RU2779902C2 - Egfl6-специфические моноклональные антитела и способы их применения - Google Patents
Egfl6-специфические моноклональные антитела и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779902C2 RU2779902C2 RU2018131611A RU2018131611A RU2779902C2 RU 2779902 C2 RU2779902 C2 RU 2779902C2 RU 2018131611 A RU2018131611 A RU 2018131611A RU 2018131611 A RU2018131611 A RU 2018131611A RU 2779902 C2 RU2779902 C2 RU 2779902C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- cdr
- antibody
- domain
- ser
- Prior art date
Links
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 title claims abstract description 82
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 title claims abstract description 82
- 101700077609 EGFL6 Proteins 0.000 title claims abstract 9
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 title abstract description 32
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 title abstract description 32
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims abstract description 325
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 325
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 45
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 102100016297 EGFL6 Human genes 0.000 claims abstract 8
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 27
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 20
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims description 19
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 10
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims description 10
- 108091008116 antibody drug conjugates Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 10
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 9
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 claims description 8
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 8
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035693 Fab Effects 0.000 claims description 5
- DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N Monomethyl auristatin E Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073251 Clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044285 Tracheal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 claims description 2
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000254 ciliated cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 39
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 122
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 122
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 120
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 96
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 88
- 210000002889 Endothelial Cells Anatomy 0.000 description 50
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 44
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 44
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 40
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 37
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 36
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 36
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 34
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 33
- GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Threonine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 31
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 31
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 30
- JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N L-tyrosyl-L-tyrosine Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 28
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 28
- BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 26
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 26
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 25
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 25
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 description 24
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 23
- NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N 0.000 description 23
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 23
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 22
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 21
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 20
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 18
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 18
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 17
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 16
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 16
- UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Serine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 15
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 14
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 14
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 14
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 14
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 14
- YHDXIZKDOIWPBW-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Glutamine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O YHDXIZKDOIWPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 13
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 13
- HZYHBDVRCBDJJV-HAFWLYHUSA-N Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HZYHBDVRCBDJJV-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 13
- JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N Leucyl-Glutamine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- -1 ethyl oleate) Chemical class 0.000 description 13
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 13
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 13
- 108010044655 lysylproline Proteins 0.000 description 13
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 13
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 13
- 230000001743 silencing Effects 0.000 description 13
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 12
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 12
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 12
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 12
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 12
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 12
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 12
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 12
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N val-gly Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N Glu-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 11
- 101710027269 PECAM1 Proteins 0.000 description 11
- 102100018954 PECAM1 Human genes 0.000 description 11
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 11
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 11
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 11
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 11
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 11
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 10
- FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 10
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 10
- VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Asparagine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NTQDELBZOMWXRS-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CS HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 10
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 10
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 10
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 10
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 10
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 10
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 9
- 101700006234 AKT1 Proteins 0.000 description 9
- 102100001248 AKT1 Human genes 0.000 description 9
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N Thr-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 9
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine zwitterion Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- SNFUTDLOCQQRQD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-4-carboxybutanoyl)amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SNFUTDLOCQQRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 2-[[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 8
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 8
- XIPZDANNDPMZGQ-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Cysteine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O XIPZDANNDPMZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 8
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 8
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 8
- ONWMQORSVZYVNH-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ONWMQORSVZYVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000002609 media Substances 0.000 description 8
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N (2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 7
- QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- WKXVAXOSIPTXEC-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Aspartate Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O WKXVAXOSIPTXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- 101710037124 TEK Proteins 0.000 description 7
- 102100004269 TWIST1 Human genes 0.000 description 7
- 108010083162 Twist-Related Protein 1 Proteins 0.000 description 7
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N gly-val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 7
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 108091008117 polyclonal antibodies Proteins 0.000 description 7
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 7
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N pro glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 6
- JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N Alanyl-Cysteine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- 210000004088 Microvessels Anatomy 0.000 description 6
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 6
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHGNSVACHBZKSS-KWQFWETISA-N Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C([O-])=O)=CNC2=C1 OHGNSVACHBZKSS-KWQFWETISA-N 0.000 description 6
- UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 6
- LWFWZRANSFAJDR-JSGCOSHPSA-N Trp-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LWFWZRANSFAJDR-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 6
- QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 6
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 6
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001539 ovarian carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 6
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 6
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N α-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 6
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 5
- MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(4-amino-1-carboxy-4-oxobutyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 5
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 5
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 5
- WYVKPHCYMTWUCW-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WYVKPHCYMTWUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SYELGNBERZZXAG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CS)N)C(O)=O)=CNC2=C1 SYELGNBERZZXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101700033006 EGF Proteins 0.000 description 5
- 102100010813 EGF Human genes 0.000 description 5
- 229940116977 Epidermal Growth Factor Drugs 0.000 description 5
- 210000001105 Femoral Artery Anatomy 0.000 description 5
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N L-tyrosyl-L-arginine Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 5
- BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 5
- LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CO)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001985 Small interfering RNA Polymers 0.000 description 5
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 5
- BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N Tyr-Trp Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C([O-])=O)C1=CC=C(O)C=C1 BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 5
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 5
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 5
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 5
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 5
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 5
- KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N (2S)-2-[[2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NBTGEURICRTMGL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- WUGMRIBZSVSJNP-UFBFGSQYSA-N Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 4
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Arginine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYDKXJWQCIVTMR-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Methionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O DYDKXJWQCIVTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 4
- 102000016621 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010067715 Focal Adhesion Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- CLSDNFWKGFJIBZ-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O CLSDNFWKGFJIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 210000004408 Hybridomas Anatomy 0.000 description 4
- 229960000310 ISOLEUCINE Drugs 0.000 description 4
- DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Threonine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 210000003141 Lower Extremity Anatomy 0.000 description 4
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 4
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 4
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 4
- CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Cysteine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBAQSAUDKMIEQZ-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UBAQSAUDKMIEQZ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- ZQOOYCZQENFIMC-STQMWFEESA-N Tyr-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZQOOYCZQENFIMC-STQMWFEESA-N 0.000 description 4
- XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Cysteine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010024078 alanyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 108010045350 alanyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 4
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N gly ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Proline Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N (2S)-2-[[2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]acetyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NIZKGBJVCMRDKO-KWQFWETISA-N 0.000 description 3
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N (4S)-4-amino-5-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-methylpropyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- 210000000628 Antibody-Producing Cells Anatomy 0.000 description 3
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 3
- XNSKSTRGQIPTSE-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCNC(N)=N XNSKSTRGQIPTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N Asn-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N Asn-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 3
- HXWUJJADFMXNKA-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O HXWUJJADFMXNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVDPYSVOZFINEE-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O ZVDPYSVOZFINEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVRPESWOSNFUCJ-LKTVYLICSA-N BNC210 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 BVRPESWOSNFUCJ-LKTVYLICSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 108010007539 Blocking Antibodies Proteins 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N Calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- VBIIZCXWOZDIHS-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS VBIIZCXWOZDIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N His-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 3
- BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 3
- 210000003819 Peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- KNPVDQMEHSCAGX-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Cysteine Chemical compound SCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KNPVDQMEHSCAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N Thr-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 3
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 3
- PDSLRCZINIDLMU-QWRGUYRKSA-N Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PDSLRCZINIDLMU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical class C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 3
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N gly pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 3
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- JSZMKEYEVLDPDO-ACZMJKKPSA-N (2R)-2-[[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O JSZMKEYEVLDPDO-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SIGZKCWZEBFNAK-QAETUUGQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SIGZKCWZEBFNAK-QAETUUGQSA-N 0.000 description 2
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-4-[[(1S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040005185 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- KTGFOCFYOZQVRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3-methylpentanoyl)amino]pentanedioic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O KTGFOCFYOZQVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEWTDMGFGHWFK-IMJSIDKUSA-N Ala-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O XAEWTDMGFGHWFK-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N Arg-Asp Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLZLIYPFDIDMZ-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O MQLZLIYPFDIDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009098 Aspartate Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 2
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100016627 EPHA2 Human genes 0.000 description 2
- 101700041849 EZH2 Proteins 0.000 description 2
- 102100016041 EZH2 Human genes 0.000 description 2
- 108010055196 EphA2 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 210000003754 Fetus Anatomy 0.000 description 2
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N Gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003976 Gap Junctions Anatomy 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N Gly-Cys Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C([O-])=O MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNPNWGHRMBQHBZ-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CNPNWGHRMBQHBZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- VYZAGTDAHUIRQA-WHFBIAKZSA-N L-alanyl-L-glutamic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VYZAGTDAHUIRQA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 2
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 2
- 101700059076 PTPRC Proteins 0.000 description 2
- 102100005499 PTPRC Human genes 0.000 description 2
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 description 2
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M Sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfizole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710040537 TNF Proteins 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005454 Thioguanine Drugs 0.000 description 2
- HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N Thr-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 2
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 2
- KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N Thr-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- IMMPMHKLUUZKAZ-WMZOPIPTSA-N Trp-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IMMPMHKLUUZKAZ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010070783 alanyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 101700018328 ccdB Proteins 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 2
- 108010009297 diglycyl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion media Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010059898 glycyl-tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 201000003709 ovarian serous carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000001711 protein immunostaining Methods 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 108010005834 tyrosyl-alanyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXJZITDUDUPINW-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O DXJZITDUDUPINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N (2R,3S,4R,5S)-1,6-dibromohexane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N (2S)-1-[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N (2S)-1-[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- SHBKFJNZNSGHDS-FGPLHTHASA-N (2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O SHBKFJNZNSGHDS-FGPLHTHASA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XMAUFHMAAVTODF-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N (2S)-2-[[4-[1-(2,4-diaminopteridin-6-yl)butan-2-yl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2S)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N (2S)-5-amino-2-(difluoromethylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(F)F LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N (3S,5R)-5-[(11R)-11-hydroxy-11-[(2R,5R)-5-[(2R,5R)-5-[(1S)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]undecyl]-3-(2-oxopropyl)oxolan-2-one Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-dihydroxy-5,5,7,9,13-pentamethyl-16-[(E)-1-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)prop-1-en-2-yl]-1-oxacyclohexadec-13-ene-2,6-dione Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5Z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-GJPCMZTKSA-N (7S,9S)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O1 AESVUZLWRXEGEX-GJPCMZTKSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (E)-1-[(2S)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- AZFZKANGXPSDEA-NVNXTCNLSA-N (Z)-3-(4-bromophenyl)-N-methyl-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-amine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CNC)\C1=CC=C(Br)C=C1 AZFZKANGXPSDEA-NVNXTCNLSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8S)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3H-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1H-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-N-[(3S,6S,7R,10S,16S)-3-[(2S)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-N-[(3S,6S,7R,10S,16S)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N,N-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-N-(2-chloroethyl)-N-methylethanamine oxide;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylsulfonyloxypropylamino)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-N,N-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 4-[(2S,3S,4S)-3-hydroxy-2-methyl-6-[[(1S,3S)-3,5,12-trihydroxy-3-(2-hydroxyacetyl)-10-methoxy-6,11-dioxo-2,4-dihydro-1H-tetracen-1-yl]oxy]oxan-4-yl]morpholine-3-carbonitrile Chemical compound N1([C@H]2CC(O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-ABYLTEMBSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-N,N-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-sulfanylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyl-5-nitroimidazol-4-yl)sulfanyl-7H-purin-2-amine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M AC1L4ZKD Chemical compound [O-]I(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950004955 ADOZELESIN Drugs 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 Aceglatone Drugs 0.000 description 1
- 229940035938 Adcetris Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 108010026410 Ado-Trastuzumab Emtansine Proteins 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-UHFFFAOYSA-N Adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3CC4CC44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N Ala-Asn Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(N)=O CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- ZSOICJZJSRWNHX-ACZMJKKPSA-N Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](C)[NH3+] ZSOICJZJSRWNHX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ALZVPLKYDKJKQU-XVKPBYJWSA-N Ala-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ALZVPLKYDKJKQU-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N Altretamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 Aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 Amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N Amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JSLGXODUIAFWCF-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Asparagine Chemical compound NC(N)=NCCCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O JSLGXODUIAFWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N Asn-His Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- DVUFTQLHHHJEMK-IMJSIDKUSA-N Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DVUFTQLHHHJEMK-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- TWXZVVXRRRRSLT-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Cysteine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O TWXZVVXRRRRSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Phenylalanine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBFDTRILNZGAI-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O FKBFDTRILNZGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 229960002756 Azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 BIZELESIN Drugs 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940112871 Bisphosphonate drugs affecting bone structure and mineralization Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O Bleomycin Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-WXFSZRTFSA-O 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N Bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N CARUBICIN Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 CARUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 102100008428 CCL2 Human genes 0.000 description 1
- 101700006000 CCL2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016492 CD34 Human genes 0.000 description 1
- 108060001251 CD34 Proteins 0.000 description 1
- 102100011842 CEACAM5 Human genes 0.000 description 1
- 229950009908 Cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N Calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 Calusterone Drugs 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Calypsol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 210000000349 Chromosomes Anatomy 0.000 description 1
- 229960002286 Clodronic Acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N Clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N Cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 Cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 108009000097 DNA Replication Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N Demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 Detorubicin Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N Dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N Dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N Drostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N Duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 EC 1.14.18.1 Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 EC 1.14.18.1 Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 EC 2.7.7.49 Proteins 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 1
- 108091007936 ERK family Proteins 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N ESORUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 Elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000001163 Endosomes Anatomy 0.000 description 1
- 229950010213 Eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 Epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229950002017 Esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 Estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N Estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N Ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 Etoglucid Drugs 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Etoglucid Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 210000002816 Gills Anatomy 0.000 description 1
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101700056516 HIF1 Proteins 0.000 description 1
- 101700000053 HIF1A Proteins 0.000 description 1
- 102100003042 HIF1A Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101700086956 IFNG Proteins 0.000 description 1
- 102100016020 IFNG Human genes 0.000 description 1
- 229940015872 Ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N 0.000 description 1
- 210000003090 Iliac Artery Anatomy 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940047124 Interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N Irinotecan hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Lysine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089787 KADCYLA Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 Killer Cells, Natural Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 Knee Anatomy 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000002297 Laminin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000851 Laminin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N Losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 Losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N Lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- XBZOQGHZGQLEQO-IUCAKERBSA-N Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XBZOQGHZGQLEQO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 210000003712 Lysosomes Anatomy 0.000 description 1
- JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Asparagine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100006993 MFGE8 Human genes 0.000 description 1
- 101710028471 MFGE8 Proteins 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N Maitansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N Mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- 229950009246 Mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- QXOHLNCNYLGICT-YFKPBYRVSA-N Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O QXOHLNCNYLGICT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108020004388 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 210000004925 Microvascular endothelial cells Anatomy 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229960003539 Mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 Mitotane Drugs 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 229940114179 Mycobacterium bovis Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 Mycophenolic Acid Drugs 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N N-[(E)-[10-[(E)-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N N-chlorotoluene-p-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086322 Navelbine Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N Neocarzinostatin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N Nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 description 1
- 229950003180 PEPLOMYCIN Drugs 0.000 description 1
- BLFWHYXWBKKRHI-JYBILGDPSA-N PLAP Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BLFWHYXWBKKRHI-JYBILGDPSA-N 0.000 description 1
- 102100003776 PLVAP Human genes 0.000 description 1
- 101700081644 PLVAP Proteins 0.000 description 1
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N PUROMYCIN Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 1
- 229950010131 PUROMYCIN Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960003330 Pentetic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 description 1
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- KLAONOISLHWJEE-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Glutamine Chemical compound NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KLAONOISLHWJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N Pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 210000003513 Popliteal Vein Anatomy 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009339 Proliferating Cell Nuclear Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010009063 Proliferating Cell Nuclear Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 1
- 101700044827 RNMT Proteins 0.000 description 1
- 108010033725 Recombinant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007312 Recombinant Proteins Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N Rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 229940003641 Rituxan Drugs 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- 101700071021 SETD2 Proteins 0.000 description 1
- 101710028729 SLC25A20 Proteins 0.000 description 1
- 210000003752 Saphenous Vein Anatomy 0.000 description 1
- YZMPDHTZJJCGEI-BQBZGAKWSA-N Ser-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 YZMPDHTZJJCGEI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PBUXMVYWOSKHMF-WDSKDSINSA-N Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO PBUXMVYWOSKHMF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054269 Sodium Pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 Spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 Streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N Streptozotocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710026335 TP53 Proteins 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- KLBSRSYHIIAQTG-PZICIZFRSA-N Tenuazonic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(C(C)=O)C1=O KLBSRSYHIIAQTG-PZICIZFRSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 Testolactone Drugs 0.000 description 1
- 229940033663 Thimerosal Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L Thiomersal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000003371 Toes Anatomy 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 229950001353 Tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- 229960004560 Triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N Triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N Trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 Trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N Trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N Tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- NLKUJNGEGZDXGO-XVKPBYJWSA-N Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NLKUJNGEGZDXGO-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- QZOSVNLXLSNHQK-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Aspartate Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 QZOSVNLXLSNHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N U-18,496 Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 UBENIMEX Drugs 0.000 description 1
- 101710015744 UL119/UL118 Proteins 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N Uramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 102100019017 VWF Human genes 0.000 description 1
- WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WITCOKQIPFWQQD-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 Vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N Vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- RLQVKDVIBJCQGE-WDUCDQOOSA-N Win-25540 Chemical compound O=C1C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 RLQVKDVIBJCQGE-WDUCDQOOSA-N 0.000 description 1
- 229940053867 Xeloda Drugs 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Yamafur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N Zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1R,2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2R,3S,4S)-3-hydroxy-5-[[(2S,3R)-3-hydroxy-1-oxo-1-[2-[4-[4-[3-[[(1S)-1-phenylethyl] Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8R,9S,13S,14S,17S)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N [3-[4-(3-methylsulfonyloxypropanoyl)piperazin-1-yl]-3-oxopropyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCQCJMVBLOZNEA-YFKPBYRVSA-N [N+](=[N-])=CCCC[C@H](N)C(=O)O Chemical compound [N+](=[N-])=CCCC[C@H](N)C(=O)O HCQCJMVBLOZNEA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N [N-]=C=S Chemical compound [N-]=C=S ZBKFYXZXZJPWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001895 acrylonitrile-acrylic-styrene Polymers 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N aldehydo-D-arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N aminolevulinic acid Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic Purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drugs Ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic Effects 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N bondronat Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 101700006045 cact Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001889 chemoattractant Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000002681 cryosurgery Methods 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000000994 depressed Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229940017743 dromostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950007539 elliptinium Drugs 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 230000010595 endothelial cell migration Effects 0.000 description 1
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cells Anatomy 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 229930013356 epothilones Natural products 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2S)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004030 farnesyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 108091004535 flt3 ligand protein Proteins 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N ganglioside GM2 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 101700067293 gp68 Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical Effects 0.000 description 1
- 101500002601 human Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing Effects 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic Effects 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1R,2R,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-5-[(2S,4S,5S,6S)-5-[(2S,4S,5S,6S)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1H-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential media Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic Effects 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic Effects 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 101700050775 oct-1 Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 108091005965 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 239000012562 protein A resin Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 108060006962 recR Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 231100000803 sterility Toxicity 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-IJDPFCGHSA-N vinorelbine L-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-IJDPFCGHSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 1
- 229960001134 von Willebrand factor Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены выделенные моноклональные антитела, которые специфически связываются с EGFL6, и включающие их конъюгаты. Также предложены нуклеиновые кислоты, векторы экспрессии и клетки-хозяева для получения указанных антител. Антитела по изобретению могут быть применены для обнаружения или терапевтического лечения EGFL6-позитивной злокачественной опухоли. Изобретение обеспечивает высокую аффинность связывания и эффективное ингибирование активности EGFL6 и роста раковых клеток. 11 н. и 27 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 9 пр.
Description
Данная заявка заявляет приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/291987, поданной 5 февраля 2016 года, полный объем которой включен в данный документ посредством ссылки.
Уровень техники
1. Область изобретения
Данное изобретение в целом относится к области биологии рака. Более конкретно, оно касается моноклональных антител, нацеленных на EGFL6, для лечения и выявления рака.
2. Описание связанной области техники
Белок «Human epidermal growth factor (EGF)-like domain multiple 6 (EGFL6)» был впервые обнаружен в опухолях и тканях плода и является членом суперсемейства повтора EGF. EGFL6 идентифицировали как секретируемый белок с четырьмя с половиной EGF-подобными повторяющимися доменами, двумя сайтами N-опосредованного гликозилирования, одним мотивом ассоциации интегрина (RGD), сайтом фосфорилирования тирозина и доменом MAM (Yeung et al., 1999). Исследования показали, что высокий уровень экспрессии EGFL6 связан с опухолевыми тканями в некоторых типах рака, таких как рак яичника и рак легкого, тогда как ограниченная экспрессия была обнаружена в здоровой ткани у взрослых (Buckanovich et al., 2007; Chim et al., 2011 и Oberauer et al., 2010). Тем не менее, по-прежнему существует потребность в реагентах и терапевтических средствах для лечения EGFL6-положительных раковых заболеваний.
Краткое описание изобретения
В данном документе описаны моноклональные антитела против EGFL6, которые связываются с EGFL6. В дальнейших аспектах предложенные EGFL6-связывающие антитела, уменьшают сигналинг EGFL6 и могут быть применены для ингибирования пролиферации раковых клеток. Таким образом, в первом варианте осуществления предложено выделенное или рекомбинантное моноклональное антитело, которое специфически связывается с EGFL6. В некоторых аспектах предложено антитело, которое конкурирует за связывание EGFL6 с моноклональным антителом E1-33, E1-34, E1-80, E1-89, E2-93, E1-38, E1-52, E2-36, E1-95, E2-116, E2-135 или E1-142. В некоторых аспектах антитело может содержать всю или часть вариабельной области тяжелой цепи и/или вариабельной области легкой цепи моноклональных антител E1-33, E1-34, E1-80, E1-89, E2-93, E1-38, E1-52, E2-36, E1-95, E2-116, E2-135 или E1-142. В другом аспекте антитело может содержать аминокислотную последовательность, которая соответствует первой, второй и/или третьей области определения комплементарности (CDR) из вариабельной области легкой цепи и/или вариабельной области тяжелой цепи моноклональных антител E1-33, E1-34, E1-80, E1-89, E2-93, E1-38, E1-52, E2-36, E1-95, E2-116, E2-135 или E1-142 данных вариантов реализации изобретения.
