CN106715396A - 光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents

光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物的制备方法，其在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜‑光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α‑三氟甲基‑β‑氨基酸衍生物。

Description

光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。
背景技术
光学活性β-氨基酸及其衍生物在有机合成化学中，特别是在药物合成化学的领域中是很有用的手性砌块(Chiral Building Block)。
所述光学活性β-氨基酸及其衍生物的有用的合成方法之一是不对称曼尼希反应。下述方案1表示所述不对称曼尼希反应之一例。
[化学式1]
如所述方案1所示，在所述不对称曼尼希反应中，若使用碱和金属(M+)，则对于在羰基碳的α-位的碳上结合了氢原子的羰基化合物进行去质子化，生成作为活性中间体的烯醇化物。并且，通过使所述烯醇化物与作为亲电子试剂的亚胺进行反应，生成碳-碳键，并得到具有两个不对称点的光学活性β-氨基酸衍生物。在此，若使用与原料相同量以上的所述碱和所述金属，则成为当量反应，若以催化剂量使用则成为催化反应。
现在正在销售的20％以上的药物均包含至少一个氟原子(例如参照非专利文献1)。因此，即使在作为药物的合成中间体且有用的手性砌块即所述光学活性β-氨基酸及其衍生物中，也优选含有氟原子。
在所述不对称曼尼希反应中，”C”是通常的烷基的情况下，进行上述方案1的反应。但是，在”C”是CF3基团的情况下，如下述方案2所示，优先进行作为副反应的β-消除，并存在使所希望的光学活性β-氨基酸衍生物的生成率大幅度下降的问题。
[化学式2]
关于使用了在羰基碳的α-位的碳上结合了CF3基团的羰基化合物的曼尼希反应，进行了各种研究(例如参照非专利文献2～5)。但是，在这些研究中，存在如下问题：是外消旋合成、使用了当量以上的试剂、大量消耗了使用手性辅助基团的光学活性化合物等问题。
因此，现状是寻求提供一种如下的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法：该制备方法不需要有当量以上的活化试剂，就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Salwiczek M.et al.,Chem.Soc.Rev.,2012,41,2135-2171.
非专利文献2：Mikami K.et.al.,Org.Lett.,2003,Vol.5,No.25,4807-4809.
非专利文献3：Mikami K.et.al.,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,13174-13175.
非专利文献4：Ishihara T.et.al.,2006,Vol.8,No.6,1129-1131.
非专利文献5：Mikami K.et.al.,Chem.Record,2006,6,1-11.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于：解决现有的所述诸问题，并达到以下的目的。即、本发明的目的在于，提供一种不需要有当量以上的活化试剂、就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。
用于解决课题的方案
以下是用于解决上述课题的方案。即、
本发明的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法的特征在于，在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜-光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。
[化学式3]
其中，在所述通式(1)～通式(3)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。R3以及R4可以与N一起形成环状结构。
发明效果
根据本发明，可以解决现有的所述诸问题，能够达到所述目的，并且能够提供一种不需要有当量以上的活化试剂、就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。
具体实施方式
在本说明书和权利要求书所记载的化学式以及通式中的立体构型，特别是在没有说明的情况下均表示绝对构型。
(光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法)
本发明的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法是使由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。
反应是在铜-光学活性膦络合物的存在下进行的。
<由通式(1)表示的化合物>
[化学式4]
其中，在所述通式(1)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基。
<由通式(2)表示的化合物>
[化学式5]
其中，在所述通式(2)中，R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。R3以及R4可以与N一起形成环状结构。
<由通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物>
[化学式6]
其中，在所述通式(3)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。R3以及R4可以与N一起形成环状结构。
本发明的所述光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，是利用所谓的催化剂的不对称曼尼希反应，并使得由所述通式(1)表示的化合物的亚氨基的碳、与由所述通式(2)表示的化合物中的羰基的碳的α-位的碳进行结合。
在所述通式(1)以及所述通式(3)中，从收率优异的观点看，优选所述R1是取代或未取代的芳基。
从反应性以及立体选择性的观点看，优选为，由所述通式(2)表示的化合物是由下述通式(2-1)表示的化合物，由所述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物是由下述通式(3-1)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。
[化学式7]
