JP6507172B2 - 光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法は、銅化合物及び光学活性ホスフィン化合物から得られる銅−光学活性ホスフィン錯体の存在下で、下記一般式(1)で表される化合物と、下記一般式(2)で表される化合物とを反応させて、下記一般式(3)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体を得ることを特徴とする。
本発明の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法は、下記一般式(1)で表される化合物と、下記一般式(2)で表される化合物とを反応させて、下記一般式(3)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体を得る光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法である。
反応は、銅−光学活性ホスフィン錯体の存在下で行われる。
前記一般式(3−1)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体としては、例えば、下記一般式(3−1−A)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体などが挙げられる。
前記一般式(3−1−A)中、R1、R2、R11、及びxは、前記一般式(3−1)におけるR1、R2、R11、及びxとそれぞれ同じである。
前記R2としては、Nの保護基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基などが挙げられる。これらの中でも、tert−ブトキシカルボニル基が、反応性、及び立体選択性の点で、好ましい。
前記R1、R3、R4、及びR11の具体例について、以下に説明する。
前記アリール基としては、単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基などが挙げられる。前記アリール基としては、例えば、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、アントラニル基、フェナンスリル基などが挙げられる。
前記ヘテロアリール基としては、単環式ヘテロアリール基、縮合多環式ヘテロアリール基などが挙げられる。前記ヘテロアリール基における環構成ヘテロ原子の個数としては、特に限定されないが、1個ないし数個、好ましくは1個ないし5個程度である。前記ヘテロアリール基が、2個以上の環構成ヘテロ原子を含む場合には、それらは同一でもよいし、異なっていてもよい。前記ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、イオウ原子などが挙げられる。
前記単環式ヘテロアリール基としては、例えば、5員環から7員環の単環式ヘテロアリール基などが挙げられる。そのような前記単環式ヘテロアリール基としては、2−フリル基、3−フリル基、2−チエニル基、3−チエニル基、1−ピロリル基、2−ピロリル基、3−ピロリル基、2−オキサゾリル基、4−オキサゾリル基、5−オキサゾリル基、3−イソオキサゾリル基、4−イソオキサゾリル基、5−イソオキサゾリル基、2−チアゾリル基、4−チアゾリル基、5−チアゾリル基、3−イソチアゾリル基、4−イソチアゾリル基、5−イソチアゾリル基、1−イミダゾリル基、2−イミダゾリル基、4−イミダゾリル基、5−イミダゾリル基、1−ピラゾリル基、3−ピラゾリル基、4−ピラゾリル基、5−ピラゾリル基、(1,2,3−オキサジアゾール)−4−イル基、(1,2,3−オキサジアゾール)−5−イル基、(1,2,4−オキサジアゾール)−3−イル基、(1,2,4−オキサジアゾール)−5−イル基、(1,2,5−オキサジアゾール)−3−イル基、(1,2,5−オキサジアゾール)−4−イル基、(1,3,4−オキサジアゾール)−2−イル基、(1,3,4−オキサジアゾール)−5−イル基、フラザニル基、(1,2,3−チアジアゾール)−4−イル基、(1,2,3−チアジアゾール)−5−イル基、(1,2,4−チアジアゾール)−3−イル基、(1,2,4−チアジアゾール)−5−イル基、(1,2,5−チアジアゾール)−3−イル基、(1,2,5−チアジアゾール)−4−イル基、(1,3,4−チアジアゾリル)−2−イル基、(1,3,4−チアジアゾリル)−5−イル基、(1H−1,2,3−トリアゾール)−1−イル基、(1H−1,2,3−トリアゾール)−4−イル基、(1H−1,2,3−トリアゾール)−5−イル基、(2H−1,2,3−トリアゾール)−2−イル基、(2H−1,2,3−トリアゾール)−4−イル基、(1H−1,2,4−トリアゾール)−1−イル基、(1H−1,2,4−トリアゾール)−3−イル基、(1H−1,2,4−トリアゾール)−5−イル基、(4H−1,2,4−トリアゾール)−3−イル基、(4H−1,2,4−トリアゾール)−4−イル基、(1H−テトラゾール)−1−イル基、(1H−テトラゾール)−5−イル基、(2H−テトラゾール)−2−イル基、(2H−テトラゾール)−5−イル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、3−ピリダジニル基、4−ピリダジニル基、2−ピリミジニル基、4−ピリミジニル基、5−ピリミジニル基、2−ピラジニル基、(1,2,3−トリアジン)−4−イル基、(1,2,3−トリアジン)−5−イル基、(1,2,4−トリアジン)−3−イル基、(1,2,4−トリアジン)−5−イル基、(1,2,4−トリアジン)−6−イル基、(1,3,5−トリアジン)−2−イル基、1−アゼピニル基、1−アゼピニル基、2−アゼピニル基、3−アゼピニル基、4−アゼピニル基、(1,4−オキサゼピン)−2−イル基、(1,4−オキサゼピン)−3−イル基、(1,4−オキサゼピン)−5−イル基、(1,4−オキサゼピン)−6−イル基、(1,4−オキサゼピン)−7−イル基、(1,4−チアゼピン)−2−イル基、(1,4−チアゼピン)−3−イル基、(1,4−チアゼピン)−5−イル基、(1,4−チアゼピン)−6−イル基、(1,4−チアゼピン)−7−イル基などが挙げられる。
