ES2968109A1 - Método para caracterizar el funcionamiento de un gen - Google Patents
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Abstract
Método para estimar la predisposición genética de un individuo a desarrollar una pérdida de función total o parcial de un gen mediante el análisis de una o varias variantes genéticas de dicho individuo correspondientes a un gen, asignación de una puntuación en base a las probabilidades de cada variantes de producir un funcionamiento anómalo del gen, comparación del perfil genético con el de otros individuos almacenados en una base de datos usando el mismo sistema de puntuación para proporcionar una estimación del riesgo genético relativo de funcionamiento anómalo de ese gen en ese individuo. Esta información es utilizada por el profesional de la salud correspondiente para la toma de decisiones en la gestión del caso, y/o proporcionar o modificar el tratamiento a cada uno de los individuos.
Description
DESCRIPCIÓN
Método para caracterizar el funcionamiento de un gen
Sector de la técnica
La presente invención pertenece al sector de la genética. Concretamente se refiere a un método para estimar la predisposición genética de un individuo a desarrollar una pérdida de función total o parcial de un gen durante el transcurso de su vida (o haber nacido con ella) en comparación con una base de datos de perfiles genéticos de individuos que se toman como referencia.
Este sistema resulta ser un sistema aplicable a cualquier gen de un individuo. Proporciona un método de estimación que permite a especialistas del sector salud, entre otros, obtener pistas para detectar eventuales problemas en rutas biológicas o metabólicas del individuo, y otros mecanismos biológicos del cuerpo humano a pesar de trabajar con información incompleta y con altos niveles de incertidumbre.
Indicación del estado de la técnica
En los últimos 15 años se ha experimentado un avance vertiginoso gracias a la secuenciación del ADN. En el año 2003 se secuenció por primera vez de forma íntegra el primer ADN humano con el proyecto Genoma Humano.
Elgenoma humanocomprende toda la información que se encuentra almacenada en el ADN. Esta información se encuentra codificada en 3.200 millones de pares de bases, que se distribuyen en unos 22.000 genes en 23 pares de cromosomas. Elexomaes la parte del genoma humano, que se sintetiza en proteínas o ARN, que a su vez son los que realizan las funciones fundamentales del organismo. La mayoría de las variaciones genéticas responsables de enfermedades que se conocen se encuentran en el exoma y son clasificadas en bases de datos de variaciones patógenas a los que acceden los analistas genéticos para su interpretación.
El área de la secuenciación ha sufrido recientemente una revolución, pasando de secuenciadores tipo Sanger que permitían secuenciar un máximo de 96 secuencias de 800 nucleótidos a la secuenciación de millones de fragmentos de ADN con equipos de segunda generación (Next Generation Sequencing ó NGS). La tecnología NGS ha cambiado drásticamente la forma en la que se secuencia el genoma humano, abaratando enormemente los costes de secuenciación. En 2005 secuenciar un genoma completo costaba unos 18 millones de euros, en 2010 costaba 40.000 euros, pasando a costar tan solo 500 euros en 2022.
Dos seres humanos distintos comparten más del 99.9% del genoma, pero es la pequeña parte que nos diferencia, las llamadas variantes genéticas, las que son en parte responsables de los diferentes rasgos fenotípicos, susceptibilidad a desarrollar enfermedades, etc. Las variantes en el genoma humano están presentes en las regiones codificantes (exones) y las no codificantes (intrones) de los genes.
Los polimorfismos de un único nucleótido (single nucleotide polymorphism - SNPs) son las variantes genéticas más comunes. Otros tipos de variantes genéticas comunes son las inserciones o deleciones de nucleótidos, variaciones en el número de copias (copy number variations - CNVs), traslocaciones e inversiones.