В некоторых аспектах выделенное антитело содержит последовательности CDR по меньшей мере 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичные областям CDR аминокислотных последовательностей тяжелых и легких цепей E1-33, E1-34, E1-80, E1-89, E2-93, E1-38, E1-52, E2-36, E1-95, E2-116, E2-135 или E1-142. В других аспектах антитело содержит области CDR, идентичные областям CDR E1-33, E1-34, E1-80, E1-89, E2-93, E1-38, E1-52, E2-36, E1-95, E2-116, E2-135 или E1-142, за исключением одной или двух аминокислотных замен, делеций или вставок в одной или более CDR. Например, антитело может содержать CDR, причем последовательности CDR содержат 1 или 2 аминокислотные замены в VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 и/или VL CDR3 по сравнению с CDR моноклонального антитела E1-33, E1-34, E1-80, E1-89, E2-93, E1-38, E1-52, E2-36, E1-95, E2-116, E2-135 или E1-142. Таким образом, в некоторых конкретных аспектах антитело согласно вариантам осуществления содержит (a) первую CDR VH по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную CDR1 VH E1-33 (SEQ ID NO: 4), E1-34 (SEQ ID NO: 10), E1-80 (SEQ ID NO: 16), E1-89 (SEQ ID NO: 22), E2-93 (SEQ ID NO: 28), E1-38 (SEQ ID NO: 34), E1-52 (SEQ ID NO: 40), E2-36 (SEQ ID NO: 46), E1-95 (SEQ ID NO: 52), E2-116 (SEQ ID NO: 58), E2-135 (SEQ ID NO: 64) или E1-142 (SEQ ID NO: 70); (b) вторую CDR VH по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную CDR2 VH E1-33 (SEQ ID NO: 5), E1-34 (SEQ ID NO: 11), E1-80 (SEQ ID NO: 17), E1-89 (SEQ ID NO: 23), E2-93 (SEQ ID NO: 29), E1-38 (SEQ ID NO: 35), E1-52 (SEQ ID NO: 41), E2-36 (SEQ ID NO: 47), E1-95 (SEQ ID NO: 53), E2-116 (SEQ ID NO: 59), E2-135 (SEQ ID NO: 65) или E1-142 (SEQ ID NO: 71); (c) третью CDR VH по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную CDR3 VH E1-33 (SEQ ID NO: 6), E1-34 (SEQ ID NO: 12), E1-80 (SEQ ID NO: 18), E1-89 (SEQ ID NO: 24), E2-93 (SEQ ID NO: 30), E1-38 (SEQ ID NO: 36), E1-52 (SEQ ID NO: 42), E2-36 (SEQ ID NO: 48), E1-95 (SEQ ID NO: 54), E2-116 (SEQ ID NO: 60), E2-135 (SEQ ID NO: 66) или E1-142 (SEQ ID NO: 72); (d) первую CDR VL по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную CDR1 VL E1-33 (SEQ ID NO: 76), E1-34 (SEQ ID NO: 82), E1-80 (SEQ ID NO: 88), E1-89 (SEQ ID NO: 93), E2-93 (SEQ ID NO: 99), E1-38 (SEQ ID NO: 104), E1-52 (SEQ ID NO: 108), E2-36 (SEQ ID NO: 113), E1-95 (SEQ ID NO: 117), E2-116 (SEQ ID NO: 121), E2-135 (SEQ ID NO: 126) или E1-142 (SEQ ID NO: 131); (e) вторую CDR VL по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную CDR2 VL E1-33 (SEQ ID NO: 77), E1-34 (SEQ ID NO: 83), E1-80 (SEQ ID NO: 77), E1-89 (SEQ ID NO: 94), E2-93 (SEQ ID NO: 100), E1-38 (SEQ ID NO: 100), E1-52 (SEQ ID NO: 77), E2-36 (SEQ ID NO: 83), E1-95 (SEQ ID NO: 83), E2-116 (SEQ ID NO: 100), E2-135 (SEQ ID NO: 127) или E1-142 (SEQ ID NO: 100); и (f) третью CDR VL по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную CDR3 VL E1-33 (SEQ ID NO: 78), E1-34 (SEQ ID NO: 84), E1-80 (SEQ ID NO: 89), E1-89 (SEQ ID NO: 95), E2-93 (SEQ ID NO: 101), E1-38 (SEQ ID NO: 105), E1-52 (SEQ ID NO: 109), E2-36 (SEQ ID NO: 114), E1-95 (SEQ ID NO: 118), E2-116 (SEQ ID NO: 122), E2-135 (SEQ ID NO: 128) или E1-142 (SEQ ID NO: 132). В некоторых аспектах такое антитело представляет собой гуманизированное или деиммунизированное антитело, содержащее вышеуказанные CDR на каркасе IgG (например, IgG1, IgG2, IgG4 или генетически модифицированного IgG) человека.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E1-33, которые представлены в SEQ ID NO: 4, 5, 6, 76, 77 и 78, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E1-33.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E1-33 (SEQ ID NO: 157) или гуманизированному домену VH mAB E1-33; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E1-33 (SEQ ID NO: 158) или гуманизированному домену VL mAB E1-33. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-33 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-33. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-33 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-33. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E1-33.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E1-34, которые представлены в SEQ ID NO: 10, 11, 12, 82, 83 и 84, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E1-34.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E1-34 (SEQ ID NO: 159) или гуманизированному домену VH mAB E1-34; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E1-34 (SEQ ID NO: 160) или гуманизированному домену VL mAB E1-34. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-34 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-34. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-34 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-34. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E1-34.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E1-80, которые представлены в SEQ ID NO: 16, 17, 18, 88, 77 и 89, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E1-80.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E1-80 (SEQ ID NO: 161) или гуманизированному домену VH mAB E1-80; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E1-80 (SEQ ID NO: 162) или гуманизированному домену VL mAB E1-80. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-80 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-80. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-80 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-80. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E1-80.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E1-89, которые представлены в SEQ ID NO: 22, 23, 24, 93, 94 и 95, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E1-89.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E1-89 (SEQ ID NO: 163) или гуманизированному домену VH mAB E1-89; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E1-89 (SEQ ID NO: 164) или гуманизированному домену VL mAB E1-89. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-89 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-89. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-89 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-89. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E1-89.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E2-93, которые представлены в SEQ ID NO: 28, 29, 30, 99, 100 и 101, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E2-93.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E2-93 (SEQ ID NO: 165) или гуманизированному домену VH mAB E2-93; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E2-93 (SEQ ID NO: 166) или гуманизированному домену VL mAB E2-93. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E2-93 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E2-93. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E2-93 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E2-93. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E2-93.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E1-38, которые представлены в SEQ ID NO: 34, 35, 36, 104, 100 и 105, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E1-38.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E1-38 (SEQ ID NO: 167) или гуманизированному домену VH mAB E1-38; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E1-38 (SEQ ID NO: 168) или гуманизированному домену VL mAB E1-38. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-38 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-38. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-38 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-38. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E1-38.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E1-52, которые представлены в SEQ ID NO: 40, 41, 42, 108, 77 и 109, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E1-52.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E1-52 (SEQ ID NO: 169) или гуманизированному домену VH mAB E1-52; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E1-52 (SEQ ID NO: 170) или гуманизированному домену VL mAB E1-52. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-52 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-52. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-52 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-52. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E1-52.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E2-36, которые представлены в SEQ ID NO: 46, 47, 48, 113, 83 и 114, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E2-36.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E2-36 (SEQ ID NO: 171) или гуманизированному домену VH mAB E2-36; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E2-36 (SEQ ID NO: 172) или гуманизированному домену VL mAB E2-36. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E2-36 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E2-36. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E2-36 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E2-36. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E2-36.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E1-95, которые представлены в SEQ ID NO: 52, 53, 54, 117, 83, 119, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E1-95.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E1-95 (SEQ ID NO: 173) или гуманизированному домену VH mAB E1-95; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E1-95 (SEQ ID NO: 174) или гуманизированному домену VL mAB E1-95. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-95 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-95. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-95 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-95. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E1-95.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E2-116, которые представлены в SEQ ID NO: 58, 59, 60, 121, 100 и 122, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E2-116.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E2-116 (SEQ ID NO: 175) или гуманизированному домену VH mAB E2-116; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E2-116 (SEQ ID NO: 176) или гуманизированному домену VL mAB E2-116. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E2-116 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E2-116. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E2-116 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E2-116. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E2-116.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E2-135, которые представлены в SEQ ID NO: 64, 65, 66, 126, 127 и 128, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E2-135.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E2-135 (SEQ ID NO: 177) или гуманизированному домену VH mAB E2-135; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E2-135 (SEQ ID NO: 178) или гуманизированному домену VL mAB E2-135. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E2-135 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E2-135. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E2-135 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E2-135. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E2-135.
В других аспектах выделенное антитело содержит последовательность CDR первой VH, второй VH, третьей VH, первой VL, второй VL и третьей VL на по меньшей мере 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичную соответствующей последовательности CDR моноклонального антитела E1-142, которые представлены в SEQ ID NO: 70, 71, 72, 131, 100 и 132, соответственно. В одном аспекте выделенное антитело содержит последовательности CDR, которые идентичны последовательностям CDR моноклонального антитела E1-142.
В другом аспекте выделенное антитело содержит домен VH на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VH E1-142 (SEQ ID NO: 179) или гуманизированному домену VH mAB E1-142; и домен VL на по меньшей мере около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичный домену VL E1-142 (SEQ ID NO: 180) или гуманизированному домену VL mAB E1-142. Например, антитело может содержать домен VH на по меньшей мере 95% идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-142 и домен VL на по меньшей мере 95% идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-142. Так, в некоторых аспектах, антитело может содержать домен VH идентичный домену VH гуманизированного mAB E1-142 и домен VL идентичный домену VL гуманизированного mAB E1-142. В конкретном примере выделенное антитело может содержать домены VH и VL, идентичные доменам моноклонального антитела E1-142.
В некоторых аспектах антитело по вариантам осуществления может представлять собой IgG (например, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4), IgM, IgA, генетически модифицированный изотип IgG, или их антигенсвязывающий фрагмент. Антитело может представлять собой Fab', F(ab')2, F(ab')3, моновалентный scFv, бивалентный scFv, биспецифическое или однодоменное антитело. Антитело может представлять собой антитело человека, гуманизированное или деиммунизированное антитело. В другом аспекте выделенное антитело представляет собой антитело E1-33, E1-34, E1-80, E1-89, E2-93, E1-38, E1-52, E2-36, E1-95, E2-116, E2-135, или E1-142.
В некоторых аспектах антитело может быть конъюгировано с визуализирующим агентом, химиотерапевтическим агентом, токсином или радионуклидом. В конкретных аспектах антитело может быть конъюгировано с ауристатином или с монометилауристатином E (MMAE), в частности.
В некоторых вариантах осуществления предложен рекомбинантный полипептид, содержащий домен VH антитела, содержащий CDR 1-3 домена VH E1-33 (SEQ ID NO: 4, 5 и 6); CDR 1-3 домена VH E1-34 (SEQ ID NO: 10, 11 и 12); CDR 1-3 домена VH E1-80 (SEQ ID NO: 16, 17 и 18); CDR 1-3 домена VH E1-89 (SEQ ID NO: 22, 23 и 24); CDR 1-3 домена VH E2-93 (SEQ ID NO: 28, 29 и 30); CDR 1-3 домена VH E1-38 (SEQ ID NO: 34, 35 и 36); CDR 1-3 домена VH E1-52 (SEQ ID NO: 40, 41 и 42); CDR 1-3 домена VH E2-36 (SEQ ID NO: 46, 47 и 48); CDR 1-3 домена VH E1-95 (SEQ ID NO: 52, 53 и 54); CDR 1-3 домена VH E2-116 (SEQ ID NO: 58, 59 и 60); CDR 1-3 домена VH E2-135 (SEQ ID NO: 64, 65 и 66) или CDR 1-3 домена VH E1-142 (SEQ ID NO: 70, 71 и 72). В других вариантах осуществления предложен рекомбинантный полипептид, содержащий домен VL антитела, содержащий CDR 1-3 домена VL E1-33 (SEQ ID NO: 76, 77 и 78); CDR 1-3 домена VL E1-34 (SEQ ID NO: 82, 83 и 84); CDR 1-3 домена VL E1-80 (SEQ ID NO: 88, 77 и 89); CDR 1-3 домена VL E1-89 (SEQ ID NO: 93, 94 и 95); CDR 1-3 домена VL E2-93 (SEQ ID NO: 99, 100 и 101); CDR 1-3 домена VL E1-38 (SEQ ID NO: 104, 100 и 105); CDR 1-3 домена VL E1-52 (SEQ ID NO: 108, 77 и 109); CDR 1-3 домена VL E2-36 (SEQ ID NO: 83, 83 и 114); CDR 1-3 домена VL E1-95 (SEQ ID NO: 117, 83 и 118); CDR 1-3 домена VL E2-116 (SEQ ID NO: 121, 100 и 122); CDR 1-3 домена VL E2-135 (SEQ ID NO: 126, 127 и 128) или CDR 1-3 домена VL E1-142 (SEQ ID NO: 131, 100 и 132).
В некоторых вариантах осуществления предложена выделенная молекула полинуклеотида, содержащая последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую антитело или полипептид, содержащий домен VH или VL антитела, описанный в данном документе.
В других вариантах осуществления предложена клетка-хозяин, которая продуцирует моноклональное антитело или рекомбинантный полипептид согласно вариантам осуществления. В некоторых аспектах клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего, клетку дрожжей, клетку бактерий, клетку Ресничных или клетку насекомых. В некоторых аспектах клетка-хозяин представляет собой клетку гибридомы.
В других вариантах осуществления предложен способ получения антитела по данному изобретению, включающий экспрессию одной или более полинуклеотидных молекул, кодирующих цепь VL или VH антител, раскрытого в данном документе в клетке и очищение антитела от клетки.
В дополнительных вариантах осуществления существуют фармацевтические композиции, содержащие антитело или фрагмент антитела, как обсуждалось в данном документе. Такая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель и может содержать или не содержать дополнительные активные ингредиенты.
В вариантах осуществления данного изобретения предложен способ лечения субъекта, имеющего рак, включающий введение эффективного количества описанного в данном документе антитела. В некоторых аспектах антитело представляет собой моноклональное антитело по вариантам осуществления данного изобретения, такое как антитело E1-33, E1-34, E1-80, E1-89, E2-93, E1-38, E1-52, E2-36, E1-95, E2-116, E2-135 или E1-142 или рекомбинантный полипептид, содержащий сегмент антитела, полученный из него.
В некоторых аспектах рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак пищевода, рак трахеи, рак мозга, рак печени, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак матки, рак шейки матки, рак яичек, рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак кожи. В конкретных аспектах рак представляет собой эпителиальный рак. В других аспектах рак может представлять собой колоректальную аденокарциному, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, рак молочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак яичников, светлоклеточную карциному почек, рак легкого или рак почки.
В одном аспекте антитело можно вводить системно. В дополнительном аспекте антитело можно вводить внутривенно, внутрикожно, внутриматочно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно или применяют местно. Способ может дополнительно включать применение по меньшей мере второй противораковой терапии к субъекту. Примеры второй противораковой терапии включают, но не ограничиваются ими, хирургическую терапию, химиотерапию, лучевую терапию, криотерапию, гормональную терапию, иммунотерапию или цитокиновую терапию.
В дальнейших аспектах способ может дополнительно включать введение композиции по данному изобретению более одного раза субъекту, такое как, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или более раз.
В других вариантах осуществления предложен способ обнаружения рака у субъекта, включающий тестирование на наличие повышенного EGFL6 относительно контроля в образце от субъекта, причем тестирование включает приведение образца в контакт с антителом, раскрытым в данном документе. Например, способ можно осуществлять in vitro или in vivo.
Некоторые варианты осуществления направлены на антитело или рекомбинантную полипептидную композицию, содержащую выделенное и/или рекомбинантное антитело или полипептид, которое специфически связывает EGFL6. В некоторых аспектах антитело или полипептид имеет последовательность, которая составляет, по меньшей мере на, или не более чем на 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентична (или любой диапазон, в пределах данных значений) ко всему или части любого моноклонального антитела, представленного в данном документе. В еще одном аспекте выделенное и/или рекомбинантное антитело или полипептид имеет, по меньшей мере, или не более чем 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 или более смежных аминокислот из любой из представленных в данном документе последовательностей или комбинацию таких последовательностей.
В еще одном аспекте антитело или полипептид согласно вариантам осуществления содержит один или более аминокислотных сегментов любой из аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе. Например, антитело или полипептид могут содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более сегментов аминокислот, содержащих, по меньшей мере, или не более чем 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 к 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 или 200 аминокислот в длину, включая все значения и диапазоны между ними, которые являются по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% идентичными любой из аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе. В некоторых аспектах аминокислотные сегмент(ы) выбирают из одной из аминокислотных последовательностей EGFL6-связывающего антитела, как указано в данном документе.
В еще одном аспекте антитело или полипептид согласно вариантам осуществления содержит аминокислотный сегмент любой из аминокислотных последовательностей, раскрытых в данном документе, причем сегмент начинается в аминокислотном положении 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 к 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 или 200 в любой последовательности, указанной в данном документе, и заканчивается в аминокислотном положении 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 к 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 или 200 в той же предложенной последовательности. В некоторых аспектах аминокислотные сегмент(ы), или их части, выбирают из одной из аминокислотных последовательностей EGFL6-связывающего антитела, как указано в данном документе.
В еще нескольких аспектах антитело или полипептид согласно вариантам осуществления содержит аминокислотный сегмент, который является по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичным (или любой диапазон, в пределах данных значений) домену V, VJ, VDJ, D, DJ, J или CDR EGFL6-связывающего антитела (как указано в таблицах 1 и 2). Например, полипептид может содержать 1, 2 или 3 аминокислотных сегмента, которые по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичны (или любой диапазон, в пределах данных значений) CDR 1, 2 и/или 3 EGFL6-связывающего антитела, как указано в таблицах 1 и 2.
Варианты осуществления, обсуждаемые в контексте способов и/или композиций согласно изобретению, могут быть использованы в отношении любого другого способа или композиции, описанных в данном документе. Таким образом, вариант осуществления, относящийся к одному способу или композиции, может быть применен и к другим способам и композициям изобретения.
Используемые в данном документе определения в единственном числе могут означать один или более. Используемые в формуле изобретения данного документа определения в единственном числе вместе с термином «содержать» могут означать один или более.
Использование термина «или» в формуле изобретения используется для обозначения «и/или», если явно не указано только на альтернативы, или альтернативы являются взаимоисключающими, хотя описание поддерживает определение, которое относится только к альтернативам и «и/или». Используемый в данном документе термин «другой» может означать, по меньшей мере, второй или более.
Во всем объеме данной заявки термин «около» используется для обозначения того, что значение включает в себя неотъемлемую вариацию ошибки для устройства, способа, используемого для определения значения, или вариацию, существующую среди субъектов исследования.
Другие цели, признаки и преимущества данного изобретения станут очевидными из следующего подробного описания. Следует, однако, понимать, что подробное описание и конкретные примеры с указанием предпочтительных вариантов осуществления изобретения приведены только для иллюстрации, поскольку различные изменения и модификации в рамках сущности и объема изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники из данного подробного описания.
Краткое описание графических материалов
Следующие фигуры являются частью данного описания и включены для дальнейшей демонстрации определенных аспектов данного изобретения. Изобретение может быть лучше понято посредством ссылки на одну или более из этих фигур в сочетании с подробным описанием конкретных вариантов осуществления, представленных в данном документе. Патент или файл приложения содержат по меньшей мере одну фигуру, выполненную в цвете. Копии данного патента или публикации патентной заявки с цветными фигурами будут предоставлены Оффисом по запросу и с оплатой необходимой пошлины.
Фиг. 1. Схематическая диаграмма, иллюстрирующая принципы работы ADC (конъюгат антитело-лекарственное средство). После связывания с его целевым антигеном комплекс MAb-антиген интернализуется в эндосомы, которые затем сливается с лизосомами, где MAb деградирует и лекарственное средство высвобождается.
Фиг. 2. Обнаружение антител с высоким связыванием EGFL6 с помощью ИФА. Белок EGFL6 (Sino Biologicals) человека (левые столбцы) или мыши (правые столбцы) наносили на 96-луночные высокосвязывающие планшеты в течение ночи при 4°C в PBS. Супернатанты культуры B-клеток (5 мкл среды и 95 мкл PBS) добавляли для связывания с антигеном EGFL6, нанесенным на планшеты. Связанное антитело было обнаружено с использованием вторичного антитела против IgG кроликов, конъюгированного с HRP (пероксидазой хрена) и субстратом TMB (тетраметилбензидиновый субстрат). Эксперименты повторяли 2 раза для подтверждения.
Фиг. 3. Определение аффинности связывания антител EGFL6 в ИФА. Ряд концентраций антител анализировали в ИФА, и для определения аффинности связывания антител использовали 4-параметрическое приближение. Эксперименты имеют 3 повтора, а планки погрешностей обозначают стандартное отклонение.
Фиг. 4A-D. EGFL6 активируется в эндотелиальных клетках, ассоциированных с опухолью, но не в нормальной ткани и заживающей раневой ткани яичника. A) Общая схема выделения эндотелиальных клеток. B) Генный микрочип эндотелиальных клеток из нормального яичника, заживающей раневой ткани и эндотелиальных клеток, ассоциированных с опухолью яичника. C) Экспрессия EGFL6, CD31 и VEGF у пациентов с раком яичников. D) Проверка данных микрочипов гена с использованием Q-RT ПЦР. Шкала=100 мкм.
Фиг. 5A-H. Сайленсинг гена EGFL6 не ухудшал заживление ран, а уменьшал нагрузку на опухоль в ортотопической модели рака яичника мыши A2780ip2. A) Экспрессия EGFL6 в дермальных эндотелиальных клетках, обработанных siControl (сайленсинг, контроль) и siEGFL6 (сайленсинг, EGFL6). B) Влияние сайленсинга EGFL6 на заживление ран in vitro. C) Гистограмма представляет собой область заживления ран. D) Влияние сайленсинга EGFL6 на заживление ран E) объем раны F) Репрезентативные изображения опухолевой массы G) масса опухоли и H) опухолевые узлы.
Фиг. 6A-K. TWIST1 индуцирует экспрессию EGFL6 при гипоксии. A,B) EGFL6 репортерный анализ промотора при нормоксии и гипоксическом состоянии. C) TWIST1 увеличивает экспрессию EGFL6 при гипоксическом состоянии. D) TWIST1 связывается с промоторной областью EGFL6. E и F) Эктопическая экспрессия TWIST1 увеличивает экспрессию EGFL6 в клетках RF24. G) ChIP-анализ связывания TWIST1 с промоторной областью EGFL6 при гипоксии по сравнению с нормоксией. EGFL6 и ChIP-анализ связывания TWIST1 с промотором EGFL6 в эндотелиальных клетках яичника человека (RF24). Поперечно сшитый хроматин из клеток RF24, обработанных TWIST1, и иммунопреципитированных с помощью контрольных антител EGFL6 или IgG. Входную и иммунопреципитированную ДНК подвергали ПЦР с использованием праймеров, соответствующих парам оснований, перед сайтом начала транскрипции EGFL6. Продукты ПЦР исследовали на агарозном геле, окрашенном этидиумбромидом. H) Загрязнение гена EGFL6 с использованием миРНК приводит к увеличению гибели клеток в состоянии гипоксии. I) Ишемия конечностей. После артериального лигирования бедренную артерию вырезали и мышей разделяли на 3 группы (n=5): нормальная, ишемия-24 ч и ишемия-96 ч. Поток крови контролировали до и после лигирования артерии бедренной кости с использованием последовательного лазерного допплера. В каждый момент времени ткань собирали и замораживали для проведения иммунофлуоресценции. J,K) экспрессия EGFL6 была увеличена в эндотелиальных клетках при ишемическом (гипоксическом) состоянии по сравнению с нормальным состоянием.
Фиг. 7A-K. Обработка эндотелиальных клеток EGFL6 активирует сигналинг киназа PI3/AKT. A) Анализ RPPA в контроле и обработанных EGFL6 клетках RF24. B) Вестерн-блоттинг EGFL6-опосредованной активации сигналинга киназа PI3/AKT. C) Вестерн-блоттинг EGFL6-опосредованной активации рецепторов IGF-R, EGFR и Tie2. D) Tie2-антитела, осаждающие интегриновые белки. E) путь сигнала Tie2 и AKT в цитозоле и мембранные фракционированные белки. F) путь сигнала Tie2 и AKT в клетках RF24, обработанных siITGB1 и siTie2.G, H) Сайленсинг интегрина и Tie2 с использованием специфических миРНК уменьшает EGFL6-опосредованное образование трубки (G) и миграцию (H) в эндотелиальных клетках. I) RGD-блокирующий пептид уменьшает связанный с интегрином сигнальный путь J) миграция K) и образование трубки в эндотелиальных клетках.