其中，在所述通式(2-1)以及通式(3-1)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R11表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种，x表示0～7的整数(其中，在x是2以上的情况下，R11可以相同，也可以不同)。
作为由所述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，例如包括由下述通式(3-A)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物等。
作为由所述通式(3-1)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，例如包括由下述通式(3-1-A)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物等。
[化学式8]
在所述通式(3-A)中，R1、R2、R3以及R4分别与所述通式(3)中的R1、R2、R3以及R4相同。
在所述通式(3-1-A)中，R1、R2、R11以及x分别与所述通式(3-1)中的R1、R2、R11以及x相同。
<<R2>>
作为所述R2，只要是N的保护基就没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、烯丙基、苯磺酰基等。在这些保护基中，从反应性以及立体选择性的观点看，优选叔丁氧羰基。
<<R1、R3、R4、R11>>
关于所述R1、R3、R4以及R11的具体例子，以下进行说明。
-芳基-
作为所述芳基，包括单环或缩合多环的芳香族烃基等。作为所述芳基，例如包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。
-杂芳基-
作为所述杂芳基，包括单环杂芳基、缩合多环杂芳基等。对于在所述杂芳基中的环状结构的杂原子的个数没有特别限制，可以是一个至多个，优选是一个至五个的程度。所述杂芳基在包含两个以上的环状结构的杂原子的情况下，它们可以相同，也可以不同。作为所述杂原子，例如包括氧原子、氮原子、硫原子等。
--单环杂芳基--
作为所述单环杂芳基，例如包括从五元环到七元环的单环杂芳基等。作为像这样的所述单环杂芳基，包括2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、(1,2,3-恶二唑)-4-基、(1,2,3-恶二唑)-5-基、(1,2,4-恶二唑)-3-基、(1,2,4-恶二唑)-5-基、(1,2,5-恶二唑)-3-基、(1,2,5-恶二唑)-4-基、(1,3,4-恶二唑)-2-基、(1,3,4-恶二唑)-5-基、呋咕基(furazanylgroup)、(1,2,3-噻二唑)-4-基、(1,2,3-噻二唑)-5-基、(1,2,4-噻二唑)-3-基、(1,2,4-噻二唑)-5-基、(1,2,5-噻二唑)-3-基、(1,2,5-噻二唑)-4-基、(1,3,4-噻二唑基)-2-基、(1,3,4-噻二唑基)-5-基、(1H-1,2,3-三唑)-1-基、(1H-1,2,3-三唑)-4-基、(1H-1,2,3-三唑)-5-基、(2H-1,2,3-三唑)-2-基、(2H-1,2,3-三唑)-4-基、(1H-1,2,4-三唑)-1-基、(1H-1,2,4-三唑)-3-基、(1H-1,2,4-三唑)-5-基、(4H-1,2,4-三唑)-3-基、(4H-1,2,4-三唑)-4-基、(1H-四唑)-1-基、(1H-四唑)-5-基、(2H-四唑)-2-基、(2H-四唑)-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、(1,2,3-三嗪)-4-基、(1,2,3-三嗪)-5-基、(1,2,4-三嗪)-3-基、(1,2,4-三嗪)-5-基、(1,2,4-三嗪)-6-基、(1,3,5-三嗪)-2-基、1-吖庚因基(azepinyl group)、1-吖庚因基、2-吖庚因基、3-吖庚因基、4-吖庚因基、(1,4-氧杂吖庚因(oxazepin))-2-基、(1,4-氧杂吖庚因)-3-基、(1,4-氧杂吖庚因)-5-基、(1,4-氧杂吖庚因)-6-基、(1,4-氧杂吖庚因)-7-基、(1,4-硫杂吖庚因(thiazepin))-2-基、(1,4-硫杂吖庚因)-3-基、(1,4-硫杂吖庚因)-5-基、(1,4-硫杂吖庚因)-6-基、(1,4-硫杂吖庚因)-7-基等。
--缩合多环杂芳基--
作为所述缩合多环杂芳基，例如包括从八元环到十四元环的缩合多环杂芳基等。作为这样的所述缩合多环杂芳基，例如包括2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基、1-苯并[c]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基、1-吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、(2H-异吲哚)-1-基、(2H-异吲哚)-2-基、(2H-异吲哚)-4-基、(2H-异吲哚)-5-基、(1H-吲唑)-1-基、(1H-吲唑)-3-基、(1H-吲唑)-4-基、(1H-吲唑)-5-基、(1H-吲唑)-6-基、(1H-吲唑)-7-基、(2H-吲唑)-1-基、(2H-吲唑)-2-基、(2H-吲唑)-4-基、(2H-吲唑)-5-基、2-苯并恶唑基、2-苯并恶唑基、4-苯并恶唑基、5-苯并恶唑基、6-苯并恶唑基、7-苯并恶唑基、(1,2-苯并异恶唑)-3-基、(1,2-苯并异恶唑)-4-基、(1,2-苯并异恶唑)-5-基、(1,2-苯并异恶唑)-6-基、(1,2-苯并异恶唑)-7-基、(2,1-苯并异恶唑)-3-基、(2,1-苯并异恶唑)-4-基、(2,1-苯并异恶唑)-5-基、(2,1-苯并异恶唑)-6-基、(2,1-苯并异恶唑)-7- 