A medida que se realizan nuevas investigaciones genéticas se descubren nuevas asociaciones entre estas variantes y la susceptibilidad a desarrollar rasgos genéticos o enfermedades concretas. Con estos avances científicos la salud y la medicina evolucionan hacia un enfoque personalizado dónde los profesionales de la salud, pacientes y consultantes toman las decisiones más apropiadas en función de la información genética disponible entre otros factores. Existe cada vez más una necesidad de proporcionar información personalizada a los profesionales de la salud y los ciudadanos de forma personalizada basada en su genoma para que puedan tomar las decisiones más apropiadas en base a la información genética particular de cada individuo. Este tipo de información genética es de gran utilidad para todo tipo de profesionales de la salud como nutricionistas, fisioterapeutas, entrenadores personales, psicólogos, logopedas, médicos generalistas y especialistas, etc.
En la actualidad existen sistemas para determinar la patogenicidad de una variante genética, como los recomendados por el Colegio Americano de Genética Clínica (ACMG) descritas en el artículo "Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology” publicado en la revista Genetics of Medicine (Richards S, Aziz N, Bale S, et al, 2015) . Existen diversas herramientas bioinformáticas dirigidas a la interpretación de variantes basada en la anterior metodología, como varsome (Saphetor, Suiza), eVai (engenome, Italia), Sophia (sophia genetics, Suiza). Dichas metodologías están diseñadas para analizar las variantes genéticas y etiquetarlas de forma individual en base a su patogenicidad asociada con una enfermedad, pero no son utilizadas para estimar la predisposición genética de un individuo a desarrollar una pérdida de función total o parcial de un gen.
Explicación de la invención
El método objeto de la invención sirve para estimar la predisposición genética de un individuo a desarrollar una pérdida de función total o parcial de un gen.
En algunas realizaciones y de acuerdo con un proceso general de secuenciación genética se obtiene la muestra biológica (105) de un individuo (100). Por ejemplo, dicha muestra puede ser proveniente de tejidos o de fluidos corporales como saliva, sangre, tejido sano, tejido tumoral, médula espinal, folículos capilares, semen o líquido cefalorraquídeo, entre otros.
Una vez obtenida la muestra biológica se realiza la extracción del ADN, separándolo de otros componentes biológicos y es enviada a un secuenciador genético (110) para que transforme la muestra biológica de ADN en información genética digital, generando un conjunto de datos genéticos pertenecientes a la muestra biológica (105) del individuo (100). Esta información puede ser relevante para el análisis del tejido o fluido en cuestión de forma local en el caso de muestras somáticas, y también puede ser relevante para el análisis e interpretación de lo que acontece en otras partes del cuerpo del individuo analizado si se considera que la muestra es representativa de la línea germinal del individuo. Este último tipo de análisis suele realizarse a partir de muestras de saliva o sangre en algunas realizaciones
Una vez obtenida la información genética (115) a partir del sistema de secuenciación (110) la información correspondiente a un único gen específico es seleccionada y separada (125) dentro de un cromosoma específico (120). Este subconjunto de información genética es posteriormente utilizado en el proceso de análisis en la realización principal de la invención.
La información genética del individuo correspondiente al gen bajo estudio es analizada mediante herramientas bioinformáticas para obtener las variantes genéticas correspondientes a ese gen (105) para ese individuo (100). En algunas implementaciones que incorporen análisis por secuenciación masiva pueden utilizarse herramientas como BCFTools / Samtools para la obtención de la lista de variantes genéticas (210, 220, 230). En implementaciones que incorporen tecnología de microarrays y análisis de SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) podrá realizarse la determinación de variantes genéticas (210,220, 230) mediante la comparación de las variantes presentes en el individuo con un genoma humano de referencia.
A partir de esta lista de variantes genéticas encontradas en el individuo (210,220,230) se procede a la asignación de una puntuación a cada una de ellas que estime las probabilidades de que esa variante pueda ser la causante de un funcionamiento o comportamiento anómalo de ese gen.