Фиг. 8A-G. Функциональное блокирующее антитело EGFL6 уменьшает ангиогенез и рост опухоли. A) Линейная диаграмма представляет собой аффинность связывания антитела. B) Эффект EGFL6-блокирующих антител на активацию Tie2/AKT в клетках RF24. Контроль, рабочая концентрация mAb93 и mAb135 составляет 10 мкг/мл. C) Эффект EGFL6 блокирующих антител в анализе заживления ран с дермальными эндотелиальными клетками. D) Эффект EGFL6-блокирующих антител на образование трубки и E) миграцию в клетках RF24. F) Эффект EGFL6-блокирующих антител на массу опухолей, опухолевые узлы мышей-носителей опухоли SKOV3ip1. G) Экспрессия Ki67 и CD31 продемонстрировала пролиферацию клеток и плотность сосудов. Через семь дней после инъекции опухолевых клеток мышей случайным образом делили на три группы (10 мышей/группа) для приема терапии: (1) Контрольное АТ (5 мг/кг), (2) АТ EGFL6 93 (5 мг/кг) и (3) АТ EGFL6 135 (5 мг/кг). Антитело давали один раз в неделю. Опухоли собирали, как описано в примерах в данном документе. Раны наносили и опухоли собирали, как описано в примерах в данном документе. Планки погрешностей обозначают SEM (стандартную ошибку среднего значения). *P<0,05 против контрольного АТ.
ФИГ. 8H. Ингибирование образования трубок эндотелиальных клеток (RF24) антителами EGFL6. Антитела (концентрация 5 мкг/мл) добавляли к культуре клеток (RF24) по сравнению с контрольным антителом. Количество пробирок подсчитывали после 48-часовой обработки в 96-луночном аналитическом планшете. ФИГ. 8H демонстрирует представителя для каждой группы, а гистограмма иллюстрирует среднее количество трубок в каждой обработанной группе. Планки погрешностей обозначают стандартную ошибку, а n=3.
Фиг. 9A-C. Создание нокаутных мышей Tie2-cre; EGFL6f/f. A) Создание нокаутных мышей Tie2 cre; EGFL6. B) экспрессия CD31 в изолированной эндотелиальной клетке с однопометной и нокаутной мышью EGFL6. C) экспрессия EGFL6 в выделенных эндотелиальных клетках.
Фиг. 9D-G. Сайленсинг гена EGFL6 уменьшает опухолевую нагрузку и ангиогенез в ортотопической модели яичника мыши SKOV3ip1. D) Экспрессия EGFL6 в различных раковых клетках яичников. E, F) Эффекты эндотелиальной клетки (миРНК mEGFL6) или опухоли (миРНК hEGFL6) на которые нацелены миРНК EGFL6 на массу опухоли и опухолевые узлы в ортотопической модели рака яичника мыши SKOV3ip1. Через семь дней после инъекции опухолевых клеток мышей случайным образом делили на четыре группы (10 мышей/группа) для приема терапии: (1) Контрольная миРНК, (2) миРНК mEGFL6, (3) миРНК hEGFL6 (4) миРНК mEGFL6+миРНК hEGFL6. Мышей умерщвляли, когда все животные в группе контроля или лечения становились агонирующими (после 3-4 недель терапии) и записывали массу опухоли (E) и количество опухолевых узлов (F). Планки погрешностей обозначают SEM. G) Эффект целевых миРНК EGFL6 на пролиферацию и плотность микрососудов. Собранные опухоли окрашивали на пролиферацию Ki67 и CD31. Шкала=50 мкм. Столбцы на графиках последовательно соответствуют помеченным колонкам изображений слева. Планки погрешностей обозначают SEM.
Фиг. 10A-E. EGFL6 регулирует ангиогенез опухоли. A) Нормальный яичник человека, опухоль яичников и заживающие раневые ткани были диссоциированы, а выделенные эндотелиальные клетки и образцы были обработаны для микрочипов. B) Экспрессия VEGF в образцах нормального яичника человека, раны и опухолей яичников. C), D), E) Клетки RF24, обработанные контрольной миРНК и миРНК EGFL6 и охарактеризованные в отношении формирования и миграция трубок. Типичные изображения сосудистой сети яичников человека с низким или высоким иммуногистохимическим окрашиванием на EGFL6. Шкала=200 мкм. Планки погрешностей обозначают SEM (стандартную ошибку среднего значения). *p<0,05 против контрольной миРНК.
Фиг. 11A-B. Животных лечили либо контрольной миРНК-CH, либо миРНК-CH mEGFL6 с ранением или без него. Собранные опухоли окрашивали на Ki67 (пролиферация) и CD31 (микрососуды). Планки погрешностей обозначают SEM.
Фиг. 12A-D. Обработка эндотелиальных клеток EGFL6 активирует сигналинг PI3K/AKT. A) Представление тепловой карты анализа RPPA, демонстрирующее изменение экспрессии белка в контрольных эндотелиальных клетках и эндотелиальных клетках RF24, обработанных EGFL6. A) Представление тепловой карты анализа RPPA, демонстрирующее изменение экспрессии белка в контрольных клетках яичника и клетках яичника RMG2, обработанных EGFL6. C), D) EGFL6-опосредованная миграция и образование трубок (нижняя панель) уменьшаются ингибированием PI3K в эндотелиальных клетках.
Описание иллюстративных вариантов осуществления
EGFL6 представляет собой член повторного надсемейства EGF (эпидермального фактора роста), который участвует в заживлении ран. Тем не менее, повышенный EGFL6 также был обнаружен в различных типах раковых клеток, таких как рак яичника и рак легкого. Исследования в данном документе демонстрируют, что ингибирование активности EGFL6 эффективно для ингибирования пролиферации раковых клеток и ангиогенеза в опухолевых тканях. Более того, EGFL6-связывающие антитела, представленные в данном документе, оказались эффективными для ингибирования активности EGFL6 и роста раковых клеток. Таким образом, антитела в вариантах осуществления обеспечивают новые эффективные способы лечения рака и ингибирования ангиогенеза.
I. Антитела по вариантам осуществления
В некоторых вариантах осуществления предложено антитело или его фрагмент, который связывается, по меньшей мере, с частью белка EGFL6 и ингибирует сигналинг EGFL6 и пролиферацию раковых клеток. Используемый в данном документе термин «антитело» предназначен для широкого определения любого иммунологического связывающего агента, такого как IgG, IgM, IgA, IgD, IgE и генетически модифицированный IgG, а также полипептидов, содержащих домены CDR антитела, которые сохраняют антигенсвязывающую активность. Антитело может быть выбрано из группы, состоящей из химерного антитела, антитела с созревшей аффинностью, поликлонального антитела, моноклонального антитела, гуманизированного антитела, антитела человека или антигенсвязывающего фрагмента антитела, или природного, или синтетического лиганда. Предпочтительно антитело против EGFL6 представляет собой моноклональное антитело или гуманизированное антитело.
Таким образом, известными способами и, как описано в данном документе, могут быть созданы поликлональные или моноклональные антитела, фрагменты антитела и связывающие домены и CDR (включая модифицированные формы любого из вышеперечисленного), которые являются специфичными по отношению к белку EGFL6, одному или более его соответствующим эпитопам, или конъюгатам любого из вышеперечисленных, независимо от того, выделены ли такие антигены или эпитопы из природных источников или являются синтетическими производными или вариантами природных соединений.
[0001] Примеры фрагментов антител, пригодных для данных вариантов осуществления, включают, без ограничения: (i) фрагмент Fab, состоящий из доменов VL, VH, CL, и CH1; (ii) фрагмент ʺFdʺ, состоящий из доменов VH и CH1; (iii) фрагмент ʺFvʺ, состоящий из доменов VL и VH одного антитела; (iv) фрагмент ʺdAbʺ, который состоит из домена VH; (v) выделенные области CDR; (vi) фрагменты F(ab')2 - бивалентный фрагмент, содержащий два связанных фрагмента Fab; (vii) одноцепочечные молекулы Fv (ʺscFvʺ), в которых домен VH и домен VL связаны пептидным линкером, что позволяет двум доменам связываться для формирования связывающего домена; (viii) биспецифические одноцепочечные димеры Fv (см. патент США № 5091513); и (ix) диатела - мультивалентные или мультиспецифические фрагменты, сконструированные путем слияния генов (публикация заявки на патент США 20050214860). Молекулы Fv, scFv или диател могут быть стабилизированы путем введения дисульфидных мостиков, связывающих домены VH и VL. Также могут быть созданы минитела, содержащие scFv присоединенный к домену CH3 (Hu et al., 1996).
[0002] Антителоподобные связывающие пептидомиметики также рассматриваются в вариантах осуществления. Liu et al. (2003) описывают «антителоподобные связывающие пептидомиметики» (ABiPs), которые представляют собой пептиды, которые действуют как урезанные антитела и обладают определенными преимуществами более длительного периода полувыведения в сыворотке, а также менее громоздкими способами синтеза.
[0003] Животные могут быть инокулированы антигеном, таким как белок внеклеточного домена EGFL6 (ECD), для получения антител, специфичных к белку EGFL6. Часто антиген связывают или конъюгируют с другой молекулой для усиления иммунного ответа. Используемый в данном документе конъюгат представляет собой любой пептид, полипептид, белок или небелковое вещество, связанное с антигеном, который используется для вызывания иммунного ответа у животного. Антитела, продуцируемые животным в ответ на антигенную инокуляцию, включают множество неидентичных молекул (поликлональных антител), полученных из множества индивидуальных антител, продуцируемых В-лимфоцитами. Поликлональное антитело представляет собой смешанную популяцию видов антител, каждое из которых может распознавать разный эпитоп на одном и том же антигене. Учитывая правильные условия для получения поликлональных антител у животного, большинство антител в сыворотке животного распознают коллективные эпитопы на антигенном соединении, которым иммунизировали животное. Эта специфичность дополнительно усиливается с помощью аффинной очистки для отбора только тех антител, которые распознают интересующий антиген или эпитоп.
[0004] Моноклональное антитело представляет собой единственный вид антитела, в котором каждая молекула антитела распознает один и тот же эпитоп, потому что все клетки, продуцирующие антитела, получены из одной линии клеток В-лимфоцитов. Способы получения моноклональных антител (MAb) обычно начинаются также, как и способы получения поликлональных антител. В некоторых вариантах осуществления грызуны, такие как мыши и крысы, используются для создания моноклональных антител. В некоторых вариантах осуществления клетки кролика, овец или лягушек используют для получения моноклональных антител. Использование крыс хорошо известно и может дать определенные преимущества. Мышей (например, мышей BALB/c) обычно используют и они обычно обеспечивают высокий процент стабильных слияний.
[0005] Технология гибридомы включает слияние одного В-лимфоцита от мыши, ранее иммунизированной антигеном EGFL6, с клеткой бессмертной миеломы (обычно миеломой мышей). Эта технология обеспечивает способ размножения одной клетки, продуцирующей антитело, на неопределенное количество поколений, так что может быть получено неограниченное количество структурно идентичных антител, имеющих такую же антигенную или эпитопную специфичность (моноклональные антитела).
В-клетки плазмы (CD45+CD5-CD19+) могут быть выделены из свежеприготовленных мононуклеарных клеток периферической крови кроликов иммунизированных кроликов и дополнительно отобраны на клетки, связывающие EGFL6. После обогащения антител, продуцирующих В-клетки, можно выделить суммарную РНК и синтезировать кДНК. Последовательности ДНК вариабельных областей антитела как из тяжелых цепей, так и из легких цепей могут быть амплифицированы, сконструированы в вектор экспрессии Fab на основе фагового дисплея и трансформированы в E.coli. Специфическое связывание EGFL6 Fab может быть выбрано путем сквозного пэнинга в несколько раундов и секвенирования. Отобранные EGFL6-связывающие домены могут быть экспрессированы в виде полноразмерных IgG кролика и химерных форм IgG кролика/человека с использованием векторной системы экспрессии млекопитающих в клетках эмбриональной почки человека (HEK293) (Invitrogen) и очищены с использованием смолы белка G с быстрой белковой жидкостной хроматографией (FPLC).
[0006] В одном варианте осуществления антитело представляет собой химерное антитело, например, антитело, содержащее антигенсвязывающие последовательности от донора, отличного от человека, присоединенные к гетерологичной нечеловеческой, человеческой или гуманизированной последовательности (например, каркасные последовательности и/или последовательности константного домена). Методы были разработаны для замены константных доменов легкой и тяжелой цепи моноклонального антитела на аналогичные домены человеческого происхождения, оставляя неповрежденные вариабельные области чужеродного антитела. Альтернативно, «полностью человеческие» моноклональные антитела продуцируются у мышей, трансгенных в отношении генов иммуноглобулина человека. Также были разработаны способы превращения вариабельных доменов моноклональных антител в более человеческую форму путем рекомбинантного конструирования вариабельных доменов антитела, имеющих как аминокислотную последовательность грызунов, например, мыши, так и аминокислотную последовательность человека. В «гуманизированных» моноклональных антителах только гипервариабельный CDR получают из моноклональных антител мыши, а каркас и константные области получают из аминокислотных последовательностей человека (см. патенты США № 5091513 и 6881557). Считается, что замена аминокислотных последовательностей в антителе, которые характерны для грызунов на аминокислотные последовательности, обнаруженные в соответствующем положении антител человека, уменьшит вероятность неблагоприятной иммунной реакции во время терапевтического использования. Гибридома или другая клетка, продуцирующая антитело, также могут быть подвергнуты генетической мутации или другим изменениям, которые могут или не могут изменять специфичность связывания антител, продуцируемых гибридомой.
[0007] Способы получения поликлональных антител у разных видов животных, а также получения моноклональных антител разных типов, в том числе гуманизированных, химерных и полностью человеческих, хорошо известны в данной области техники и весьма предсказуемы. Например, следующие патенты США и заявки на патент предоставляют возможность описания таких методов: заявки на патент США № 2004/0126828 и 2002/0172677; и патенты США № 3817837; 3850752; 3939350; 3996345; 4196265; 4275149; 4277437; 4366241; 4469797; 4472509; 4606855; 4703003; 4742159; 4767720; 4816567; 4867973; 4938948; 4946778; 5021236; 5164296; 5196066; 5223409; 5403484; 5420253; 5565332; 5571698; 5627052; 5656434; 5770376; 5789208; 5821337; 5844091; 5858657; 5861155; 5871907; 5969108; 6054297; 6165464; 6365157; 6406867; 6709659; 6709873; 6753407; 6814965; 6849259; 6861572; 6875434 и 6891024. Все патенты, публикации заявок на патент и другие публикации, приводимые в данном документе и в указанных документах, включены в данный документ посредством ссылки.
[0008] Антитела могут быть получены из любого источника животных, включая птиц и млекопитающих. Предпочтительно, антитела являются овечьими, мышиными (например, мышь и крыса), кроличьими, козьими, антителами морской свинки, верблюжьими, лошадиными или куриными. Кроме того, более новая технология позволяет разработку и скрининг антител человека из библиотек комбинаторных антител человека. Например, бактериофаговая технология экспрессии антител позволяет получать специфические антитела в отсутствие иммунизации животных, как описано в патенте США № 6946546, который включен в данный документ посредством ссылки. Эти методики дополнительно описаны в: Marks (1992); Stemmer (1994); Gram et al. (1992); Barbas et al. (1994) и Schier et al. (1996).
[0009] Ожидается, что антитела к EGFL6 будут обладать способностью нейтрализовать или противодействовать эффектам EGFL6 независимо от вида животных, линии моноклональных клеток или другого источника антитела. Некоторые виды животных могут быть менее предпочтительными для создания терапевтических антител, поскольку они могут более вероятно вызывать аллергический ответ за счет активации системы комплемента через часть «Fc» антитела. Однако цельные антитела можно ферментативно обработать до фрагмента «Fc» (кристаллизующийся фрагмент) и до фрагментов антител, имеющих связывающий домен или CDR. Удаление Fc-части уменьшает вероятность того, что антигенный фрагмент антитела вызовет нежелательный иммунологический ответ, и, таким образом, антитела без Fc могут быть предпочтительными для профилактических или терапевтических процедур. Как описано выше, антитела также могут быть сконструированы так, чтобы быть химерными или частично или полностью человеческими, с тем чтобы уменьшить или устранить неблагоприятные иммунологические последствия, возникающие в результате введения животному антитела, которое было продуцировано или имеет последовательности от других видов.
[0010] Варианты замещения обычно содержат замену одной аминокислоты на другую в одном или более сайтах внутри белка и могут быть сконструированы для модуляции одного или более свойств полипептида с потерей других функций или свойств или без них. Замены могут быть консервативными, то есть одна аминокислота заменяется другой, имеющей похожую форму и заряд. Консервативные замены хорошо известны в данной области техники и включают, например, замены: аланина на серин; аргинина на лизин; аспарагина на глутамин или гистидин; аспартата на глутамат; цистеина на серин; глутамина на аспарагин; глутамата на аспартат; глицина на пролин; гистидина на аспарагин или глутамин; изолейцина на лейцин или валин; лейцина на валин или изолейцин; лизина на аргинин; метионина на лейцин или изолейцин; фенилаланина на тирозин, лейцин или метионин; серина на треонин; треонина на серин; триптофана на тирозин; тирозина на триптофан или фенилаланин; и валина на изолейцин или лейцин. Альтернативно, замены могут быть неконсервативными, так что затрагивается функция или активность полипептида. Неконсервативные замены обычно включают замещение остатка тем, который является химически несходным, таким как полярная или заряженная аминокислота для неполярной или незаряженной аминокислоты и наоборот.
[0011] Белки могут быть рекомбинантными или синтезированными in vitro. Альтернативно, из бактерий можно выделить нерекомбинантный или рекомбинантный белок. Также предполагается, что бактерии, содержащие такой вариант, могут быть реализованы в композициях и способах. Следовательно, белок не нужно выделять.
[0012] Предполагается, что в композициях содержится от около 0,001 мг до около 10 мг общего полипептида, пептида и/или белка на мл. Таким образом, концентрация белка в композиции может быть примерно равной, по меньшей мере, около или не более чем 0,001, 0,010, 0,050, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0 мг/мл или более (или любой возможный в данном случае диапазон). Из этого, около, по меньшей мере около или не более чем около 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% может представлять собой антитело, которое связывает EGFL6.
[0013] Антитело или предпочтительно иммунологическая часть антитела могут быть химически конъюгированы или экспрессированы как слитый белок с другими белками. Для целей данного описания и прилагаемой формулы изобретения все такие слитые белки включены в определение антител или иммунологической части антитела.
[0014] В вариантах осуществления предложены антитела и антителоподобные молекулы против EGFL6, полипептиды и пептиды, которые связаны, по меньшей мере, с одним агентом с образованием конъюгата антитела или нагруженного антитела. Чтобы повысить эффективность молекул антител в качестве диагностических или терапевтических агентов, общепринято связывать или ковалентно связывать или образовывать комплекс с по меньшей мере одной желаемой молекулой или фрагментом. Такая молекула или фрагмент может быть, но не ограничивается, по меньшей мере одной эффекторной или репортерной молекулой. Эффекторные молекулы включают молекулы, имеющие желаемую активность, например, цитотоксическую активность. Неограничивающие примеры эффекторных молекул, которые были присоединены к антителам, включают токсины, терапевтические ферменты, антибиотики, радиомеченые нуклеотиды и тому подобное. Напротив, репортерная молекула определяется как любая часть, которая может быть обнаружена с использованием анализа. Неограничивающие примеры молекул-репортеров, которые были конъюгированы с антителами, включают ферменты, радиоактивные метки, гаптены, флуоресцентные метки, фосфоресцирующие молекулы, хемилюминесцентные молекулы, хромофоры, люминесцентные молекулы, молекулы фотоаффинности, красящие частицы или лиганды, такие как биотин.
[0015] В данной области техники известно несколько способов присоединения или конъюгации антитела к его конъюгатной части. Некоторые способы прикрепления включают использование хелатного комплекса металла, использующего, например, органический хелатирующий агент, такой как ангидрид диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPA); этилентриаминтетрауксусная кислота; N-хлор-п-толуолсульфонамид; и/или тетрахлор-3-6α-дифенилгликурид-3, присоединенный к антителу. Моноклональные антитела также могут быть подвергнуты взаимодействию с ферментом в присутствии связующего агента, такого как глутаральдегид или периодат. Конъюгаты с флуоресцеиновыми маркерами получают в присутствии этих связующих агентов или путем взаимодействия с изотиоцианатом.
II. Лечение заболеваний
[0016] Некоторые аспекты данных вариантов осуществления могут быть использованы для предотвращения или лечения заболевания или расстройства, связанного с сигналингом EGFL6. Сигналинг EGFL6 может быть уменьшен с помощью любых пригодных препаратов для предотвращения пролиферации раковых клеток. Предпочтительно такие вещества представляют собой антитело против EGFL6.
[0017] «Лечение» и «лечить» относятся к введению или применению терапевтического агента к субъекту или выполнению процедуры или способа воздействия на субъекта с целью получения терапевтического улучшения состояния заболевания или состояния здоровья. Например, лечение может включать введение фармацевтически эффективного количества антитела, которое ингибирует сигналинг EGFL6.
[0018] «Субъект» и «пациент» относятся к человеку или не являются человеком, например, относятся к приматам, млекопитающим и позвоночным. В конкретных вариантах осуществления субъект представляет собой человека.
[0019] Термин «терапевтическая выгода» или «терапевтически эффективный», используемый во всей данной заявке, относится ко всему, что способствует или повышает благополучие субъекта в отношении медицинского лечения данного состояния. Это включает, без ограничения, снижение частоты или тяжести признаков или симптомов заболевания. Например, лечение рака может включать, например, уменьшение размера опухоли, снижение инвазивности опухоли, снижение скорости роста рака или предотвращение образования метастазов. Лечение рака также может относиться к продлению выживания пациента, имеющего рак.
A. Фармацевтические препараты
[0020] Когда проводится клиническое применение терапевтической композиции, содержащей ингибирующее антитело, в целом полезно получить фармацевтическую или терапевтическую композицию, пригодную для предполагаемого применения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать, например, по меньшей мере около 0,1% активного соединения. В других вариантах осуществления активное соединение может составлять от около 2% до около 75% от массы единицы или от около 25% до около 60%, например, и любой диапазон, возможный в данных границах.
[0021] Терапевтические композиции по данному изобретению преимущественно вводят в виде инъекционных композиций либо в виде жидких растворов, либо суспензий; твердые формы, пригодные для растворения в жидкости или суспензии в жидкости, также могут быть получены перед инъекцией. Эти препараты также могут быть эмульгированы.
[0022] Фразы «фармацевтические или фармакологически приемлемые» относятся к молекулярным объектам и композициям, которые не приводят к неблагоприятной, аллергической или другой неблагоприятной реакции при введении животному, например, человеку. Получение фармацевтической композиции, содержащей антитело или дополнительный активный ингредиент, будет известно специалистам в данной области техники в свете данного раскрытия. Кроме того, для введения животным (например, человеку) следует понимать, что препараты должны соответствовать стерильности, пирогенности, общей безопасности и стандартам чистоты, как того требует ведомство по биологическим стандартам FDA (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов).
[0023] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все водные растворители (например, вода, спиртовые/водные растворы, солевые растворы, парентеральные носители, такие как хлорид натрия, декстроза Рингера и т.д.), неводные растворители (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат), дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные или противогрибковые агенты, антиоксиданты, хелатирующие агенты и инертные газы), изотонические агенты, средства, замедляющие абсорбцию, соли, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, гели, связующие вещества, эксципиенты, разрыхляющие агенты, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, жидкости и питательные вещества, такие как материалы и их комбинации, известные специалисту в данной области техники. pH и точная концентрация различных компонентов в фармацевтической композиции регулируются в соответствии с хорошо известными параметрами.