前記縮合多環式ヘテロアリール基としては、例えば、8員環から14員環の縮合多環式ヘテロアリール基などが挙げられる。そのような前記縮合多環式ヘテロアリール基としては、例えば、2−ベンゾフラニル基、3−ベンゾフラニル基、4−ベンゾフラニル基、5−ベンゾフラニル基、6−ベンゾフラニル基、7−ベンゾフラニル基、1−イソベンゾフラニル基、4−イソベンゾフラニル基、5−イソベンゾフラニル基、2−ベンゾ[b]チエニル基、3−ベンゾ[b]チエニル基、4−ベンゾ[b]チエニル基、5−ベンゾ[b]チエニル基、6−ベンゾ[b]チエニル基、7−ベンゾ[b]チエニル基、1−ベンゾ[c]チエニル基、4−ベンゾ[c]チエニル基、5−ベンゾ[c]チエニル基、1−インドリル基、1−インドリル基、2−インドリル基、3−インドリル基、4−インドリル基、5−インドリル基、6−インドリル基、7−インドリル基、(2H−イソインドール)−1−イル基、(2H−イソインドール)−2−イル基、(2H−イソインドール)−4−イル基、(2H−イソインドール)−5−イル基、(1H−インダゾール)−1−イル基、(1H−インダゾール)−3−イル基、(1H−インダゾール)−4−イル基、(1H−インダゾール)−5−イル基、(1H−インダゾール)−6−イル基、(1H−インダゾール)−7−イル基、(2H−インダゾール)−1−イル基、(2H−インダゾール)−2−イル基、(2H−インダゾール)−4−イル基、(2H−インダゾール)−5−イル基、2−ベンゾオキサゾリル基、2−ベンゾオキサゾリル基、4−ベンゾオキサゾリル基、5−ベンゾオキサゾリル基、6−ベンゾオキサゾリル基、7−ベンゾオキサゾリル基、(1,2−ベンゾイソオキサゾール)−3−イル基、(1,2−ベンゾイソオキサゾール)−4−イル基、(1,2−ベンゾイソオキサゾール)−5−イル基、(1,2−ベンゾイソオキサゾール)−6−イル基、(1,2−ベンゾイソオキサゾール)−7−イル基、(2,1−ベンゾイソオキサゾール)−3−イル基、(2,1−ベンゾイソオキサゾール)−4−イル基、(2,1−ベンゾイソオキサゾール)−5−イル基、(2,1−ベンゾイソオキサゾール)−6−イル基、(2,1−ベンゾイソオキサゾール)−7−イル基、2−ベンゾチアゾリル基、4−ベンゾチアゾリル基、5−ベンゾチアゾリル基、6−ベンゾチアゾリル基、7−ベンゾチアゾリル基、(1,2−ベンゾイソチアゾール)−3−イル基、(1,2−ベンゾイソチアゾール)−4−イル基、(1,2−ベンゾイソチアゾール)−5−イル基、(1,2−ベンゾイソチアゾール)−6−イル基、(1,2−ベンゾイソチアゾール)−7−イル基、(2,1−ベンゾイソチアゾール)−3−イル基、(2,1−ベンゾイソチアゾール)−4−イル基、(2,1−ベンゾイソチアゾール)−5−イル基、(2,1−ベンゾイソチアゾール)−6−イル基、(2,1−ベンゾイソチアゾール)−7−イル基、(1,2,3−ベンゾオキサジアゾール)−4−イル基、(1,2,3−ベンゾオキサジアゾール)−5−イル基、(1,2,3−ベンゾオキサジアゾール)−6−イル基、(1,2,3−ベンゾオキサジアゾール)−7−イル基、(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール)−4−イル基、(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール)−5−イル基、(1,2,3−ベンゾチアジアゾール)−4−イル基、(1,2,3−ベンゾチアジアゾール)−5−イル基、(1,2,3−ベンゾチアジアゾール)−6−イル基、(1,2,3−ベンゾチアジアゾール)−7−イル基、(2,1,3−ベンゾチアジアゾール)−4−イル基、(2,1,3−ベンゾチアジアゾール)−5−イル基、(1H−ベンゾトリアゾール)−1−イル基、(1H−ベンゾトリアゾール)−4−イル基、(1H−ベンゾトリアゾール)−5−イル基、(1H−ベンゾトリアゾール)−6−イル基、(1H−ベンゾトリアゾール)−7−イル基、(2H−ベンゾトリアゾール)−2−イル基、(2H−ベンゾトリアゾール)−4−イル基、(2H−ベンゾトリアゾール)−5−イル基、2−キノリル基、3−キノリル基、4−キノリル基、5−キノリル基、6−キノリル基、7−キノリル基、8−キノリル基、1−イソキノリル基、3−イソキノリル基、4−イソキノリル基、5−イソキノリル基、6−イソキノリル基、7−イソキノリル基、8−イソキノリル基、3−シンノリニル基、4−シンノリニル基、5−シンノリニル基、6−シンノリニル基、7−シンノリニル基、8−シンノリニル基、2−キナゾリニル基、4−キナゾリニル基、5−キナゾリニル基、6−キナゾリニル基、7−キナゾリニル基、8−キナゾリニル基、2−キノキサリニル基、5−キノキサリニル基、6