既知の又は予想される影響が、タンパク質活性変化又はタンパク質発現レベル変化を含み、より大きな影響は、より高い臨床的意義スコアをもたらす、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
  7. タンパク質発現レベル変化が、遺伝的変異体によるスプライシング又は翻訳効率変化に起因する、請求項6に記載の方法。
  8. 頻度スコアが、正常集団における変異体の頻度を含み、より高い頻度は、より低い臨床的意義スコアをもたらす、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
  9. 臨床疾患又は病態と関連する参照変異体とのより高い同時出現が、より低い臨床的意義スコアをもたらす、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
  10. 家系内の臨床疾患又は病態とのより高い変異体の分離が、より高い臨床的意義スコアをもたらす、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
  11. 機能的影響予測アルゴリズムが、SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant)及びPolyPhen (Polymorphism Phenotyping)から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
  12. マイナーエビデンススコアが、少なくとも2つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づく、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
  13. 疾患又は病態を治療するための潜在的治療標的を同定するための方法であって、
    各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、
    データベース内の少なくとも1つの変異体について、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、並びに
    変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させ、そのことにより変異体を潜在的治療標的として同定するステップ
    を含む方法。
  14. 個体が疾患又は病態に罹患する可能性があるかどうかを予測するための方法であって、
    各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体の遺伝的変異体を含むデータベースをコンピュータでクエリするステップであって、少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離を含む、上記ステップ、
    データベース内の少なくとも1つの変異体について、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法で臨床的意義スコアを決定するステップ、
    変異体のうちの1つを、データベース内に存在する疾患又は病態と相関させるステップ、並びに
    変異体を有する個体を、疾患又は病態に罹患する可能性があるものとして同定するステップ
    を含む方法。
  15. 遺伝的変異体の臨床的意義を決定するためのシステムであって、
    (a) 細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の影響に基づく機能スコアを生成するよう構成されたモジュール、
    (b) 集団における変異体の頻度に基づく頻度スコアを生成するよう構成されたモジュール、
    (c) どのように変異体が臨床疾患又は病態と関連する既知の臨床的意義を有する参照変異体と同時出現するかに基づく同時出現スコアを生成するよう構成されたモジュール、
    (d) どのように変異体が家系内の疾患又は病態と分離するかに基づく家系内分離スコアを生成するよう構成されたモジュール、
    (e) 任意選択で、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうか、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうか、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうか、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかの、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報に基づくマイナーエビデンススコアを生成するよう構成されたモジュール
    を含むコンピュータ
    を備えたシステム。
  16. スコアリングモジュールをさらに備える、請求項15に記載のシステム。
  17. データ入力を受信するよう構成された通信インターフェースをさらに備える、請求項15又は16に記載のシステム。
  18. 遺伝的変異体の臨床的意義の視覚表示を表示するよう構成されたディスプレイモジュールをさらに備える、請求項15〜17のいずれか1項に記載のシステム。
  19. ディスプレイモジュールが、ネットワークを介してコンピュータに接続されたユーザーデバイス内に格納される、請求項15〜18のいずれか1項に記載のシステム。
  20. 遺伝的変異体の臨床的意義を解析するための、コンピュータにより実行される方法であって、
    (a) 遺伝的変異体に関する検索クエリを処理するステップであって、検索クエリが、各個体が臨床的に診断された疾患又は病態でアノテートされた複数の個体からの遺伝的変異体を含むデータベースからの情報を読み出すことを含み、
    少なくとも1つの変異体が、未知の臨床的意義を有し、少なくとも1つの参照変異体が、既知の臨床的意義を有し、
    各変異体についてデータベースが、細胞又はタンパク質の生物学的機能に対する変異体の既知の又は予想される影響、集団における変異体の頻度、変異体と臨床疾患又は病態と関連する参照変異体との同時出現、並びに家系における変異体の出現及び変異体と疾患又は病態との間の分離、少なくとも1つの機能的影響予測アルゴリズムからの情報、変異体が重要なタンパク質ドメイン内に出現するかどうかに関する情報、変異体が翻訳後修飾を変化させることになるかどうかに関する情報、他の既知の病原性変異体が同じコドン内に出現するかどうかに関する情報、及び、変異体が疾患又は病態の少なくとも1人の患者において出現することが知られているかどうかに関する情報を含む、上記ステップ、
    (b) 検索クエリの結果を読み出すステップ、
    (c) 検索クエリの結果に基づいて測定スコアを推定するステップ、
    (d) 測定スコアを集約するステップ、並びに
    (e) 測定スコアの集約の視覚表示をレンダリングするステップ
    を含む方法。
  21. ネットワークを介してユーザーデバイスに視覚表示を送信するステップをさらに含む、請求項20に記載の方法。
  22. 請求項1〜14、20又は21のいずれか1項に記載の方法の結果を表示する、遺伝的変異体の臨床的意義の視覚表示。
  23. コンピュータにより実行された際にコンピュータに請求項1〜14、20又は21のいずれか1項に記載の方法を実施させるコンピュータ可読命令を含む、非一時的コンピュータ可読媒体を含む製品。
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