JP6492321B2

JP6492321B2 - Process for producing [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate

Info

Publication number: JP6492321B2
Application number: JP2015060043A
Authority: JP
Inventors: さゆり田村; 伸和米澤; 照義古賀
Original assignee: Osaka Synthetic Chemical Laboratories Inc
Current assignee: Osaka Synthetic Chemical Laboratories Inc
Priority date: 2015-03-23
Filing date: 2015-03-23
Publication date: 2019-04-03
Anticipated expiration: 2035-03-23
Also published as: JP2016179952A

Description

本発明は［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の製造方法に関する。 The present invention relates to a process for producing [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate.

前記［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物は、下記式（１ａ） The [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate has the following formula (1a)

で表され（以下、化合物（１ａ）又は一水和物という場合がある）、優れた骨吸収抑制作用、抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有し、例えばＰａｇｅｔ病、高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症、慢性関節リウマチなどの治療に有用なものとして報告されている（特許文献１）。
化合物（１ａ）（一水和物）の製造方法としては、下記式（５） (Hereinafter sometimes referred to as compound (1a) or monohydrate) and has excellent bone resorption inhibitory action, anti-inflammatory action, and antipyretic analgesic action, for example, Paget's disease, hypercalcemia, cancer It has been reported as useful for the treatment of bone metastasis, osteoporosis, rheumatoid arthritis, etc. (Patent Document 1).
As a manufacturing method of a compound (1a) (monohydrate), following formula (5)

で表される２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（以下、化合物（５）又はイミダゾピリジニル酢酸という場合がある）を原料として下記式（３） 2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid (hereinafter sometimes referred to as compound (5) or imidazopyridinyl acetic acid) represented by the following formula (3)

で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸又はその塩（以下、化合物（３）又はビスホスホン酸結合体という）を合成し、この化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）から前記化合物（１ａ）（一水和物）を得る方法が知られている。中でも前記化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）から化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を合成する方法としては、例えば、
（ａ）化合物（５）、亜りん酸、クロルベンゼンの混合液に三塩化リンを滴下する方法（特許文献１）、
（ｂ）化合物（５）、亜りん酸、トルエンの混合物にオキシ塩化リンを滴下する方法（特許文献２）、
（ｃ）化合物（５）、８５％リン酸、ジグリムの混合物に三塩化リンを滴下する方法（特許文献３）、
（ｄ）化合物（５）、亜リン酸、スルホランの混合物に三塩化リンを滴下する方法（特許文献４）、
などが知られている。 [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid or a salt thereof (hereinafter referred to as compound (3) or a bisphosphonic acid conjugate) is synthesized. A method for obtaining the compound (1a) (monohydrate) from the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) is known. Among them, as a method for synthesizing the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) from the compound (5) (imidazopyridinyl acetic acid), for example,
(A) A method in which phosphorus trichloride is added dropwise to a mixture of compound (5), phosphorous acid, and chlorobenzene (Patent Document 1),
(B) A method of adding phosphorus oxychloride dropwise to a mixture of compound (5), phosphorous acid and toluene (Patent Document 2),
(C) A method of adding phosphorus trichloride dropwise to a mixture of compound (5), 85% phosphoric acid and diglyme (Patent Document 3),
(D) A method of adding phosphorus trichloride dropwise to a mixture of compound (5), phosphorous acid, and sulfolane (Patent Document 4),
Etc. are known.

また特許文献５にも、前記化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）から化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を合成する方法が開示されており、この化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を化合物（１ａ）（一水和物）として単離する方法が開示されている。さらにこの特許文献５には、前記化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を下記式（２ｃ） Patent Document 5 also discloses a method of synthesizing compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) from compound (5) (imidazopyridinyl acetic acid), and this compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) is disclosed. ) Is isolated as compound (1a) (monohydrate). Further, in Patent Document 5, the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) is represented by the following formula (2c):

で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸ナトリウム三水和物として単離する事も開示されている。 [1-Hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonate sodium trihydrate represented by the following formula is also disclosed.

特開平２−１３８２８８号公報JP-A-2-138288 特開平１１−２６９１８４号公報JP 11-269184 A 国際公開第２００７／１０９５４２号パンフレットInternational Publication No. 2007/109542 Pamphlet 国際公開第２００５／０４４８３１号パンフレットInternational Publication No. 2005/044831 Pamphlet 国際公開第９４／００４６２号パンフレットInternational Publication No. 94/00462 Pamphlet

しかし、前記化合物（１ａ）（一水和物）を高純度で単離することは難しく、例えば、化合物（１ａ）（一水和物）の晶析を複数回繰り返しても、純度はなかなか向上しない。本発明は上記の様な事情に着目してなされたものであって、その目的は、高純度の化合物（１ａ）（一水和物）を容易に製造することにある。 However, it is difficult to isolate the compound (1a) (monohydrate) with high purity. For example, even if the crystallization of the compound (1a) (monohydrate) is repeated several times, the purity is quite improved. do not do. The present invention has been made paying attention to the above-described circumstances, and an object thereof is to easily produce a high-purity compound (1a) (monohydrate).

本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、純度が向上しない原因の一つとして特定の不純物（以下、ＲＲＴ１．２不純物という）の除去が極めて困難であった事を突き止めた。そして、化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）から直接、化合物（１ａ）（一水和物）を単離するのではなく、前記化合物（３）から一旦、化合物（２ｃ）などの様な三水和物を単離した後、この三水和物を再度水に溶解し、そこから化合物（１ａ）（一水和物）を単離すれば、特定の不純物（以下、ＲＲＴ１．２不純物）を除去可能となり、該一水和物を簡便に高純度で取得できる事を見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that it is extremely difficult to remove a specific impurity (hereinafter referred to as RRT1.2 impurity) as one of the causes that the purity does not improve. I found out. Then, instead of directly isolating the compound (1a) (monohydrate) from the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate), the compound (3) is temporarily separated from the compound (3c) such as the compound (2c). After isolating the hydrate, the trihydrate is dissolved again in water, and the compound (1a) (monohydrate) is isolated therefrom to isolate a specific impurity (hereinafter referred to as RRT1.2 impurity). It was found that the monohydrate can be easily obtained with high purity, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明に係る［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の製造方法は、
下記式（３） That is, the method for producing [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate according to the present invention includes:
Following formula (3)

