JP6521372B2 - 1,2−二置換イミダゾールの製造方法 - Google Patents
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Description
更に、上記特許文献2に記載の方法では、敷液中で反応を行ない、反応が進むに従って水が生成し、反応液が希釈されるので、反応に長い時間を要するという問題があった。
特に、溶液全体の温度は上昇していなくても、互い異なる原料が混合する局所的な箇所では高い温度上昇が認められたことから、バッチ式における容器全体の温度制御のみでは精密に反応を制御することが非常に困難であることも判明した。
更に、本発明者等は、異なる原料が混合する時に発生する局所的な反応熱を限りなく徐熱するために、流通式で効率的に熱交換を行なうことにも着眼した。特に、流通式で混合して反応させる際に、高圧マイクロリアクター装置を用いることで、反応を短時間でより均一に行わせ、より効率的な熱交換を行なうことができ、副生成物が更に少ない1,2−二置換イミダゾールを効率よく製造することができることを本発明者等は見出し、本発明を完成させた。
また本発明においては、高圧マイクロリアクター装置を用いて前記加圧状態として前記両反応を行なうことが好ましく、これにより製造効率を更に向上させることができる。
一般的に流通式反応は、原料の混合が迅速であるがゆえにバッチ式に比べて時間あたりの発熱量が大きく、かつ原料の混合が局所的であるので低沸点の原料が沸騰し反応液から分離してしまうことから、反応選択性をむしろ低下させる傾向がある。即ち、常圧の流通式、例えば常圧のマイクロリアクターを用いた反応では、選択性をむしろ低下させる傾向があった。
これに対して、流通式反応を高圧条件下で行うことで、低沸点原料の反応液からの分離を防ぎ、反応液中における低沸点原料の濃度の低下を抑えて反応させることができることから、常圧の場合に比べて、反応液の熱容量の低下が抑えられ、更に熱交換速度の低下も抑えられる。従って、高圧条件下での流通式反応においては、局所的な反応による反応熱を流通式反応装置によって効率的に除熱することが可能となり、その結果、反応選択性の低下を抑えて連続的にかつ効率的に目的物を製造することができるといった意外な効果を発揮するものである。
特に、従来は高圧条件下では、アセトアルデヒドやグリオキザールを反応液に添加すると大きな反応熱が発生するので、最適な反応温度条件を保つことが困難だったが、高圧条件下で流通式で合成を行う際に、特に高圧マイクロリアクター装置を用いた流通式で合成を行うことで、余分な反応熱を効果的に除熱できる。これにより反応温度の上昇を抑制することができ、原料を均一な状態で連続的に反応を行うことが実現され、選択的に1,2−ジメチルイミダゾールを製造することが可能となった。
本発明の1,2−二置換イミダゾールの製造方法は、アルデヒド化合物とアンモニア及び/又は第一級アミンとを反応させる第1段反応工程、並びに第1段反応工程での反応生成物に対して、グリオキザール化合物とアンモニア及び/又は第一級アミンとを反応させる第2段反応工程を有する。
第1段反応工程における反応には、アルデヒド化合物とアンモニアとの反応、アルデヒド化合物と第一級アミンとの反応、及びアルデヒド化合物とアンモニアと第一級アミンとの反応が包含される。
第2段反応工程における反応には、第1段反応工程での反応生成物に対して、グリオキザール化合物とアンモニアとの反応、グリオキザール化合物と第一級アミンとの反応、及びグリオキザール化合物とアンモニアと第一級アミンとの反応が包含される。
ただし、本発明の製造方法は、前記第1段反応工程及び前記第2段反応工程のうち少なくとも一方の反応工程において第一級アミンが反応する工程を含む。即ち、本発明の製造方法は、第1段反応工程におけるアルデヒド化合物と第一級アミンとの反応、又はアルデヒド化合物とアンモニアと第一級アミンとの反応、第2段反応工程におけるグリオキザール化合物と第一級アミンとの反応、及びグリオキザール化合物とアンモニアと第一級アミンとの反応のうち少なくとも1つの反応を含む。
具体的には、本発明の製造方法においては、第1段反応工程及び第2段反応工程における反応を圧力1〜50MPa、好ましくは5〜50MPa、特に好ましくは20〜40MPaの加圧状態で行なうものである。圧力が高すぎると反応装置が圧力に耐えられなくなる傾向があり、低すぎると反応が遅くなる傾向がある。
本発明においては、第1段反応工程においてアルデヒド化合物と第一級アミンとを反応させるに際して、両化合物は水溶液として供されるのが好ましい。アルデヒド化合物と第一級アミンとの反応により、反応中間体であるイミンが生成される。