[0024] Термин «единичная доза» или «дозировка» относится к физически дискретным единицам, подходящим для использования у субъекта, причем каждая единица содержит предопределенное количество терапевтической композиции, рассчитанной для получения желаемых ответов, обсуждаемых выше в связи с ее введением, то есть посредством соответствующих путей и режимов лечения. Количество, которое должно вводиться, как по количеству процедур, так и по единице дозы, зависит от желаемого эффекта. Фактическое количество дозы композиции согласно данному варианту осуществления, вводимой пациенту или субъекту, может определяться физическими и физиологическими факторами, такими как масса тела, возраст, здоровье и пол субъекта, тип заболевания, подлежащего лечению, степени проникновения болезни, предшествующие или одновременные терапевтические вмешательства, идиопатии пациента, способа введения и эффективности, стабильности и токсичности конкретного терапевтического вещества. Например, доза может также содержать от около 1 мкг/кг/массы тела до около 1000 мг/кг/массы тела (этот диапазон включает в себя промежуточные дозы) или больше для каждого введения и любой диапазон, выводимый в нем. В неограничивающих примерах выводимого диапазона от приведенных в данном документе чисел можно вводить диапазон от около 5 мкг/кг /массы тела до около 100 мг/кг/массы тела, от около 5 мкг/кг/массы тела до около 500 мг/кг/масса тела и т.д.. Медицинский сотрудник, ответственный за введение, в любом случае определит концентрацию активного ингредиента (ингредиентов) в композиции и соответствующую дозу(ы) для отдельного субъекта.
[0025] Активные соединения могут быть приготовлены для парентерального введения, например, для инъекций через внутривенные, внутримышечные, подкожные или даже внутрибрюшинные пути. Обычно такие композиции могут быть получены в виде жидких растворов или суспензий; твердых форм, пригодных для использования с целью получения растворов или суспензий при добавлении жидкости до инъекции, также могут быть получены; и препараты также могут быть эмульгированы.
[0026] Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии; составы, включая кунжутное масло, арахисовое масло или водный пропиленгликоль; и стерильные порошки для немедленной подготовки стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы ее можно было легко вводить. Она также должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
[0027] Белковые композиции могут быть составлены в нейтральной или солевой форме. Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли (образованные со свободными аминогруппами белка) и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная, и тому подобное. Соли, образованные с помощью свободных карбоксильных групп, также могут быть получены из неорганических оснований, таких как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или трехвалентного железа, и таких органических оснований, как изопропиламин, триметиламин, гистидин, прокаин и тому подобное.
[0028] Фармацевтическая композиция может содержать растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), подходящие их смеси и растительные масла. Соответствующую текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии и с использованием поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть вызвано различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимеросалом и тому подобным. Во многих случаях предпочтительно включать изотонические агенты, например, сахара или хлорид натрия. Длительное поглощение инъекционных композиций может быть вызвано использованием в композициях агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.
B. Комбинированные способы лечения
[0029] В некоторых вариантах осуществления композиции и способы по данному изобретению содержат антитело или фрагмент антитела против EGFL6 для ингибирования его активности в пролиферации раковых клеток в сочетании со вторым или дополнительным лекарственным препаратом. Такой лекарственный препарат может применяться при лечении любого заболевания, которое связано с EGFL6-опосредованной клеточной пролиферацией. Например, заболевание может представлять собой рак.
[0030] Способы и композиции, включая комбинированную терапию, усиливают терапевтический или защитный эффект и/или усиливают терапевтический эффект другой антираковой или антигиперпролиферативной терапии. Терапевтические и профилактические способы и композиции могут быть представлены в объединенном количестве, эффективном для достижения желаемого эффекта, такого как уничтожение раковой клетки и/или ингибирование клеточной гиперпролиферации. Этот процесс может включать контактирование клеток как с антителом, так и с фрагментом антитела и вторым лекарственным препаратом. Ткань, опухоль или клетка могут контактировать с одной или более композицией или фармакологическим препаратом (препаратами), содержащим один или более агентов (например, антитело или фрагмент антитела или противораковый агент) или путем контактирования ткани, опухоли и/или клетки с двумя или более отдельными составами или композициями, причем одна композиция обеспечивает 1) антитело или фрагмент антитела, 2) противораковый агент или 3) как антитело или фрагмент антитела, так и противораковый агент. Кроме того, предполагается, что такая комбинированная терапия может использоваться в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией, хирургической терапией или иммунотерапией.
[0031] Термины «контактирует» и «подвергается воздействию» при применении к клетке, используются в данном документе для описания процесса, посредством которого терапевтическая конструкция и химиотерапевтический или радиотерапевтический агент доставляются в клетку-мишень или помещаются в прямое соприкосновение с клеткой-мишенью. Для достижения гибели клеток, например, оба агента доставляются в клетку в суммарном количестве, эффективном для уничтожения клетки или предотвращения ее деления.
[0032] Ингибирующее антитело можно вводить до, во время, после или в различных комбинациях относительно противоракового лечения. Введения могут находиться в интервале от одновременного до нескольких минут, до нескольких суток, до нескольких недель. В вариантах осуществления, в которых антитело или фрагмент антитела предоставляется пациенту отдельно от противоракового агента, обычно можно было бы гарантировать, что значительный промежуток времени не истекал между временем каждой доставки, так чтобы эти два соединения все еще были бы способны оказывать совместное воздействие на пациента. В таких случаях предполагается, что можно предоставить пациенту терапию антителом и противораковую терапию в пределах от 12 до 24 или 72 часов друг от друга и, более конкретно, в течение около 6-12 часов друг от друга. В некоторых ситуациях может быть желательно значительно увеличить период времени для лечения, с интервалом от нескольких суток (2, 3, 4, 5, 6 или 7) до нескольких недель (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) между соответствующими введениями.
[0033] В некоторых вариантах осуществления курс лечения длится 1-90 суток или более (этот диапазон включает промежуточные сутки). Предполагается, что один агент может быть предоставлен в любые сутки с 1-х суток до 90-х суток (этот диапазон включает промежуточные сутки) или любую их комбинацию, а другой агент предоставляется в любые сутки с 1-х суток до 90-х суток (этот такой диапазон включает промежуточные сутки) или любую их комбинацию. В течение одних суток (24-часовой период) пациенту может быть назначено одно или более введение агента(ов). Кроме того, после курса лечения предполагается, что существует период времени, при котором не проводится противораковая терапия. Этот период может длиться 1-7 суток и/или 1-5 недель, и/или 1-12 месяцев, или более (этот диапазон включает промежуточные сутки), в зависимости от состояния пациента, например, его прогноза, силы, здоровья и т.д. Ожидается, что циклы лечения будут повторяться по мере необходимости.
[0034] Могут использоваться различные комбинации. Для примера ниже терапия антителом обозначена как «А», а противораковая терапия обозначена как «В»:
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
[0035] Введение любого соединения или терапии по данному варианту осуществления пациенту будет следовать общим протоколам для введения таких соединений с учетом токсичности агентов, если таковая имеется. Поэтому в некоторых вариантах осуществления существует этап мониторинга токсичности, который можно отнести к комбинированной терапии.
i. Химиотерапия
[0036] В соответствии с данными вариантами осуществления можно использовать широкий спектр химиотерапевтических агентов. Термин «химиотерапия» относится к применению лекарственных средств для лечения рака. «Химиотерапевтический агент» используется для обозначения соединения или композиции, которая вводится при лечении рака. Эти агенты или лекарственные средства классифицируются по их способу активности внутри клетки, например, независимо от того, влияют ли они на какой-либо этап клеточного цикла. Альтернативно, агент может быть охарактеризован на основе его способности напрямую сшивать ДНК, встраиваться в ДНК или индуцировать хромосомные и митотические аберрации, влияя на синтез нуклеиновых кислот.
[0037] Примеры химиотерапевтических агентов включают алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карцелезин и бизелезин); криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги - KW-2189 и CB1-TM1); элейтеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид и урациловый иприт; нитрозмочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихеамицин, особенно калихеамицин гамма II и калихеамицин омега II); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарзиностатин хромофор и связанные хромопротеиновые ендииновые антибиотические хромофоры, аклациномизины, актиномицин, аутрарницин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин (включая морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксирубицин), эпирубицин, эзорубицин, идаруцибин, марцеломицин, митомицины, таких как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаларницин, оливомицины, пепломицин, потифиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин и зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, птероптерин и триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн и тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин и флуксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан и тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как митотан и трилостан; восполнятель фолиевой кислоты, такой как фролиновая кислота; ацеглатон; алдофосфамид гликозид; аминолевулиновая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльформитин; эллиптиний ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевина; лентинан; лониданин; мейтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK-полисахаридный комплекс; разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2ʺ,2ʺ-трихлортриэтиламин; трихотецины (особенно токсин T-2, верракурин A, роридин A и ангидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (ʺAra-Cʺ); циклофосфамид; таксоиды, например, паклитаксел и доцетаксел гемцитабин; 6-тиогуанин; меркаптопурин; платиновые координационные комплексы, такие как цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин; винбластин; платина; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселода; ибандронат; иринотекан (например, CPT-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин; карбоплатин, прокарбазин, пликомицин, гемцитабин, навелбин, ингибиторы фарнезил-протеинтрансферазы, трансплатина и фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из вышеперечисленного.
ii. Радиотерапия
[0038] Другие факторы, которые вызывают повреждение ДНК и широко используются, включают то, что широко известно как γ-лучи, рентгеновские лучи и/или направленная доставка радиоизотопов в опухолевые клетки. Также предполагаются другие формы факторов повреждения ДНК, такие как микроволны, облучение пучком протонов (патенты США 5760395 и 4870287) и УФ-облучение. Скорее всего, все эти факторы влияют на широкий диапазон повреждений ДНК, на предшественников ДНК, на репликацию и восстановление ДНК, а также на сборку и поддержание хромосом. Диапазоны дозировки для рентгеновских лучей варьируют от суточных доз, равных от 50 до 200 рентген в течение длительных периодов времени (от 3 до 4 недель) до единичных доз, равных от 2000 до 6000 рентген. Диапазоны дозировки для радиоизотопов сильно различаются и зависят от периода полураспада изотопа, силы и типа излучения, а также поглощения неопластическими клетками.
iii. Иммунотерапия
[0039] Специалист в данной области техники поймет, что дополнительные иммунотерапии могут использоваться в комбинации или в сочетании со способами вариантов осуществления. В контексте лечения рака иммунотерапия, как правило, полагается на использование иммунных эффекторных клеток и молекул для нацеливания и уничтожения раковых клеток. Ритуксимаб (RITUXAN®) является таким примером. Иммуногенным эффектором может быть, например, антитело, специфичное для некоторого маркера на поверхности опухолевой клетки. Антитело само по себе может служить эффектором терапии или может рекрутировать другие клетки, чтобы фактически повлиять на убийство клеток. Антитело также может быть конъюгировано с лекарственным средством или токсином (химиотерапевтический агент, радионуклид, цепь рицина А, холерный токсин, коклюшный токсин и т.д.) и служить в качестве целевого агента. Альтернативно, эффектор может представлять собой лимфоцит, несущий поверхностную молекулу, которая прямо или косвенно взаимодействует с мишенью опухолевой клетки. Различные эффекторные клетки включают цитотоксические Т-клетки и NK-клетки
Конъюгаты антитело-лекарственное средство появились как прорывный подход к развитию терапии рака. Рак является одной из ведущих причин смертей в мире. Конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) содержат моноклональные антитела (MAb), которые ковалентно связаны с лекарственными средствами, уничтожающими клетки (фиг. 1). Этот подход сочетает в себе высокую специфичность MAb против их антигенных мишеней с сильнодействующими цитотоксическими препаратами, в результате чего «вооруженные» MAb доставляют полезный груз (лекарственное средство) в опухолевые клетки с обогащенными уровнями антигена (Carteretal., 2008; Teicher 2014; Lealetal., 2014). Целенаправленная доставка лекарственного средства также минимизирует его воздействие в нормальных тканях, что приводит к снижению токсичности и улучшению терапевтического индекса. Утверждение двух препаратов ADC, ADCETRIS® (брантуксимаб ведотин) в 2011 и KADCYLA® (трастузумаб эмтанзин или T-DM1) в 2013 FDA подтвердило подход. В настоящее время в различных стадиях клинических испытаний для лечения рака насчитывается более 30 кандидатов лекарственных средств ADC.(Lealetal.,2014). Поскольку оптимизация антител и оптимизация линкера-полезной нагрузки становятся все более зрелыми, открытие и развитие новых ADC все в большей степени зависят от идентификации и проверки новых целей, подходящих для этого подхода (Teicher2009) и создания нацеливающих MAb. Двумя критериями для целей ADC являются повышенный/высокий уровень экспрессии в опухолевых клетках и надежная интернализация.
[0040] В одном аспекте иммунотерапии опухолевая клетка должна иметь некоторый маркер, который поддается нацеливанию, то есть не присутствует в большинстве других клеток. Существует множество маркеров опухолей, и любой из них может быть подходящим для нацеливания в контексте данных вариантов осуществления. Общие опухолевые маркеры включают CD20, карциноэмбриональный антиген, тирозиназу (p97), gp68, TAG-72, HMFG, антиген Сиалил Льюис, MucA, MucB, PLAP, ламининовый рецептор, ErbB и p155. Альтернативным аспектом иммунотерапии является сочетание противораковых эффектов с иммуномодулирующими эффектами. Иммуностимулирующие молекулы также существуют, включая: цитокины, такие как ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-12, GM-CSF, гамма-ИФН, хемокины, такие как MIP-1, MCP-1, ИЛ-8, и факторы роста, такие как лиганд FLT3.
[0041] Примерами иммунотерапии, которые в настоящее время исследуются или используются, являются иммунные адъюванты, например Mycobacterium bovis, Plasmodium falciparum, динитрохлорбензол и ароматические соединения (патенты США 5801005 и 5739169; Hui and Hashimoto, 1998; Christodoulides et al., 1998); цитокиновая терапия, например, интерфероны α, β, и γ, ИЛ-1, GM-CSF, и ФНО (Bukowski et al., 1998; Davidson et al., 1998; Hellstrand et al., 1998); генная терапия, например, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-2 и p53 (Qin et al., 1998; Austin-Ward and Villaseca, 1998; патенты США 5830880 и 5846945); и моноклональные антитела, например, против CD20, против ганглиозида GM2 и против p185 (Hollander, 2012; Hanibuchi et al., 1998; патент США 5824311). Предполагается, что одна или более противораковых терапий могут использоваться с описанными в данном документе терапиями антител.
iv. Хирургия
[0042] Приблизительно 60% людей, больных раком будут подвергаться хирургическому вмешательству какого-либо типа, которое включает профилактическую, диагностическую или хирургическую, лечебную и паллиативную хирургию. Лечебная операция включает резекцию, при которой вся или часть раковой ткани физически удаляются, вырезаются и/или разрушаются и могут использоваться в сочетании с другими видами терапии, такими как лечение согласно данным вариантам осуществления, химиотерапия, лучевая терапия, гормональная терапия, генная терапия, иммунотерапия и/или альтернативные методы лечения. Резекция опухоли относится к физическому удалению, по меньшей мере, части опухоли. В дополнение к резекции опухоли лечение хирургическим путем включает в себя лазерную хирургию, криохирургию, электрохирургию и микроскопическую хирургию (микрохирургическая операция по Моху).
[0043] При удалении части или всех раковых клеток, ткани или опухоли в организме может образовываться полость. Лечение может быть выполнено путем перфузии, прямой инъекции или местного применения на области дополнительной противораковой терапии. Такое лечение может быть повторено, например, каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 суток, или каждые 1, 2, 3, 4 и 5 недель или каждые 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев. Эти лечения могут также иметь различные дозы.
v. Другие агенты
[0044] Предполагается, что другие агенты могут использоваться в сочетании с некоторыми аспектами данных вариантов осуществления для улучшения терапевтической эффективности лечения. Эти дополнительные агенты включают агенты, которые влияют на регуляцию рецепторов клеточной поверхности и щелевых контактов, цитостатические и дифференцирующие агенты, ингибиторы клеточной адгезии, агенты, которые повышают чувствительность гиперпролиферативных клеток к апоптотическим индукторам или другим биологическим агентам. Увеличение межклеточного сигналинга за счет увеличения количества щелевых контактов увеличило бы антигиперпролиферативный эффект на соседнюю популяцию гиперпролиферативных клеток. В других вариантах осуществления цитостатические или дифференцирующие агенты могут использоваться в сочетании с некоторыми аспектами данных вариантов осуществления для улучшения антигиперпролиферативной эффективности лечения. Предполагается, что ингибиторы клеточной адгезии улучшают эффективность данных вариантов осуществления. Примерами ингибиторов клеточной адгезии являются ингибиторы киназы фокальной адгезии (FAK) и ловастатин. Кроме того, предполагается, что другие агенты, повышающие чувствительность гиперпролиферативной клетки к апоптозу, такие как антитело c225, могут быть использованы в сочетании с некоторыми аспектами данных вариантов осуществления для улучшения эффективности лечения.
III. Наборы и диагностика
[0045] В различных аспектах вариантов осуществления предлагается набор, содержащий терапевтические агенты и/или другие терапевтические средства и средства доставки. В некоторых вариантах осуществления данные варианты осуществления предусматривают комплект для приготовления и/или введения терапии согласно вариантам осуществления. Набор может содержать один или более герметичных флаконов, содержащих любую из фармацевтических композиций по данному варианту осуществления. Набор может включать, например, по меньшей мере одно антитело EGFL6, а также реагенты для получения, создания и/или введения компонентов вариантов осуществления или выполнения одного или более этапов способов изобретения. В некоторых вариантах осуществления набор может также содержать подходящий контейнер, который представляет собой контейнер, который не будет взаимодействовать с компонентами набора, такой как пробирка эппендорф, аналитический планшет, шприц, бутылка или пробирка. Контейнер может быть изготовлен из стерилизуемых материалов, таких как пластик или стекло.
[0046] Набор может дополнительно содержать лист инструкций, который описывает процедурные этапы способов, изложенных в данном документе, и будет следовать по существу тем же самым процедурам, которые описаны в данном документе или известны специалистам в данной области техники. Информация инструкции может находиться на машиночитаемом носителе, содержащем машиночитаемые инструкции, которые при исполнении с использованием компьютера вызывают отображение реальной или виртуальной процедуры доставки фармацевтически эффективного количества терапевтического агента.
IV. Примеры
Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что методики, описанные в следующих далее примерах, представляют собой методики, которые, как было обнаружено изобретателем, хорошо функционируют в осуществлении изобретения и, таким образом, могут считаться предпочтительными способами для его осуществления. Однако специалистам в данной области техники следует, в свете данного раскрытия, понять, что в конкретных раскрытых вариантах осуществления, могут быть сделаны многие изменения без отхода от сущности и объема изобретения и могут быть получены аналогичные или сходные результаты.
Пример 1 - Создание и клонирование моноклональных антител, нацеленных на EGFL6 человека
Белок EGFL6 (номер доступа Genebank Q8IUX8) был использован для иммунизации новозеландских кроликов в RevMAb Biosciences USA, Inc. Титр антител против EGFL6 в сыворотке определяли серией разведений сыворотки в ИФА для связывания путем покрытия белка EGFL6 на 96-луночных планшетах (планшеты с максимальной сорбцией, Nunc) и были обнаружены анти-кроличьим антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP) и субстратом TMB. После 2-3 актов иммунизации титр достигал> 106, и образцы периферической крови собирали у иммунизированных кроликов для выделения В-клеток (CD45+CD5-CD19+) из свежеприготовленных мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС) с применением сортировки клеток с использованием флуоресценции (FACS) (BD FACSAria™ III, BD Biosciences). Выделенные В-клетки высевали в виде отдельных В-клеток и культивировали в течение 7-10 суток. Супернатанты культуры анализировали на связывание EGFL6. Клетки из положительных лунок лизировали, выделяли суммарную РНК и синтезировали кДНК с использованием надстрочной обратной транскриптазы II (Invitrogen) в соответствии с инструкциями производителя. Последовательности ДНК вариабельной области антитела как из тяжелых цепей, так и легких цепей амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием набора разработанных праймеров и секвенировали. Как последовательности ДНК, так и аминокислотные последовательности перечислены в разделе V ниже. CDR моноклональных антител против EGFL6 идентифицировали с использованием программы IMGT, они приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. CDR вариабельных последовательностей тяжелой цепи антител EGFL6.
Тяжелая цепь | |||
mAb | CDR1 | CDR2 | CDR3 |
E1-33 | ggactcgacctcagtagctactactac (SEQ ID NO: 1) |
atttatgctggtagtagtggtagcact (SEQ ID NO: 2) |
gcgagaggtggtggtagtacttatgctcaatattttaacttg (SEQ ID NO: 3) |
GLDLSSYYY (SEQ ID NO: 4) | IYAGSSGST (SEQ ID NO: 5) | ARGGGSTYAQYFNL (SEQ ID NO: 6) | |
E1-34 | ggattctccttcagtagtatttattgg (SEQ ID NO: 7) |
attcagattactagtggtatcact (SEQ ID NO: 8) |
agaaggggatatggtgcctatgctggtactggtgcctctgacttg (SEQ ID NO: 9) |
GFSFSSIYW (SEQ ID NO:10) | IQITSGIT (SEQ ID NO: 11) | RRGYGAYAGTGASDL (SEQ ID NO: 12) | |
E1-80 | ggattcaccctcaatagttattat (SEQ ID NO: 13) |
attgatagtgatagtcctactacg (SEQ ID NO: 14) |
gcgagaggctatggtcctgttcgattggatctc (SEQ ID NO: 15) |
GFTLNSYY (SEQ ID NO: 16) | IDSDSPTT (SEQ ID NO: 17) | ARGYGPVRLDL (SEQ ID NO: 18) | |
E1-89 | ggattctccttcagtagcggctactgg (SEQ ID NO: 19) |
atttatgctggtagtagtggtgggcac (SEQ ID NO: 20) |
tgtacaagagataattatggtggtggtggttctgcttccaaattg (SEQ ID NO: 21) |
GFSFSSGYW (SEQ ID NO: 22) | IYAGSSGGH (SEQ ID NO: 23) |
CTRDNYGGGGSASKL (SEQ ID NO: 24) |
|
E2-93 | ggattctccttcagtagttatgga (SEQ ID NO: 25) |
attggtcttagtagtgagatc (SEQ ID NO: 26) |
gtgagagatctttatcatagtaatggtttg (SEQ ID NO: 27) |
GFSFSSYG (SEQ ID NO: 28) | IGLSSEI (SEQ ID NO: 29) | VRDLYHSNGL (SEQ ID NO: 30) | |
E1-38 | ggattctccttcaatagcggctactgg (SEQ ID NO: 31) |
atctatactagtagtcctactggtgcc (SEQ ID NO: 32) |
tgtacaagagataattttggtggtggtggttctgcttccaaattg (SEQ ID NO: 33) |
GFSFNSGYW (SEQ ID NO: 34) |
IYTSSPTGA (SEQ ID NO: 35) |
CTRDNFGGGGSASKL (SEQ ID NO: 36) |
|
E1-52 | ggattcaccctcagtagctactac (SEQ ID NO: 37) |
attgatactgataatgatattagg (SEQ ID NO: 38) |
gggagaggctatggtgcgcttcggttggatctc (SEQ ID NO: 39) |
GFTLSSYY (SEQ ID NO: 40) | IDTDNDIR (SEQ ID NO: 41) | GRGYGALRLDL (SEQ ID NO: 42) | |
E2-36 | ggattctccctcagtagctaccac (SEQ ID NO: 43) |
attaataattatggtgccaca (SEQ ID NO: 44 |
gccagaagtcctgggattcctggttataattcg (SEQ ID NO: 45) |
GFSLSSYH (SEQ ID NO: 46) | INNYGAT (SEQ ID NO: 47) | ARSPGIPGYNS (SEQ ID NO: 48) | |
E1-95 | ggattctccttcagtagcaattca (SEQ ID NO: 49) |
attgctagtagtagtagtcatagt (SEQ ID NO: 50) |
gcgagagattctggtaatcgtggttacctttatgcgggcgactttaacttg (SEQ ID NO: 51) |
GFSFSSNS (SEQ ID NO: 52) | IASSSSHS (SEQ ID NO: 53) | ARDSGNRGYLYAGDFNL (SEQ ID NO: 54) | |
E2-116 | ggattcgacctcagtagctcctactac (SEQ ID NO: 55) |
attgacggtggtgggggtgagcccact (SEQ ID NO: 56) |
gcgagacgagatgctggtgctgggaacgcctttagcttg (SEQ ID NO: 57) |
GFDLSSSYY (SEQ ID NO: 58) | IDGGGGEPT (SEQ ID NO: 59) | ARRDAGAGNAFSL (SEQ ID NO: 60) | |
E2-135 | ggattcgacttcagtagcagctacttt (SEQ ID NO: 61) |
atttatactgttattagtcgtaagact (SEQ ID NO: 62) |
gcgagatcggcaacaattgaaagattggatctc (SEQ ID NO: 63) |
GFDFSSSYF (SEQ ID NO: 64) | IYTVISRKT (SEQ ID NO: 65) | ARSATIERLDL (SEQ ID NO: 66) | |
E1-142 | ggattcaccatcaataactacaac (SEQ ID NO: 67) |
atttggaatggtgatggcagc (SEQ ID NO: 68) |
gcgagaaattttaacttg (SEQ ID NO: 69) |
GFTINNYN (SEQ ID NO: 70) | IWNGDGS (SEQ ID NO: 71) | ARNFNL (SEQ ID NO: 72) |
Таблица 2. CDR вариабельных последовательностей легкой цепи антител EGFL6.