Por ejemplo, si la variante VO1(210) descrita en la figura 2 tuviese una alta probabilidad de provocar un comportamiento anómalo del gen (125) se le asignaría una puntuación que refleje esta alta probabilidad. Podría por ejemplo establecerse en esta realización una puntuación de relación de probabilidades (odds ratio / risk ratio) 0.5 como muy baja probabilidad de generar un comportamiento anómalo del gen, y 3 como una probabilidad muy alta, y 1 para probabilidades en la media o equivalentes a la no existencia de variante genética en esa posición. En nuestro ejemplo de realización la puntuación SO1(210) asociada a la variante VO1(210) se establece en 1.8. Esta probabilidad asociada a esta variante indicaría para esta realización que la variante VO1(210) condiciona con una probabilidad del 80% superior a la media el funcionamiento anómalo de ese gen con el resto de condiciones similares.
En otra de las posibles realizaciones la asignación de probabilidades puede realizarse en base a la relación de probabilidades asociada para cada una de las variantes en las bases de datos de asociaciones genéticas existentes (GWAS) en caso de que esas variantes estén incluidas y relacionadas con un fenotípico que pueda asociarse a un funcionamiento anómalo de este gen, y un 1 (en la media) en caso de que no se encuentre la variante en la base de datos..
En otra posible realización la asignación de probabilidades puede realizarse en base al criterio de clasificación de variantes sugerido por la Asociación Americana de Genética Clínica (Richards S, Aziz N, Bale S, et al, 2015) asignando una puntuación a cada uno de los niveles de patogenicidad reportados por la metodología.
TABLA 1. Ejemplo de asociación de probabilidades basada en la metodología de interpretación de variantes genéticas propuesta por ACMG.
Repetiríamos el proceso de asignación de puntuaciones a cada una de las variantes encontradas. En la realización de la figura 2 se asignaría la puntuación SO2(225) a la variante VO2(220). En nuestro ejemplo de realización podemos considerar que esta variante no aumenta las probabilidades de funcionamiento anómalo de este gen y en esta realización le asignamos un valor de 1. Ídem para la última variante de nuestro ejemplo VO3(230) con puntuación SO3(235) igual a 1.
Posteriormente realizamos una combinación de las puntuaciones individuales asignadas a cada una de las variantes puntuadas SO1, SO2, SO3(215, 225 y 235) para obtener una puntuación global representativa de la probabilidad de funcionamiento anómalo correspondiente al gen bajo estudio (240). En nuestro ejemplo de realización podemos realizar la combinación de resultados mediante una simple multiplicación.
P0(S01, S02, S03) = S01 * S02 * S03= 1.8 * 1 * 1 = 1.8
En la realización tomada como ejemplo el sistema de puntuación basado en relación de probabilidades no es necesaria ninguna normalización ya que las probabilidades asignadas a las variantes con una probabilidad media tienen un valor de 1, y el hecho de que haya más o menos variantes genéticas a analizar en el gen no supone una distorsión de la probabilidad general de funcionamiento anómalo. En el caso de que no se use un sistema de puntuaciones de este tipo, será necesario realizar una normalización posterior de los valores.
Posteriormente se realiza la misma operación de generación de puntuación para las variantes genéticas tomando los perfiles genéticos de una base de datos (245) de perfiles genéticos dónde esté disponible la información genética correspondiente a la misma región analizada del gen analizado (125) de nuestro individuo bajo estudio (100).
Para la realización de esta operación procedemos seleccionando el primer perfil genético (255) de dicha base de datos correspondiente al primer individuo (250) de la muestra poblacional de referencia. Analizamos mediante los mismos procesos la información genética para extraer las variantes genéticas de la zona de interés correspondiente al gen analizado (255).
Asignamos puntuaciones a las variantes encontradas siguiendo el mismo criterio que para nuestra muestra bajo estudio (125). A la variante VE (260) le asignaríamos la puntuación S01 (265) siguiendo el mismo criterio que el utilizado para nuestra muestra bajo estudio (125). Para las siguientes variantes encontradas en el perfil genético del primer individuo de la base de datos (255) realizamos la misma operación. Asignamos a la variante V12 (270) a puntuación S11(275), a la variante VE (280) la puntuación SE (285), y a la variante VE (290) la puntuación SE (295) usando siempre el mismo criterio de asignación de probabilidades. Posteriormente realizaríamos el proceso de combinación de resultados usando el mismo sistema que el utilizado para calcular la puntuación global (240) del primer perfil genético analiza (125) para calcular la puntuación global (300) del primer perfil genético encontrado en la base de datos (255)
Se repite el proceso anteriormente descrito para el resto de perfiles genéticos presentes en la base de datos tomada como referencia (245). Estos perfiles genéticos y representación de variantes asociadas han sido omitidos de la representación gráfica por razones de espacio, pudiendo contener la base datos un número variable de perfiles genéticos según las diferentes realizaciones.