−キノキサリニル基、1−フタラジニル基、5−フタラジニル基、6−フタラジニル基、2−ナフチリジニル基、3−ナフチリジニル基、4−ナフチリジニル基、2−プリニル基、6−プリニル基、7−プリニル基、8−プリニル基、2−プテリジニル基、4−プテリジニル基、6−プテリジニル基、7−プテリジニル基、1−カルバゾリル基、2−カルバゾリル基、3−カルバゾリル基、4−カルバゾリル基、9−カルバゾリル基、2−(α−カルボリニル)基、3−(α−カルボリニル)基、4−(α−カルボリニル)基、5−(α−カルボリニル)基、6−(α−カルボリニル)基、7−(α−カルボリニル)基、8−(α−カルボリニル)基、9−(α−カルボリニル)基、1−(β−カルボニリル)基、3−(β−カルボニリル)基、4−(β−カルボニリル)基、5−(β−カルボニリル)基、6−(β−カルボニリル)基、7−(β−カルボニリル)基、8−(β−カルボニリル)基、9−(β−カルボニリル)基、1−(γ−カルボリニル)基、2−(γ−カルボリニル)基、4−(γ−カルボリニル)基、5−(γ−カルボリニル)基、6−(γ−カルボリニル)基、7−(γ−カルボリニル)基、8−(γ−カルボリニル)基、9−(γ−カルボリニル)基、1−アクリジニル基、2−アクリジニル基、3−アクリジニル基、4−アクリジニル基、9−アクリジニル基、1−フェノキサジニル基、2−フェノキサジニル基、3−フェノキサジニル基、4−フェノキサジニル基、10−フェノキサジニル基、1−フェノチアジニル基、2−フェノチアジニル基、3−フェノチアジニル基、4−フェノチアジニル基、10−フェノチアジニル基、1−フェナジニル基、2−フェナジニル基、1−フェナントリジニル基、2−フェナントリジニル基、3−フェナントリジニル基、4−フェナントリジニル基、6−フェナントリジニル基、7−フェナントリジニル基、8−フェナントリジニル基、9−フェナントリジニル基、10−フェナントリジニル基、2−フェナントロリニル基、3−フェナントロリニル基、4−フェナントロリニル基、5−フェナントロリニル基、6−フェナントロリニル基、7−フェナントロリニル基、8−フェナントロリニル基、9−フェナントロリニル基、10−フェナントロリニル基、1−チアントレニル基、2−チアントレニル基、1−インドリジニル基、2−インドリジニル基、3−インドリジニル基、5−インドリジニル基、6−インドリジニル基、7−インドリジニル基、8−インドリジニル基、1−フェノキサチイニル基、2−フェノキサチイニル基、3−フェノキサチイニル基、4−フェノキサチイニル基、チエノ[2,3−b]フリル基、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル基、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル基、イミダゾ[11,2−a]ピリジル基、イミダゾ[1,5−a]ピリジル基、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル基、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル基、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジル基、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリダジニル基などが挙げられる。
前記アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、それらの組合せからなるアルキル基などが挙げられる。そのような前記アルキル基としては、C1〜C15アルキル基が好ましく、C1〜C10アルキル基がより好ましく、C1〜C6アルキル基が特に好ましい。
前記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基、2−メチルブチル基、1−メチルブチル基、ネオペンチル基、1,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、n−ヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、3,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、1−エチルブチル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、n−ノニル基、n−デシル基、n−ウンデシル基、n−ドデシル基、n−トリデシル基、n−テトラデシル基、n−ペンタデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、1−シクロプロピルエチル基、2−シクロプロピルエチル基、3−シクロプロピルプロピル基、4−シクロプロピルブチル基、5−シクロプロピルペンチル基、6−シクロプロピルヘキシル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘキシルブチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、6−シクロオクチルヘキシルなどが挙げられる。
また、環状アルキル基には、前記ヘテロアリール基の二重結合の全てを単結合に置き換えた飽和ヘテロ環基も包含される。
