JP6496719B2 - モノクローナルolfml−3抗体及びその使用 - Google Patents
モノクローナルolfml−3抗体及びその使用 Download PDFInfo
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Description
11KB(Microsoft Windows(登録商標)において測定される)であり、2014年10月8日に作成された「CLFR.P0410WO_ST25.txt」という名称のファイルに含まれる配列表は、電子申請によって本明細書と共に出願され、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、腫瘍学の分野に関する。より具体的には、Olfml−3に対するモノクローナル抗体、及び血管形成関連状態の治療におけるそれらの使用のための方法に関する。
血管形成は、既存血管からの毛細管の出芽及び新脈管構造の形成の多段階細胞プロセスである。複雑なプロセスは、内皮接合部の分解、続いて内皮細胞の脱離、増殖、及び移動、ならびに後続の細胞間及び細胞マトリックス接触の再確立を伴う。そのため、内皮細胞自体または隣接する壁細胞に由来する様々な血管細胞接着分子及び成長因子の協調作用を要する。実際、血管形成は、血管形成促進及び抗血管形成因子により調節される厳密に調整されたプロセスである(Folkman,1995)。
(a)46A9BO(配列番号7)、9F8BO(配列番号21)、またはZ14A7(配列番号13)のVH CDR1と少なくとも80%同一である第1のVH CDRと、
(b)46A9BO(配列番号8)、9F8BO(配列番号22)、またはZ14A7(配列番号14)のVH CDR2と少なくとも80%同一である第2のVH CDRと、
(c)46A9BO(配列番号9)、9F8BO(配列番号23)、またはZ14A7(配列番号15)のVH CDR3と少なくとも80%同一である第3のVH CDRと、
(d)46A9BO(配列番号10)、9F8BO(配列番号24)、またはZ14A7(配列番号16)のVL CDR1と少なくとも80%同一である第1のVL CDRと、
(e)46A9BO(配列番号11)、9F8BO(配列番号25)、またはZ14A7(配列番号17)のVL CDR2と少なくとも80%同一である第2のVL CDRと、
(f)46A9BO(配列番号12)、9F8BO(配列番号26)、またはZ14A7(配列番号18)のVL CDR3と少なくとも80%同一である第3のVL CDRと
を含む、単離されたモノクローナル抗体。
[本発明1002]
(a)配列番号7と少なくとも80%同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号8と少なくとも80%同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号9と少なくとも80%同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号10と少なくとも80%同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号11と少なくとも80%同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号12と少なくとも80%同一である第3のVL CDRと
を含む、本発明1001の単離された抗体。
[本発明1003]
(a)配列番号7と同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号8と同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号9と同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号10と同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号11と同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号12と同一である第3のVL CDRと
を含む、本発明1002の単離された抗体。
[本発明1004]
(a)9F8BO(配列番号21)のVH CDR1と少なくとも80%同一である第1のVH CDRと、
(b)9F8BO(配列番号22)のVH CDR2と少なくとも80%同一である第2のVH CDRと、
(c)9F8BO(配列番号23)のVH CDR3と少なくとも80%同一である第3のVH CDRと、
(d)9F8BO(配列番号24)のVL CDR1と少なくとも80%同一である第1のVL CDRと、
(e)9F8BO(配列番号25)のVL CDR2と少なくとも80%同一である第2のVL CDRと、
(f)9F8BO(配列番号26)のVL CDR3と少なくとも80%同一である第3のVL CDRと
を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
(a)配列番号21と同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号22と同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号23と同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号24と同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号25と同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号26と同一である第3のVL CDRと
を含む、本発明1004の単離された抗体。
[本発明1006]