で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸又はその塩を含む第１の水溶液から固体を析出させ、下記式（２ａ） A solid is precipitated from a first aqueous solution containing [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid or a salt thereof represented by the following formula (2a):

（式中、Ｍはアルカリ金属を示す）
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸塩三水和物を得る第１単離工程、
前記第１単離工程で得られた前記三水和物を水に溶解した第２の水溶液を酸で処理して固体を析出させ、下記式（１ａ） (In the formula, M represents an alkali metal)
A first isolation step to obtain [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonate trihydrate represented by
A second aqueous solution obtained by dissolving the trihydrate obtained in the first isolation step in water is treated with an acid to precipitate a solid, and the following formula (1a)

で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）］エチリデン］ビスホスホン酸一水和物を得る第２単離工程とを含む。 And a second isolation step to obtain [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl)] ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate represented by the formula:

前記第２単離工程での固体析出時の温度は、例えば、０〜８０℃である。また前記第２単離工程で固体が析出した後、この析出物を温度０〜８０℃で熟成してもよい。前記第２単離工程では、通常、ｐＨを２．０未満にして固体を析出させる。一方、前記第１単離工程では、通常、ｐＨを２．０以上６以下にして固体を析出させる。
前記第１単離工程の水溶液は、下記式（５） The temperature at the time of solid precipitation in the second isolation step is, for example, 0 to 80 ° C. Further, after the solid is precipitated in the second isolation step, the precipitate may be aged at a temperature of 0 to 80 ° C. In the second isolation step, the solid is usually precipitated at a pH of less than 2.0. On the other hand, in the first isolation step, the solid is usually precipitated at a pH of 2.0 or more and 6 or less.
The aqueous solution of the first isolation step has the following formula (5)

で表される２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸と亜リン酸とを、有機スルホン酸存在下、三ハロゲン化リンと反応させて得られる反応生成物を用いて調製してもよい。例えば、前記反応で得られる反応生成物を水と混合することで下記式（４） A reaction product obtained by reacting 2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid and phosphorous acid represented by the following formula with phosphorus trihalide in the presence of an organic sulfonic acid is used. May be prepared. For example, by mixing the reaction product obtained by the above reaction with water, the following formula (4)

（式中、Ｘは水素原子又はアルカリ金属を示し、ｎは０〜３の整数を示す）
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸系固体を析出させ、得られた固体を水に溶解して前記第１単離工程の水溶液を調製することができる。 (In the formula, X represents a hydrogen atom or an alkali metal, and n represents an integer of 0 to 3).
[1-Hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid solid represented by the following formula: An aqueous solution for the separation step can be prepared.

本発明によれば化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）から一旦、化合物（２ａ）（三水和物）を単離した後、この三水和物を再度水に溶解し、そこから化合物（１ａ）（一水和物）を単離している為、該一水和物を簡便に高純度で取得できる。 According to the present invention, after once isolating compound (2a) (trihydrate) from compound (3) (bisphosphonic acid conjugate), this trihydrate is dissolved again in water, from which compound (2 Since 1a) (monohydrate) is isolated, the monohydrate can be easily obtained with high purity.

１．第１単離工程
１．１．溶解段階
本発明は、下記式（１ａ） 1. First isolation step 1.1. Dissolution stage The present invention is represented by the following formula (1a)

で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）］エチリデン］ビスホスホン酸一水和物を得る第２単離工程に先だって、下記式（２ａ） Prior to the second isolation step to obtain [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl)] ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate represented by the following formula (2a)

（式中、Ｍはアルカリ金属を示す。好ましくはナトリウム、カリウムなどであり、特に好ましくはナトリウムである。）
で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸塩三水和物を得る第１単離工程を行う点に特徴がある。第１単離工程で得られた三水和物を用いて一水和物を得ることによって、該一水和物を、簡便に高純度で取得できる。
この第１単離工程では、下記式（３） (In the formula, M represents an alkali metal, preferably sodium, potassium, etc., particularly preferably sodium.)
[1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonate trihydrate represented by formula (1) is characterized by performing a first isolation step. By obtaining a monohydrate using the trihydrate obtained in the first isolation step, the monohydrate can be easily obtained with high purity.
In this first isolation step, the following formula (3)

で表される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸又はその塩を含む第１の水溶液から固体を析出させ、前記式（２ａ）の化合物を取得する。 A solid is precipitated from a first aqueous solution containing [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid or a salt thereof represented by the formula (2a): Get the compound.

前記化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩の入手方法は特に限定されず、その詳細については後述する。また用いる化合物（３）又はその塩の高速液体クロマトグラフィー上の純度（面積率）も特に限定されず、例えば、８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上であり、例えば、９９．５％以下、または９９．０％以下、特に９５％以下であってもよい。またＲＲＴ１．２不純物（後述する実施例参照）の量（高速液体クロマトグラフィーによる主ピークに対する面積率）は、例えば、０．０５〜３％程度、或いは０．１〜２％程度、特に０．１５〜１％程度である。 The method for obtaining the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) or a salt thereof is not particularly limited, and details thereof will be described later. Further, the purity (area ratio) on the high performance liquid chromatography of the compound (3) or a salt thereof used is not particularly limited, and is, for example, 80% or more, preferably 85% or more, more preferably 90% or more. It may be 99.5% or less, or 99.0% or less, particularly 95% or less. The amount of RRT1.2 impurities (see Examples described later) (area ratio relative to the main peak by high performance liquid chromatography) is, for example, about 0.05 to 3%, or about 0.1 to 2%, and particularly preferably It is about 15 to 1%.

この様な化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩の水溶液を調製するのに使用される水の量は、化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）１重量部に対して、例えば、２重量部以上、好ましくは５重量部以上、より好ましくは７重量部以上であり、例えば、２０重量部以下、好ましくは１７重量部以下、より好ましくは１３重量部以下である。 The amount of water used to prepare such an aqueous solution of compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) or a salt thereof is, for example, 1 part by weight of compound (3) (bisphosphonic acid conjugate), 2 parts by weight or more, preferably 5 parts by weight or more, more preferably 7 parts by weight or more, for example, 20 parts by weight or less, preferably 17 parts by weight or less, more preferably 13 parts by weight or less.