前記アルケニル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、それらの組合せからなるアルケニル基などが挙げられる。そのような前記アルケニル基としては、C2〜C15アルケニル基が好ましく、C2〜C10アルケニル基がより好ましく、C2〜C6アルケニル基が特に好ましい。
前記アルケニル基に含まれる二重結合の数は特に限定されないが、例えば、1〜数個であり、1又は2個程度が好ましい。
前記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロパ−1−エン−1−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−1−エン−1−イル基、ブタ−2−エン−1−イル基、ブタ−3−エン−1−イル基、2−メチルプロパ−2−エン−1−イル基、1−メチルプロパ−2−エン−1−イル基、ペンタ−1−エン−1−イル基、ペンタ−2−エン−1−イル基、ペンタ−3−エン−1−イル基、ペンタ−4−エン−1−イル基、3−メチルブタ−2−エン−1−イル基、3−メチルブタ−3−エン−1−イル基、ヘキサ−1−エン−1−イル基、ヘキサ−2−エン−1−イル基、ヘキサ−3−エン−1−イル基、ヘキサ−4−エン−1−イル基、ヘキサ−5−エン−1−イル基、4−メチルペンタ−3−エン−1−イル基、4−メチルペンタ−3−エン−1−イル基、ヘプタ−1−エン−1−イル基、ヘプタ−6−エン−1−イル基、オクタ−1−エン−1−イル基、オクタ−7−エン−1−イル基、ノナ−1−エン−1−イル基、ノナ−8−エン−1−イル基、デカ−1−エン−1−イル基、デカ−9−エン−1−イル基、ウンデカ−1−エン−1−イル基、ウンデカ−10−エン−1−イル基、ドデカ−1−エン−1−イル基、ドデカ−11−エン−1−イル基、トリデカ−1−エン−1−イル基、トリデカ−12−エン−1−イル基、テトラデカ−1−エン−1−イル基、テトラデカ−13−エン−1−イル基、ペンタデカ−1−エン−1−イル基、ペンタデカ−14−エン−1−イル基、2−シクロプロペン−1−イル基、2−シクロブテン−1−イル基、2−シクロペンテン−1−イル基、3−シクロペンテン−1−イル基、2−シクロヘキセン−1−イル基、1−シクロヘキセン−1−イル基、3−シクロヘキセン−1−イル基、1−シクロブテン−1−イル基、1−シクロペンテン−1−イル基、2−シクロヘキセン−1−イルメチル基、2−シクロヘキセン−1−イルメチル基などが挙げられる。
また、環状アルケニル基には、前記アリール基の二重結合のうち少なくとも1個の二重結合を除く任意の個数の二重結合を単結合に置き換えた部分飽和炭素環基、あるいは前記ヘテロアリール基の二重結合のうち少なくとも1個の二重結合を除く任意の個数の二重結合を単結合に置き換えた部分飽和ヘテロ環基等も包含される。
前記アルキニル基としては、例えば、直鎖状のアルキニル基、分枝鎖状のアルキニル基などが挙げられる。そのような前記アルキニル基としては、C2〜C15アルキニル基が好ましく、C2〜C10アルキニル基がより好ましく、C2〜C6アルキニル基が特に好ましい。
前記アルキニル基に含まれる三重結合の数は特に限定されないが、例えば、1〜数個であり、1又は2個程度が好ましい。前記アルキニル基は、1個〜数個の二重結合を含んでいてもよい。また、前記アルキニル基は、環状アルキル基又は環状アルケニル基と組み合わされていてもよい。
前記アルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロパ−1−イン−1−イル基、プロパ−2−イン−1−イル基、ブタ−1−イン−1−イル基、ブタ−3−イン−1−イル基、1−メチルプロパ−2−イン−1−イル基、ペンタ−1−イン−1−イル基、ペンタ−4−イン−1−イル基、ヘキサ−1−イン−1−イル基、ヘキサ−5−イン−1−イル基、ヘプタ−1−イン−1−イル基、ヘプタ−6−イン−1−イル基、オクタ−1−イン−1−イル基、オクタ−7−イン−1−イル基、ノナ−1−イン−1−イル基、ノナ−8−イン−1−イル基、デカ−1−イン−1−イル基、デカ−9−イン−1−イル基、ウンデカ−1−イン−1−イル基、ウンデカ−10−イン−1−イル基、ドデカ−1−イン−1−イル基、ドデカ−11−イン−1−イル基、トリデカ−1−イン−1−イル基、トリデカ−12−イン−1−イル基、テトラデカ−1−イン−1−イル基、テトラデカ−13−イン−1−イル基、ペンタデカ−1−イン−1−イル基、ペンタデカ−14−イン−1−イル基などが挙げられる。
本明細書において有機基(例えば、前記アリール基、前記ヘテロアリール基、前記アルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基など)について「置換」という場合には、前記有機基上の化学的に可能な位置に1個又は2個以上の置換基が存在することを意味する。前記有機基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は、特に限定されず、2個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であってもよいし、異なっていてもよい。
前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、銅と光学活性ホスフィン化合物との錯体である。前記光学活性ホスフィン化合物は、光学活性ホスフィン配位子ともいう。
前記銅−光学活性ホスフィン錯体は、銅化合物及び光学活性ホスフィン化合物から得られる。