Легкая цепь | |||
CDR1 | CDR2 | CDR3 | |
E1-33 | ccgagtgtttataggcactac (SEQ ID NO: 73) |
tgggcttcc (SEQ ID NO: 74) |
gcaggcgaatatgctagtgatagtgataatcat (SEQ ID NO: 75) |
PSVYRHY (SEQ ID NO: 76) |
WAS (SEQ ID NO: 77) |
AGEYASDSDNH (SEQ ID NO: 78) |
|
E1-34 | cagagtgtttataataacaacaac (SEQ ID NO: 79) |
gaagcatcc (SEQ ID NO: 80) |
gcaggcggttatgctggctacatttgggct (SEQ ID NO: 81) |
QSVYNNNN (SEQ ID NO: 82) |
EAS (SEQ ID NO: 83) |
AGGYAGYIWA (SEQ ID NO: 84) |
|
E1-80 | aagaacgcctatttatcctactac (SEQ ID NO: 85) |
tgggcttcc (SEQ ID NO: 86) |
gcagccgaatatagtaatgatagtgataatggt (SEQ ID NO: 87) |
KNAYLSYY (SEQ ID NO: 88) |
WAS (SEQ ID NO: 77) |
AAEYSNDSDNG (SEQ ID NO: 89) |
|
E1-89 | cagagtgtttatagtaacaaccgc (SEQ ID NO: 90) |
tatgcagcc (SEQ ID NO: 91) |
gcaggatataaaactgctgattctgatggtattgct (SEQ ID NO: 92) |
QSVYSNNR (SEQ ID NO: 93) |
YAA (SEQ ID NO: 94) |
AGYKTADSDGIA (SEQ ID NO: 95) |
|
E2-93 | gagagcgtttataataataaccgc (SEQ ID NO: 96) |
tatgcatcc (SEQ ID NO: 97) |
gtagcctttaaaggttatggtactgacggcaatgct (SEQ ID NO: 98) |
ESVYNNNR (SEQ ID NO: 99) |
YAS (SEQ ID NO: 100) |
VAFKGYGTDGNA (SEQ ID NO: 101) |
|
E1-38 | gagagtgtttatagtaacaaccgc (SEQ ID NO: 102) |
tatgcatcc (SEQ ID NO: 97) |
gcaggatataagactgccgattctgatggtcttggt (SEQ ID NO: 103) |
ESVYSNNR (SEQ ID NO: 104 |
YAS (SEQ ID NO: 100) |
AGYKTADSDGLG (SEQ ID NO: 105) |
|
E1-52 | ccgagtgtttataggcactac (SEQ ID NO: 106) |
tgggcttcc (SEQ ID NO: 86) |
gcaggcgaatatgctagtgatagtgataatcat (SEQ ID NO: 107) |
PSVYRHY (SEQ ID NO: 108) |
WAS (SEQ ID NO: 77) |
AGEYASDSDNH (SEQ ID NO: 109) |
|
E2-36 | cagaatgtttatagttacaaccgc (SEQ ID NO: 110) |
gaagcatcc (SEQ ID NO: 111) |
gcaggcggttatgattgtaggagttctgattgtgatgct (SEQ ID NO: 112) |
QNVYSYNR (SEQ ID NO: 113) |
EAS (SEQ ID NO: 83) |
AGGYDCRSSDCDA (SEQ ID NO: 114) |
|
E1-95 | cagagcattaatagttgg (SEQ ID NO: 115) |
gaagcatcc (SEQ ID NO: 111) |
caacagggttatagttatagtaatgttgataataatatt (SEQ ID NO: 116) |
QSINSW (SEQ ID NO: 117) |
EAS (SEQ ID NO: 83) |
QQGYSYSNVDNNI (SEQ ID NO: 118) |
|
E2-116 | caaagtgtttatcttcagaacaac (SEQ ID NO: 119) |
tatgcatcc (SEQ ID NO: 97) |
cagggcggttacagtggatatatcaattct (SEQ ID NO: 120) |
QSVYLQNN (SEQ ID NO: 121) |
YAS (SEQ ID NO: 100) |
QGGYSGYINS (SEQ ID NO: 122) |
|
E2-135 | gagagtgtttataataactaccgc (SEQ ID NO: 123) |
gctgcatcc (SEQ ID NO: 124) |
gtaggatataaaagtggttatattgatagtattcct (SEQ ID NO: 125) |
ESVYNNYR (SEQ ID NO: 126) |
AAS (SEQ ID NO: 127) |
VGYKSGYIDSIP (SEQ ID NO: 128) |
|
E1-142 | gcgagtgtttatagtaacaactac (SEQ ID NO: 129) |
tatgcatcc (SEQ ID NO: 97) |
gcaggcgattatagtagtagtagtgatatgtgtatt (SEQ ID NO: 130) |
ASVYSNNY (SEQ ID NO: 131) |
YAS (SEQ ID NO: 100) |
AGDYSSSSDMCI (SEQ ID NO: 132) |
Выбранные связывающие EGFL6 домены экспрессировали в виде полноразмерных IgG кролика и химерных форм IgG кролика/человека с использованием векторной системы экспрессии млекопитающих в эмбриональных клетках почки человека (HEK293) (Invitrogen). Антитела очищали с использованием колонки со смолой на белок А посредством блока разделения быстрой белковой жидкостной хроматографии (FPLC). Очищенные связывающие EGFL6 антитела были охарактеризованы относительно их биологических свойств.
Пример 2. Аффинность связывания моноклональных антител против EGFL6 с белком EGFL6
Связывание EGFL6 с помощью моноклональных антител сначала подвергали скринингу с помощью ИФА с использованием супернатантов, собранных из культур В-клеток (фиг. 2). Титрование ИФА использовали для определения аффинности связывания группы моноклональных антител с антигеном EGFL6 (фиг. 3). Константы связывания (KD и/или EC 50) группы моноклональных антител были оценены с использованием 4-х параметрической кривой, построенной при помощи программного обеспечения Prism GraphPad. Для анализа Biacore все эксперименты проводили при 25°C со скоростью потока, равной 45 мкл/мин. Антитело против Fc IgG человека (от ThermoFisher по 50 мкг/мл каждый в ацетатном буфере, рН 5,0) иммобилизовали на сенсорном чипе карбоксиметил декстрана (CM5), используя методики аминного связывания на основании инструкции изготовителя. Очищенное химерное антитело кролика/человека, которое должно быть протестировано, разводили в концентрации 5 мкг/мл в 0,5% P20, буфере HBS-EP и вводили в FC2 для достижения 500-1000 ОЕ. FC1 использовался как эталонную ячейку. Конкретные сигналы соответствуют разности сигналов, полученных на FC2 по сравнению с FC1. Аналит (рекомбинантный EGFL6 человека, кажущаяся молекулярная масса 60 кДа на геле SDS-PAGE) вводили в течение 90 секунд при серии концентрационных разведений (100, 50, 25, 12,5, 6,25 и 3,13, 1,56 нМ) в 0,5% P20, буфер HBS-EP. Эти концентрации были получены из исходного раствора в 0,5% P20, HBS-EP. Фазу диссоциации аналита контролировали в течение 30 минут. Подвижный буфер также вводили в тех же условиях, что и контрольный. После каждого рабочего цикла обе проточные ячейки регенерировали путем инъекции от 20 до 45 мкл буфера Глицин-HCl с рН 1,5. KD связывания на EGFL6 рассчитывали посредством степени кинетики koff/kon для каждого моноклонального антитела EGFL6 (таблица 3).
Таблица 3. Аффинность связывания антитела EGFL6, определяемая методом ИФА или Biacore.
Название антитела | EC50 (нг/мл) |
E1-34 | 0,78 |
E1-38 | 5,81 |
E2-93 | 0,37 |
E1-142 | 1,91 |
E2-135 | 0,44 |
Пример 3 - Экспериментальные процедуры и способы
Клеточные линии и культура: Линии рака эпителиальных клеток яичника человека, SKOV3ip1 и A2780ip2 выращивали, как описано (Sood, A.K. et al. Molecular determinants of ovarian cancer plasticity. American Journal of Pathology 158, 1279-1288, 2001). Человеческие иммортализованные пупочные эндотелиальные клетки (RF24) выращивали в среде MEM с добавками (пируват натрия, незаменимые аминокислоты, витамины по MEM (модифицированная среда Игла) и глутамин, Life Technologies). Получение и характеристика эндотелиальных клеток яичника мыши (MOEC) описаны ранее (Langley, R.R. et al. Tissue-specific microvascular endothelial cell lines from H-2K(b)-tsA58 mice for studies of angiogenesis and metastasis. Cancer Research 63, 2971-2976, 2003). Культуры клеток поддерживали при 37 °С в инкубаторе с 5% СО2 и влажностью 95%. Для инъекций in vivo клетки трипсинизировали и центрифугировали при 1200 об/мин в течение 5 мин при 4 °С, дважды промывали PBS и воссоздавали в бессывороточном растворе солей Хэнкса (Life Technologies, Гранд Айленд, штат Нью-Йорк, США). Для внутривенных инъекций in vivo использовали только одноклеточные суспензии с жизнеспособностью более 95% (как определено исключением трипанового синего).
Изоляция эндотелиальных клеток: Образцы свежих тканей (5 нормальных яичников, 5 раневых тканей и 10 эпителиальных высокодифференцированных, инвазивных серозных раковых опухолей яичников III или IV стадий) были получены у пациентов, подвергшихся первичному хирургическому обследованию в Центре рака M.D. Anderson после одобрения Совета по институциональному контролю. Суммарную РНК из очищенных эндотелиальных клеток подвергали анализу микрочипов с использованием платформы Affymetrix Human U133 plus 2.0 GeneChip (Lu, C. et al. Gene alterations identified by expression profiling in tumor-associated endothelial cells from invasive ovarian carcinoma. Cancer Research 67, 1757-1768, 2007).
Количественная валидация ПЦР в реальном времени: Количественную ПЦР в реальном времени проводили, используя 50 нг суммарной РНК из очищенных эндотелиальных клеток, выделяли с использованием набора RNeasy mini (Qiagen) в соответствии с инструкциями производителя. Комплементарную ДНК (кДНК) синтезировали из 0,5-1 мкг общей РНК с использованием набора кДНК Verso (Thermo Scientific). Количественный анализ ПЦР (qPCR) проводили в трех повторностях с использованием SYBR Green ER qPCR SuperMix Universal (Invitrogen) и Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories, Геркулес, штат Калифорния, США). Относительную количественную оценку рассчитывали с использованием метода 2-ΔΔCT, нормализованного для контроля за процентными изменениями (Donninger, H. et al. Whole genome expression profiling of advance stage papillary serous ovarian cancer reveals activated pathways. Oncogene 23, 8065-8077, 2004).
Конструкции и доставка миРНК: миРНК были приобретены у Sigma-Aldrich (Вудлендс, штат Техас, США). В качестве контроля мишеней миРНК использовалась не сайленсинговая миРНК, которая не имела гомологии последовательности с любой известной мРНК человека на основе BLAST-поиска. In vitro транзиентную трансфекцию проводили, как описано в (Landen, C.N., Jr. et al. Therapeutic EphA2 gene targeting in vivo using neutral liposomal small interfering RNA delivery. Cancer Research 65, 6910-6918, 2005). Вкратце, миРНК (4 мкг) инкубировали с 10 мкл реагента для трансфекции липофектамин 2000 (Lipofectamine) в течение 20 мин при комнатной температуре в соответствии с инструкциями производителя и добавляли к клеткам в культуре с 80% слиянием в культуральных планшетах 10 см.
Обращенно-фазный белковый анализ (RPPA) и вестерн-блоттинг анализ: RF24 и OVCAR3 в присутствии или в отсутствие человеческого рекомбинантного белка EGFL6 подвергали анализу RPPA. Вестерн-блот-анализ проводили как ранее (Landen, C.N., Jr. et al. 2005, ibid; Halder, J. et al. Focal adhesion kinase targeting using in vivo short interfering RNA delivery in neutral liposomes for ovarian carcinoma therapy. Clinical Cancer Research: an official journal of the American Association for Cancer Research 12, 4916-4924, 2006). Клеточный лизат клеток RF24, обработанных человеческим рекомбинантным белком EGFL6 или антителами против EGFL6, и проверял на активацию сигнальной передачи PI3 киназы и AKT с использованием антител против EGFL6, PI3 киназы и AKT человека, за которыми следуют вторичные антитела, конъюгированные с пероксидазой хрена (HRP).
Анализ клеточной миграции: Используя модифицированные камеры Бойдена, покрытые 0,1% желатином, миграцию клеток RF24 оценивали в присутствии или отсутствии миРНК hEGFL6. После посттрансфекции 48 ч с помощью hEGFL6 или интегрина миРНК или с антителом EGFL6 или ингибитором PI3-киназы в течение 6 часов клетки RF24 (1,0 × 105) в среде MEM, свободной от сыворотки, высевали в верхнюю камеру Transwell pore Polycarbonate Membrane insert (Corning, Лоувел, штат Массачусетс, США). Камеру помещали в 24-луночный планшет, содержащий среду MEM с 15% сывороткой в нижней камере в качестве химио-аттрактанта. Клетки оставляли мигрировать во влажном инкубаторе в течение 6 часов. Клетки, которые мигрировали, окрашивали с использованием окрашивания гематоксилином и подсчитывали с помощью световой микроскопии в пяти случайных полях (200-кратное исходное увеличение) на образец. Эксперименты проводили в двух экземплярах и выполняли три раза.
Анализ образования трубки: Матригель (12,5 мг/мл) расплавляли при 4 °С и 50 мкл быстро добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета и оставляли затвердевать в течение 10 мин при 37 °С. Затем лунки инкубировали в течение 6 ч при 37 °С с клетками RF24 (20000 на лунку), которые ранее обрабатывали EGFL6 или миРНК интегрина (в течение 48 часов) или антитела EGFL6 или ингибитора PI3-киназы (в течение 6 часов). Эксперименты проводили в трех повторностях и повторяли дважды. Используя инвертированный микроскоп Olympus IX81, пять изображений на лунку были взяты с увеличением × 100. Количество узлов (определенных как образование одной точки из по меньшей на мере трех клеток) на изображение было количественно определено. Чтобы учесть сгущение клеток, наивысшее и наименьшее значение было удалено из каждой группы.
Анализ промотора и анализ иммунопреципитации хроматина (ChIP): Клетки RF24 культивировали в среде с низким содержанием сыворотки (0,5% сыворотки) в течение 18 ч и затем обрабатывали либо EGFL6, либо HIF1 (50 нг/мл) в течение 6 часов. После обработки анализы ChIP проводили с использованием набора EZ ChIPTM (Milllipore, Темекула, штат Калифорния, США) как описано изготовителем. Вкратце, сшитые клетки собирали, лизировали, обрабатывали ультразвуком и затем подвергали иммунопреципитации с помощью антитела EGFL6 (Abchem) или IgG. Иммунокомплексы собирали с помощью гранул агарозы белка G и элюировали. Перекрестные ссылки были отменены путем инкубации при 65 °С. ДНК затем экстрагировали и очищали для ПЦР с использованием пар праймеров перед сайтом начала транскрипции EGFL6.
Анализ проточной цитометрии: Клетки RF24 промывали PBS и собирали PBS-ЭДТА 5 мМ. Клетки затем иммунометили с помощью различных первичных антител интегрина (Sigma-Aldrich) и затем окрашивали вторичными антителами (Invitrogen). Образцы были получены на FACS Calibur с программным обеспечением Cell Quest, и данные были проанализированы с помощью программного обеспечения FlowJo.
Ортотопическая in vivo модель рака яичника и обработки тканей: Женские атимичные голые мыши (NCr-nu) были приобретены в центре исследований и развития рака NCI-Frederick (Фредерик, штат Мэриленд, США) и культивировали, как описано выше (Landen, C.N., Jr. et al. 2005, ibid). Все исследования на мышах были одобрены Комитетом по институциональному уходу и использованию животных. За мышами ухаживали в соответствии с руководящими принципами, установленными Американской ассоциацией по аккредитации лабораторного ухода за животными и Политикой общественного здравоохранения США по уходу и использованию лабораторных животных. Для инъекций опухолевых клеток, клетки A2780ip2 или SKOV3ip1, или OVCAR3 (1 × 106) вводили внутрибрюшинно (в/б). Для терапевтических экспериментов каждую миРНК давали два раза в неделю в дозе 150 мкг/кг массы тела. Во время умерщвления регистрировались масса мыши и опухоли, количество и распределение опухолей. Лица, которые выполняли вскрытия, не имели данных об назначении группы лечения. Образцы тканей фиксировали либо формалином, OCT (Miles, Inc., Элькхарт, штат Индиана, США) или замораживали в жидком азоте. Для внецелевых эффектов мышей, несущих опухоль SKOV3ip1, обрабатывали двумя различными последовательностями миРНК EGFL6, как указано выше.
Иммуногистохимическое и иммунофлуоресцентное окрашивание ксенотрансплантатов: Анализ IHC клеточной пролиферации (Ki67, 1:200, Zymed), плотность микрососудов (MVD, CD31, 1:500, Pharmingen) и гипоксию (карбоангидраза Anti-CA9, 1:500, Novus), все проводили, как описано в (Thaker, P.H. et al. Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Nature Medicine 12, 939-944, 2006; Lu, C. et al. Regulation of tumor angiogenesis by EZH2. Cancer Cell 18, 185-197, 2010). Для статистического анализа участки из пяти случайно выбранных опухолей на группу окрашивали и оценивали 5 случайных полей на опухоль. Изображения были сделаны с увеличением x200 или x100. Для количественного определения MVD (плотности микрососудов) в образцах опухоли мыши количество положительных на CD31 кровеносных сосудов регистрировалось в 10 случайных 0,159 мм2 полях при увеличении x200. Для количественной оценки экспрессии PCNA количество положительных клеток (окрашивание 3,3'-диаминобензидином) подсчитывали в 10 случайных 0,159 мм2 полях с увеличением × 100 (Thaker, P.H. et al. 2006, ibid; Lu, C. et al. 2010, ibid). Все окрашивание подсчитывали 2 исследователя независимо друг от друга. Окрашивание для EGFL6 (Santa Cruz) и CD31 осуществляли с использованием замороженной ткани, как описано в (Lu, C. et al. 2010, ibid).
Анализ со вставкой матригеля: Анализ in vivo со вставкой матригеля проводили путем инъекции «пробок» магригеля мышам подкожно. Пробка матригелем включала либо полную среду MEM с сывороткой (в качестве отрицательного контроля), VEGF (в качестве положительного контроля), так и EGFL6 (в качестве тестовой группы). Через 6 часов после инъекции животных умерщвляли и собирали матригель, и проводили анализ гемоглобина.
Анализ заживления ран: На 1-е сутки клетки A2780 ip2 вводили голым мышам, а на вторые сутки рана была создана на задней части мышей, несущих опухоль. Животные получали ветеринарный уход и содержались в отдельных клетках. Мышей разделили на две группы (n=10).
CH/контрольная миРНК и CH/mEGFL6 наночастицы миРНК: лечение миРНК было начато на 3-и сутки и осуществлялось два раза в неделю (150 мкг/кг). Рану измеряли на 0, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13 и 15 сутки (до завершения заживления ран). Опухоли были собраны, когда животные в любой группе стали агонизировать.
Ишемия задней конечности: Критическая ишемия задней конечности, как описано ранее (Baluk, P., Hashizume, H. & McDonald, D.M. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. Current Opinion in Genetics & Development 15, 102-111, 2005) была индуцирована у самок голых мышей после анестезии с помощью кетамина (100 мг/кг) путем внутрибрюшинной инъекции, а бедренная артерия была вырезана от ее проксимального конца в качестве ветви внешней подвздошной артерии до дистальной точки, где она раздваивается на сафенную и подколенную вены. После артериального лигирования мышей сразу распределяли по следующим экспериментальным группам (n=5): контрольная группа, ишемия-24 ч и ишемия-96 ч. Последовательный лазерный доплеровский анализ изображений (Moor Instruments, Девон, Великобритания) был выполнен для контроля кровотока задних конечностей до и после лигирования бедренной артерии (через 24 часа и 96 часов). Цифровые цветные изображения были проанализированы для количественного определения кровотока в области от колена до пальца ноги; были рассчитаны средние значения перфузии. В каждый момент времени ткань из ишемической конечности собирали и замораживали в среде OCT. Моноклональный антитела против CD31 мыши использовали для определения MVD (плотности микрососудистой сети), а поликлональные антитела против EGFL6 мыши для определения экспрессии EGFL6 на замороженных зафиксированных тканях с использованием стандартной методики иммунологического окрашивания.
Образцы рака яичника человека: После утверждения Институциональным советом по обзору, из опухолевого банка Карманосского института рака были получены 180 заключенных в парафин образцов рака эпителия яичника (собранных в период с 1985 по 2004 г.) с доступными данными клинических исходов и диагнозом, подтвержденным сертифицированным советом гинекологическим патологоанатомом.