(a)配列番号13と少なくとも80%同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号14と少なくとも80%同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号15と少なくとも80%同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号16と少なくとも80%同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号17と少なくとも80%同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号18と少なくとも80%同一である第3のVL CDRと
を含む、本発明1001の単離された抗体。
[本発明1007]
(a)配列番号13と同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号14と同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号15と同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号16と同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号17と同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号18と同一である第3のVL CDRと
を含む、本発明1006の単離された抗体。
[本発明1008]
(i)46A9BOのVHドメイン(配列番号1)と少なくとも約80%同一であるVHドメイン、及び46A9BOのVLドメイン(配列番号2)と少なくとも約80%同一であるVLドメイン、
(i)9F8BOのVHドメイン(配列番号19)と少なくとも約80%同一であるVHドメイン、及び9F8BOのVLドメイン(配列番号20)と少なくとも約80%同一であるVLドメイン、または
(iii)Z14A7のVHドメイン(配列番号3)と少なくとも約80%同一であるVHドメイン、及びZ14A7のVLドメイン(配列番号4)と少なくとも約80%同一であるVLドメイン
を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1009]
46A9BOのVHドメイン(配列番号1)と同一であるVHドメイン、及び46A9BOのVLドメイン(配列番号2)と同一であるVLドメインを含む、本発明1008の抗体。
[本発明1010]
9F8BOのVHドメイン(配列番号19)と同一であるVHドメイン、及び9F8BOのVLドメイン(配列番号20)と同一であるVLドメインを含む、本発明1008の抗体。
[本発明1011]
Z14A7のVHドメイン(配列番号3)と同一であるVHドメイン、及びZ14A7のVLドメイン(配列番号4)と同一であるVLドメインを含む、本発明1008の抗体。
[本発明1012]
46A9BO、9F8BO、またはZ14A7抗体である、本発明1008の抗体。
[本発明1013]
組換え体である、本発明1001〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1014]
IgG、IgM、IgA、またはこれらの抗原結合断片である、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1015]
Fab'、F(ab')2、F(ab')3、一価のscFv、二価のscFv、または単一ドメイン抗体である、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1016]
ヒト、ヒト化抗体、または脱免疫化(de−immunized)抗体である、本発明1001〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1017]
造影剤、化学療法剤、毒素、または放射性核種と結合した、本発明1001〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1018]
薬学的に許容される担体中に本発明1001〜1017のいずれかの抗体を含む、組成物。
[本発明1019]
本発明1001〜1016のいずれかの抗体をコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
[本発明1020]
46A9BOのVHドメイン(配列番号7、8、及び9)のCDR1〜3、9F8BOのVHドメイン(配列番号21、22、及び23)のCDR1〜3、またはZ14A7のVHドメイン(配列番号13、14及び15)のCDR1〜3を含む抗体VHドメインを含む、組換えポリペプチド。
[本発明1021]
46A9BOのVLドメイン(配列番号10、11、及び12)のCDR1〜3、9F8BOのVLドメイン(配列番号24、25、及び26)のCDR1〜3、またはZ14A7のVLドメイン(配列番号16、5、及び6)のCDR1〜3を含む抗体VLドメインを含む、組換えポリペプチド。
[本発明1022]
本発明1020または1021のポリペプチドをコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
[本発明1023]
本発明1001〜1012のいずれかの抗体、または本発明1020もしくは1021の組換えポリペプチドをコードする1つ以上のポリヌクレオチド分子を含む、宿主細胞。
[本発明1024]
哺乳類細胞、酵母細胞、細菌細胞、繊毛虫細胞、または昆虫細胞である、本発明1023の宿主細胞。
[本発明1025]
(a)細胞において、本発明1001〜1012のいずれかの抗体のVL及びVH鎖をコードする1つ以上のポリヌクレオチド分子を発現させる段階と、
(b)前記細胞から前記抗体を精製する段階と
を含む、抗体の製造方法。
[本発明1026]
血管形成関連状態を治療するのに有効である量の本発明1001〜1017のいずれかの抗体を、対象に投与する段階
を含む、対象の血管形成関連状態の治療方法。
[本発明1027]