Finalmente se calcula el último perfil genético presente en la base de datos (310). En nuestro ejemplo gráfico de realización asignaríamos a la variante V n (315) la puntuación Sn (320) y a la variante Vn2(325) la puntuación Sn2(330), y calcularíamos de forma análoga la puntuación global (335) del último perfil genético (310) encontrado en la base de datos (245) siempre con el mismo criterio de asignación de probabilidades que el utilizado en el perfil genético bajo estudio y en el resto de perfiles genéticos de la base de datos (245)
Los resultados de puntuaciones globales en nuestro ejemplo de aplicación serían:
P0=1 .8P1= 1.1 P2=1P3=1....
P1000= 0.9
Finalmente ordenamos las puntuaciones globales obtenidas para cada perfil genético en los pasos precedentes P0(240) , P1(300), P2.. Pn (335) según su magnitud en una lista de modo que en esta realización de ejemplo mostrada en la Fig.3 las puntuaciones globales más bajas son colocadas al principio de la lista (350), y las puntuaciones globales más altas son colocadas al final (355). El principio de la lista representa los perfiles genéticos con probabilidad de tener un funcionamiento anómalo de ese gen, y el final de la lista los perfiles genéticos con probabilidades más altas a tener un comportamiento anómalo del gen según.
En nuestro ejemplo de realización hemos supuesto una cantidad total de perfiles genéticos en la base de datos de 999 y en la fase de ordenación nuestro perfil genético bajo estudio (240) ha sido colocado en la posición 998. Es decir, en el percentil 99.8%. De acuerdo con estos resultados, determinaríamos que con nuestro sistema de estimación determinamos que el 0.2% de los perfiles genéticos de individuos de la base de datos tienen una probabilidad de tener un comportamiento de ese gen anómalo superior al del perfil genético bajo estudio (240, 125) y el 99.7% tienen una probabilidad de tener un comportamiento de ese gen anómalo. Lo cual coloca a nuestro perfil genético bajo estudio en una probabilidad MUY ALTA de tener un comportamiento anómalo de ese gen con respecto a la muestra tomada como referencia, ya que se encontraría en el percentil 99.8% de la base de datos tomada como referencia.
La figura número 4 describe el diagrama de flujo general del método de análisis objeto de esta invención desde una perspectiva simplificada dónde el primer paso (401) es la obtención de un perfil genético (115) de un individuo (100) que incluya la totalidad o una parte de las variantes genéticas de la muestra biológica del individuo en un gen determinado (125)
Posteriormente se analiza una o varias variantes genéticas (210,220,230) del perfil correspondientes a un único gen (125), y asignando una puntuación a cada una de estas variantes (215, 225, 235) de acuerdo a las probabilidades de producir un funcionamiento anómalo de dicho gen (402).
Seguidamente se realiza la estimación final de puntuación (240) para el perfil genético bajo estudio combinando las puntuaciones individuales (215,225, 235) de las variantes analizadas.(403)
El último paso es repetir todo el proceso realizado anteriormente con los perfiles genéticos provenientes de una base de datos (245) que se toma como referencia para obtener puntuaciones globales (300,335) para cada uno de los perfiles genéticos (255,310) integrantes de dicha base de datos. Estas puntuaciones proporcionan una estimación del riesgo de funcionamiento anómalo del gen en cada uno de los individuos de donde provienen los perfiles genéticos.
En otras realizaciones posibles de la invención la combinación de resultados puede hacerse mediante la suma de las puntuación individuales de cada variante. En algunas de ellas puede ser necesario un paso de normalización para ajustar las puntuaciones finales a una escala común que permita la comparación entre ellas.