基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、(1,2-苯并异噻唑)-3-基、(1,2-苯并异噻唑)-4-基、(1,2-苯并异噻唑)-5-基、(1,2-苯并异噻唑)-6-基、(1,2-苯并异噻唑)-7-基、(2,1-苯并异噻唑)-3-基、(2,1-苯并异噻唑)-4-基、(2,1-苯并异噻唑)-5-基、(2,1-苯并异噻唑)-6-基、(2,1-苯并异噻唑)-7-基、(1,2,3-苯并恶二唑)-4-基、(1,2,3-苯并恶二唑)-5-基、(1,2,3-苯并恶二唑)-6-基、(1,2,3-苯并恶二唑)-7-基、(2,1,3-苯并恶二唑)-4-基、(2,1,3-苯并恶二唑)-5-基、(1,2,3-苯并噻二唑)-4-基、(1,2,3-苯并噻二唑)-5-基、(1,2,3-苯并噻二唑)-6-基、(1,2,3-苯并噻二唑)-7-基、(2,1,3-苯并噻二唑)-4-基、(2,1,3-苯并噻二唑)-5-基、(1H-苯并三唑)-1-基、(1H-苯并三唑)-4-基、(1H-苯并三唑)-5-基、(1H-苯并三唑)-6-基、(1H-苯并三唑)-7-基、(2H-苯并三唑)-2-基、(2H-苯并三唑)-4-基、(2H-苯并三唑)-5-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、2-萘啶基、3-萘啶基、4-萘啶基、2-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基、1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基、9-咔唑基、2-(α-咔啉)基、3-(α-咔啉)基、4-(α-咔啉)基、5-(α-咔啉)基、6-(α-咔啉)基、7-(α-咔啉)基、8-(α-咔啉)基、9-(α-咔啉)基、1-(β-咔啉)基、3-(β-咔啉)基、4-(β-咔啉)基、5-(β-咔啉)基、6-(β-咔啉)基、7-(β-咔啉)基、8-(β-咔啉)基、9-(β-咔啉)基、1-(γ-咔啉)基、2-(γ-咔啉)基、4-(γ-咔啉)基、5-(γ-咔啉)基、6-(γ-咔啉)基、7-(γ-咔啉)基、8-(γ-咔啉)基、9-(γ-咔啉)基、1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基、1-吩恶嗪基(phenoxazinyl group)、2-吩恶嗪基、3-吩恶嗪基、4-吩恶嗪基、10-吩恶嗪基、1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基、10-吩噻嗪基、1-吩嗪基、2-吩嗪基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、6-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基、10-菲啶基、2-菲咯啉基(phenanthrolinyl group)、3-菲咯啉基、4-菲咯啉基、5-菲咯啉基、6-菲咯啉基、7-菲咯啉基、8-菲咯啉基、9-菲咯啉基、10-菲咯啉基、1-噻蒽基(thianthrenyl group)、2-噻蒽基、1-中氮茚基(indolizinyl group)、2-中氮茚基、3-中氮茚基、5-中氮茚基、6-中氮茚基、7-中氮茚基、8-中氮茚基、1-吩恶噻基(phenoxathiinylgroup)、2-吩恶噻基、3-吩恶噻基、4-吩恶噻基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[11,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑并[4,3-a]哒嗪基等。
-烷基-
作为所述烷基，包括直链状、支链状、环状、由它们的组合构成的烷基等。作为像这样的所述烷基，优选为C1～C15烷基，更优选为C1～C10烷基，特优选为C1～C6烷基。
作为所述烷基，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、新戊基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、5-环丙基戊基、6-环丙基己基、环丁基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基丙基、环己基丁基、环庚基甲基、环辛基甲基、6-环辛基己基等。
另外，在环状烷基中，还包含将所述杂芳基的双键全部取代成单键的饱和杂环基。
-烯基-
作为所述烯基，包括直链状、支链状、环状、由它们的组合构成的烯基等。作为像这样的所述烯基，优选为C2～C15烯基，更优选为C2～C10烯基，特优选为C2～C6烯基。
对于在所述烯基中所含的双键的数量没有特别限制，例如是一个～多个，优选为一个或两个的程度。
作为所述烯基，例如包括乙烯基、丙-1-烯-1-基、烯丙基、异丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、1-甲基丙-2-烯-1-基、戊-1-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基、3-甲基丁-3-烯-1-基、己-1-烯-1-基、己-2-烯-1-基、己-3-烯-1-基、己-4-烯-1-基、己-5-烯-1-基、4-甲基戊-3-烯-1-基、4-甲基戊-3-烯-1-基、庚-1-烯-1-基、庚-6-烯-1-基、辛-1-烯-1-基、辛-7-烯-1-基、壬-1-烯-1-基、壬-8-烯-1-基、癸-1-烯-1-基、癸-9-烯-1-基、十一碳-1-烯-1-基、十一碳-10-烯-1-基、十二碳-1-烯-1-基、十二碳-11-烯-1-基、十三碳-1-烯-1-基、十三碳-12-烯-1-基、十四碳-1-烯-1-基、十四碳-13-烯-1-基、十五碳-1-烯-1-基、十五碳-14-烯-1-基、2-环丙烯-1-基、2-环丁烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、1-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基、1-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基甲基、2-环己烯-1-基甲基等。
另外，环状烯基还包含：将除了所述芳基的双键中的至少一个双键之外的任意个数的双键取代成单键的部分饱和烃环基；或者将除了所述杂芳基的双键中的至少一个双键之外的任意个数的双键取代成单键的部分饱和杂环基等。
-炔基-
作为所述炔基，例如包括直链状的炔基、支链状的炔基等。作为像这样的所述炔基，优选为C2～C15炔基，更优选为C2～C10炔基，特优选为C2～C6炔基。
对于在所述炔基中所含的三键的数量没有特别限制，例如是一个～多个，优选为一个或两个的程度。所述炔基可以含有一个～多个的双键。另外，还可以将所述炔基与环烷基或环烯基进行组合。
作为所述炔基，例如包括乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、戊-1-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、己-1-炔-1-基、己-5-炔-1-基、庚-1-炔-1-基、庚-6-炔-1-基、辛-1-炔-1-基、辛-7-炔-1-基、壬-1-炔-1-基、壬-8-炔-1-基、癸-1-炔-1-基、癸-9-炔-1-基、十一碳-1-炔-1-基、十一碳-10-炔-1-基、十二碳-1-炔-1-基、十二碳-11-炔-1-基、十三碳-1-炔-1-基、十三碳-12-炔-1-基、十四碳-1-炔-1-基、十四碳-13-炔-1-基、十五碳-1-炔-1-基、十五碳-14-炔-1-基等。
--取代--