化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を水に溶解するには、塩基などを用いて液性を中性又はアルカリ性にすればよい。化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）は、中性又はアルカリ性の水に溶解する。この溶解時のｐＨは、例えば、６超、好ましくは７以上であり、８以上であってもよい。ｐＨの上限は特に限定されないが、例えば、１４以下、好ましくは１０以下、より好ましくは８未満である。ｐＨを高くし過ぎないことで塩基の使用量を低減できる。また化合物（３）を三水和物として析出させるには、後述する様に、酸などを添加してｐＨを例えば６未満にする必要があり、溶解時のｐＨを高くし過ぎないようにすることで、この一水和物析出時の酸の使用量も低減できる。 In order to dissolve the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) in water, the liquid may be neutralized or alkaline using a base or the like. Compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) is soluble in neutral or alkaline water. The pH at the time of dissolution is, for example, more than 6, preferably 7 or more, and may be 8 or more. Although the upper limit of pH is not specifically limited, For example, it is 14 or less, Preferably it is 10 or less, More preferably, it is less than 8. The amount of base used can be reduced by not increasing the pH too high. Further, in order to precipitate the compound (3) as a trihydrate, it is necessary to add an acid or the like to make the pH less than 6, for example, as described later, so that the pH at the time of dissolution is not too high. Thus, the amount of acid used during precipitation of the monohydrate can also be reduced.

化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の溶解に使用する塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基が好ましい。アルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどが挙げられ、特に好ましくはナトリウムである。好ましい無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが含まれる。 The base used for dissolving the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) is preferably an inorganic base such as an alkali metal hydroxide, alkali metal carbonate, or alkali metal bicarbonate. Examples of the alkali metal include sodium and potassium, and sodium is particularly preferable. Preferred inorganic bases include sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate and the like.

塩基は、そのまま（例えば、固体のまま）用いてもよく、水溶液に調製してから用いてもよい。また化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）と水とを混合した後、塩基（その水溶液を含む）を添加してもよく、塩基の水溶液を調製してから、この調製液に化合物（３）を添加してもよい。
塩基の量は、溶解時のｐＨが上記の範囲になる範囲で適宜選択できる。 The base may be used as it is (for example, as a solid), or may be used after preparing an aqueous solution. Further, after mixing the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) and water, a base (including an aqueous solution thereof) may be added, and after preparing an aqueous solution of the base, the compound (3) May be added.
The amount of the base can be appropriately selected within the range where the pH at the time of dissolution is in the above range.

溶解時の温度は特に限定されないが、通常、溶媒（水）の固化温度以上、例えば、０℃以上、好ましくは２０℃以上、より好ましくは５０℃以上であり、通常、溶媒（水）の還流温度以下、例えば、１００℃以下、好ましくは９０℃以下である。 The temperature at the time of dissolution is not particularly limited, but is usually not lower than the solidification temperature of the solvent (water), for example, 0 ° C. or higher, preferably 20 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher. The temperature is not higher than, for example, 100 ° C. or lower, preferably 90 ° C. or lower.

１．２．析出段階
以上の様にして化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を水に溶解した後、この水溶液から固体を析出させ、前記化合物（２ａ）（三水和物）を取得する。固体を析出させるには、例えば、酸によってｐＨを２．０以上、６以下に調整すればよい。ｐＨが低すぎると、一水和物が析出しやすくなる。ｐＨが高すぎると、三水和物の析出量が低下する。前記ｐＨは、２．５以上、特に３．０以上にするのが好ましく、また５．５以下、特に５．０以下にするのが好ましい。 1.2. Precipitation stage After dissolving the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) in water as described above, a solid is precipitated from this aqueous solution to obtain the compound (2a) (trihydrate). In order to precipitate the solid, for example, the pH may be adjusted to 2.0 or more and 6 or less with an acid. If the pH is too low, monohydrate tends to precipitate. If the pH is too high, the amount of trihydrate deposited decreases. The pH is preferably 2.5 or more, particularly 3.0 or more, and is preferably 5.5 or less, particularly 5.0 or less.

前記固体の析出に使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢酸、クエン酸などの有機酸（特に有機カルボン酸）が例示できる。化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の水溶液にこれら酸を、そのまま（純品のまま）添加してもよく、事前に水溶液にしてから添加してもよい。 Examples of the acid used for precipitation of the solid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid and citric acid (particularly organic carboxylic acids). These acids may be added to the aqueous solution of the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) as it is (as it is as a pure product) or may be added after making it into an aqueous solution in advance.

酸を添加してｐＨを調整する時の温度は特に制限されず、通常、溶媒（水）の固化温度以上、例えば、０℃以上、好ましくは２０℃以上、より好ましくは５０℃以上であり、通常、溶媒（水）の還流温度以下、例えば、１００℃以下、好ましくは９０℃以下である。 The temperature when adjusting the pH by adding an acid is not particularly limited, and is usually not lower than the solidification temperature of the solvent (water), for example, 0 ° C. or higher, preferably 20 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher, Usually, it is not higher than the reflux temperature of the solvent (water), for example, 100 ° C. or lower, preferably 90 ° C. or lower.

ｐＨ調整後は、そのままの温度で攪拌することで固体を析出してもよく、必要に応じて冷却してもよい。ｐＨ調整後の攪拌温度は、溶媒（水）の固化温度以上、例えば、０℃以上、好ましくは３℃以上、より好ましくは５℃以上であり、通常、溶媒（水）の還流温度以下、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下、特に好ましくは１０℃以下である。 After the pH adjustment, the solid may be precipitated by stirring at the same temperature, or may be cooled as necessary. The stirring temperature after pH adjustment is not lower than the solidification temperature of the solvent (water), for example, 0 ° C. or higher, preferably 3 ° C. or higher, more preferably 5 ° C. or higher. 100 ° C. or less, preferably 50 ° C. or less, more preferably 30 ° C. or less, and particularly preferably 10 ° C. or less.