なお、第一級アミンの水溶液に代えて、第一級アミンとアンモニアの混合水溶液を用いてもよく、この混合水溶液中のアンモニアの含有量は第一級アミンに対して0.2〜1.2倍モルであることが好ましく、更には0.5〜1.0倍モルであることが好ましい。
なお、アンモニアの水溶液に代えて、第一級アミンとアンモニアの混合水溶液を用いてもよく、この混合水溶液中の第一級アミンの含有量はアンモニアに対して0.2〜1.2倍モルであることが好ましく、更には0.5〜1.0倍モルであることが好ましい
さらに、高圧マイクロリアクター装置は、上記要件に加え、入り口に、高圧送液を可能にするポンプと、出口に、圧力調整弁を有するものであり、その間の流路全体は、もちろん耐圧性を持つものである。
なお、高圧マイクロリアクター装置やマイクロリアクターは公知であり、詳細については非特許文献1〜3を参照することができる。
また、第一級アミン水溶液における第一級アミンの初期濃度は、アルデヒド化合物の初期濃度に合わせることが収率等の点で好ましい。
なお、第二のマイクロミキサー、第三のマイクロミキサー、及び第二の反応管での反応液の温度は好ましくは10〜50℃、特に好ましくは10〜30℃、更に好ましくは20〜30℃である。また、アンモニア水溶液及びグリオキザール化合物水溶液の初期濃度は、アルデヒド化合物の初期濃度に合わせることが収率等の点で好ましい。
また、反応管流路の内径と長さは、流速が1mL/分〜1L/分の時に滞留時間に応じて好適な範囲で選択することができるが、反応管の流路内径に関しては、熱交換率を考慮すると内径は5mm未満が有利であり、差圧を考慮すると0.1mm以上が有利である。特に本反応は均一な反応溶液であることから、両者を満足できる反応管の内径として、0.1mm〜10mmの範囲で好適に選択することが可能であり、更に好適には0.25mm〜3mmの範囲で内径を選択し用いることができる。
なお、例中「%」とあるのは、重量基準を意味する。
〔高圧マイクロリアクター装置を用いた製造〕
図1に示すように、3カ所にマイクロミキサーを組み込んだ高圧マイクロリアクター装置を用いた。
ポンプ1を介してタンク1からはメチルアミン水溶液(0.33mol/L)を0.68mL/分の流速で、ポンプ2を介してタンク2からはアセトアルデヒド水溶液(0.33mol/L)を5.63mL/分の流速で、ポンプ3を介してタンク3からはアンモニア水(0.33mol/L)を1.13mL/分の流速で、ポンプ4を介してタンク4からはグリオキサール水溶液(0.33mol/L)を0.56mL/流速でそれぞれ流し、反応圧力30MPaの加圧状態で反応を行った。最終的な流量は8.0mL/分で行った。
第一のマイクロミキサー及び2.4mの反応管は25℃に温度を保った恒温槽1内で温調が行なわれ、第一のマイクロミキサー及び反応管の中でメチルアミン及びアセトアルデヒドの混合と反応が行なわれた。この混合による水溶液とアンモニア水が混合する次の第二のマイクロミキサーでは、25℃に温度を保った恒温槽2内で混合させ、その後0.1mの反応管の中で十分に混合と反応を行い、その後、グリオキサールを混合し、その後10mの反応管の中で十分な反応を行った。
次に、反応部を70℃に温調し、25mの反応管の中で反応を行った。最後に熱交換器で5℃まで冷却し排圧弁を介して常圧まで脱圧した後、氷水(0℃〜4℃)で冷却しながら得られた水溶液を採取した。
この際の反応時間(反応部での滞在時間)は37秒であった。分析に際しては必要に応じて氷水で10倍に希釈し、即座にガスクロマトグラフを用いて分析を行った。なお、反応管は、ステンレス(SUS316)製で、内径は0.5mmのチューブを用いた。その結果、目的物の1,2−ジメチルイミダゾールが収率85.1%で得られた。
〔反応時間(反応管の長さ)による検討〕
実施例1と同様の条件で、反応管の長さによって反応時間を変えた実験(5m:7.4秒、15m:22秒、25m:37秒、35m:52秒)を行った。その結果、図2に示すとおり、25mの時に最大収率(85.1%、反応時間:37秒)が得られることが分かった。
〔流速による検討〕
実施例1と同様の条件で、反応管の長さを20mに固定し、それぞれトータルの流速(反応時間)を3mL/分(79秒)、5mL/分(47秒)、8mL/分(29秒)、10mL/分(24秒)、15mL/分(16秒)として反応を行った。その結果、図3に示すとおり、8mL/分の時に1,2−ジメチルイミダゾールの最も良い収率(76.0%)を与えることが分かった。