关于在本说明书中的有机基团(例如所述芳基、所述杂芳基、所述烷基、所述烯基、所述炔基等)的所谓“取代”的情况，是指一个或两个以上的取代基存在于所述有机基团上的能够化学结合的位置。对存在于所述有机基团上的取代基的种类、取代基的个数以及取代位置没有特别限制，在两个以上的取代基存在的情况下，它们可以相同，也可以不同。
作为存在于所述有机基团上的取代基，例如包括卤素原子、桥氧基、硫代基、硝基、亚硝基、氰基、异氰基、氰氧基、氰硫基、异氰酸基、异硫氰基、羟基、硫烷基(sulfanylgroup)、羧基、硫烷基羰基、草酰基、中草酰基(mesoxalo group)、硫代羧基、二硫代羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、磺基、氨磺酰基、亚磺基、氨亚磺酰基(sulfinamoyl group)、亚磺酰基、氨亚磺酰基(sulfenamoyl group)、膦酰基、羟基膦酰基、C1～C6的烷基、C2～C6的烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基等)、C2～C6的炔基(例如乙炔基、1-丙炔基等)、C1～C6的亚烷基、C6～C10的芳基、C7～C12的芳烷基(例如苄基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等)、C7～C12的芳烷叉基(aralkylidene group)(例如亚苄基、苯亚乙基(phenethylidenegroup)、1-萘基亚甲基(naphthylmethylidene group)、2-萘基亚甲基等)、C1～C6的烷氧基、C6～C10的芳氧基(例如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等)、C7～C12的芳烷氧基[例如苄氧基、(1-萘基甲基)氧基、(2-萘基甲基)氧基等]、C1～C6的烷基硫烷基(alkylsulfanyl group)(例如甲基硫烷基、乙基硫烷基等)、C6～C10的芳基硫烷基(例如苯硫基、1-萘基硫烷基、2-萘基硫烷基等)、C7～C12的芳烷氧基硫烷基(aralkyloxysulfanyl group)[例如苄硫基、(1-萘基甲基)硫烷基、(2-萘基甲基)硫烷基等]、C1～C6的烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、正丁酰基、新戊酰基等)、C6～C10的芳酰基(例如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C1～C6的烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)、C6～C10的芳基磺酰基(例如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)、C1～C6的烷氧羰基、氨基、肼基、亚肼基、二氮烯基、脲基、硫脲基、胍基、脒基(carbamoimidoyl group)、叠氮基、亚氨基、羟氨基、羟基亚氨基、氨氧基、重氮基、脲亚氨基(semicarbazino group)、脲亚氨基(semicarbazono group)、脲羰基、脲乙酰基(hydantoyl group)、膦酸基(phosphano group)、氧磷基、二氧磷基、硼烷基、甲硅烷基、甲锡烷基、硒基、氧化物基团(oxide group)、杂芳基、将杂芳基的双键的一部分或全部取代成单键的部分饱和或者完全饱和的杂环基等。
这些取代基还可以被一种或两种以上的其它取代基进行取代。作为这种例子，例如包括：C1～C6的卤代烷基(例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基等)；C1～C6的卤代烷氧基(例如三氟甲氧基、五氟乙氧基等)；羧基取代C1～C6烷基(例如羧甲基、羧乙基等)；C1～C6烷基取代氨基(例如甲基氨基、乙基氨基等)。
<铜-光学活性膦络合物>
所述铜-光学活性膦络合物是铜与光学活性膦化合物的络合物。所述光学活性膦化合物也称为光学活性膦配体。
所述铜-光学活性膦络合物是由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的。
<<铜化合物>>
作为所述铜化合物，只要是能够形成所述铜-光学活性膦络合物就没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括由下述通式(A)表示的化合物等。
[化学式9]
[Cu(CH3CN)4]X 通式(A)
但是，在所述通式(A)中，X表示Cl、NO3、ClO4、PF6以及BF4中的任意一种。
所述铜化合物除了包括由所述通式(A)表示的化合物之外，还包括以下的化合物等。
[Cu(C5H5N)4]X(“C5H5N”表示吡啶)。
[Cu(bpy)2]X(“bpy”表示2,2'-二吡啶)。
[Cu(C3H4N2)4]X2(“C3H4N2”表示咪唑)。
[Cu(phen)2]X2(“phen”表示1,10-菲咯啉)。
[Cu(C14H32N4)]X2(“C14H32N4”表示1,4,8,11-四甲基-1,4,8,11-四氮杂环十四烷)。
[CuX(tmpa)]X'(“tmpa”表示三(2-吡啶基甲基)胺)。
[Cu(tmpa)(CH3CN)]X
[{Cu(C5H5N)3}2(O2)]X2
[{Cu(tmpa)}2(O2)]X
但是，在所述化合物中，X以及X'表示Cl、NO3、ClO4、PF6以及BF4中的任意一种。
<<光学活性膦化合物>>
对所述光学活性膦化合物没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括环己基茴香基甲基膦(cyclohexylanisylmethylphosphine(CAMP))、1,2-双(茴香基苯基膦)乙烷(1,2-bis(anisylphenylphosphino)ethane(DIPAMP))、1,2-双(烷基甲基膦)乙烷(BisP*)、2,3-双(二苯基膦)丁烷(CHIRAPHOS)、1,2-双(二苯基膦)丙烷(PROPHOS)、2,3-双(二苯基膦)-5-降冰片烯(NORPHOS)、2,3-O-异亚丙基-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦)丁烷(DIOP)、1-环己基-1,2-双(二苯基膦)乙烷(CYCPHOS)、1-取代-3,4-双(二苯基膦)吡咯烷(DEGPHOS)、2,4-双-(二苯基膦)戊烷(SKEWPHOS)、1,2-双(取代正膦基(substitutedphosphorano))苯(DuPHOS)、1,2-双(取代正膦基)乙烷(BPE)、1-((取代正膦基)-2-(二苯基膦)苯(UCAP-Ph)、1-(双(3,5-二甲基苯基)膦)-2-(取代正膦基)苯(UCAP-DM)、1-((取代正膦基)-2-(双(3,5