前記銅化合物としては、前記銅−光学活性ホスフィン錯体を形成可能であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記一般式(A)で表される化合物などが挙げられる。
[Cu(C5H5N)4]X(「C5H5N」は、ピリジンを表す。)
[Cu(bpy)2]X(「bpy」は、2,2’−ビピリジンを表す。)
[Cu(C3H4N2)4]X2(「C3H4N2」は、イミダゾールを表す。)
[Cu(phen)2]X2(「phen」は、1,10−フェナントロリンを表す。)
[Cu(C14H32N4)]X2(「C14H32N4」は、1,4,8,11−テトラメチル−1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカンを表す。)
[CuX(tmpa)]X’(「tmpa」は、トリス(2−ピリジルメチル)アミンを表す。)
[Cu(tmpa)(CH3CN)]X
[{Cu(C5H5N)3}2(O2)]X2
[{Cu(tmpa)}2(O2)]X
ただし、前記化合物において、X、及びX’は、Cl、NO3、ClO4、PF6、及びBF4のいずれかを表す。
前記光学活性ホスフィン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、シクロヘキシルアニシルメチルホスフィン(CAMP)、1,2−ビス(アニシルフェニルホスフィノ)エタン(DIPAMP)、1,2−ビス(アルキルメチルホスフィノ)エタン(BisP*)、2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(CHIRAPHOS)、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(PROPHOS)、2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)−5−ノルボルネン(NORPHOS)、2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DIOP)、1−シクロヘキシル−1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン(CYCPHOS)、1−置換−3,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ピロリジン(DEGPHOS)、2,4−ビス−(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(SKEWPHOS)、1,2−ビス(置換ホスホラノ)ベンゼン(DuPHOS)、1,2−ビス(置換ホスホラノ)エタン(BPE)、1−((置換ホスホラノ)−2−(ジフェニルホスフィノ)ベンゼン(UCAP−Ph)、1−(ビス(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−2−(置換ホスホラノ)ベンゼン(UCAP−DM)、1−((置換ホスホラノ)−2−(ビス(3,5−ジ(t−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィノ)ベンゼン(UCAP−DTBM)、1−((置換ホスホラノ)−2−(ジ−ナフタレン−1−イル−ホスフィノ)ベンゼン(UCAP−(1−Nap))、1−[1’,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアミン(BPPFA)、1−[1’,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルアルコール(BPPFOH)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ジシクロペンタン(BICP)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−(5,5’,6,6’,7,7’,8,8’,−オクタヒドロビナフチル)(H8−BINAP)、2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(TOL−BINAP)、2,2’−ビス(ジ(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(DM−BINAP)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−6,6’−ジメチル−1,1’−ビフェニル(BICHEP)、((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)(ビスジフェニルホスフィン)(SEGPHOS)、((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)(ビス(3,5−ジメチルフェニル)ホスフィン)(DM−SEGPHOS)、((5,6),(5’,6’)−ビス(メチレンジオキシ)ビフェニル−2,2’−ジイル)(ビス(3,5−ジ(tert−ブチル)−4−メトキシフェニル)ホスフィン)(DTBM−SEGPHOS)などが挙げられる。
前記一般式(B−1)で表される化合物としては、例えば、下記一般式(B−A−1)で表される化合物、下記一般式(B−B−1)で表される化合物などが挙げられる。
前記一般式(B−2)で表される化合物としては、例えば、下記一般式(B−A−2)で表される化合物、下記一般式(B−B−2)で表される化合物などが挙げられる。