El último paso es la comparación la puntuación final de perfil genético bajo estudio (240) con el resto de puntuaciones resultantes de aplicar el mismo proceso al resto de perfiles de la base de datos obtenemos un riesgo relativo de funcionamiento anómalo de dicho gen en el individuo bajo estudio comparado con los de los perfiles genéticos de los individuos de la base de datos (404)
Principales ventajas
Esta metodología de estimación del comportamiento de cada gen permite a los profesionales de la salud poder hacerse una idea rápida del grado de correcto funcionamiento de ese gen y los procesos biológicos asociados según su componente genética sin necesidad de comprender los entresijos técnicos y la alta complejidad inherente a la interpretación de variantes y datos genéticos con los que tienen que lidiar los genetistas.
La metodología permite a los profesionales del sector salud evaluar de forma rápida y simplificada los mecanismos biológicos del cuerpo humano para los que se conocen los genes implicados en un nivel de abstracción adecuado a sus conocimientos del área de salud de su especialidad.
Si bien esta metodología podría ser interpretada como sesgada o simplista por algunos expertos en la materia, puede en muchos casos arrojar luz sobre el funcionamiento de los mecanismos biológicos influenciados por la genética a alto nivel y aportar un grado de información muy superior al proporcionado por los sistemas actuales.
En un mundo ideal, para explotar al máximo los conocimientos genéticos desarrollados por la comunidad científica los profesionales de la salud deberían tener conocimientos avanzados de genética, así como de su propia área de trabajo (oncología, nutrición, fisioterapia, etc) (605). Si el profesional no es capaz de interpretar correctamente la información genética la gestión y tratamientos no pueden personalizarse de manera óptima. Y en el hipotético caso de que el profesional disponga de la información genética, pero carezca conocimientos específicos del área de trabajo sus capacidades de proporcionar un tratamiento personalizado y óptimo se verían muy mermadas (600). De modo que un profesional sin conocimientos genéticos o un genetista sin conocimientos en la especialidad no pueden de forma individual proporcionar una gestión o tratamientos óptimos.
La principal ventaja de la invención presentada es la capacidad de proporcionar el valor de la información genética a los profesionales de la salud de forma que pueden personalizar el tratamiento, ahorrar tiempo de análisis, y alimentar su intuición con valiosas pistas que contribuyen a la resolución de las situaciones planteadas en su día a día sin necesidad de poseer conocimientos avanzados de genética. (610)
La forma actual de reportar información genética en el sector clínico implica el reporte de 1 ó 2 variantes generalmente consideradas patogénicas. Esta metodología es útil para eliminar en la medida de lo posible la incertidumbre aumentando la especificidad y reduciendo la sensibilidad de los sistemas. Pero supone una pérdida de información disponible que puede ser de utilidad para los profesionales de la salud. En un ejemplo extremo, si tenemos dos pacientes, uno de ellos con 300 mutaciones inciertas en el gen BRCA1 y otro de ellos sin ninguna, los actuales sistemas de reporte utilizados indicarían únicamente que no se han encontrado variantes patogénicas. El método propuesto en la presente invención permite indicar que el perfil genético con 300 mutaciones en el gen BRCA1 tiene mayores probabilidades de tener un funcionamiento anómalo que el perfil genético que no tiene ninguna, proporcionando a los profesionales de la salud una visión más cercana a la realidad genética dónde se incluye la incertidumbre de las variantes inciertas y desconocidas, entre otros.
Ejemplo de aplicación industrial.
La invención permite una aplicación industrial en una de sus realizaciones mediante la representación gráfica de los niveles de probabilidades de comportamiento anómalo de los diferentes genes para la evaluación rápida de una via biológica o metabólica por parte de profesionales del sector salud. (Ver figura 5).
En la representación gráfica de la pantalla de resultados correspondiente a esta realización, se observa la indicación de probabilidad de funcionamiento anómalo asignada a cada uno de los genes involucrados en el mecanismo biológico (500,505, 510, 515) dónde el profesional de la salud puede identificar rápidamente en qué gen del mecanismo biológico existe una mayor predisposición a encontrar un comportamiento anómalo en base a la genética (510) gracias al sistema de gradación obtenido con la presente invención.