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)膦)苯(UCAP-DTBM)、1-((取代正膦基)-2-(二-萘-1-基-膦)苯(UCAP-(1-Nap))、1-[1',2-双(二苯基膦)二茂铁基]乙胺(BPPFA)、1-[1',2-双(二苯基膦)二茂铁基]乙醇(BPPFOH)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-二环戊烷(BICP)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-(5,5',6,6',7,7',8,8',-八氢联萘)(H8-BINAP)、2,2'-双(二对甲苯基膦)-1,1'-联萘(TOL-BINAP)、2,2'-双(二(3,5-二甲基苯基)膦)-1,1'-联萘(DM-BINAP)、2,2'-双(二苯基膦)-6,6'-二甲基-1,1'-联苯(BICHEP)、((5,6),(5',6')-双(亚甲二氧基)联苯-2,2'-二基)(双二苯基膦)(SEGPHOS)、((5,6),(5',6')-双(亚甲二氧基)联苯-2,2'-二基)(双(3,5-二甲基苯基)膦)(DM-SEGPHOS)、((5,6),(5',6')-双(亚甲二氧基)联苯-2,2'-二基)(双(3,5-二(叔丁基)-4-甲氧基苯基)膦)(DTBM-SEGPHOS)等。
从催化活性以及立体选择性的观点看，作为所述光学活性膦化合物，优选是由下述通式(B)表示的化合物，更优选是由下述通式(B-1)表示的化合物以及由下述通式(B-2)表示的化合物中的任意一种。
-通式(B)、通式(B-1)、通式(B-2)-
[化学式10]
但是，在所述通式(B)中，Ra分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。m表示0～2的整数。在m是2的情况下，两个所述Ra可以结合并形成环状结构。Ar表示可具有取代基的芳基。
[化学式11]
其中，在所述通式(B-1)中，Ra分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。在所述通式(B-1)以及通式(B-2)中，Ar表示可具有取代基的芳基。
作为由所述通式(B)表示的化合物，例如包括由下述通式(B-A)表示的化合物、由下述通式(B-B)表示的化合物等。
作为由所述通式(B-1)表示的化合物，例如包括由下述通式(B-A-1)表示的化合物、由下述通式(B-B-1)表示的化合物等。
作为由所述通式(B-2)表示的化合物，例如包括由下述通式(B-A-2)表示的化合物、由下述通式(B-B-2)表示的化合物等。
--通式(B-A)、通式(B-B)、通式(B-A-1)、通式(B-B-1)、通式(B-A-2)、通式(B-B-2)--
[化学式12]
其中，在所述通式(B-A)以及通式(B-B)中，Ra分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。m表示0～2的整数。在m是2的情况下，两个所述Ra可以结合并形成环状结构。Ar表示可具有取代基的芳基。
[化学式13]
[化学式14]
其中，在所述通式(B-A-1)以及通式(B-B-1)中，Ra分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。在所述通式(B-A-1)、通式(B-B-1)、通式(B-A-2)以及通式(B-B-2)中，Ar表示可具有取代基的芳基。
--Ra--
作为在所述Ra中的取代或未取代的芳基，例如包括在所述R1、R3、R4以及R11的说明中举例表示的取代或未取代的芳基等。
作为在所述Ra中的取代或未取代的杂芳基，例如包括在所述R1、R3、R4以及R11的说明中举例表示的取代或未取代的杂芳基等。
作为在所述Ra中的取代或未取代的烷基，例如包括在所述R1、R3、R4以及R11的说明中举例表示的取代或未取代的烷基等。
作为在所述Ra中的取代或未取代的烯基，例如包括在所述R1、R3、R4以及R11的说明中举例表示的取代或未取代的烯基等。
作为在所述Ra中的取代或未取代的炔基，例如包括在所述R1、R3、R4以及R11的说明中举例表示的取代或未取代的炔基等。
在这些当中，从不对称反应中的立体选择性的观点出发，所述Ra优选是碳原子数为1～5的烷氧基，更优选是碳原子数为1～3的烷氧基，特优选是甲氧基。
--Ar--
作为所述Ar，只要是可具有取代基的芳基，就没有特别限制，能够根据目的进行适当选择。
对所述芳基没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，通例式(如B-包B-括2)在所述Ra的说明中举出的芳基等。其中优选为苯基。
对于在可具有所述取代基的芳基中的取代基，没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括烷基、烷氧基、可具有取代基的氨基等。
作为所述烷基，优选是碳原子数为1～10的烷基，更优选是碳原子数为1～6的烷基，特优选是碳原子数为1～4的烷基。作为所述碳原子数为1～4的烷基，例如包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。其中，优先为叔丁基。
作为所述烷氧基，优选是碳原子数为1～10的烷氧基，更优选是碳原子数为1～6的烷氧基，特优选是碳原子数为1～4的烷氧基。作为所述碳原子数为1～4的烷氧基，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基等。其中，优选为甲氧基。
作为可具有所述取代基的氨基，例如包括氨基(-NH2)、二烷基氨基等。作为在所述二烷基氨基中的烷基，例如包括碳原子数为1～3的烷基等。
对于在可具有所述取代基的芳基中的所述取代基的取代位置，没有特别限制，能够根据目的进行适当选择。
对于在可具有所述取代基的芳基中的所述取代基的数量，没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括一个～三个等。
<<铜-光学活性膦络合物的合成方法>>
对所述铜-光学活性膦络合物的合成方法没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如通过在惰性气氛中，将所述铜化合物和所述光学活性膦化合物、根据需要在溶剂中进行混合，由此能够得到所述铜-光学活性膦络合物。
对所述铜-光学活性膦络合物的合成中的所述铜化合物以及所述光学活性膦化合物的用量没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，但相对于1.0摩尔的所述铜化合物，所述光学活性膦化合物优选为1.0摩尔～2.0摩尔，更优选为1.0摩尔～1.3摩尔。若相对于1.0摩尔的所述铜化合物，所述光学活性膦化合物的用量小于1.0摩尔，则立体选择性有时会下降，若超过2.0摩尔，则催化活性有时会下降。若所述用量在所述更优选的范围内，则从立体选择性以及催化活性的观点看是很有利的。