前記Raにおける置換若しくは無置換アリール基としては、例えば、前記R1、R3、R4、及びR11の説明において例示した置換若しくは無置換アリール基などが挙げられる。
前記Raにおける置換若しくは無置換ヘテロアリール基としては、例えば、前記R1、R3、R4、及びR11の説明において例示した置換若しくは無置換ヘテロアリール基などが挙げられる。
前記Raにおける置換若しくは無置換アルキル基としては、例えば、前記R1、R3、R4、及びR11の説明において例示した置換若しくは無置換アルキル基などが挙げられる。
前記Raにおける置換若しくは無置換アルケニル基としては、例えば、前記R1、R3、R4、及びR11の説明において例示した置換若しくは無置換アルケニル基などが挙げられる。
前記Raにおける置換若しくは無置換アルキニル基としては、例えば、前記R1、R3、R4、及びR11の説明において例示した置換若しくは無置換アルキニル基などが挙げられる。
これらの中でも、前記Raは、不斉反応における立体選択性の点から炭素数1〜5のアルコキシ基が好ましく、炭素数1〜3のアルコキシ基がより好ましく、メトキシ基が特に好ましい。
前記Arとしては、置換基を有していてもよいアリール基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記アリール基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Raの説明において挙げたアリール基などが挙げられる。これらの中でもフェニル基が好ましい。
前記アルキル基としては、炭素数1〜10のアルキル基が好ましく、炭素数1〜6のアルキル基がより好ましく、炭素数1〜4のアルキル基が特に好ましい。前記炭素数1〜4のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などが挙げられる。これらの中でも、tert−ブチル基が好ましい。
前記アルコキシ基としては、炭素数1〜10のアルコキシ基が好ましく、炭素数1〜6のアルコキシ基がより好ましく、炭素数1〜4のアルコキシ基が特に好ましい。前記炭素数1〜4のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブチルオキシ基、sec−ブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基などが挙げられる。これらの中でも、メトキシ基が好ましい。
前記置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えば、アミノ基(−NH2)、ジアルキルアミノ基などが挙げられる。前記ジアルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えば、炭素数1〜3のアルキル基などが挙げられる。
前記置換基を有していてもよいアリール基における前記置換基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、1個〜3個などが挙げられる。
前記銅−光学活性ホスフィン錯体の合成方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、不活性雰囲気中で、前記銅化合物と前記光学活性ホスフィン化合物とを、必要に応じて溶媒中で混合することにより得ることができる。
前記銅−光学活性ホスフィン錯体の合成における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、0.5時間〜2時間などが挙げられる。
前記光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法においては、前記銅−光学活性ホスフィン錯体及び必要に応じて塩基を用いる。
前記一般式(1)で表される化合物と、前記一般式(2)で表される化合物との反応における前記銅−光学活性ホスフィン錯体の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式(2)で表される化合物に対して、1モル%〜20モル%が好ましく、3モル%〜15モル%がより好ましい。前記銅−光学活性ホスフィン錯体の使用量が、1モル%未満であると、立体選択性が低下することがあり、20モル%を超えると、触媒量が多く、合成コストが高くなることがある。前記銅−光学活性ホスフィン錯体の使用量が、前記より好ましい範囲内であると、高い立体選択性を有し、かつ安価に不斉マンニッヒ反応を行うことができる点で有利である。
前記一般式(1)で表される化合物と、前記一般式(2)で表される化合物との反応における前記一般式(1)で表される化合物の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式(2)で表される化合物1モルに対して、1モル以上が好ましく、1モル〜3モルがより好ましい。前記一般式(1)で表される化合物の使用量が、前記一般式(2)で表される化合物1モルに対して、1モル未満であると、反応の収率が低下することがあり、3モルを超えると、精製に手間が掛かることがある。前記一般式(1)で表される化合物の使用量が、前記より好ましい範囲内であると、反応の収率がよく、かつ精製などに手間が掛からずに合成することができる点で有利である。