〔反応管の内径による検討〕
実施例1と同様の条件で、流速を8mL/分、反応時間を29秒に固定して、反応管の内径を0.5mm、1.0mm、3.27mmで反応を行った。その結果、図4に示すとおり、反応管の内径による大きな差は見られなかった。
〔マイクロミキサー径による検討〕
実施例1と同様の条件で、マイクロミキサーの種類による変化を検討した。その結果、マイクロミキサー(T字型)の内径が2.1mmの時は収率が43%で、1.2mmの時は67%で、0.3mmの時は85%であり、マイクロミキサーの種類に寄って目的物の収率が大きく変わるが、0.3mmの時が最も良好な収率であることが判明した。
〔圧力条件による検討〕
実施例1と同様の条件で、圧力(5MPa、10MPa、20MPa、30MPa、40MPa)の変化を検討した。その結果、30MPaの時に最も高い収率が得られることが判明した。その結果、30MPaの時に1,2−ジメチルイミダゾールの収率が最も高くなることが判明した。なお、各圧力における収率は、1MPaの時は60.5%、5MPaの時は69.1%、10MPaの時は71.2%、20MPaの時は81.2%、30MPaの時は85.1%、40MPaの時は44.8%であった。
〔混合温度条件による検討〕
実施例1と同様の条件で、各原料の混合時の温度を25℃または50℃で、反応温度は70℃で検討した。その結果、25℃の時も50℃の時も高い収率(85.1%)で得られることが判明した。
〔反応温度条件による検討〕
実施例1と同様の条件で、各原料の混合時の温度を25℃に固定して、反応温度を70℃、90℃、100℃としたときの反応を検討した。その結果、1,2−ジメチルイミダゾールの収率が順次85.1%、72.9%、71.8%の収率で得られることが判明し、70℃の時に最も高い収率(85.1%)で得られることが判明した。
〔原料の初期濃度条件による検討〕
実施例1と同様の反応条件で、グリオキサールの初期濃度を0.05mol/Lから1.6mol/Lまで濃くし、その他の原料はそれに対応した濃度に調整して反応を行った。その結果、1,2−ジメチルイミダゾールの収率が、0.05mol/Lの時は31%で、1.6mol/Lの時は44%で、0.2mol/Lの時は89%であり、濃度により収率も変わるが、0.2mol/Lの時に最高値を示すことが分かった。
ポンプ1を介してタンク1からはメチルアミンとアンモニアの混合水溶液(各4.0mol/L)を5.0mL/分の流速で、ポンプ2を介してタンク2からはアセトアルデヒドとグリオキザールの混合水溶液(各5.0mol/L)を4.0mL/分の流速でそれぞれ流し、反応圧力は常圧(0.1MPa)で反応を行った。最終的な流量は9.0mL/分であった。マイクロミキサーは内径が0.3mmで、ティー字型のものを用い、反応管の長さは20mとし、70℃に温度を保った恒温槽内で温調を行ない、滞留時間は1.1分とした。そこから得られた水溶液を採取した。
その結果、目的物の1,2−ジメチルイミダゾールが収率39.0%で得られた。
Claims (5)
- アルデヒド化合物とアンモニア及び/又は第一級アミンとを反応させる第1段反応工程、並びに第1段反応工程での反応生成物に対して、グリオキザール化合物とアンモニア及び/又は第一級アミンとを反応させる第2段反応工程を有しており、前記第1段反応工程及び前記第2段反応工程のうち少なくとも一方の反応工程において第一級アミンを反応させて1,2−二置換イミダゾールを流通式で製造する方法であって、
前記第1段反応工程及び前記第2段反応工程における反応を圧力1〜50MPaの加圧状態で行なうことを特徴とする1,2−二置換イミダゾールの製造方法。 - 前記第1段反応工程及び前記第2段反応工程における反応温度が10〜50℃であることを特徴とする請求項1記載の1,2−二置換イミダゾールの製造方法。
- 前記第2段反応工程の後、昇温させて反応温度40〜90℃で反応させる第3反応工程を更に有することを特徴とする請求項2記載の1,2−二置換イミダゾールの製造方法。
- 高圧マイクロリアクター装置を用いて前記加圧状態とすることを特徴とする請求項1〜3いずれか記載の1,2−二置換イミダゾールの製造方法。
- 前記第1段反応工程及び前記第2段反応工程のうち少なくとも一方の反応工程における反応が、第一級アミン及びアンモニアの混合溶液を用いて行なわれることを特徴とする請求項1〜4いずれか記載の1,2−二置換イミダゾールの製造方法。
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