对所述惰性气氛没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括氩气氛等。
对所述溶剂没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括THF(四氢呋喃)、甲苯等。所述甲苯优选是无水甲苯。
对所述铜-光学活性膦络合物的合成中的反应温度没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括室温等。作为所述室温，例如包括20℃～30℃。
对所述铜-光学活性膦络合物的合成中的反应时间没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括0.5小时～2小时等。
<光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法的反应条件>
在所述光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法中，可使用所述铜-光学活性膦络合物以及根据需要的碱。
<<铜-光学活性膦络合物的用量>>
对于由所述通式(1)表示的化合物、与由所述通式(2)表示的化合物反应中的所述铜-光学活性膦络合物的用量没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，但相对于由所述通式(2)表示的化合物，所述铜-光学活性膦络合物的用量优选为1摩尔％～20摩尔％，更优选为3摩尔％～15摩尔％。若所述铜-光学活性膦络合物的用量小于1摩尔％，则立体选择性有时会下降，若超过20摩尔％，则催化剂量增多，合成成本有时会变高。若所述铜-光学活性膦络合物的用量在所述更优选的范围内，则从具有高立体选择性、且能够廉价地进行不对称曼尼希反应的观点看是很有利的。
<<由通式(1)表示的化合物的用量>>
对于由所述通式(1)表示的化合物、与由所述通式(2)表示的化合物反应中的由所述通式(1)表示的化合物的用量没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，但相对于1摩尔由所述通式(2)表示的化合物，由所述通式(1)表示的化合物的用量优选为1摩尔以上，更优选为1摩尔～3摩尔。若相对于1摩尔由所述通式(2)表示的化合物，由所述通式(1)表示的化合物的用量小于1摩尔，则反应的收率有时会下降，若超过3摩尔，则纯化有时会耗费劳力。若由所述通式(1)表示的化合物的用量在所述更优选的范围内，则从反应的收率良好、且不用对纯化等耗费劳力就能够合成的观点看是很有利的。
<<碱>>
对所述碱没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括胍碱(guanidinebase)、脒碱(amidine base)、磷腈碱(phosphazene base)、由下述通式(I)表示的锂化合物等。
[化学式15]
LiOR201 通式(I)
但是，在所述通式(I)中，R201表示取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的烷基中的任意一种。
-胍碱-
作为所述胍碱，只要是具有胍骨架的碱，就没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括由下述通式(C)表示的胍化合物等。
[化学式16]
其中，在所述通式(C)中，R101～R105分别独立地表示氢原子、以及碳原子数为1～6的烷基中的任意一种。R101以及R102可以与结合在所述R101上的N、结合在所述R102上的N、以及结合在两个所述N上的C一起形成环状结构。R103以及R104可以与结合在所述R103上的N、结合在所述R104上的N、以及结合在两个所述N上的C一起形成环状结构。
作为所述胍化合物，例如包括由下述结构式表示的胍化合物等。
[化学式17]
在此，“t-Bu”表示叔丁基。
-脒碱-
作为所述脒碱，只要是具有脒骨架的碱，就没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等。
-磷腈碱-
作为所述磷腈碱，只要是具有磷腈骨架的碱，就没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括烷基亚氨基-三(二甲氨基)正膦(但是，烷基是碳原子数为1～8个的烷基)；烷基亚氨基-三(吡咯烷基)正膦(但是，烷基是碳原子数为1～8个的烷基)等。
-由通式(I)表示的锂化合物-
作为由所述通式(I)表示的锂化合物，例如包括甲氧基锂、乙氧基锂、正丙氧基锂、异丙氧基锂、正丁氧基锂、仲丁氧基锂、叔丁氧基锂、戊氧基锂、己氧基锂、庚氧基锂、辛氧基锂、苯氧基锂、4-甲基苯氧基锂、4-甲氧基苯氧基锂、2,6-二叔丁基-4-甲基苯氧基锂、苄氧基锂等。
-碱的用量-
对于由所述通式(1)表示的化合物、与由所述通式(2)表示的化合物反应中的所述碱的用量没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，但从催化活性以及立体选择性的观点看，相对于由所述通式(2)表示的化合物，所述碱的用量优选为1摩尔％～20摩尔％，更优选为3摩尔％～15摩尔％。
<<有机溶剂>>
在由所述通式(1)表示的化合物、与由所述通式(2)表示的化合物的反应中，优选使用有机溶剂。对所述有机溶剂没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，例如包括甲苯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷等。对所述有机溶剂的用量没有特别限制，能够根据目的进行适当选择。
<<反应温度>>
对于由所述通式(1)表示的化合物、与由所述通式(2)表示的化合物反应中的反应温度没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，但优选为10℃～40℃，更优选为室温。所述室温是指20℃～30℃的温度。
<<反应时间>>
对于由所述通式(1)表示的化合物、与由所述通式(2)表示的化合物反应中的反应时间没有特别限制，能够根据目的进行适当选择，但优选为1小时～72小时，更优选为6小时～36小时，特优选为10小时～28小时。若所述反应时间小于1小时，则反应收率有时会下降，若超过72小时，则有时会进行副反应。若所述反应时间在所述特优选的范围内，则从反应收率的观点看是很有利的。
实施例
以下举出本发明的实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不受这些实施例限制。