La evaluación del funcionamiento de genes de forma individual también tiene interés por parte de los profesionales de la salud y también podría ser en sí misma una aplicación con interés suficiente para su implementación industrial.
En otra de sus realizaciones la probabilidad de funcionamiento anómalo puede ser representada mediante el percentil correpondiente a cada gen implicado en la via biológica, o mediante un código de colores el grado de riesgo de comportamiento anómalo de cada gen.
Breve descripción de los dibujos.
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, de acuerdo con un ejemplo preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un juego de figuras en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:
La figura 1 muestra una vista esquemática de un proceso de secuenciación genética masiva presente en una de la realizaciones dónde se obtiene la integridad de la información genética correspondiente a un gen.
La figura 2 muestra la vista esquemática de una posible realización de la invención presentada.
La figura 3 muestra una representación esquemática de un ejemplo de comparación final de una puntuación de individuo comparada con las puntuaciones obtenidas con los perfiles genéticos de una base de datos de referencia, como parte final de una posible realización de la invención presentada.
La figura 4 muestra un diagrama de flujo de una posible realización del proceso de estimación del riesgo relativo de funcionamiento anómalo de un gen.
La figura 5 muestra un diagrama de una posible aplicación práctica industrial que permite una determinación visual rápida por parte de un profesional de la salud del gen que puede estar funcionando peor en una ruta biológica en base a su riesgo de funcionamiento anómalo.
La figura 6 muestra una representación gráfica de la ventaja obtenida. Permite a profesionales con reducidos conocimientos de genética la evaluación rápida de los mecanismos biológicos asociados al gen o genes estudiados sin necesidad de los conocimientos técnicos de bajo nivel que tienen los genetistas.
Referencias.
Estas lista de referencias que se da a continuación es aquí incorporada como referencia al grado en que complementan explican, proporcionan un antecedente o enseñan metodologías técnicas o composiciones aquí empleadas.
[Referencia 1 ] Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.Genet Med.2015;17(5):405-424. doi: 10.1038/gim.2015.30
Claims (5)
1. Un método para caracterizar un gen en un individuo, que comprende:
a) La obtención de un perfil genético de un primer individuo;
b) Analizar una o varias variantes genéticas de dicho individuo correspondientes a un determinado gen;
c)Asignar una puntuación a cada una de las variantes anteriormente analizadas en base a las probabilidades de cada variante de producir un funcionamiento anómalo de dicho gen; d) Comparar el perfil genético del individuo con una base de datos de perfiles genéticos pertenecientes a una pluralidad de individuos usando para ello el mismo criterio de puntuación que el utilizado para el primer individuo; y
e) Obtener el riesgo genético relativo del primer individuo comparando su puntuación con la obtenida con el resto de individuos analizados provenientes de la base de datos.
2. El método de la reivindicación 1 donde las variantes analizadas son todas las variantes presentes en un gen.
3. El método de la reivindicación 1 donde la puntuación es asignada en base a la relación de probabilidades de las variantes encontradas según estudios de asociación del genoma completo (GWAS).
4. El método de la reivindicación 1 donde la puntuación es asignada en base a evidencias o a la clasificación sugerida por las guías recomendadas por ACMG (Colegio Americano de Genética Clínica) para interpretación de variantes genéticas.
5. El método de la reivindicación 1 donde previamente se obtiene una muestra biológica del individuo y se genera el perfil genético del individuo a partir de un microarray o sistema de secuenciación masiva.
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| ES2968109A1 true ES2968109A1 (es) | 2024-05-07 |
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-
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Patent Citations (2)
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| WO2015061422A1 (en) * | 2013-10-22 | 2015-04-30 | Athena Diagnostics, Inc. | Pathogenicity scoring system for human clinical genetics |
| US20200118647A1 (en) * | 2018-10-12 | 2020-04-16 | Ancestry.Com Dna, Llc | Phenotype trait prediction with threshold polygenic risk score |
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