固体の析出時又は析出後には、必要に応じて、濃縮してもよく、水と相溶性のある有機溶媒を共存させてもよい。濃縮したり有機溶媒を共存させることで、析出量を増加できる。有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類などが例示できる。 At or after the precipitation of the solid, if necessary, it may be concentrated or an organic solvent compatible with water may be allowed to coexist. By concentrating or coexisting an organic solvent, the amount of precipitation can be increased. Examples of the organic solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, ethers such as tetrahydrofuran and ethylene glycol dimethyl ether, and the like.

有機溶媒の量は、用いた化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩１重量部に対して、例えば、０重量部以上、好ましくは１重量部以上、より好ましくは２重量部以上であり、例えば、３０重量部以下、好ましくは２０重量部以下、より好ましくは１０重量部以下である。 The amount of the organic solvent is, for example, 0 part by weight or more, preferably 1 part by weight or more, more preferably 2 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) or salt thereof used. For example, 30 parts by weight or less, preferably 20 parts by weight or less, more preferably 10 parts by weight or less.

析出した化合物（２ａ）（三水和物）は、公知の固液分離手段、例えば、濾過、遠心分離などによって単離できる。単離した化合物（２ａ）（三水和物）は、必要に応じて乾燥してもよく、乾燥することなく次の第２単離工程で用いてもよい。なお上記第１単離工程は、通常、１回だけ実施するが、必要により、複数回繰り返してもよい。 The precipitated compound (2a) (trihydrate) can be isolated by a known solid-liquid separation means such as filtration and centrifugation. The isolated compound (2a) (trihydrate) may be dried as necessary, or may be used in the next second isolation step without being dried. The first isolation step is usually performed only once, but may be repeated a plurality of times if necessary.

以上のようにして第１単離工程で得られる化合物（２ａ）（三水和物）では、所定の不純物が除去される。この不純物は、化合物（１ａ）（一水和物）の単離を繰り返しても除去が困難である。そのため化合物（２ａ）（三水和物）の単離を経て化合物（１ａ）（一水和物）を単離することで、高純度の化合物（１ａ）（一水和物）を簡便に製造できる。具体的には化合物（２ａ）（三水和物）が含有するＲＲＴ１．２不純物の量（高速液体クロマトグラフィーによる主ピークに対する面積率）を、０．１０％以下、好ましくは０．０５％以下、特に０．０４％以下にできる。
また化合物（２ａ）（三水和物）の高速液体クロマトグラフィー上の純度（面積率）は、例えば、９８％以上、好ましくは９９．０％以上、より好ましくは９９．５％以上、特に９９．８％以上である。 In the compound (2a) (trihydrate) obtained in the first isolation step as described above, predetermined impurities are removed. This impurity is difficult to remove even after repeated isolation of compound (1a) (monohydrate). Therefore, compound (1a) (monohydrate) can be easily produced by isolating compound (1a) (monohydrate) through isolation of compound (2a) (trihydrate). it can. Specifically, the amount of RRT1.2 impurities contained in the compound (2a) (trihydrate) (area ratio with respect to the main peak by high performance liquid chromatography) is 0.10% or less, preferably 0.05% or less. In particular, it can be made 0.04% or less.
The purity (area ratio) of the compound (2a) (trihydrate) on high performance liquid chromatography is, for example, 98% or more, preferably 99.0% or more, more preferably 99.5% or more, particularly 99. .8% or more.

２．第２単離工程
２．１．溶解段階
第２単離工程では、前記第１単離工程で得られた化合物（２ａ）（三水和物）を水に溶解する。水の量は、化合物（２ａ）（三水和物）１重量部に対して、例えば、３重量部以上、好ましくは５重量部以上、より好ましくは７重量部以上であり、例えば、２５重量部以下、好ましくは２０重量部以下、より好ましくは１５重量部以下である。 2. Second isolation step 2.1. Dissolution Step In the second isolation step, the compound (2a) (trihydrate) obtained in the first isolation step is dissolved in water. The amount of water is, for example, 3 parts by weight or more, preferably 5 parts by weight or more, more preferably 7 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the compound (2a) (trihydrate). Part or less, preferably 20 parts by weight or less, more preferably 15 parts by weight or less.

化合物（２ａ）（三水和物）を水に溶解するには、前記第１単離工程の場合と同様、塩基などを用いて液性を中性又はアルカリ性にすればよい。溶解時のｐＨ、塩基の例、及び塩基の添加手順、溶解温度などは前記第１単離工程の場合と同様である。 In order to dissolve the compound (2a) (trihydrate) in water, the liquid may be neutralized or alkaline using a base or the like as in the case of the first isolation step. The pH during dissolution, the example of the base, the addition procedure of the base, the dissolution temperature, and the like are the same as in the case of the first isolation step.

２．２．析出段階
以上の様にして化合物（２ａ）（三水和物）を水に溶解した後、この水溶液を酸で処理して固体を析出させる。酸としては、第１単離工程で用いた酸と同様の酸を例示できる。 2.2. Precipitation stage After the compound (2a) (trihydrate) is dissolved in water as described above, this aqueous solution is treated with an acid to precipitate a solid. Examples of the acid include the same acids as those used in the first isolation step.

この析出段階のｐＨは、例えば、２．０未満、好ましくは１．５以下、より好ましくは１．３以下である。ｐＨが高いと、三水和物が析出しやすくなる。また前記ｐＨは、例えば、０．１以上、好ましくは０．５以上、より好ましくは０．８以上である。ｐＨが低すぎると回収率が低下する。 The pH of this precipitation stage is, for example, less than 2.0, preferably 1.5 or less, more preferably 1.3 or less. When the pH is high, trihydrate tends to precipitate. Moreover, the said pH is 0.1 or more, for example, Preferably it is 0.5 or more, More preferably, it is 0.8 or more. If the pH is too low, the recovery rate decreases.