此外，在以下的实施例中，“THF”表示“四氢呋喃”。“Me”表示“甲基”。“iPr”表示“异丙基”。“Ph”表示“苯基”。“Boc”表示“叔丁氧羰基”。“t-Bu”表示“叔丁基”。“C6H4”表示“亚苯基”。
(实施例1)
<光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的合成>
在以下的反应方案中，进行了光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物(下述化合物3aa)的合成。
[化学式18]
称取[Cu(CH3CN)4]PF6(11.1mg、0.03mmol、sigma-aldrich公司制造)、和(R)-DIPA-MeO-BIPHEP(39.3mg、0.036mmol、sigma-aldrich公司制造)，放入经加热真空干燥后的20mL抽真空试管中，在室温下加入THF(0.9mL)，在Ar下搅拌1小时，调制了铜催化剂溶液(0.033M/THF)。
称取α-CF3酰胺2a(23.0mg、0.1mmol、由通常的酰胺缩合进行合成)，放入另一个经加热真空干燥后的20mL抽真空试管中，在Ar气氛下并在室温下加入所述铜催化剂溶液(0.15mL、0.005mmol)和Barton碱(2％v/v in THF、0.05mL、sigma-aldrich公司制造)，搅拌了5分钟。加入Boc亚胺1a[41.9μL、0.2mmol、参照文献[(a)A.M.Kanazawa,J.Denis,A.E.Greene,J.Org.Chem.1994,59,1238.以及(b)B.E.Love,P.S.Raje,T.C.Williams,Synlett 1994,493.]进行合成]，在室温下搅拌了24小时。
用制备型薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))对反应溶液进行纯化，得到了产物3aa(40.8mg、94％)。
用HPLC确定了光学纯度(98％ee；Chiralpak异丙醇/己烷＝1/9(体积比)、流速1.0mL/min、检测254nm、保留时间12.0分(syn-minor)、13.7分(syn-major)、顺式/反式(syn/anti)＞20/1)。
(实施例2～7)
除了将实施例1中的Boc亚胺、铜催化剂量以及碱量变成如下述反应方案和表1所示的之外，其他与实施例1相同，合成了光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。在表1中，表示了收率、syn/anti比例(dr)以及光学纯度(ee)。
[化学式19]
[表1]
实施例 R x 收率(％)a drb ee(％)c
1 C6H5 5 94 ＞20/1 98
2 4-MeO-C6H4 5 95 ＞20/1 98
3 4-F-C6H4 10 92 ＞20/1 99
4 3-乙烯基-C6H4 10 92 ＞20/1 96
5 3-MeO-C6H4 10 90 ＞20/1 96
6 2-噻吩基 10 91 ＞20/1 94
7 4-Cl-C6H4 10 91 ＞20/1 99
a：分离收率
b、c：由手性HPLC决定。
在实施例2～7中所使用的Boc亚胺是，参照文献[(a)A.M.Kanazawa,J.Denis,A.E.Greene,J.Org.Chem.1994,59,1238.以及(b)B.E.Love,P.S.Raje,T.C.Williams,Synlett1994,493.]进行合成的。
(实施例8)
<光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的合成>
在以下的反应方案中，进行了光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物(下述化合物3ab)的合成。
[化学式20]
称取[Cu(CH3CN)4]PF6(3.7mg、0.01mmol、sigma-aldrich公司制造)和(R)-Tol-BINAP(8.2mg、0.012mmol、sigma-aldrich公司制造)，放入经加热真空干燥后的20mL抽真空试管中，在室温下加入THF(0.4mL)，并在Ar下搅拌了1小时。依次加入α-CF3酰胺2b(21.8mg、0.1mmol、由通常的酰胺缩合进行合成)、LiO-C6H4-p-OMe[0.1mL、0.01mmol、0.1M/THF、将n-BuLi(关东化学株式会社制造)和HO-C6H4-p-OMe(和光纯药工业株式会社制造)以等摩尔混合并进行合成]，搅拌了5分钟。再加入Boc亚胺1a[41.9μL、0.2mmol、参照文献[(a)A.M.Kanazawa,J.Denis,A.E.Greene,J.Org.Chem.1994,59,1238.以及(b)B.E.Love,P.S.Raje,T.C.Williams,Synlett 1994,493.]进行合成]，在室温下搅拌了12小时。
将反应溶液进行浓缩，通过1H NMR测定对所得的粗产物检测了非对映选择性(syn/anti＝2/1)。用制备型薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1(体积比))对粗产物进行精制，得到了产物3ab(26.6mg、63％)。
用HPLC确定了光学纯度(84％ee；Chiralpak异丙醇/己烷＝1/40(体积比)、流速1.0mL/min、检测254nm、保留时间34.7分(minor)、40.6分(major))。
以下表示了所得的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的结构以及1H NMR测定结果。
<实施例1、实施例8>
[化学式21]
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.18(brs,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.5Hz,2H),7.20-7.16(m,3H),6.95-6.92(m,1H),6.19(t,J＝7.8Hz,1H),5.57-5.54(m,1H),5.46(d,J＝8.9Hz,1H),4.06-4.01(m,1H),3.79-3.74(m,1H),2.98-2.92(m,1H),2.88-2.83(m,1H),1.39(s,9H).
<实施例2>
[化学式22]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝4.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.23(brs,2H),6.93(t,J＝5.3Hz,1H),6.70(brs,2H),6.19(brs,1H),5.48(brs,1H),5.38(brs,1H),4.01(brs,1H),3.76(brs,1H),3.71(s,3H),2.92(brs,2H),1.38(s,9H).