前記塩基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、グアニジン塩基、アミジン塩基、ホスファゼン塩基、下記一般式(I)で表されるリチウム化合物などが挙げられる。
前記グアニジン塩基としては、グアニジン骨格を有する塩基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、下記一般式(C)で表されるグアニジン化合物などが挙げられる。
前記アミジン塩基としては、アミジン骨格を有する塩基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)などが挙げられる。
前記ホスファゼン塩基としては、フォスファゼン骨格を有する塩基であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アルキルイミノ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホラン(ただし、アルキルは炭素数1〜8個のアルキル基である。)、アルキルイミノ−トリス(ピロリジノ)ホスホラン(ただし、アルキルは炭素数1〜8個のアルキル基である。)などが挙げられる。
前記一般式(I)で表されるリチウム化合物としては、例えば、メトキシリチウム、エトキシリチウム、n−プロポキシリチウム、i−プロポキシリチウム、n−ブトキシリチウム、sec−ブトキシリチウム、t−ブトキシリチウム、ペンチロキシリチウム、ヘキシロキシリチウム、ヘチロキシリチウム、オクチロキシリチウム、フェノキシリチウム、4−メチルフェノキシリチウム、4−メトキシフェノキシリチウム、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルフェノキシリチウム、ベンジロキシリチウムなどが挙げられる。
前記一般式(1)で表される化合物と、前記一般式(2)で表される化合物との反応における前記塩基の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、触媒活性、及び立体選択性の点から、前記一般式(2)で表される化合物に対して、1モル%〜20モル%が好ましく、3モル%〜15モル%がより好ましい。
前記一般式(1)で表される化合物と、前記一般式(2)で表される化合物との反応では、有機溶媒を用いることが好ましい。前記有機溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、塩化メチレンなどが挙げられる。前記有機溶媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記一般式(1)で表される化合物と、前記一般式(2)で表される化合物との反応における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、10℃〜40℃が好ましく、室温がより好ましい。前記室温とは、20℃〜30℃の温度である。
前記一般式(1)で表される化合物と、前記一般式(2)で表される化合物との反応における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、1時間〜72時間が好ましく、6時間〜36時間がより好ましく、10時間〜28時間が特に好ましい。前記反応時間が、1時間未満であると、反応収率が低下することがあり、72時間を超えると、副反応が進行することがある。前記反応時間が、前記特に好ましい範囲内であると、反応収率の点で有利である。
なお、以下の実施例において、「THF」は「テトラヒドロフラン」を表す。「Me」は「メチル基」を表す。「iPr」は「イソプロピル基」を表す。「Ph」は「フェニル基」を表す。「Boc」は「tert−ブトキシカルボニル基」を表す。「t−Bu」は「tert−ブチル基」を表す。「C6H4」は「フェニレン基」を表す。
<光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の合成>
以下の反応スキームで、光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体(下記化合物3aa)の合成を行った。
別途加熱真空乾燥した20mLスリ付き試験管にα−CF3アミド2a(23.0mg,0.1mmol、通常のアミド縮合により合成)を測りとり、Ar雰囲気下に前記銅触媒溶液(0.15mL,0.005mmol)とBarton塩基(2% v/v in THF,0.05mL、sigma−aldrich社製)を室温にて加えて5分間撹拌した。Bocイミン1a[41.9μL,0.2mmol、文献〔(a)A. M. Kanazawa, J. Denis, A. E. Greene, J. Org. Chem. 1994, 59, 1238.、及び(b) B. E. Love, P. S. Raje, T. C. Williams, Synlett 1994, 493.〕を参照して合成]を加え、室温下24時間撹拌した。
反応溶液を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1(体積比))にて精製し、生成物3aaを得た(40.8mg,94%)。
実施例1において、Bocイミン、銅触媒量、及び塩基量を、下記反応スキーム及び表1に示すように変更した以外は、実施例1と同様にして、光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体を合成した。収率、syn/anti比率(dr)、及び光学純度(ee)を表1に示した。