固体の析出時の温度によって驚くべき事に析出固体の水和状態が変化する。析出温度が低いほど化合物（１ａ）（一水和物）が析出しやすく、析出温度が高いほど１／２モルの水が付着した固体が析出し易いことを本発明者らは突き止めた。１／２モル水の付着固体は、特許文献５（国際公開第９４／００４６２号パンフレット）に、化合物（４）（Ｘが水素であり、ｎが０である）としてその存在自体は開示されている。しかし、１／２モルの水が付着した固体が析出した場合、驚くべき事に後述する熟成処理によって、１／２モル水の付着固体を化合物（１ａ）（一水和物）に変えることができることも本発明者らは見いだした。そのため固体の析出時の温度は特に限定されない。この析出時の温度は、通常、溶媒（水）の固化温度以上、例えば、０℃以上、好ましくは２０℃以上、より好ましくは５０℃以上であり、通常、溶媒（水）の還流温度以下、例えば、１００℃以下、好ましくは９０℃以下である。 Surprisingly, the hydration state of the precipitated solid changes depending on the temperature at which the solid precipitates. The present inventors have found that the lower the precipitation temperature, the easier the compound (1a) (monohydrate) precipitates, and the higher the precipitation temperature, the easier it is to precipitate a solid with 1/2 mol of water attached thereto. The adhering solid of 1/2 mol water is disclosed in Patent Document 5 (WO94 / 00462 pamphlet) as compound (4) (X is hydrogen and n is 0). Yes. However, when a solid to which 1/2 mol of water is deposited precipitates, it is surprisingly possible to change the 1/2 mol of water to the compound (1a) (monohydrate) by aging treatment described later. We have also found that we can do it. Therefore, the temperature at the time of solid precipitation is not particularly limited. The temperature at the time of precipitation is usually not lower than the solidification temperature of the solvent (water), for example, 0 ° C. or higher, preferably 20 ° C. or higher, more preferably 50 ° C. or higher. For example, it is 100 ° C. or lower, preferably 90 ° C. or lower.

なお固体析出時の温度が低いほど、熟成処理を短時間化したり、不要にできる。熟成処理の負荷を低減する場合、固体析出時の温度は、例えば、８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。８０℃以下にすると、１／２モル水の付着固体は殆ど析出せず、化合物（１ａ）（一水和物）のみが析出する。 The lower the temperature during solid precipitation, the shorter the aging treatment can be made or unnecessary. When reducing the load of aging treatment, the temperature during solid precipitation is, for example, 80 ° C. or less, preferably 70 ° C. or less, more preferably 60 ° C. or less. When the temperature is set to 80 ° C. or lower, almost no ½ mol of adhered solid is precipitated, and only compound (1a) (monohydrate) is precipitated.

前記ｐＨ調整によって固体を析出した後、必要に応じて、さらに攪拌を継続することによって熟成をしてもよい。特に固体析出時の温度が高く（例えば、８０℃超）で１／２水の付着固体の割合が多くなった場合、適切な温度で熟成をすることで、この１／２水付着固体を化合物（１ａ）（一水和物）に変えることができる。熟成の温度は、例えば、０℃以上、８０℃以下であり、好ましくは７０℃以下であり、より好ましくは５０℃以下であり、特に好ましくは２０℃以下である。 After the solid is precipitated by the pH adjustment, it may be aged by further continuing stirring as necessary. In particular, when the temperature at the time of solid precipitation is high (for example, more than 80 ° C.) and the proportion of adhering solids of 1/2 water increases, this 1/2 water adhering solid is compounded by aging at an appropriate temperature. (1a) can be changed to (monohydrate). The aging temperature is, for example, 0 ° C. or higher and 80 ° C. or lower, preferably 70 ° C. or lower, more preferably 50 ° C. or lower, and particularly preferably 20 ° C. or lower.

なおこの変換には、熟成処理となる析出物が、１／２モル水付着固体と化合物（１ａ）（一水和物）との混合物であることが望ましい。析出物が１／２モル水付着固体のみであると、適切な温度で熟成しても、化合物（１ａ）（一水和物）への変換が極めて遅くなる場合があるが、このような場合は化合物（１ａ）（一水和物）を種晶として添加することで変換を促進させることもできる。種晶として添加する化合物（１ａ）（一水和物）の割合（モル基準）は、熟成前の１／２モル水付着固体に対して、例えば、１〜３０％、好ましくは３〜２０％、より好ましくは５〜１５％である。 For this conversion, it is desirable that the precipitate to be aged is a mixture of a ½ mol water adhering solid and the compound (1a) (monohydrate). If the precipitate is only ½ mol water-attached solid, the conversion to compound (1a) (monohydrate) may be extremely slow even when aging at an appropriate temperature. Can promote the conversion by adding the compound (1a) (monohydrate) as a seed crystal. The ratio (molar basis) of the compound (1a) (monohydrate) added as a seed crystal is, for example, 1 to 30%, preferably 3 to 20% with respect to the ½ mol water adhering solid before aging. More preferably, it is 5 to 15%.

固体の析出時又は析出後には、第１単離工程の場合と同様、必要に応じて濃縮してもよく、水と相溶性のある有機溶媒を共存させてもよい。また析出した化合物（１ａ）（一水和物）は、第１単離工程の場合と同様の手段によって単離でき、また必要に応じて乾燥してもよい。なお上記第２単離工程は、通常、１回だけ実施するが、必要により、複数回繰り返してもよい。
この様にして得られる化合物（１ａ）（一水和物）は、該化合物（１ａ）を複数回晶析しても除去し難かった不純物が大幅に低減されている。具体的には化合物（１ａ）（一水和物）が含有するＲＲＴ１．２不純物の量（高速液体クロマトグラフィーによる主ピークに対する面積率）を、０．１０％以下、好ましくは０．０５％以下、より好ましくは０．０４％以下にできる。 At the time of or after the precipitation of the solid, as in the case of the first isolation step, it may be concentrated as necessary, or an organic solvent compatible with water may be allowed to coexist. The precipitated compound (1a) (monohydrate) can be isolated by the same means as in the first isolation step, and may be dried as necessary. In addition, although the said 2nd isolation process is normally implemented only once, you may repeat in multiple times as needed.
In the compound (1a) (monohydrate) thus obtained, impurities that are difficult to remove even when the compound (1a) is crystallized a plurality of times are greatly reduced. Specifically, the amount of RRT1.2 impurity (area ratio relative to the main peak by high performance liquid chromatography) contained in compound (1a) (monohydrate) is 0.10% or less, preferably 0.05% or less. More preferably, it can be made 0.04% or less.