Для образцов рака яичников человека проводили иммуногистохимию на EGFL6, CD34 и VEGF, как описано ранее (Ali-Fehmi, R. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in advanced stage ovarian serous carcinoma: correlation with tumor cell proliferation, apoptosis, angiogenesis, and survival. American Journal of Obstetrics and Gynecology 192, 819-825, 2005). Окрашивание EGFL6 проводили с использованием антитела против EGFL6 человека (Sigma‐Aldrich). Коротко, фиксированные в формалине, заключенные в парафин срезы тканей были депарафинизированы и регидратированы. После извлечения антигена раствором Дивы эндогенную пероксидазу блокировали 3% перекисью водорода в метаноле в течение 15 мин. После промывания PBS срезы блокировали блокирующим белком (5% нормальной сыворотки лошади и 1% сыворотки козла) в течение 20 мин при комнатной температуре (КТ) с последующей инкубацией с антителом против EGFL6 (Sigma-Aldrich) в течение ночи при 4 °C. После промывания PBS срезы инкубировали с козьим анти-кроличьим антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (HRP) (1:250, Jackson ImmunoResearch) в течение 1 часа при комнатной температуре. Наконец, визуализация была достигнута с помощью 3,3'-диаминобензидина (Research Genetics) и контрастного окрашивания гематоксилином Гилла (BioGenex Laboratories). Отрицательное окрашивание помечалось как 0 балл, для повышения интенсивности EGFL6 использовались баллы 1-4. Окрашенные препараты были оценены двумя исследователями на основе гистохимического показателя (H-балл, >100, определяемого как высокая экспрессия и ≤100, низкая экспрессия), в соответствии с описанным выше способом (Ali-Fehmi, et al., 2005 ibid), который учитывает как интенсивность окрашивания, так и процент окрашивания клеток.
Статистический анализ: Для экспериментов с животными десять мышей назначались на одну группу лечения. Этот размер образца обеспечил 80% мощности для обнаружения 50% -ного уменьшения массы опухоли с 95% -ной достоверностью. Масса опухолей и количество опухолевых узелков для каждой группы сравнивались с использованием t-критерия Стьюдента (для сравнения двух групп). Значение P менее 0,05 считалось статистически значимым. Все статистические тесты были двухсторонними и выполнялись с использованием SPSS версии 12 для статистического программного обеспечения Windows (SPSS, Inc., Чикаго, штат Иллинойс, США).
Пример 4 - экспрессия EGFL6, повышенная в опухолевых эндотелиальных клетках
Было получено пять нормальных яичников, пять образцов ткани раны и 10 инвазивных опухолей эндотелия яичника и были подвергнуты отрицательной и положительной иммуноселекции. Перед проведением анализа микрочипов чистота всех образцов в отношении эндотелиальных клеток была установлена с использованием маркеров эндотелиальных клеток P1H12 и фактора фон Виллебранда (фиг. 4A). Иммуноокрашивание показало, что метод иммуноочистки позволил получить чистоту эндотелиальных клеток > 95% во всех образцах. Анализ данных показал, что 375 генов были активированы в эндотелиальных клетках опухолей яичника по сравнению с нормальными и раневыми эндотелиальными клетками (фиг. 4B). Среди них EGFL6 продемонстрировал наивысшую дифференциальную экспрессию в эндотелиальных клетках опухоли по сравнению с нормальными и раневыми эндотелиальными клетками (фиг. 4B). Определяли экспрессию EGFL6, VEGF и CD31 в образцах яичника пациентов (фиг. 4C). Чтобы дополнительно подтвердить этот результат, эндотелиальные клетки были выделены из нормального яичника, опухоли яичника и заживающей ткани раны, и экспрессию EGFL6 определяли с использованием ПЦР. EGFL6 преимущественно экспрессируется только в опухолевых эндотелиальных клетках по сравнению с нормальными или раневыми эндотелиальными клетками (фиг. 4D). Было также продемонстрировано повышение активности EGFL6 в эндотелиальных клетках опухоли. EGFL6 экспрессировали в эндотелиальных клетках и тестировали большинство клеток рака яичников. Чтобы продемонстрировать роль EGFL6 в опухолевом ангиогенезе, клетки RF24 обрабатывали siEGFL6, что приводило к более чем 80% нокдауну в уровнях белка на 72 час по сравнению с контрольными клетками. Клетки EGFL6, обработанные миРНК, продемонстрировали значительно меньшую миграцию и образование трубки по сравнению с контрольными клетками, обработанными миРНК, что указывает на важность EGFL6 в ангиогенезе.
Пример 5 - сайленсинг EGFL6 не влиял на заживление ран у мышей
Роль EGFL6 в заживлении ран была рассмотрена с использованием ран, полученных с использованием человеческих дермальных микрососудистых эндотелиальных клеток (HDMEC). Определение эффектов на заживление ран проводили с использованием следующих процедур. На 1-е сутки клетки SKOV3ip1 вводили голым мышам, а на вторые сутки рана была создана на задней части мышей, несущих опухоль (2 см x 2 см). Животных случайным образом разделяли на две группы (n=10), одну с введением контрольного антитела, а другую группу мышей лечили антителом EGFL6. Лечение антителом было начато на 3-и сутки и осуществлялось один раз в неделю (5 мг/кг). Рану (площадь=длина X ширина) контролировали в течение 2 недель до завершения заживления раны. Антитело EGFL6 не предотвращало заживление ран при тестировании с использованием исследования заживления раны in vivo (фиг. 9C).
В анализе заживления ран выяснилось, что через 24 ч обработанные siControl клетки и обработанные siEGFL6 клетки не влияли на способность заживления раны (фиг. 5A-5C). Кроме того, аналогичные раны, полученные на мышах, несущих опухоль, использовали для определения влияния на заживление раны для замораживания EGFL6 в компартменте эндотелиальных клеток с использованием последовательности миРНК мыши. Как показано на фиг. 5D и 5E, не было обнаружено существенной разницы в заживлении ран у животных, получавших контрольные миРНК или миРНК EGFL6 мыши, и обе группы также показали сходные закономерности заживления ран.
Однако животные, леченые с помощью миРНК EGFL6 мыши, продемонстрировали значительное снижение опухолевой нагрузки (фиг. 5F-5H), подтверждая, что сайленсинг EGFL6 в компартменте эндотелиальных клеток оказывает существенное влияние на рост опухоли, но не ставит под угрозу заживление ран. Сайленсинг гена EGFL6 также приводил к значительному снижению пролиферации опухолевых кровеносных сосудов (фиг. 11A-11B).
Пример 6 - EGFL6 усиливает ангиогенез в эндотелиальных клетках
Чтобы установить, что EGFL6 приводит к увеличению выживаемости эндотелиальных клеток в гипоксических условиях, EGFL6 был сайленсирован в гипоксических клетках RF24 при гипоксии с использованием миРНК EGFL6 и была исследована клеточная смерть. Как показано на фиг. 6А, почти 50% клеток выживали при гипоксии даже через 5 суток по сравнению с нормоксией. В противоположность этому, сайленсинг EGFL6 при гипоксии приводил к 75% гибели клеток по сравнению с нелечеными клетками при гипоксии и нормоксии (фиг. 6H). Ишемия задней конечности была создана у мышей путем иссечения бедренной артерии на задней конечности мыши, что привело к прекращению подачи крови и кислорода к задней конечности (фиг. 6I). Как показано на фиг. 6J-6K, ишемические мыши показали значительное снижение MVD (кровеносных сосудов) и увеличение экспрессии EGFL6 в эндотелиальных клетках. Миграция (фиг. 12C) и формирование трубки (фиг. 12D) клеток RF24 увеличивалось после лечения EGFL6.
Пример 7 - сайленсинг EGFL6 ингибирует рост и ангиогенез опухоли
Терапевтическая эффективность EGFL6 при сайленсинге гена изучалась с использованием двух ортотопических опухолевых моделей рака яичника - SKOV3ip1 и OVCAR5. Женские атимичные голые мыши (NCr-nu) были приобретены в центре исследований и развития рака NCI-Frederick (Фредерик, штат Мэриленд) и все исследования на мышах были одобрены Комитетом по институциональному уходу и использованию животных. За мышами ухаживали в соответствии с руководящими принципами, установленными Американской ассоциацией по аккредитации лабораторного ухода за животными и Политикой общественного здравоохранения США по уходу и использованию лабораторных животных. Для инъекций опухолевых клеток, клетки SKOV3ip1 (1 × 106) вводили внутрибрюшинно (в/п). Для групп лечения антителами очищенное моноклональное антитело еженедельно в течение 5 недель вводили в дозе 5 мг/кг массы тела. Во время умерщвления регистрировались масса мыши и опухоли, количество и распределение опухолей. Лица, которые выполняли вскрытия, не имели данных об назначении группы лечения. Образцы тканей фиксировали либо формалином, OCT (Miles, Inc., Элькхарт, штат Индиана) или замораживали в жидком азоте.
Как показано на фиг. 8F, лечение животных SKOV3ip1, имеющих опухоль только с помощью миРНК EGFL6 мыши и в сочетании с человеческой РНК EGFL6 приводило к значительному уменьшению роста опухоли по сравнению с мышами, имеющими опухоль, которые получали контрольную миРНК. миРНК EGFL6 человека сама по себе не оказала большого влияния на уменьшение опухоли. Эффект EGFL6 на количество опухолевых узелков и наблюдаемую опухолевую нагрузку представлен на фиг. 8F. Мыши OVCAR5, имеющие опухоль, леченые только миРНК EGFL6 мыши и в сочетании с миРНК EGFL6 человека, также продемонстрировали значительное снижение массы опухоли и узелков.
Животные SKOV3ip1, имеющие опухоль, леченые миРНК mEGFL6, и комбинация миРНК EGFL6 мыши и человека продемонстрировали значительное снижение пролиферирующих клеток и плотности микрососудов по сравнению с животными, лечеными контрольной миРНК (фиг. 8C-8D). Животные OVCAR5, имеющие опухоль, также продемонстрировали сходные результаты. Чтобы определить внецелевые эффекты последовательностей миРНК EGFL6 мыши, влияние сайленсинга гена EGFL6 на рост опухоли SKOV3ip1 проверяли с использованием двух других последовательностей миРНК мыши, и обе последовательности продемонстрировали значительное снижение роста опухоли и опухолевых узлов.
Лечение антителами Mab № 135 и № 93 (E2-135 и E2-93) против EGFL6 значительно подавляет рост опухоли (фиг. 8F) и только остаточные раковые клетки были обнаружены у мышей, леченых антителом EGFL6, но у нелеченых контрольных мышей наблюдалась большая опухолевая нагрузка и распространение опухоли, как указано по количеству опухолевых узлов. Лечение антителами против EGFL6 (Mab E2-93 и E2-135) также ингибировало пролиферацию раковых клеток (окрашивание Ki67) и уменьшало плотность микрососудов (опухолевый ангиогенез, ИГС-окрашивание CD31) по сравнению с группами, лечеными контрольным антителом (фиг. 8G).
Пример 8 - Блокирующее антитело против EGFL6 уменьшает ангиогенез в эндотелиальных клетках
Чтобы продемонстрировать, что блокирование EGFL6 влияет на его ангиогенные опосредованные функции, функциональное блокирующее антитело EGFL6 было разработано и проверено на его активность в отношении ангиогенеза. Несколько клонов антител EGFL6, связывающихся с EGFL6 человека и мыши, были скринированы с сопоставимой аффинностью. Два антитела (93 и 135) соответствовали всем аффинности связывания, и критерии активности in vitro были выбраны для проведения дальнейших исследований. Как показано на фиг. 8B, лечение эндотелиальных клеток рекомбинантным белком EGFL6 увеличивало экспрессию как фосфорилированных Tie2, так и AKT-белков. В отличие от этого, EGFL6-блокирующие антитела 93 и 135 приводили к уменьшению экспрессии обоих фосфорилированных белков. Как показано на фиг. 8D-E, лечение эндотелиальных клеток рекомбинантным белком EGFL6 усиливало миграцию и образование трубок в этих клетках. Тем не менее, EGFL6-опосредованные функциональные эффекты образования и миграции трубок значительно снижались с помощью блокирующих антител против EGFL6.
Одно из антител было подвергнуто гуманизации, при которой оно помещалось в ген IgG1 человека, чтобы можно было использовать у пациентов, больных раком человека, и было продемонстрировано, что после гуманизации сохраняется аффинность связывания и активность антитела in vitro.
Пример 9 - Блокирующее антитело против EGFL6 имело антиангиогенез и противоопухолевое действие в моделях рака яичника
Активность in vitro EGFL6, описанная выше, продемонстрировала, что блокирующая функция EGFL6 повысит способность повреждать опухолевые сосуды, тем самым увеличивая противоопухолевую эффективность. Чтобы проверить это, была исследована способность антитела EGFL6 блокировать активность EGFL6 и ингибировать ангиогенез, рост и ангиогенез опухоли.
Мыши SKOV3-ip1, имеющие опухоль лечили контрольным антителом и антителами против EGFL6. После 5 недель лечения опухоли собирали и анализировали на противоопухолевую и антиангиогенную активность. Лечение антителами против EGFL6 приводило к сильной противоопухолевой активности по сравнению с лечением контрольным антителом. Лечение антителами 93 и 135 против EGFL6 приводило к значительному уменьшению массы опухоли и опухолевых узлов (фиг. 9E и 9F). Животные, леченые блокирующим антителом EGFL6, также продемонстрировали снижение MVD по сравнению с группами, получавшими контрольные антитела (фиг. 9F), указывая, что блокирование активности EGFL6 ингибирует рост и ангиогенез опухоли. Антитела EGFL6 не предотвращали заживление ран in vitro или in vivo (фиг. 9G), демонстрируя, что они могут регулировать ангиогенез опухоли, не влияя на нормальное восстановление тканей.
V. Вариабельные последовательности антител
Вариабельные последовательности ДНК антител против EGFL6 представлены ниже.
>E1-33H
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGAGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGACTCGACCTCAGTAGCTACTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATGCTGGTAGTAGTGGTAGCACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGGTGGTGGTAGTACTTATGCTCAATATTTTAACTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCATCTCCTCAG (SEQ ID NO: 133)
>E1-33K
GAGCTCGATATGACCCANACACCAGCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAATTGCCAGTCCAGTCCGAGTGTTTATAGGCACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACTGGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGAATATGCTAGTGATAGTGATAATCATTTCGGCGGAGGGACCGAGCTGGAGATCCTAG (SEQ ID NO: 134)
>E1-34H
GAGCAGTCGGTGAAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCTTCTGGATTCTCCTTCAGTAGTATTTATTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTTGATCGCATGCATTCAGATTACTAGTGGTATCACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAATGTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGGGAGAAGGGGATATGGTGCCTATGCTGGTACTGGTGCCTCTGACTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCTTCAG (SEQ ID NO: 135)
>E1-34K
GAGCTCGATCTGACCCAGACTGCATCGTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACCGTCACCATCAATTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATAACAACAACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTATTGTGCAGGCGGTTATGCTGGCTACATTTGGGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAG (SEQ ID NO: 136)
>E1-80H
GAGCAGTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGTTCCAGCCTGGGGGATCCCTGGCACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCACCCTCAATAGTTATTATATGTCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTGATAGTGATAGTCCTACTACGACTGCCTACGCGAACTGGGCGAGAGGCCGATTCACCATCTCCAAGACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGGCTATGGTCCTGTTCGATTGGATCTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCTTCAG (SEQ ID NO: 137)
>E1-80K
ACCCAGACACCAGCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAATTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAAGAACGCCTATTTATCCTACTACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACTGGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGCCGAATATAGTAATGATAGTGATAATGGTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAAATCAAAG (SEQ ID NO: 138)
>E1-89H
GAGCAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGCTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTTATGCTGGTAGTAGTGGTGGGCACATTTATTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCCAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACATATTTCTGTACAAGAGATAATTATGGTGGTGGTGGTTCTGCTTCCAAATTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCATCTCTTCAG (SEQ ID NO: 139)
>E1-89K
GAGCTCGTGATGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACAACCGCTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGGTCTATTATGCAGCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCGTCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATATGGGACACAGTCCACTCTCACCATCGCCGATGTGGTGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGATATAAAACTGCTGATTCTGATGGTATTGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAAATCAAAG (SEQ ID NO: 140)
>E2-93H
CAGTCGGTGAAGGAGTCCGAGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGTTATGGAGTGAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCGTATATTGGTCTTAGTAGTGAGATCACTTACTACGCGGGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAGCCCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGTGAGAGATCTTTATCATAGTAATGGTTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCATCTCTTCAG (SEQ ID NO: 141)
>E2-93K
GAGCTCGATCTGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCGTCAGTTGCCAGGCCAGTGAGAGCGTTTATAATAATAACCGCTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCGTGCAATGTGCTGATGCTGCCACGTATTATTGTGTAGCCTTTAAAGGTTATGGTACTGACGGCAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAAATCAAAG (SEQ ID NO: 142)
>E1-38H
GAGCAGTCGGTGAAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTCAATAGCGGCTACTGGGTATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCTTGCATCTATACTAGTAGTCCTACTGGTGCCATATACTACGCGACCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCCAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTACAAGAGATAATTTTGGTGGTGGTGGTTCTGCTTCCAAATTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCATCTCTTCAG (SEQ ID NO: 143)
>E1-38K
GAGCTCGTGATGACCCAGACTCCATCTTCCAAGTCTGTCCCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCGATTGCCAGGCCAGTGAGAGTGTTTATAGTAACAACCGCTGTGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCGTCGCGGTTCAAATGCAGTGGATCTGGGACACGGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGAAGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGATATAAGACTGCCGATTCTGATGGTCTTGGTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAAATCAAA (SEQ ID NO: 144)
>E1-52H
GAGCAGTCGGTGAAGGAGTCCGAGGGAGACCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCGCCTGCACAGCTTCTGGATTCACCCTCAGTAGCTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATGGATCGCATGCATTGATACTGATAATGATATTAGGACTGCCTACGCGAGCTGGGCGAGGGGCCGATTCACCATCTCCAGGACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGGGAGAGGCTATGGTGCGCTTCGGTTGGATCTCTGGGGCCAGGGCCCCTGGTCACCGTCTCTTCAG (SEQ ID NO: 145)
>E1-52K
GAGCTCGATCTGACCCAGACACCAGCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCAGCATCAATTGCCAGTCCAGTCCGAGTGTTTATAGGCACTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACTGGGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGAATATGCTAGTGATAGTGATAATCATTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAAATCAAAG (SEQ ID NO: 146)
>E2-36H
CAGTCGGTGAAGGAGTCCGAGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACCACATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAATACATCGGAATCATTAATAATTATGGTGCCACATACTACGCGAGCTGGGCAAAAGGCCGATTCACCATCTCCAGAACCTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAACCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAAGTCCTGGGATTCCTGGTTATAATTCGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCATCTCCTCAG (SEQ ID NO: 147)
>E2-36K
GAGCTCGATCTGACCCAGACTCCATCTTCCACGTCTGCGGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAACTGCCAGTCCAGTCAGAATGTTTATAGTTACAACCGCTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGGTTATGATTGTAGGAGTTCTGATTGTGATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAAATCAAAC (SEQ ID NO: 148)
>E1-95H
AGCAGTTCGGTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCCGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAATTCAATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGATGCATTGCTAGTAGTAGTAGTCATAGTACTTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACATGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAGATTCTGGTAATCGTGGTTACCTTTATGCGGGCGACTTTAACTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCTTCAG (SEQ ID NO: 149)
>E1-95K
GAGCTCGTGCTGACCCAGACTCCAGCCTCTGTGGAGGTAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAATAGTTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAACTCCTGATCTACGAAGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAACAGGGTTATAGTTATAGTAATGTTGATAATAATATTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAG (SEQ ID NO: 150)
>E2-116H
CAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGGCCTGGTCAAGCCTGAGGGATCCCTGACACTCACCTGCACAGCCTCTGGATTCGACCTCAGTAGCTCCTACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGTCTGTATTGACGGTGGTGGGGGTGAGCCCACTGCCTACCCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCGTCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTTCAAATGACCAGTCTGACAGTCGCGGACACGGCCACGTATTTCTGTGCGAGACGAGATGCTGGTGCTGGGAACGCCTTTAGCTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCATCTCCTCAG (SEQ ID NO: 151)
>E2-116K
GAGCTCGATATGACCCAGACTCCATCCCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAGTTGCCAGTCCAGTCAAAGTGTTTATCTTCAGAACAACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCTCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAGGGCGGTTACAGTGGATATATCAATTCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAAATCAAAG (SEQ ID NO: 152)
>E2-135H
CAGTCGGTGAAGGAGTCCGAGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCAAAGCCTCTGGATTCGACTTCAGTAGCAGCTACTTTATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAGGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATACTGTTATTAGTCGTAAGACTTATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGGCGACCACGGTGGATCTGCAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATCGGCAACAATTGAAAGATTGGATCTCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAG (SEQ ID NO: 153)
>E2-135K
GAGCTCGATCTGACCCAGACTCCATCGCCCGTGTCTGCACCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGAGTGTTTATAATAACTACCGCTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTAATCTATGCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCGCCATCAGCGATGTGGTGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGTAGGATATAAAAGTGGTTATATTGATAGTATTCCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAAG (SEQ ID NO: 154)
>E1-142H
CAGTCGTTGGAGGAGTCCGGGGGAGACCTGGTCAAGCCTGGGGCATCCCTGACACTCACCTGCACAGCTTCTGGATTCACCATCAATAACTACAACATTAACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCACGTATTTGGAATGGTGATGGCAGCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGACTCTACAAATGACCAGTCTGACAGCCGCGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGAAATTTTAACTTGTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCATCTCTTCAG (SEQ ID NO: 155)
>E1-142K
GAGCTCGTGCTGACCCAGACTCCATCTCCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAGTCCAGTGCGAGTGTTTATAGTAACAACTACTTATCCTGGTTTCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCCCCTGATCTATTATGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTTAAAGGCAGTGGATCTGGGACACAGTTCACTCTCACCATCAGCGACGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTGCAGGCGATTATAGTAGTAGTAGTGATATGTGTATTTTCGGCGGAGGGACCGAGCTGGAAATCAAAG (SEQ ID NO: 156)
Вариабельные аминокислотные последовательности антител против EGFL6 представлены ниже.