前記血管形成関連状態が、癌を含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記癌が、固形腫瘍、転移性腫瘍、または非転移性腫瘍である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記癌が、乳癌、肺癌、頭頚部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、皮膚癌 脳癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌、または皮膚癌である、本発明1027の方法。
[本発明1030]
前記抗体が、全身投与される、本発明1026の方法。
[本発明1031]
前記抗体が、静脈内、皮内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下、または局所投与される、本発明1026の方法。
[本発明1032]
前記対象に少なくとも第2の抗癌療法を施す段階をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1033]
前記第2の抗癌療法が、外科療法、化学療法、放射線療法、寒冷療法、ホルモン療法、免疫療法、またはサイトカイン療法である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記血管形成関連状態が、眼血管新生、動静脈奇形、冠状動脈再狭窄、末梢血管再狭窄、糸球体腎炎、関節リウマチ、膵炎、腸疾患、虚血性心血管病態、または慢性炎症性疾患である、本発明1026の方法。
[本発明1035]
前記対象が、ヒト対象である、本発明1026の方法。
[本発明1036]
対象の血管形成関連状態を治療するのに使用するための、本発明1001〜1017のいずれかの抗体を含む、組成物。
[本発明1037]
前記血管形成関連状態が、癌を含む、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
前記癌が、固形腫瘍、転移性腫瘍、または非転移性腫瘍である、本発明1037の組成物。
[本発明1039]
前記癌が、乳癌、肺癌、頭頚部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、皮膚癌 脳癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌、または皮膚癌である、本発明1037の組成物。
[本発明1040]
前記組成物が、全身投与用である、本発明1036の組成物。
[本発明1041]
前記組成物が、静脈内、皮内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮下、または局所投与されるように製剤化される、本発明1036の組成物。
[本発明1042]
少なくとも第2の抗癌剤をさらに含む、本発明1036の組成物。
[本発明1043]
前記血管形成関連状態が、眼血管新生、動静脈奇形、冠状動脈再狭窄、末梢血管再狭窄、糸球体腎炎、関節リウマチ、膵炎、腸疾患、虚血性心血管病態、または慢性炎症性疾患である、本発明1036の組成物。
[本発明1044]
前記対象が、ヒト対象である、本発明1036の組成物。
[本発明1045]
血管形成関連状態を治療するための薬剤の製造における、本発明1001〜1017のいずれかの抗体の使用。
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の発明を実施するための形態から明らかとなろう。しかしながら、発明を実施するための形態及び特定の例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変更及び修正がこの発明を実施するための形態から当業者に明らかであるため、単に図示の目的のためであることを理解するべきである。
本発明の実施形態は、一部、血管形成調節因子としてのOlfml−3の役割に基づく。本発明の実施形態の態様は、Olfml−3媒介血管形成に関連する疾患もしくは障害を阻止または治療するために使用することができる。Olfml−3の機能は、モノクローナル抗Olfml−3抗体により減少させることができる。ある特定の態様では、本発明の実施形態は、癌などの血管形成関連疾患を治療するための、Olfml−3に特異的なモノクローナル抗体の組成物、及びその送達方法を提供する。本発明のさらなる実施形態及び利点は、以下に説明される。
オルファクトメジン様タンパク質3(Olfml−3)は、ヒトにおいて、OLFML3遺伝子によってコードされるタンパク質である。以前に、発明者は、差次的に発現され、血管形成に関連する新規分子を特定するために、t.End.1V高血管形成及びt.End.1V低休止細胞系を使用した。特定された血管形成関連遺伝子の中で、マウスOlfml−3遺伝子(オルファクトメジン様3)(同義語:mONT3、HNOEL−イソ、hOLF44)を特定した。
ある特定の実施形態では、Olfml−3タンパク質の少なくとも一部分に結合し、血管形成においてOlfml−3活性を阻害する抗体またはその断片、及び疾患の治療におけるそれらの関連する使用が想定される。本明細書で使用される、用語「抗体」は、IgG、IgM、IgA、IgD、及びIgEなどの任意の免疫結合剤、ならびに抗原結合活性を保持する抗体CDRドメインを含むポリペプチドを広く指すことが意図される。抗体は、キメラ抗体、親和性成熟抗体、ヒト化抗体、及びヒト抗体からなる群から選択され得る。好ましくは、抗Olfml−3抗体はヒト化抗体である。既知の手段により、及び本明細書に記載されるように、Olfml−3タンパク質、そのそれぞれのエピトープのうちの1つ以上、または前述のいずれかの結合体に特異的であるポリクローナルまたはモノクローナル抗体、抗体断片、ならびに結合ドメイン及びCDR(前述のいずれかの操作された形態を含む)は、そのような抗原もしくはエピトープが天然源から単離されるか、または天然化合物の合成誘導体もしくは変異体であるかにかかわらず、作製することができる。