また化合物（１ａ）（一水和物）の高速液体クロマトグラフィー上の純度（面積率）は、例えば、９９．５％以上、好ましくは９９．８％以上、より好ましくは９９．９％以上、特に好ましくは９９．９５％以上である。上限は１００％であってもよく、９９．９９％であってもよい。 The purity (area ratio) of the compound (1a) (monohydrate) on high performance liquid chromatography is, for example, 99.5% or more, preferably 99.8% or more, more preferably 99.9% or more, Especially preferably, it is 99.95% or more. The upper limit may be 100% or 99.99%.

３．化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の製造方法
上記第１単離工程及び第２単離工程の原料となる化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）は、公知の化合物を水に溶解することで調製してもよく、例えば、前記特許文献１〜５の方法で得られた化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）を使用してもよい。しかし、これらの方法では、ビスホスホン酸結合体を生成する段階で、生成物が固化するという問題があった。生成物が固化すると、攪拌が困難となり、工業的規模での製造が難しくなる。本発明者らは、この固化現象を回避可能なより優れた化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の製造方法をも開発しており、こうした方法によって得られるビスホスホン酸結合体を前記第１単離工程の原料に用いることが好ましい。以下、本発明者らが開発した化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）の製造方法について説明する。 3. Method for Producing Compound (3) (Bisphosphonic Acid Conjugate) Compound (3) (bisphosphonic acid conjugate), which is a raw material for the first and second isolation steps, is obtained by dissolving a known compound in water. For example, you may use the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) obtained by the method of the said patent documents 1-5. However, these methods have a problem that the product is solidified at the stage of forming the bisphosphonic acid conjugate. When the product solidifies, stirring becomes difficult and production on an industrial scale becomes difficult. The present inventors have also developed a method for producing a better compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) capable of avoiding this solidification phenomenon, and the bisphosphonic acid conjugate obtained by such a method is the first unit. It is preferable to use it as a raw material for the separation step. Hereinafter, the manufacturing method of the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) developed by the present inventors will be described.

３．１．反応工程
固化現象が回避可能な新しい製造方法では、下記式（５） 3.1. Reaction process In a new production method capable of avoiding the solidification phenomenon, the following formula (5)

で表される２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸と亜リン酸とを、有機スルホン酸存在下、三ハロゲン化リンと反応させる。有機スルホン酸を存在させる事で、生成物であるビスホスホン酸結合体の固化現象を回避できる。 2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid and phosphorous acid are reacted with phosphorus trihalide in the presence of an organic sulfonic acid. The presence of the organic sulfonic acid can avoid the solidification phenomenon of the product bisphosphonic acid conjugate.

前記化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）は、市販品を購入してもよく、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１２巻、１２２〜１２６頁、１９６９年などに記載された公知の方法を利用することで入手してもよい。化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）はフリー体で使用してもよく、酸または塩基との塩の形態で使用してもよい。 The compound (5) (imidazopyridinyl acetic acid) may be purchased commercially, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 12, 122-126, 1969, etc. You may obtain by utilizing the well-known method described in (1). Compound (5) (imidazopyridinyl acetic acid) may be used in a free form or in the form of a salt with an acid or a base.

前記亜リン酸の量は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１モルに対して、例えば、１モル以上、好ましくは２モル以上であり、例えば、１０モル以下、好ましくは５モル以下である。 The amount of phosphorous acid is, for example, 1 mol or more, preferably 2 mol or more, for example, 10 mol or less, preferably 5 mol or less, relative to 1 mol of compound (5) (imidazopyridinylacetic acid). It is.

前記三ハロゲン化リンとしては、三フッ化リン、三塩化リン、三臭化リンなどが例示でき、好ましくは三塩化リンである。三ハロゲン化リンの量は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１モルに対して、例えば、１モル以上、好ましくは２モル以上、より好ましくは２．５モル以上であり、例えば、２０モル以下、好ましくは１５モル以下、より好ましくは１０モル以下である。
なお亜リン酸と三ハロゲン化リンの使用量の合計量（モル数の合計値）は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１モルに対して、２モル以上となる必要がある。 Examples of the phosphorus trihalide include phosphorus trifluoride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide and the like, preferably phosphorus trichloride. The amount of phosphorus trihalide is, for example, 1 mol or more, preferably 2 mol or more, more preferably 2.5 mol or more, relative to 1 mol of compound (5) (imidazopyridinylacetic acid). It is 20 mol or less, preferably 15 mol or less, more preferably 10 mol or less.
The total amount of phosphorous acid and phosphorus trihalide used (total number of moles) needs to be 2 moles or more per mole of compound (5) (imidazopyridinylacetic acid).

前記有機スルホン酸は、溶媒としての機能を有し、生成物の固化を抑制するのに有効である。この有機スルホン酸としては、メタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸などの芳香族スルホン酸などが例示でき、好ましくは脂肪族スルホン酸である。また有機スルホン酸の融点は、例えば、１２０℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは３０℃以下である。
有機スルホン酸の量は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１重量部に対して、例えば、０．５重量部以上、好ましくは１重量部以上、より好ましくは３重量部以上であり、例えば、２０重量部以下、好ましくは１０重量部以下、より好ましくは７重量部以下である。 The organic sulfonic acid has a function as a solvent and is effective in suppressing the solidification of the product. Examples of the organic sulfonic acid include aliphatic sulfonic acids such as methane sulfonic acid, aromatic sulfonic acids such as dodecylbenzene sulfonic acid, and the like, preferably aliphatic sulfonic acid. The melting point of the organic sulfonic acid is, for example, 120 ° C. or lower, preferably 50 ° C. or lower, more preferably 30 ° C. or lower.
The amount of the organic sulfonic acid is, for example, 0.5 parts by weight or more, preferably 1 part by weight or more, more preferably 3 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the compound (5) (imidazopyridinyl acetic acid). For example, it is 20 parts by weight or less, preferably 10 parts by weight or less, more preferably 7 parts by weight or less.