b、c:キラルHPLCによって決定した。
<光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の合成>
以下の反応スキームで、光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体(下記化合物3ab)の合成を行った。
反応溶液を濃縮し、得られる粗生成物の1H NMR測定によりジアステレオ選択性を検定した(syn/anti=2/1)。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1(体積比))にて精製し、生成物3abを得た(26.6mg,63%)。
<1> 銅化合物及び光学活性ホスフィン化合物から得られる銅−光学活性ホスフィン錯体の存在下で、下記一般式(1)で表される化合物と、下記一般式(2)で表される化合物とを反応させて、下記一般式(3)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体を得ることを特徴とする光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法である。
<2> 一般式(1)及び一般式(3)において、R2が、tert−ブトキシカルボニル基である前記<1>に記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法である。
<3> 一般式(1)及び一般式(3)において、R1が、置換若しくは無置換アリール基である前記<1>から<2>のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法である。
<4> 一般式(2)で表される化合物が、下記一般式(2−1)で表される化合物であり、
一般式(3)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体が、下記一般式(3−1)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体である、前記<1>から<3>のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法である。
<5> 銅化合物が、下記一般式(A)で表される化合物である前記<1>から<4>のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法である。
<6> 光学活性ホスフィン化合物が、下記一般式(B)で表される化合物である前記<1>から<5>のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法である。
<7> 光学活性ホスフィン化合物が、下記一般式(B−1)で表される化合物、及び下記一般式(B−2)で表される化合物のいずれかである前記<1>から<6>のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法である。
Claims (7)
- 銅化合物及び光学活性ホスフィン化合物から得られる銅−光学活性ホスフィン錯体の存在下で、下記一般式(1)で表される化合物と、下記一般式(2)で表される化合物とを反応させて、下記一般式(3)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体を得ることを特徴とする光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
- 一般式(1)及び一般式(3)において、R2が、tert−ブトキシカルボニル基である請求項1に記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
- 一般式(1)及び一般式(3)において、R1が、置換若しくは無置換アリール基である請求項1から2のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
- 一般式(2)で表される化合物が、下記一般式(2−1)で表される化合物であり、
一般式(3)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体が、下記一般式(3−1)で表される光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体である、請求項1から3のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
- 銅化合物が、下記一般式(A)で表される化合物である請求項1から4のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
- 光学活性ホスフィン化合物が、下記一般式(B)で表される化合物である請求項1から5のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
- 光学活性ホスフィン化合物が、下記一般式(B−1)で表される化合物、及び下記一般式(B−2)で表される化合物のいずれかである請求項1から6のいずれかに記載の光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法。
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