本発明の実施形態のある特定の態様は、Olfml−3媒介血管形成に関連する疾患もしくは障害を阻止または治療するために使用することができる。Olfml−3の機能は、血管形成を阻止するための任意の好適な物質によって減少させることができる。そのような例示的な物質は、モノクローナル抗Olfml−3抗体であり得る。
モノクローナル抗体を含む組成物の臨床適用が実施される場合、意図される適用に適切な薬学的組成物を調製することが一般的に有益である。これは、典型的には、発熱物質、ならびにヒトまたは動物に有害であり得る任意の他の不純物を本質的に含まない薬学的組成物を調製することを伴う。錯体に安定性を付与し、標的細胞が取り込むことができる適切な緩衝剤を採用することもできる。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物及び方法は、第2のまたは追加の療法と併用して、血管形成におけるOlfml−3の活性を阻害するために、それに対する抗体または抗体断片を伴う。そのような療法は、Olfml−3の増加した発現または活性に関連する任意の疾患の治療に適用することができる。例えば、疾患は、血管形成関連疾患であり得る。
当業者は、追加の抗血管形成療法が本発明の方法と組み合わせて、または併用して使用され得ることを理解する。例えば、追加の抗血管形成療法は、VEGF及び/またはFGFシグナル伝達経路を拮抗し得る。よって、いくつかの場合では、及び追加の療法は、VEGF、VEGF受容体、FGF、またはFGF受容体に結合する抗体の投与を含み得る。ある特定の態様では、本発明の方法及び組成物は、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ)、LUCENTIS(登録商標)(ラニビズマブ)、MACUGEN(登録商標)(ペガプタニブナトリウム)、または抗炎症薬と併用して使用され得る。よって、ある特定の場合では、薬学的に許容される担体中に抗Olfml−3組成物及びベバシズマブまたはペガプタニブナトリウムを含む治療用組成物が提供される。
本発明によると、多種多様の化学療法剤が使用され得る。用語「化学療法」は、癌を治療するための薬剤の使用を指す。「化学療法剤」は、癌の治療において投与される化合物または組成物を意味するように使用される。これらの薬剤または薬物は、細胞内のそれらの活性様態、例えば、それらが細胞周期に影響を及ぼすか、及びそれらがどの段階で細胞周期に影響を及ぼすかにより分類される。別の方法としては、薬剤は、DNAを直接架橋する、DNA内に介入する、または核酸合成に影響を及ぼすことにより、染色体及び有糸分裂異常を誘発するその能力に基づき特徴付けされ得る。大半の化学療法剤は、以下の分類に入る:アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、及びニトロソ尿素。
DNA損傷を引き起こし、広範に使用されてきた他の要因は、γ線、X線、及び/または放射性同位体の腫瘍細胞への指向送達として一般的に知られるものを含む。マイクロ波、陽子線照射(米国特許第5,760,395号及び同第4,870,287号)、及びUV照射などのDNA損傷要因の他の形態も想定される。これらの要因の全てがDNA、DNAの前駆体、DNAの複製及び修復、ならびに染色体の組み立て及び維持に対する広範囲の損傷に影響を及ぼす可能性が高い。X線の線量範囲は、長期間(3〜4週間)に関して、50〜200レントゲンの日用量から2000〜6000レントゲンの単回線量の範囲である。放射性同位体の線量範囲は広く変動し、同位体の半減期、放射された放射線の強度及び種類、ならびに腫瘍細胞による取り込みによる。
癌治療の文脈において、免疫療法は、一般に、癌細胞を標的とし、破壊するために、免疫エフェクター細胞及び分子の使用に依存する。トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))は、そのような例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面上のあるマーカーに対して抗体特異的であってよい。抗体単独では、療法のエフェクターとして機能するか、または抗体は、細胞死滅に実際に影響を及ぼす他の細胞を動員し得る。抗体は、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素等)に結合されてもよく、単に標的剤として機能する。別の方法としては、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のいずれかで相互作用する表面分子を保有するリンパ球であってよい。様々なエフェクター細胞は、細胞毒性T細胞及びNK細胞を含む。治療法の組み合わせ、すなわち、直接細胞毒性活性及びErbB2の阻害または減少は、ErbB2過剰発現癌の治療に治療上の利益をもたらすだろう。
癌を有する約60%の個人は、ある種の手術を受け、これには、予防、診断、または段階判定、治癒、及び緩和手術が含まれる。治癒手術は、本発明の治療、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、及び/または代替療法などの他の療法と併用して使用され得る癌治療である。
他の薬剤が治療の治療有効性を改善するために本発明のある特定の態様と組み合わせて使用され得ることが想定される。これらの追加の薬剤は、免疫調節剤、細胞表面受容体及びGAP接合部の下方調節に影響を及ぼす薬剤、細胞分裂阻害剤及び分化剤、細胞接着の阻害剤、アポトーシス誘発物質に対する過剰増殖細胞の感受性を増加させる薬剤、または他の生物学的薬剤を含む。免疫調節剤は、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、β、及びγ、IL−2及び他のサイトカイン、F42K及び他のサイトカイン類似体、またはMIP−1、MIP−1β、MCP−1、RANTES、及び他のケモカインを含む。細胞表面受容体またはFas/Fasリガンド、DR4またはDR5/TRAIL(Apo−2リガンド)などのそれらのリガンドの上方調節は、過剰増殖細胞に対する自己分泌またはパラ分泌作用の確立により本発明のアポトーシス誘発能力を増強させるだろうことがさらに想定される。GAP接合部の数の上昇による細胞間シグナル伝達の増加は、隣接する過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖作用を増加させるだろう。他の実施形態では、細胞分裂阻害剤及び分化剤は、治療の抗過剰増殖の有効性を改善するために、本発明のある特定の態様と組み合わせて使用され得る。細胞接着の阻害剤は、本発明の有効性を改善することが想定される。細胞接着阻害剤の例は、焦点接着キナーゼ(FAK)阻害剤及びロバスタチンである。治療有効性を改善するために、抗体c225などのアポトーシスに対する過剰増殖細胞の感受性を増加させる他の薬剤が本発明のある特定の態様と組み合わせて使用され得ることがさらに想定される。