また前記反応では、有機スルホン酸が溶媒の機能を有するため、別の溶媒の使用は必須ではないが、必要に応じて別の溶媒を使用してもよい。別の溶媒としては、反応に対して不活性である限り特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒およびそれらの混合溶媒などが挙げられる。反応速度の点から、有機スルホン酸のみを溶媒として使用するのが特に好ましい。 Moreover, in the said reaction, since organic sulfonic acid has a function of a solvent, use of another solvent is not essential, but you may use another solvent as needed. The other solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, and examples thereof include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene; Examples thereof include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, and mixed solvents thereof. From the viewpoint of reaction rate, it is particularly preferable to use only organic sulfonic acid as a solvent.

別の溶媒の量は、化合物（５）（イミダゾピリジニル酢酸）１重量部に対して、例えば、０．５重量部以上、好ましくは１重量部以上、より好ましくは２重量部以上であり、例えば、１０重量部以下、好ましくは６重量部以下、より好ましくは５重量部以下である。 The amount of the other solvent is, for example, 0.5 parts by weight or more, preferably 1 part by weight or more, more preferably 2 parts by weight or more with respect to 1 part by weight of the compound (5) (imidazopyridinyl acetic acid). For example, it is 10 parts by weight or less, preferably 6 parts by weight or less, more preferably 5 parts by weight or less.

前記化合物（５）、亜リン酸、有機スルホン酸、及び三ハロゲン化リンは適当な順で混合でき、例えば、化合物（５）と亜リン酸と有機スルホン酸を混合して溶解した後、三ハロゲン化リンを添加してもよい。またこれらを混合して反応した後、さらに三ハロゲン化リンを追加してもよい。三ハロゲン化リンの添加時間は、特に制限されず、例えば、０．５〜１００時間の範囲で設定できる。また三ハロゲン化リンは、連続的に添加してもよく、複数回に分けて添加してもよい。反応温度は、通常２０〜１２０℃の範囲であり、好ましくは３０〜１１５℃の範囲である。反応時間は通常１〜１００時間の範囲であり、好ましくは１０〜５０時間の範囲である。さらに薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの適当な分析手段を利用して反応の進行状況をモニタリングしてもよい。 The compound (5), phosphorous acid, organic sulfonic acid, and phosphorus trihalide can be mixed in an appropriate order. For example, after compound (5), phosphorous acid, and organic sulfonic acid are mixed and dissolved, Phosphorus halide may be added. Moreover, after mixing and reacting these, phosphorus trihalide may be further added. The addition time of phosphorus trihalide is not particularly limited, and can be set, for example, in the range of 0.5 to 100 hours. Moreover, phosphorus trihalide may be added continuously or may be added in a plurality of times. The reaction temperature is usually in the range of 20 to 120 ° C, preferably in the range of 30 to 115 ° C. The reaction time is usually in the range of 1 to 100 hours, preferably in the range of 10 to 50 hours. Furthermore, the progress of the reaction may be monitored using an appropriate analytical means such as thin layer chromatography (TLC) or high performance liquid chromatography (HPLC).

３．２．固体回収工程
上記の様にして得られた反応生成物は、前記化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩の構造を有しており、このまま又は適当に精製した後、水に溶解することで前記第１単離工程の水溶液を調製してもよい。好ましくは精製した後で水に溶解する。精製方法としては公知の種々の精製方法を適宜採用できるが、化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩を固体として析出させ、固液分離によって固体を回収することで不純物を液相側に除去する事が望ましい。 3.2. Solid recovery step The reaction product obtained as described above has the structure of the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) or a salt thereof, and is dissolved in water after being purified as it is or appropriately. Thus, the aqueous solution of the first isolation step may be prepared. Preferably, it is dissolved in water after purification. Various known purification methods can be appropriately employed as the purification method. However, the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) or a salt thereof is precipitated as a solid, and the solid is recovered by solid-liquid separation to remove impurities. It is desirable to remove it.

この固体回収工程では、前記反応工程で得られる反応生成物を、水中、ｐＨを調整することで下記式（４） In this solid recovery step, the reaction product obtained in the reaction step is adjusted to the following formula (4) by adjusting pH in water.

（式中、Ｘは水素原子又はアルカリ金属を示し、ｎは０〜３の整数を示す）
(In the formula, X represents a hydrogen atom or an alkali metal, and n represents an integer of 0 to 3).

（式中、Ｍはアルカリ金属を示す）
(In the formula, M represents an alkali metal)

ビスホスホン酸系固体が析出するのに適したｐＨは、ｐＨ計の表示値で−１．５以上６以下程度の範囲から適宜設定できる。ｐＨが１．５以下の場合は化合物（１ｂ）（一水和物）が析出し易く、ｐＨが１．５超の場合は化合物（２ｂ）が析出し易い。また化合物（１ｂ）や（２ｂ）以外の水和形態の固体が析出することもあり、これらはいずれも化合物（４）（ビスホスホン酸系固体）に該当する。好ましいｐＨは、１．５超、より好ましくは２．０以上、特に好ましくは２．５以上であり、また５．５以下、より好ましくは５．０以下である。 The pH suitable for the precipitation of the bisphosphonic acid solid can be appropriately set from the range of about -1.5 or more and 6 or less as indicated by a pH meter. When the pH is 1.5 or less, the compound (1b) (monohydrate) is easily precipitated, and when the pH is more than 1.5, the compound (2b) is easily precipitated. Further, hydrated solids other than the compounds (1b) and (2b) may be precipitated, and these correspond to the compound (4) (bisphosphonic acid solid). Preferred pH is more than 1.5, more preferably 2.0 or more, particularly preferably 2.5 or more, and 5.5 or less, more preferably 5.0 or less.

前記ビスホスホン酸系固体の析出に使用される水の量は、例えば、仕込んだ２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））１重量部に対して、例えば、３重量部以上、好ましくは５重量部以上であり、例えば、３０重量部以下、好ましくは２０重量部以下、より好ましくは１０重量部以下である。水と反応混合物との混合手順は特に限定されず、水を反応混合物に加えてもよく、水に反応混合物を加えてもよい。 The amount of water used for precipitation of the bisphosphonic acid solid is, for example, 1 part by weight of charged 2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid (compound (5)). For example, 3 parts by weight or more, preferably 5 parts by weight or more, for example, 30 parts by weight or less, preferably 20 parts by weight or less, more preferably 10 parts by weight or less. The mixing procedure of water and the reaction mixture is not particularly limited, and water may be added to the reaction mixture, or the reaction mixture may be added to water.