>E1-33H
QSLEESEGGLVQPEGSLTLTCKASGLDLSSYYYMCWVRQAPGKGLEWIACIYAGSSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGGGSTYAQYFNLWGPGTLVTISS (SEQ ID NO: 157)
>E1-33L
ELDMTTPASVSAAVGGTVSINCQSSPSVYRHYLSWYQQKPGQPPKLLIYWASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCAGEYASDSDNHFGGGTELEIL (SEQ ID NO: 158)
>E1-34H
EQSVKESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFSFSSIYWICWVRQAPGKGLELIACIQITSGITYYASWAKGRFTISKMSSTTVTLQMTSLTVADTATYFCGRRGYGAYAGTGASDLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 159)
>E1-34L
ELDLTQTASSVSAAVGGTVTINCQSSQSVYNNNNLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCAGGYAGYIWAFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 160)
>E1-80H
EQSVEESGGGLFQPGGSLALTCKASGFTLNSYYMSWVRQAPGKGLEWIGCIDSDSPTTTAYANWARGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARGYGPVRLDLWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 161)
>E1-80LK
TQTPASVSAAVGGTVSINCQSSQSVYKNAYLSYYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCAAEYSNDSDNGFGGGTEVEIK (SEQ ID NO: 162)
>E1-89H
EQSLEESGGDLVKPEGSLTLTCAASGFSFSSGYWICWVRQAPGKGLEWIGCIYAGSSGGHIYYATWAKGRFTISQTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCTRDNYGGGGSASKLWGPGTLVTISS (SEQ ID NO: 163)
>E1-89L
ELVMTQTPSPVSAAVGGTVTINCQSSQSVYSNNRLAWYQQKPGQPPKLLVYYAATLASGVPSRFKGSGYGTQSTLTIADVVCDDAATYYCAGYKTADSDGIAFGGGTEVEIK (SEQ ID NO: 164)
>E2-93H
QSVKESEGGLVQPEGSLTLTCKASGFSFSSYGVNWVRQAPGKGLEWIAYIGLSSEITYYAGWAKGRFTISKPSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCVRDLYHSNGLWGPGTLVTISS (SEQ ID NO: 165)
>E2-93L
ELDLTQTPSPVSAAVGGTVTVSCQASESVYNNNRLSWYQQKPGQPPKLLIYYASTLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISSVQCADAATYYCVAFKGYGTDGNAFGGGTEVEIK (SEQ ID NO: 166)
>E1-38H
EQSVKESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFNSGYWVCWVRQAPGKGLEWIACIYTSSPTGAIYYATWAKGRFTISQTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCTRDNFGGGGSASKLWGPGTLVTISS (SEQ ID NO: 167)
>E1-38L
ELVMTQTPSSKSVPVGGTVTIDCQASESVYSNNRCAWYQQKPGQPPKLLIYYASTLASGVPSRFKCSGSGTRFTLTISGVQCEDAATYYCAGYKTADSDGLGFGGGTEVEIK (SEQ ID NO: 168)
>E1-52H
EQSVKESEGDLVKPEGSLTLACTASGFTLSSYYMCWVRQAPGKGLEWIACIDTDNDIRTAYASWARGRFTISRTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCGRGYGALRLDLWGQGTLVTISS (SEQ ID NO: 169)
>E1-52L
ELDLTQTPASVSAAVGGTVSINCQSSPSVYRHYLSWYQQKPGQPPKLLIYWASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISGVQCDDAATYYCAGEYASDSDNHFGGGTEVEIK (SEQ ID NO: 170)
>E2-36H
QSVKESEGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYHMGWVRQAPGKGLEYIGIINNYGATYYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARSPGIPGYNSWGPGTLVTISS (SEQ ID NO: 171)
>E2-36L
ELDLTQTPSSTSAAVGGTVTINCQSSQNVYSYNRLSWFQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCAGGYDCRSSDCDAFGGGTEVEIK (SEQ ID NO: 172)
>E1-95H
SSSVEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFSFSSNSMCWVRQAPGKGLEWIGCIASSSSHSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADMATYFCARDSGNRGYLYAGDFNLWGPGTLVTVSS (SEQ ID NO: 173)
>E1-95L
ELVLTQTPASVEVAVGGTVTINCQASQSINSWLSWYQQKPGQRPKLLIYEASTLASGVSSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCQQGYSYSNVDNNIFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 174)
>E2-116H
QSLEESGGGLVKPEGSLTLTCTASGFDLSSSYYMCWVRQAPGKGLEWIVCIDGGGGEPTAYPSWAKGRFTVSKTSSTTVTLQMTSLTVADTATYFCARRDAGAGNAFSLWGPGTLVTISS (SEQ ID NO: 175)
>E2-116L
ELDMTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVYLQNNLAWYQQKPGQPPKLLIYYASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQGGYSGYINSFGGGTEVEIK (SEQ ID NO: 176)
>E2-135H
QSVKESEGDLVKPGASLTLTCKASGFDFSSSYFMCWVRQAPGRGLEWIACIYTVISRKTYYASWAKGRFTISKTSATTVDLQMTSLTAADTATYFCARSATIERLDLWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 177)
>E2-135L
ELDLTQTPSPVSAPVGGTVTINCQASESVYNNYRLSWYQQKPGQPPKLLIYAASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLAISDVVCDDAATYYCVGYKSGYIDSIPFGGGTEVVVK (SEQ ID NO: 178)
>E1-142H
QSLEESGGDLVKPGASLTLTCTASGFTINNYNINWVRQAPGKGLEWIARIWNGDGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARNFNLWGPGTLVTISS (SEQ ID NO: 179)
>E1-142L
ELVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQSSASVYSNNYLSWFQQKPGQPPKPLIYYASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCAGDYSSSSDMCIFGGGTELEIK (SEQ ID NO: 180)
* * *
Все способы, раскрытые и заявленные в данном документе, могут быть осуществлены и выполнены без излишних экспериментов в свете данного раскрытия. Хотя композиции и способы по данному изобретению были описаны с точки зрения предпочтительных вариантов осуществления, специалистам в данной области техники будет очевидно, что вариации могут применяться к способам и стадиям или в последовательности этапов описанного способа без отступа от концепции, сущности и объема изобретения. Более конкретно, будет очевидно, что некоторые агенты, которые являются как химически, так и физиологически родственными, могут быть заменены агентами, описанными в данном документе, в то время как будут достигнуты одинаковые или сходные результаты. Все подобные аналогичные замены и модификации, очевидные для специалистов в данной области техники, считаются находящимися в пределах сущности, объема и концепции изобретения, что определено прилагаемой формулой изобретения.
Ссылки
Следующие ссылки, в той степени, в которой они предоставляют примерные процедурные или другие детали, дополняющие приведенные в данном документе, специально включены в данный документ посредством ссылки.
Заявка на патент США № 2002/0172677
Заявка на патент США № 2004/0126828
Заявка на патент США № 2005/0214860
Патент США № 3817837
Патент США № 3850752
Патент США № 3939350
Патент США № 3996345
Патент США № 4196265
Патент США № 4275149
Патент США № 4277437
Патент США № 4366241
Патент США № 4469797
Патент США № 4472509
Патент США № 4606855
Патент США № 4703003
Патент США № 4742159
Патент США № 4767720
Патент США № 4816567
Патент США № 4867973
Патент США № 4870287
Патент США № 4938948
Патент США № 4946778
Патент США № 5021236
Патент США № 5091513
Патент США № 5164296
Патент США № 5196066
Патент США № 5223409
Патент США № 5403484
Патент США № 5420253
Патент США № 5565332
Патент США № 5571698
Патент США № 5627052
Патент США № 5656434
Патент США № 5739169
Патент США № 5760395
Патент США № 5770376
Патент США № 5789208
Патент США № 5801005
Патент США № 5821337
Патент США № 5824311
Патент США № 5830880
Патент США № 5844091
Патент США № 5846945
Патент США № 5858657
Патент США № 5861155
Патент США № 5871907
Патент США № 5969108
Патент США № 6054297
Патент США № 6165464
Патент США № 6365157
Патент США № 6406867
Патент США № 6709659
Патент США № 6709873
Патент США № 6753407
Патент США № 6814965
Патент США № 6849259
Патент США № 6861572
Патент США № 6875434
Патент США № 6881557
Патент США № 6891024
Патент США № 6946646
Ali-Fehmi et al., Expression of cyclooxygenase-2 in advanced stage ovarian serous carcinoma: correlation with tumor cell proliferation, apoptosis, angiogenesis, and survival. American journal of obstetrics and gynecology 192, 819-825, 2005.
Baluk et al., Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. Current opinion in genetics & development 15, 102-111, 2005.
Buckanovich et al. Tumor vascular proteins as biomarkers in ovarian cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology 25, 852-861, 2007.
Chim et al. EGFL6 promotes endothelial cell migration and angiogenesis through the activation of extracellular signal-regulated kinase. The Journal of biological chemistry 286, 22035-22046, 2011.
Donninger et al., Whole genome expression profiling of advance stage papillary serous ovarian cancer reveals activated pathways. Oncogene 23, 8065-8077, 2004.
Halder et al., Focal adhesion kinase targeting using in vivo short interfering RNA delivery in neutral liposomes for ovarian carcinoma therapy. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research 12, 4916-4924, 2006.
Landen et al., Therapeutic EphA2 gene targeting in vivo using neutral liposomal small interfering RNA delivery. Cancer research 65, 6910-6918, 2005.
Langley et al., Tissue-specific microvascular endothelial cell lines from H-2K(b)-tsA58 mice for studies of angiogenesis and metastasis. Cancer Research 63, 2971-2976, 2003.
Lu et al., Gene alterations identified by expression profiling in tumor-associated endothelial cells from invasive ovarian carcinoma. Cancer research 67, 1757-1768, 2007.
Lu et al., Regulation of tumor angiogenesis by EZH2. Cancer cell 18, 185-197, 2010.
Oberauer et al.,,EGFL6 is increasingly expressed in human obesity and promotes proliferation of adipose tissue-derived stromal vascular cells. Molecular and cellular biochemistry 343, 257-269, 2010.
Sood et al.,, Molecular determinants of ovarian cancer plasticity. American Journal of Pathology 158, 1279-1288, 2001.
Thaker et al., Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma. Nature medicine 12, 939-944, 2006.
Yeung et al., Cloning of a novel epidermal growth factor repeat containing gene EGFL6: expressed in tumor and fetal tissues. Genomics 62, 304-307, 1999.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> THE BOARD OF REGENTS OF THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
<120> EGFL6-СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
<130> UTFH.P0324WO
<140> Неизвестно
<141> 2017-02-06
<150> 62/291987
<151> 2016-02-05
<160> 180
<170> PatentIn версии 3.5
<210> 1
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 1
ggactcgacc tcagtagcta ctactac 27
<210> 2
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 2
atttatgctg gtagtagtgg tagcact 27
<210> 3
<211> 42
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 3
gcgagaggtg gtggtagtac ttatgctcaa tattttaact tg 42
<210> 4
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 4
Gly Leu Asp Leu Ser Ser Tyr Tyr Tyr
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 5
Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 6
<211> 14
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 6
Ala Arg Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Ala Gln Tyr Phe Asn Leu
1 5 10
<210> 7
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 7
ggattctcct tcagtagtat ttattgg 27
<210> 8
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 8
attcagatta ctagtggtat cact 24
<210> 9
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 9
agaaggggat atggtgccta tgctggtact ggtgcctctg acttg 45
<210> 10
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 10
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ile Tyr Trp
1 5
<210> 11
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 11
Ile Gln Ile Thr Ser Gly Ile Thr
1 5
<210> 12
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 12
Arg Arg Gly Tyr Gly Ala Tyr Ala Gly Thr Gly Ala Ser Asp Leu
1 5 10 15
<210> 13
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 13
ggattcaccc tcaatagtta ttat 24
<210> 14
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 14
attgatagtg atagtcctac tacg 24
<210> 15
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 15
gcgagaggct atggtcctgt tcgattggat ctc 33
<210> 16
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 16
Gly Phe Thr Leu Asn Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 17
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 17
Ile Asp Ser Asp Ser Pro Thr Thr
1 5
<210> 18
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 18
Ala Arg Gly Tyr Gly Pro Val Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 19
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 19
ggattctcct tcagtagcgg ctactgg 27
<210> 20
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 20
atttatgctg gtagtagtgg tgggcac 27
<210> 21
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 21
tgtacaagag ataattatgg tggtggtggt tctgcttcca aattg 45
<210> 22
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 22
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr Trp
1 5
<210> 23
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 23
Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Gly His
1 5
<210> 24
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 24
Cys Thr Arg Asp Asn Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ser Lys Leu
1 5 10 15
<210> 25
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 25
ggattctcct tcagtagtta tgga 24
<210> 26
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 26
attggtctta gtagtgagat c 21
<210> 27
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 27
gtgagagatc tttatcatag taatggtttg 30
<210> 28
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 28
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 29
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 29
Ile Gly Leu Ser Ser Glu Ile
1 5
<210> 30
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 30
Val Arg Asp Leu Tyr His Ser Asn Gly Leu
1 5 10
<210> 31
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 31
ggattctcct tcaatagcgg ctactgg 27
<210> 32
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 32
atctatacta gtagtcctac tggtgcc 27
<210> 33
<211> 45
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 33
tgtacaagag ataattttgg tggtggtggt tctgcttcca aattg 45
<210> 34
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 34
Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly Tyr Trp
1 5
<210> 35
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 35
Ile Tyr Thr Ser Ser Pro Thr Gly Ala
1 5
<210> 36
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 36
Cys Thr Arg Asp Asn Phe Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ser Lys Leu
1 5 10 15
<210> 37
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 37
ggattcaccc tcagtagcta ctac 24
<210> 38
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 38
attgatactg ataatgatat tagg 24
<210> 39
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 39
gggagaggct atggtgcgct tcggttggat ctc 33
<210> 40
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 40
Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 41
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 41
Ile Asp Thr Asp Asn Asp Ile Arg
1 5
<210> 42
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 42
Gly Arg Gly Tyr Gly Ala Leu Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 43
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 43
ggattctccc tcagtagcta ccac 24
<210> 44
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 44
attaataatt atggtgccac a 21
<210> 45
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 45
gccagaagtc ctgggattcc tggttataat tcg 33
<210> 46
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 46
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr His
1 5
<210> 47
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 47
Ile Asn Asn Tyr Gly Ala Thr
1 5
<210> 48
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 48
Ala Arg Ser Pro Gly Ile Pro Gly Tyr Asn Ser
1 5 10
<210> 49
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 49
ggattctcct tcagtagcaa ttca 24
<210> 50
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 50
attgctagta gtagtagtca tagt 24
<210> 51
<211> 51
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 51
gcgagagatt ctggtaatcg tggttacctt tatgcgggcg actttaactt g 51
<210> 52
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 52
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn Ser
1 5
<210> 53
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 53
Ile Ala Ser Ser Ser Ser His Ser
1 5
<210> 54
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 54
Ala Arg Asp Ser Gly Asn Arg Gly Tyr Leu Tyr Ala Gly Asp Phe Asn
1 5 10 15
Leu
<210> 55
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 55
ggattcgacc tcagtagctc ctactac 27
<210> 56
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 56
attgacggtg gtgggggtga gcccact 27
<210> 57
<211> 39
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 57
gcgagacgag atgctggtgc tgggaacgcc tttagcttg 39
<210> 58
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 58
Gly Phe Asp Leu Ser Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 59
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 59
Ile Asp Gly Gly Gly Gly Glu Pro Thr
1 5
<210> 60
<211> 13
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 60
Ala Arg Arg Asp Ala Gly Ala Gly Asn Ala Phe Ser Leu
1 5 10
<210> 61
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 61
ggattcgact tcagtagcag ctacttt 27
<210> 62
<211> 27
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 62
atttatactg ttattagtcg taagact 27
<210> 63
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 63
gcgagatcgg caacaattga aagattggat ctc 33
<210> 64
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 64
Gly Phe Asp Phe Ser Ser Ser Tyr Phe
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 65
Ile Tyr Thr Val Ile Ser Arg Lys Thr
1 5
<210> 66
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 66
Ala Arg Ser Ala Thr Ile Glu Arg Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 67
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 67
ggattcacca tcaataacta caac 24
<210> 68
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 68
atttggaatg gtgatggcag c 21
<210> 69
<211> 18
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 69
gcgagaaatt ttaacttg 18
<210> 70
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 70
Gly Phe Thr Ile Asn Asn Tyr Asn
1 5
<210> 71
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 71
Ile Trp Asn Gly Asp Gly Ser
1 5
<210> 72
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 72
Ala Arg Asn Phe Asn Leu
1 5
<210> 73
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 73
ccgagtgttt ataggcacta c 21
<210> 74
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 74
tgggcttcc 9
<210> 75
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 75
gcaggcgaat atgctagtga tagtgataat cat 33
<210> 76
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 76
Pro Ser Val Tyr Arg His Tyr
1 5
<210> 77
<211> 3
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 77
Trp Ala Ser
1
<210> 78
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 78
Ala Gly Glu Tyr Ala Ser Asp Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 79
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 79
cagagtgttt ataataacaa caac 24
<210> 80
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 80
gaagcatcc 9
<210> 81
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 81
gcaggcggtt atgctggcta catttgggct 30
<210> 82
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 82
Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Asn
1 5
<210> 83
<211> 3
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 83
Glu Ala Ser
1
<210> 84
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 84
Ala Gly Gly Tyr Ala Gly Tyr Ile Trp Ala
1 5 10
<210> 85
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 85
aagaacgcct atttatccta ctac 24
<210> 86
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 86
tgggcttcc 9
<210> 87
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 87
gcagccgaat atagtaatga tagtgataat ggt 33
<210> 88
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 88
Lys Asn Ala Tyr Leu Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 89
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 89
Ala Ala Glu Tyr Ser Asn Asp Ser Asp Asn Gly
1 5 10
<210> 90
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 90
cagagtgttt atagtaacaa ccgc 24
<210> 91
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 91
tatgcagcc 9
<210> 92
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 92
gcaggatata aaactgctga ttctgatggt attgct 36
<210> 93
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 93
Gln Ser Val Tyr Ser Asn Asn Arg
1 5
<210> 94
<211> 3
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 94
Tyr Ala Ala
1
<210> 95
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 95
Ala Gly Tyr Lys Thr Ala Asp Ser Asp Gly Ile Ala
1 5 10
<210> 96
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 96
gagagcgttt ataataataa ccgc 24
<210> 97
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 97
tatgcatcc 9
<210> 98
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 98
gtagccttta aaggttatgg tactgacggc aatgct 36
<210> 99
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 99
Glu Ser Val Tyr Asn Asn Asn Arg
1 5
<210> 100
<211> 3
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 100
Tyr Ala Ser
1
<210> 101
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 101
Val Ala Phe Lys Gly Tyr Gly Thr Asp Gly Asn Ala
1 5 10
<210> 102
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 102
gagagtgttt atagtaacaa ccgc 24
<210> 103
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 103
gcaggatata agactgccga ttctgatggt cttggt 36
<210> 104
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 104
Glu Ser Val Tyr Ser Asn Asn Arg
1 5
<210> 105
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 105
Ala Gly Tyr Lys Thr Ala Asp Ser Asp Gly Leu Gly
1 5 10
<210> 106
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 106
ccgagtgttt ataggcacta c 21
<210> 107
<211> 33
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 107
gcaggcgaat atgctagtga tagtgataat cat 33
<210> 108
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 108
Pro Ser Val Tyr Arg His Tyr
1 5
<210> 109
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 109
Ala Gly Glu Tyr Ala Ser Asp Ser Asp Asn His
1 5 10
<210> 110
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 110
cagaatgttt atagttacaa ccgc 24
<210> 111
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 111
gaagcatcc 9
<210> 112
<211> 39
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 112
gcaggcggtt atgattgtag gagttctgat tgtgatgct 39
<210> 113
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 113
Gln Asn Val Tyr Ser Tyr Asn Arg
1 5
<210> 114
<211> 13
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 114
Ala Gly Gly Tyr Asp Cys Arg Ser Ser Asp Cys Asp Ala
1 5 10
<210> 115
<211> 18
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 115
cagagcatta atagttgg 18
<210> 116
<211> 39
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 116
caacagggtt atagttatag taatgttgat aataatatt 39
<210> 117
<211> 6
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 117
Gln Ser Ile Asn Ser Trp
1 5
<210> 118
<211> 13
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 118
Gln Gln Gly Tyr Ser Tyr Ser Asn Val Asp Asn Asn Ile
1 5 10
<210> 119
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 119
caaagtgttt atcttcagaa caac 24
<210> 120
<211> 30
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 120
cagggcggtt acagtggata tatcaattct 30
<210> 121
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 121
Gln Ser Val Tyr Leu Gln Asn Asn
1 5
<210> 122
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 122
Gln Gly Gly Tyr Ser Gly Tyr Ile Asn Ser
1 5 10
<210> 123
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 123
gagagtgttt ataataacta ccgc 24
<210> 124
<211> 9
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 124
gctgcatcc 9
<210> 125
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 125
gtaggatata aaagtggtta tattgatagt attcct 36
<210> 126
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 126
Glu Ser Val Tyr Asn Asn Tyr Arg
1 5
<210> 127
<211> 3
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 127
Ala Ala Ser
1
<210> 128
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 128
Val Gly Tyr Lys Ser Gly Tyr Ile Asp Ser Ile Pro
1 5 10
<210> 129
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 129
gcgagtgttt atagtaacaa ctac 24
<210> 130
<211> 36
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 130
gcaggcgatt atagtagtag tagtgatatg tgtatt 36
<210> 131
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 131
Ala Ser Val Tyr Ser Asn Asn Tyr
1 5
<210> 132
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическая последовательность CDR
<400> 132
Ala Gly Asp Tyr Ser Ser Ser Ser Asp Met Cys Ile
1 5 10
<210> 133
<211> 364
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 133
cagtcgctgg aggagtccga gggaggcctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggactcga cctcagtagc tactactaca tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcgcatgc atttatgctg gtagtagtgg tagcacttac 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggtggt 300
ggtagtactt atgctcaata ttttaacttg tggggcccag gcaccctggt caccatctcc 360
tcag 364
<210> 134
<211> 331
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> n представляет собой a, c, g или t
<400> 134
gagctcgata tgacccanac accagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcagc 60
atcaattgcc agtccagtcc gagtgtttat aggcactact tatcctggta tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccaagct cctgatctac tgggcttcca ctctggcatc tggggtccca 180
tcgcggttca gcggcagtgg atctgggaca gagttcactc tcaccatcag cggcgtgcag 240
tgtgacgatg ctgccactta ctactgtgca ggcgaatatg ctagtgatag tgataatcat 300
ttcggcggag ggaccgagct ggagatccta g 331
<210> 135
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 135
gagcagtcgg tgaaggagtc cgggggaggc ctggtccagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cttctggatt ctccttcagt agtatttatt ggatatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gttgatcgca tgcattcaga ttactagtgg tatcacttac 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa tgtcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agtcgcggac acggccacct atttctgtgg gagaagggga 300
tatggtgcct atgctggtac tggtgcctct gacttgtggg gcccaggcac cctggtcacc 360
gtctcttcag 370
<210> 136
<211> 331
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 136
gagctcgatc tgacccagac tgcatcgtcc gtgtctgcag ctgtgggagg caccgtcacc 60
atcaattgcc agtccagtca gagtgtttat aataacaaca acttagcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacgaagcat ccaaactggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcggcgtg 240
cagtgtgacg atgctgccac ttactattgt gcaggcggtt atgctggcta catttgggct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggtggtcaaa g 331
<210> 137
<211> 355
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 137
gagcagtcgg tggaggagtc cgggggaggc ctgttccagc ctgggggatc cctggcactc 60
acctgcaaag cctctggatt caccctcaat agttattata tgtcctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcggatgc attgatagtg atagtcctac tacgactgcc 180
tacgcgaact gggcgagagg ccgattcacc atctccaaga cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagaggctat 300
ggtcctgttc gattggatct ctggggccag ggcaccctgg tcaccgtctc ttcag 355
<210> 138
<211> 334
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 138
acccagacac cagcctccgt gtctgcagct gtgggaggca cagtcagcat caattgccag 60
tccagtcaga gtgtttataa gaacgcctat ttatcctact acttagcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tactgggctt ccactctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcgacgtg 240
cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt gcagccgaat atagtaatga tagtgataat 300
ggtttcggcg gagggaccga ggtggaaatc aaag 334
<210> 139
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 139
gagcagtcgt tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcgcag cctctggatt ctccttcagt agcggctact ggatatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgga tgcatttatg ctggtagtag tggtgggcac 180
atttattacg cgacctgggc gaaaggccga ttcaccatct cccaaacctc gtcgaccacg 240
gtgactctgc aaatgaccag tctgacagcc gcggacacgg ccacatattt ctgtacaaga 300
gataattatg gtggtggtgg ttctgcttcc aaattgtggg gcccaggcac cctggtcacc 360
atctcttcag 370
<210> 140
<211> 337
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 140
gagctcgtga tgacccagac tccatccccc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaactgcc agtccagtca gagtgtttat agtaacaacc gcttagcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctggtc tattatgcag ccactctggc atctggggtc 180
ccgtcgcggt tcaaaggcag tggatatggg acacagtcca ctctcaccat cgccgatgtg 240
gtgtgtgacg atgctgccac ttactactgt gcaggatata aaactgctga ttctgatggt 300
attgctttcg gcggagggac cgaggtggaa atcaaag 337
<210> 141
<211> 346
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 141
cagtcggtga aggagtccga gggaggcctg gtccagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggattctc cttcagtagt tatggagtga actgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggagtggat cgcgtatatt ggtcttagta gtgagatcac ttactacgcg 180
ggctgggcga aaggccgatt caccatctcc aagccctcgt cgaccacggt gactctgcaa 240
atgaccagtc tgacagccgc ggacacggcc acctatttct gtgtgagaga tctttatcat 300
agtaatggtt tgtggggccc aggcaccctg gtcaccatct cttcag 346
<210> 142
<211> 337
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 142
gagctcgatc tgacccagac tccatccccc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
gtcagttgcc aggccagtga gagcgtttat aataataacc gcttatcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tattatgcat ccactctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcagcggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcagcgtg 240
caatgtgctg atgctgccac gtattattgt gtagccttta aaggttatgg tactgacggc 300