<实施例3>
[化学式23]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.1Hz,1H),7.33(brs,2H),6.97-6.89(m,3H),6.19(brs,1H),5.51(brs,1H),5.46(brs,1H),4.04(brs,1H),3.77(brs,1H),2.98-2.93(m,2H),1.38(s,9H).
<实施例4>
[化学式24]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.22-7.13(m,3H),6.94-6.91(m,1H),6.58-6.51(m,1H),6.23(brs,1H),5.60-5.42(m,3H),5.14(d,J＝10.8Hz,1H),3.99(brs,1H),3.73(brs,1H),2.90-2.84(m,2H),1.39(s,9H).
<实施例5>
[化学式25]
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(d,J＝4.6Hz,1H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(brs,1H),6.95-6.92(m,3H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.19(brs,1H),5.53(brs,1H),5.42(brs,1H),4.04(brs,1H), 3.79(brs,1H),3.68(s,3H),2.95(brs,2H),1.39(s,9H).
<实施例6>
[化学式26]
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.16(d,J＝4.1Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.19(d,J＝7.6Hz,2H),6.97-6.95(m,1H),6.16(t,J＝7.2Hz,1H),5.52-5.47(m,2H),4.08-4.06(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.02-2.89(m,2H),1.38(s,9H).
<实施例7>
[化学式27]
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.18(d,J＝4.5Hz,1H),7.48(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.4Hz,1H),7.01(brs,1H),6.95-6.93(m,1H),6.85(brs,1H),6.20(t,J＝7.6Hz,1H),5.86-5.83(m,1H),5.37(d,J＝9.7Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),3.89-3.84(m,1H),3.02-2.96(m,2H),1.40(s,9H).
产业上的可利用性
本发明的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法由于不需要有当量以上的活化试剂，就能够以高收率且催化合成光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，所以本发明的上述制备方法能够适合用于光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法。
本发明的方式例如如以下所示。
<1>一种光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜-光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。
[化学式28]
其中，在所述通式(1)～通式(3)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。R3以及R4可以与N一起形成环状结构。
<2>根据上述<1>所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，在通式(1)以及通式(3)中，R2是叔丁氧羰基。
<3>根据上述<1>至<2>中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，在通式(1)以及通式(3)中，R1是取代或未取代的芳基。
<4>根据上述<1>至<3>中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，由通式(2)表示的化合物是由下述通式(2-1)表示的化合物，由通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物是由下述通式(3-1)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物。
[化学式29]
其中，在所述通式(2-1)以及通式(3-1)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种种；R2表示N的保护基；R11表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种种，x表示0～7的整数(其中，在x是2以上的情况下，R11可以相同，也可以不同)。
<5>根据上述<1>至<4>中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，铜化合物是由下述通式(A)表示的化合物。
[化学式30]
[Cu(CH3CN)4]X 通式(A)
其中，在所述通式(A)中，X表示Cl、NO3、ClO4、PF6以及BF4中的任意一种种。
<6>根据上述<1>至<5>中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，光学活性膦化合物是由下述通式(B)表示的化合物。
[化学式31]
其中，在所述通式(B)中，Ra分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种。m表示0～2的整数。在m是2的情况下，两个所述Ra可以结合并形成环状结构。Ar表示可具有取代基的芳基。
<7>根据上述<1>至<6>中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，光学活性膦化合物是由下述通式(B-1)表示的化合物以及由下述通式(B-2)表示的化合物中的任意一种。
[化学式32]
其中，在所述通式(B-1)中，Ra分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种种。在所述通式(B-1)以及通式(B-2)中，Ar表示可具有取代基的芳基。

Claims (7)

1.一种光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，在由铜化合物以及光学活性膦化合物所得的铜-光学活性膦络合物的存在下，使得由下述通式(1)表示的化合物、与由下述通式(2)表示的化合物进行反应，得到由下述通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，
[化学式1]
其中，在所述通式(1)～通式(3)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R3以及R4分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种，R3以及R4与N一起形成环状结构。
2.根据权利要求1所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，在通式(1)以及通式(3)中，R2是叔丁氧羰基。
3.根据权利要求1或2所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，在通式(1)以及通式(3)中，R1是取代或未取代的芳基。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，由通式(2)表示的化合物是由下述通式(2-1)表示的化合物，由通式(3)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物是由下述通式(3-1)表示的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物，
[化学式2]
其中，在所述通式(2-1)以及通式(3-1)中，R1表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；R2表示N的保护基；R11表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种，x表示0～7的整数，但在x是2以上的情况下，R11可以相同，也可以不同。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，铜化合物是由下述通式(A)表示的化合物，
[化学式3]
[Cu(CH3CN)4]X通式(A)
其中，在所述通式(A)中，X表示Cl、NO3、ClO4、PF6以及BF4中的任意一种。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，光学活性膦化合物是由下述通式(B)表示的化合物，
[化学式4]
其中，在所述通式(B)中，Ra分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种；m表示0～2的整数，在m是2的情况下，两个所述Ra结合并形成环状结构；Ar表示可具有取代基的芳基。
7.根据权利要求1至6中任意一项所述的光学活性α-三氟甲基-β-氨基酸衍生物的制备方法，其中，光学活性膦化合物是由下述通式(B-1)表示的化合物以及由下述通式(B-2)表示的化合物中的任意一种，
[化学式5]
其中，在所述通式(B-1)中，Ra分别独立地表示取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、以及取代或未取代的炔基中的任意一种，在所述通式(B-1)以及通式(B-2)中，Ar表示可具有取代基的芳基。
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