本発明の様々な態様では、治療剤ならびに/または他の治療剤及び送達剤を含むキットが想定される。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の療法を調製する、及び/または投与するためのキットを想定する。キットは、本発明の薬学的組成物のいずれかを含む1つ以上の封止されたバイアルを含み得る。キットは、例えば、少なくとも1つのOlfml−3抗体、ならびに本発明の構成成分を調製、製剤化、及び/もしくは投与するための、または本発明の方法の1つ以上のステップを行うための試薬を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、エッペンドルフチューブ、アッセイプレート、シリンジ、ボトル、またはチューブなど、キットの構成成分と反応しない容器である、好適な容器手段も含み得る。容器は、プラスチックまたはガラスなどの減菌可能な材料で作製され得る。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。実施例に開示される技法は、本発明の実践においてよく機能するよう本発明者によって発見された示される技法に従い、よって、その実践のための好ましい様態を構成すると考えられ得ることを当業者は理解するべきである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮すれば、開示される特定の実施形態において、多くの変更を行うことができ、尚も本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様のまたは類似する結果を得ることができることを理解するべきである。
発明者は、組換えOlfml−3タンパク質に対する一連のモノクローナル抗体を生成した。ヒトOlfml3に対する3つの抗体は、標準的な技法を使用して、コイルドコイルにエピトープ
及び免疫原としてオルファクトメジン様ドメイン
を含む2つの14アミノ酸長のペプチドをラットに同時に注射することにより生成された(Aurrand−Lions et al.,1996)。簡潔に、雌のウィスターラットを免疫化するために、100μgのKLH担体タンパク質(キーホールリンペットヘモシアニン、Pierce)に結合され、アジュバントS6322(Sigma)と混合されたヒトOlfml3ペプチドA及びBが使用された。合計で3回の注射が9日毎に行われた。ヒトOlfml3ペプチドの最終皮下注射2日後、流入領域リンパ節からの芽細胞をSp2/0細胞に融合し、HAT含有培地(Life Technologies)においてハイブリドーマが選択された。ヒトOlfml3−FLAGを特異的に認識するモノクローナル抗体を生成するために、ELISAにより成長クローンがスクリーニングされた。陽性クローンをサブクローン化し、再スクリーニングし、さらに試験した。製造者の指示に従い、タンパク質Gセファロースカラム(GE HealthCare)で抗体を精製した。Olfml3結合抗体46A9BO及び9F8BOの2つが、IgG2bアイソタイプサブクラスのものであり、Z14A7の1つが、IgG2cアイソタイプサブクラスのものである。46A9BO及び9F8BOモノクローナル抗体は、インビボ腫瘍グラフトモデルに使用された。
8〜10週齢の雌のC56BL6/Jマウスに、0.5×106のマウスルイス肺癌細胞(LLC1;European Collection of Cell Cultures,Salisbury,United Kingdomから得た)を皮下(s.c.)接種した。次いで、マウスに、以下のように抗体を腹腔内に注射した:1日目に50μg、5日目に50μg、及び8日目に50μgのモノクローナル抗体46A9BO、モノクローナル抗体9F8BO、またはアイソタイプ一致対照ラットIgG2B抗体。9日目に腫瘍を切り取り、分析した。腫瘍重量を測定した。
抗Olfml−3モノクローナル抗体の毒性の可能性を評価するために、マウスに高用量(750μg)の46A9BOまたは対照として総ラットIgGを注射した。処置後、マウスは屠殺され、病理学分析を受けた。染色された臓器組織切片は、なんらかの毒性の兆候を検出するために、顕微鏡検査を受けた。46A9BO処置動物と対照との間で肺、肝臓、心臓、または腎臓組織切片を比較した際、組織構造において相違は見られなかった。よって、高投薬量で投与されたときでさえも、抗Olfml−3モノクローナル抗体は、マウスモデル系において検出可能な毒性を示さなかった。
ヒト組織の免疫蛍光(IF)染色に関する抗Olfml−3モノクローナル抗体の有効性がさらに研究された。凍結されたヒト組織切片は、抗Olfml−3モノクローナル抗体及びVE−カドヘリンに対する抗体を使用して、別個に、または組み合わせて可視化された。例えば、正常な乳房組織対転移性乳管癌(試料H14003743)のIF研究は、腫瘍組織において有意に増強された9F8標識を示し、これはVE発現と大幅に重複した。同様に、正常組織対子宮、上皮、及び平滑筋癌肉腫腫瘍(試料H14003537)のIF研究は、腫瘍組織において有意に増強された9F8標識を示し、再度、VE発現と大幅に重複した。46A9抗体を用いたさらなるIF研究は、ヒト結腸腺癌切片(試料H14002691)対正常組織において、有意に増加した46A9染色も示した。これらの組織における46A9は、VEカドヘリン染色と大幅に重複した。