aatgctttcg gcggagggac cgaggtggaa atcaaag 337
<210> 143
<211> 370
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 143
gagcagtcgg tgaaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcaat agcggctact gggtatgctg ggtccgccag 120
gctccaggga aggggctgga gtggatcgct tgcatctata ctagtagtcc tactggtgcc 180
atatactacg cgacctgggc gaaaggccga ttcaccatct cccaaacctc gtcgaccacg 240
gtgactctgc aaatgaccag tctgacagcc gcggacacgg ccacctattt ctgtacaaga 300
gataattttg gtggtggtgg ttctgcttcc aaattgtggg gcccaggcac cctggtcacc 360
atctcttcag 370
<210> 144
<211> 336
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 144
gagctcgtga tgacccagac tccatcttcc aagtctgtcc ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcgattgcc aggccagtga gagtgtttat agtaacaacc gctgtgcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tattatgcat ccactctggc atctggggtc 180
ccgtcgcggt tcaaatgcag tggatctggg acacggttca ctctcaccat cagcggcgtg 240
cagtgtgaag atgctgccac ttactactgt gcaggatata agactgccga ttctgatggt 300
cttggtttcg gcggagggac cgaggtggaa atcaaa 336
<210> 145
<211> 354
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 145
gagcagtcgg tgaaggagtc cgagggagac ctggtcaagc ctgagggatc cctgacactc 60
gcctgcacag cttctggatt caccctcagt agctactaca tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatg gatcgcatgc attgatactg ataatgatat taggactgcc 180
tacgcgagct gggcgagggg ccgattcacc atctccagga cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgg gagaggctat 300
ggtgcgcttc ggttggatct ctggggccag ggcccctggt caccgtctct tcag 354
<210> 146
<211> 331
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 146
gagctcgatc tgacccagac accagcctcc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcagc 60
atcaattgcc agtccagtcc gagtgtttat aggcactact tatcctggta tcagcagaaa 120
ccagggcagc ctcccaagct cctgatctac tgggcttcca ctctggcatc tggggtccca 180
tcgcggttca gcggcagtgg atctgggaca gagttcactc tcaccatcag cggcgtgcag 240
tgtgacgatg ctgccactta ctactgtgca ggcgaatatg ctagtgatag tgataatcat 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggaaatcaaa g 331
<210> 147
<211> 343
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 147
cagtcggtga aggagtccga gggtcgcctg gtcacgcctg ggacacccct gacactcacc 60
tgcacagtct ctggattctc cctcagtagc taccacatgg gctgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggaatacat cggaatcatt aataattatg gtgccacata ctacgcgagc 180
tgggcaaaag gccgattcac catctccaga acctcgacca cggtggatct gaaaatgacc 240
agtctgacaa ccgaggacac ggccacctat ttctgtgcca gaagtcctgg gattcctggt 300
tataattcgt ggggcccagg caccctggtc accatctcct cag 343
<210> 148
<211> 340
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 148
gagctcgatc tgacccagac tccatcttcc acgtctgcgg ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaactgcc agtccagtca gaatgtttat agttacaacc gcttatcctg gtttcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tacgaagcat ccaaactggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcggcgtg 240
cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt gcaggcggtt atgattgtag gagttctgat 300
tgtgatgctt tcggcggagg gaccgaggtg gaaatcaaac 340
<210> 149
<211> 373
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 149
agcagttcgg tggaggagtc cgggggagac ctggtcaagc ccggggcatc cctgacactc 60
acctgcacag cctctggatt ctccttcagt agcaattcaa tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcggatgc attgctagta gtagtagtca tagtacttac 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcgtcgac cacggtgact 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac atggccacct atttctgtgc gagagattct 300
ggtaatcgtg gttaccttta tgcgggcgac tttaacttgt ggggcccagg caccctggtc 360
accgtctctt cag 373
<210> 150
<211> 334
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 150
gagctcgtgc tgacccagac tccagcctct gtggaggtag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtca gagcattaat agttggttat cctggtatca gcagaaacca 120
gggcagcgtc ccaaactcct gatctacgaa gcatccactc tggcatctgg ggtctcatcg 180
cggttcagtg gcagtggatc tgggacacag ttcactctca ccatcagcgg cgtgcagtgt 240
gacgatgctg ccacttacta ctgtcaacag ggttatagtt atagtaatgt tgataataat 300
attttcggcg gagggaccga ggtggtggtc aaag 334
<210> 151
<211> 361
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 151
cagtcgttgg aggagtccgg gggaggcctg gtcaagcctg agggatccct gacactcacc 60
tgcacagcct ctggattcga cctcagtagc tcctactaca tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg gatcgtctgt attgacggtg gtgggggtga gcccactgcc 180
tacccgagct gggcgaaagg ccgattcacc gtctccaaaa cctcgtcgac cacggtgact 240
cttcaaatga ccagtctgac agtcgcggac acggccacgt atttctgtgc gagacgagat 300
gctggtgctg ggaacgcctt tagcttgtgg ggcccaggca ccctggtcac catctcctca 360
g 361
<210> 152
<211> 331
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 152
gagctcgata tgacccagac tccatccccc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcagttgcc agtccagtca aagtgtttat cttcagaaca acttagcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctgatc tattatgcat ccactctggc atctggggtc 180
tcatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcgacctg 240
gagtgtgacg atgctgccac ttactactgt cagggcggtt acagtggata tatcaattct 300
ttcggcggag ggaccgaggt ggaaatcaaa g 331
<210> 153
<211> 355
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 153
cagtcggtga aggagtccga gggagacctg gtcaagcctg gggcatccct gacactcacc 60
tgcaaagcct ctggattcga cttcagtagc agctacttta tgtgctgggt ccgccaggct 120
ccagggaggg ggctggagtg gatcgcatgc atttatactg ttattagtcg taagacttat 180
tacgcgagct gggcgaaagg ccgattcacc atctccaaaa cctcggcgac cacggtggat 240
ctgcaaatga ccagtctgac agccgcggac acggccacct atttctgtgc gagatcggca 300
acaattgaaa gattggatct ctggggccag ggcaccctgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 154
<211> 337
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 154
gagctcgatc tgacccagac tccatcgccc gtgtctgcac ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc aggccagtga gagtgtttat aataactacc gcttatcctg gtatcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gctcctaatc tatgctgcat ccactctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt tcaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcgccat cagcgatgtg 240
gtgtgtgacg atgctgccac ttactactgt gtaggatata aaagtggtta tattgatagt 300
attcctttcg gcggagggac cgaggtggtg gtcaaag 337
<210> 155
<211> 334
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 155
cagtcgttgg aggagtccgg gggagacctg gtcaagcctg gggcatccct gacactcacc 60
tgcacagctt ctggattcac catcaataac tacaacatta actgggtccg ccaggctcca 120
gggaaggggc tggagtggat cgcacgtatt tggaatggtg atggcagcac atactacgcg 180
agctgggcga aaggccgatt caccatctcc aaaacctcgt cgaccacggt gactctacaa 240
atgaccagtc tgacagccgc ggacacggcc acctatttct gtgcgagaaa ttttaacttg 300
tggggcccag gcaccctggt caccatctct tcag 334
<210> 156
<211> 337
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический олигонуклеотид
<400> 156
gagctcgtgc tgacccagac tccatctccc gtgtctgcag ctgtgggagg cacagtcacc 60
atcaattgcc agtccagtgc gagtgtttat agtaacaact acttatcctg gtttcagcag 120
aaaccagggc agcctcccaa gcccctgatc tattatgcat ccactctggc atctggggtc 180
ccatcgcggt ttaaaggcag tggatctggg acacagttca ctctcaccat cagcgacgtg 240
cagtgtgacg atgctgccac ttactactgt gcaggcgatt atagtagtag tagtgatatg 300
tgtattttcg gcggagggac cgagctggaa atcaaag 337
<210> 157
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 157
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Leu Asp Leu Ser Ser Tyr Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Ala Gln Tyr Phe Asn Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
<210> 158
<211> 109
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 158
Glu Leu Asp Met Thr Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Ser Ile Asn Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Tyr Arg His Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Glu Tyr Ala Ser Asp Ser
85 90 95
Asp Asn His Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Leu
100 105
<210> 159
<211> 123
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 159
Glu Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Ile
20 25 30
Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Gln Ile Thr Ser Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Met Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Gly Arg Arg Gly Tyr Gly Ala Tyr Ala Gly Thr Gly Ala Ser Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 160
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 160
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Ala Ser Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Asn Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Ala Gly
85 90 95
Tyr Ile Trp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 161
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 161
Glu Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Phe Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Ala Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asn Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ile Asp Ser Asp Ser Pro Thr Thr Thr Ala Tyr Ala Asn Trp
50 55 60
Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Gly Pro Val Arg Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 162
<211> 111
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 162
Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly Gly Thr Val Ser
1 5 10 15
Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Lys Asn Ala Tyr Leu Ser
20 25 30
Tyr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Ala Glu Tyr Ser Asn
85 90 95
Asp Ser Asp Asn Gly Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 163
<211> 123
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 163
Glu Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Ile Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Gly His Ile Tyr Tyr Ala
50 55 60
Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Thr Ser Ser Thr Thr
65 70 75 80
Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Phe Cys Thr Arg Asp Asn Tyr Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ser Lys Leu
100 105 110
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
<210> 164
<211> 112
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 164
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Asn Arg Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Val Tyr Tyr Ala Ala Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Gln Ser Thr Leu Thr Ile Ala Asp Val
65 70 75 80
Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Lys Thr Ala
85 90 95
Asp Ser Asp Gly Ile Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 165
<211> 115
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 165
Gln Ser Val Lys Glu Ser Glu Gly Gly Leu Val Gln Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Gly
20 25 30
Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala
35 40 45
Tyr Ile Gly Leu Ser Ser Glu Ile Thr Tyr Tyr Ala Gly Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Pro Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu Gln
65 70 75 80
Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Val Arg
85 90 95
Asp Leu Tyr His Ser Asn Gly Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Ile Ser Ser
115
<210> 166
<211> 112
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 166
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Val Ser Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Asn Arg Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val
65 70 75 80
Gln Cys Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Ala Phe Lys Gly Tyr
85 90 95
Gly Thr Asp Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 167
<211> 123
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 167
Glu Gln Ser Val Lys Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Trp Val Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Ser Ser Pro Thr Gly Ala Ile Tyr Tyr Ala
50 55 60
Thr Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Thr Ser Ser Thr Thr
65 70 75 80
Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr
85 90 95
Phe Cys Thr Arg Asp Asn Phe Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ser Lys Leu
100 105 110
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
<210> 168
<211> 112
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 168
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Lys Ser Val Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asp Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Asn Arg Cys Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Cys Ser Gly Ser Gly Thr Arg Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Lys Thr Ala
85 90 95
Asp Ser Asp Gly Leu Gly Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 169
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 169
Glu Gln Ser Val Lys Glu Ser Glu Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ala Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Asp Thr Asp Asn Asp Ile Arg Thr Ala Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Gly Arg Gly Tyr Gly Ala Leu Arg Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Ile Ser Ser
115
<210> 170
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 170
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Ser Ile Asn Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Tyr Arg His
20 25 30
Tyr Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln
65 70 75 80
Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Glu Tyr Ala Ser Asp
85 90 95
Ser Asp Asn His Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 171
<211> 114
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 171
Gln Ser Val Lys Glu Ser Glu Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr His
20 25 30
Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Asn Asn Tyr Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly
50 55 60
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Met Thr
65 70 75 80
Ser Leu Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Ser Pro
85 90 95
Gly Ile Pro Gly Tyr Asn Ser Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile
100 105 110
Ser Ser
<210> 172
<211> 113
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 172
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Thr Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Gln Asn Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Asn Arg Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Tyr Asp Cys
85 90 95
Arg Ser Ser Asp Cys Asp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 173
<211> 124
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 173
Ser Ser Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ile Ala Ser Ser Ser Ser His Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Gly Asn Arg Gly Tyr Leu Tyr Ala Gly Asp Phe Asn
100 105 110
Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 174
<211> 111
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 174
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Cys
65 70 75 80
Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Ser Tyr Ser Asn
85 90 95
Val Asp Asn Asn Ile Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 175
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 175
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Glu Gly Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asp Leu Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Val Cys Ile Asp Gly Gly Gly Gly Glu Pro Thr Ala Tyr Pro Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Asp Ala Gly Ala Gly Asn Ala Phe Ser Leu Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
115 120
<210> 176
<211> 110
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 176
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Ser Cys Gln Ser Ser Gln Ser Val Tyr Leu Gln
20 25 30
Asn Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu
65 70 75 80
Glu Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Gly Tyr Ser Gly
85 90 95
Tyr Ile Asn Ser Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 177
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 177
Gln Ser Val Lys Glu Ser Glu Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Ser Tyr
20 25 30
Phe Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Thr Val Ile Ser Arg Lys Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ala Thr Thr Val Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Thr Ile Glu Arg Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 178
<211> 112
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 178
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Glu Ser Val Tyr Asn Asn
20 25 30
Tyr Arg Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Ala Ile Ser Asp Val
65 70 75 80
Val Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Val Gly Tyr Lys Ser Gly
85 90 95
Tyr Ile Asp Ser Ile Pro Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
<210> 179
<211> 111
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 179
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Asn Asn Tyr Asn
20 25 30
Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala
35 40 45
Arg Ile Trp Asn Gly Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu Gln
65 70 75 80
Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg
85 90 95
Asn Phe Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
100 105 110
<210> 180
<211> 112
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический полипептид
<400> 180
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Ala Ser Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Pro
35 40 45
Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val
65 70 75 80
Gln Cys Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Asp Tyr Ser Ser
85 90 95
Ser Ser Asp Met Cys Ile Phe Gly Gly Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<---
Claims (125)
1. Выделенное моноклональное антитело, где антитело специфически связывается с EGFL6 и содержит:
(I)
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:10;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:11;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:12;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:82;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:83; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:84;
(II)
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:28;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:29;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:30;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:99;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:100; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:101;
(III)
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:34;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:35;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:36;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:104;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:100; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:105;
(IV)
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:64;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:65;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:66;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:126;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:127; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:128; или
(V)
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:70;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:71;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:72;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:131;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:100; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:132.
2. Выделенное антитело по п. 1, где антитело содержит:
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:10;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:11;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:12;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:82;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:83; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:84.
3. Выделенное антитело по п. 1, где антитело содержит:
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:28;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:29;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:30;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:99;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:100; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:101.
4. Выделенное антитело по п. 1, где антитело содержит:
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:34;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:35;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:36;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:104;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:100; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:105.
5. Выделенное антитело по п. 1, где антитело содержит:
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:64;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:65;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:66;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:126;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:127; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:128.
6. Выделенное антитело по п. 1, где антитело содержит:
(a) первую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:70;
(b) вторую CDR VH, идентичную SEQ ID NO:71;
(c) третью CDR VH, идентичную SEQ ID NO:72;
(d) первую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:131;
(e) вторую CDR VL, идентичную SEQ ID NO:100; и
(f) третью CDR VL, идентичную SEQ ID NO:132.
7. Антитело по п. 1, где антитело содержит
домен VH, идентичный домену VH c SEQ ID NO:159, и
домен VL, идентичный домену VL c SEQ ID NO:160.
8. Антитело по п. 1, где антитело содержит
домен VH, идентичный домену VH c SEQ ID NO:165, и
домен VL, идентичный домену VL c SEQ ID NO:166.
9. Антитело по п. 1, где антитело содержит
домен VH, идентичный домену VH c SEQ ID NO:167, и
домен VL, идентичный домену VL c SEQ ID NO:168.
10. Антитело по п. 1, где антитело содержит
домен VH, идентичный домену VH c SEQ ID NO:177, и
домен VL, идентичный домену VL c SEQ ID NO:178.
11. Антитело по п. 1, где антитело содержит
домен VH, идентичный домену VH c SEQ ID NO:179, и
домен VL, идентичный домену VL c SEQ ID NO:180.
12. Антитело по любому из пп. 1-11, где антитело является рекомбинантным.
13. Антитело по п. 1, где антитело представляет собой IgG, IgM, IgA или его антигенсвязывающий фрагмент.
14. Антитело по любому из пп. 1-11, где антитело представляет собой Fab', F(ab')2, F(ab')3, моновалентный scFv, бивалентный scFv или однодоменное антитело.
15. Антитело по любому из пп. 1-6, где антитело является человеческим, гуманизированным антителом или деиммунизированным антителом.
16. Конъюгат антитело-лекарственное средство для профилактики или лечения заболевания или расстройства, связанного с сигнальным путем EGFL6, содержащий антитело по любому из пп. 1-11 и визуализирующий агент, химиотерапевтический агент, токсин или радионуклид.
17. Конъюгат по п. 16, где конъюгат содержит токсин.
18. Конъюгат по п. 17, где токсин представляет собой ауристатин.
19. Конъюгат по п. 17, где токсин представляет собой монометилауристатин E (MMAE).
20. Композиция для лечения EGFL6-позитивной злокачественной опухоли, содержащая эффективное количество антитела по любому из пп. 1-11 в фармацевтически приемлемом носителе.
21. Выделенная полинуклеотидная молекула, кодирующая антитело по любому из пп. 1-11, где полинуклеотидная молекула содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую антитело по любому из пп. 1-11.
22. Выделенная полинуклеотидная молекула, кодирующая домен VH антитела по любому из пп. 1-11, где домен VН содержит
CDR 1-3 домена VH с SEQ ID NO:10, 11 и 12;
CDR 1-3 домена VH с SEQ ID NO:28, 29 и 30;
CDR 1-3 домена VH с SEQ ID NO:34, 35 и 36;
CDR 1-3 домена VH с SEQ ID NO:64, 65 и 66; или
CDR 1-3 домена VH с SEQ ID NO:70, 71 и 72.
23. Выделенная полинуклеотидная молекула, кодирующая домен VL антитела по любому из пп. 1-11, где домен VL содержит
CDR 1-3 домена VL с SEQ ID NO:82, 83 и 84;
CDR 1-3 домена VL с SEQ ID NO:99, 100 и 101;
CDR 1-3 домена VL с SEQ ID NO:104, 100 и 105;
CDR 1-3 домена VL с SEQ ID NO:126, 127 и 128; или
CDR 1-3 домена VL с SEQ ID NO:131, 100 и 132.
24. Вектор экспрессии, кодирующий антитело по любому из пп. 1-11 и содержащий выделенную полинуклеотидную молекулу по п. 21.
25. Клетка-хозяин для продукции антитела по любому из пп. 1-11, где клетка-хозяин содержит вектор по п. 24.
26. Клетка-хозяин по п. 25, где клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего, клетку дрожжей, клетку бактерий, клетку Реснитчатых или клетку насекомых.
27. Способ получения антитела по любому из пп. 1-11, включающий:
(a) экспрессию одной или более молекул полинуклеотидов, кодирующих цепи VL и VH антитела по любому из пп. 1-11 в клетке; и
(b) очистку антитела из клетки.
28. Способ лечения больного, страдающего EGFL6-позитивной злокачественной опухолью, включающий введение больному эффективного количества антитела по любому из пп. 1-11.
29. Способ по п. 28, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак головы и шеи, рак предстательной железы, рак пищевода, рак трахеи, рак кожи, рак мозга, рак печени, рак мочевого пузыря, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак матки, рак шейки матки, рак яичек, рак толстой кишки, рак прямой кишки или рак кожи.
30. Способ по п. 28, где злокачественная опухоль представляет собой эпителиальный рак.
31. Способ по п. 28, где злокачественная опухоль представляет собой колоректальную аденокарциному, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, рак молочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак яичников, светлоклеточную карциному почек, рак легкого или рак почки.
32. Способ по п. 28, где антитело находится в фармацевтически приемлемой композиции.
33. Способ по п. 28, где антитело вводят системно.
34. Способ по п. 28, где антитело вводят внутривенно, внутрикожно, внутриматочно, внутримышечно, внутрибрюшинно, подкожно или применяют местно.
35. Способ по п. 28, дополнительно включающий проведение по меньшей мере второй противораковой терапии у больного.
36. Способ по п. 35, где вторая противораковая терапия представляет собой хирургическую терапию, химиотерапию, лучевую терапию, криотерапию, гормональную терапию, иммунотерапию или цитокиновую терапию.
37. Способ обнаружения злокачественной опухоли у индивида, включающий тестирование на наличие повышенного EGFL6 относительно контроля в образце индивида, где тестирование включает приведение образца в контакт с антителом по любому из пп. 7-11.
38. Способ по п. 37, дополнительно определенный как способ in vitro.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662291987P | 2016-02-05 | 2016-02-05 | |
US62/291,987 | 2016-02-05 | ||
PCT/US2017/016659 WO2017136807A1 (en) | 2016-02-05 | 2017-02-06 | Egfl6 specific monoclonal antibodies and methods of their use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018131611A RU2018131611A (ru) | 2020-03-05 |
RU2018131611A3 RU2018131611A3 (ru) | 2020-05-19 |
RU2779902C2 true RU2779902C2 (ru) | 2022-09-15 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2415870C2 (ru) * | 2006-03-16 | 2011-04-10 | Дженентек, Инк. | Антитела к egfl7 и способы их применения |
WO2014150720A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to inhibiting cancer cell growth and/or proliferation |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2415870C2 (ru) * | 2006-03-16 | 2011-04-10 | Дженентек, Инк. | Антитела к egfl7 и способы их применения |
WO2014150720A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to inhibiting cancer cell growth and/or proliferation |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CHIM S.M. et al. EGFL6 Promotes Endothelial Cell Migration and Angiogenesis through the Activation of Extracellular Signal-regulated Kinase, Journal of Biological Chemistry, 2011, vol. 286, no. 25, pp.22035-22046. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11033634B2 (en) | Light chain variable regions | |
US11174320B2 (en) | HER3 specific monoclonal antibodies for diagnostic and therapeutic use | |
US20210130450A1 (en) | Egfl6 specific monoclonal antibodies and methods of their use | |
JP2017534251A (ja) | Agr2およびその受容体c4.4aに対する遮断モノクローナル抗体 | |
EP2948478A1 (en) | Antibodies targeting cdh19 for melanoma | |
US20220056124A1 (en) | Monoclonal antibodies against endotrophin and the use thereof | |
US10759857B2 (en) | JAM-C antibodies and methods for treatment of cancer | |
RU2779902C2 (ru) | Egfl6-специфические моноклональные антитела и способы их применения | |
US10729781B2 (en) | LGR4 specific monoclonal antibodies and methods of their use | |
WO2023278391A1 (en) | Antibodies specific to nell2 and methods of use |