Claims (15)
- Olfml−3ポリペプチドに特異的に結合し、血管新生を阻害し、腫瘍増殖を抑制する、単離されたモノクローナル抗体であって、
(i)(a)配列番号7と同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号8と同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号9と同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号10と同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号11と同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号12と同一である第3のVL CDR、または
(ii)(a)配列番号21と同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号22と同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号23と同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号24と同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号25と同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号26と同一である第3のVL CDR
を含む、単離されたモノクローナル抗体。 - (a)配列番号7と同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号8と同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号9と同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号10と同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号11と同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号12と同一である第3のVL CDRと
を含む、請求項1に記載の単離された抗体。 - (a)配列番号21と同一である第1のVH CDRと、
(b)配列番号22と同一である第2のVH CDRと、
(c)配列番号23と同一である第3のVH CDRと、
(d)配列番号24と同一である第1のVL CDRと、
(e)配列番号25と同一である第2のVL CDRと、
(f)配列番号26と同一である第3のVL CDRと
を含む、請求項1に記載の単離された抗体。 - (i)請求項1(i)または請求項2に記載の抗体であって、46A9BOのVHドメイン(配列番号1)と少なくとも95%同一であるVHドメイン、及び46A9BOのVLドメイン(配列番号2)と少なくとも95%同一であるVLドメインを含む抗体、または
(ii)請求項1(ii)または請求項3に記載の抗体であって、9F8BOのVHドメイン(配列番号19)と少なくとも95%同一であるVHドメイン、及び9F8BOのVLドメイン(配列番号20)と少なくとも95%同一であるVLドメインを含む抗体
である、抗体。 - 請求項4(i)に記載の抗体であって、46A9BOのVHドメイン(配列番号1)と同一であるVHドメイン、及び46A9BOのVLドメイン(配列番号2)と同一であるVLドメインを含む抗体、または
請求項4(ii)に記載の抗体であって、9F8BOのVHドメイン(配列番号19)と同一であるVHドメイン、及び9F8BOのVLドメイン(配列番号20)と同一であるVLドメインを含む抗体
である、抗体。 - 組換え体である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- IgG、IgM、IgA、またはこれらの抗原結合断片である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- Fab'、F(ab')2、F(ab')3、一価のscFv、二価のscFv、または単一ドメイン抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- ヒト、ヒト化抗体、または脱免疫化(de−immunized)抗体である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 造影剤、化学療法剤、毒素、または放射性核種と結合した、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
- 薬学的に許容される担体中に請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体を含む、組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離されたポリヌクレオチド分子。
- 対象の癌を治療するのに使用するための、癌を治療するのに有効量である量の請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体を含む、組成物。
- 前記癌が、転移性腫瘍である、請求項13に記載の組成物。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、頭頚部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、皮膚癌 脳癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌、または皮膚癌である、請求項13または14に記載の組成物。
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