前記ｐＨ調整には、通常、塩基が使用される。反応混合物が強い酸性を示す為である。塩基としては、第１単離工程で例示の塩基と同様のものが使用できる。また塩基を過剰に使用して液性を中性又は塩基性にした後、酸を加えて所定のｐＨに調整してもよい。酸としては、前記第１単離工程で例示の酸が適宜使用できる。前記塩基又は酸は、そのまま使用してもよく、水溶液にして使用してもよい。塩基又は酸を水溶液として使用する場合、この水溶液は、必要により、塩を含んでいてもよい。塩としては、ｐＨ調整に使用される前記酸と前記塩基とから生成し得る各種塩がいずれも使用でき、好ましくは塩化ナトリウム、硫酸ナトリウムなどのナトリウム塩が挙げられる。 For the pH adjustment, a base is usually used. This is because the reaction mixture shows strong acidity. As the base, the same bases as those exemplified in the first isolation step can be used. Moreover, after making a liquid property neutral or basic by using an excess of base, an acid may be added to adjust to a predetermined pH. As an acid, the acid illustrated in the said 1st isolation process can be used suitably. The base or acid may be used as it is or in an aqueous solution. When a base or an acid is used as an aqueous solution, this aqueous solution may contain a salt if necessary. As the salt, any of various salts that can be generated from the acid used for pH adjustment and the base can be used, and sodium salts such as sodium chloride and sodium sulfate are preferable.

反応混合物と水とｐＨ調整剤（前記酸、塩基、またはこれらを含む水溶液）の混合手順は特に限定されず、例えば、水全量とｐＨ調整剤とを予め混合した後、この混合液と反応混合物とを混合してもよいが、反応混合物と水とを先に混合した後、この水希釈反応混合物をｐＨ調整剤と混合するのが好ましい。反応混合物と水とを先に混合すると、目的化合物であるビスホスホン酸結合体が溶解したまま、不溶性の不純物を析出させる事ができ、固液分離によってこの不溶物（不純物）を簡便に除去できる。 The mixing procedure of the reaction mixture, water, and the pH adjuster (the acid, the base, or an aqueous solution containing these) is not particularly limited. For example, after the total amount of water and the pH adjuster are mixed in advance, the mixture and the reaction mixture are mixed. However, after the reaction mixture and water are mixed first, it is preferable to mix this water-diluted reaction mixture with a pH adjuster. When the reaction mixture and water are mixed first, insoluble impurities can be precipitated while the bisphosphonic acid conjugate as the target compound is dissolved, and this insoluble matter (impurities) can be easily removed by solid-liquid separation.

反応混合物と水とを先に混合する場合、混合温度は特に限定されないが、例えば、０℃以上、好ましくは１０℃以上であり、例えば、１２０℃以下、好ましくは１１５℃以下である。ビスホスホン酸結合体の溶解状態を維持したまま、不溶物を除去するには、混合温度は、２０℃以上、好ましくは４０℃以上であり、９０℃以下、好ましくは７０℃以下にすることが推奨される。 When the reaction mixture and water are mixed first, the mixing temperature is not particularly limited, but is, for example, 0 ° C. or higher, preferably 10 ° C. or higher, for example, 120 ° C. or lower, preferably 115 ° C. or lower. In order to remove insoluble matter while maintaining the dissolved state of the bisphosphonic acid conjugate, the mixing temperature is 20 ° C or higher, preferably 40 ° C or higher, and 90 ° C or lower, preferably 70 ° C or lower is recommended. Is done.

ｐＨ調整によって固体を析出させる時の温度は、例えば、０℃以上、好ましくは３℃以上であり、例えば、１００℃以下、好ましくは５０℃以下、より好ましくは２０℃以下である。 The temperature at which the solid is precipitated by adjusting the pH is, for example, 0 ° C. or higher, preferably 3 ° C. or higher, for example, 100 ° C. or lower, preferably 50 ° C. or lower, more preferably 20 ° C. or lower.

固体の析出時又は析出後には、第１単離工程の場合と同様、必要に応じて水と相溶性のある有機溶媒を共存させてもよい。また析出した化合物（４）（ビスホスホン酸系固体）は、第１単離工程の場合と同様の手段によって単離でき、また必要に応じて乾燥してもよい。 At the time of or after the precipitation of the solid, an organic solvent compatible with water may be allowed to coexist as necessary, as in the case of the first isolation step. The precipitated compound (4) (bisphosphonic acid solid) can be isolated by the same means as in the first isolation step, and may be dried as necessary.

上記のようにして得られた化合物（４）（ビスホスホン酸系固体）を水と混合し、適切なｐＨに調節することで前記化合物（３）（ビスホスホン酸結合体）又はその塩を含む水溶液を調製でき、この水溶液は前記第１単離工程の原料として使用できる。 An aqueous solution containing the compound (3) (bisphosphonic acid conjugate) or a salt thereof is prepared by mixing the compound (4) (bisphosphonic acid solid) obtained as described above with water and adjusting to an appropriate pH. This aqueous solution can be prepared and used as a raw material for the first isolation step.

以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited by the following examples, but may be appropriately modified within a range that can meet the purpose described above and below. Of course, it is possible to implement them, and they are all included in the technical scope of the present invention.

１．分析
以下の実施例、比較例において、分析は以下の分析条件を用いて行なった。
（１）ＨＰＬＣ分析条件
機種：（株）島津製作所製「ＬＣ−２０Ａ」シリーズ
カラム：野村化学製ＯＤＳカラム
ＤｅｖｅｌｏｓｉｌＯＤＳ−５（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ）
溶離液：メタノール／リン酸緩衝液（ｐＨ６．７）＝９５／５（ｖ／ｖ）
リン酸緩衝液：１ｍＭリン酸二水素テトラブチルアンモニウム、１０ｍＭピロリン酸ナトリウム水溶液
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：２２６ｎｍ（ＵＶ検出器）
温度：２５℃
ピーク保持時間：ＲＲＴ１．２不純物（相対保持時間約１．２） 1. Analysis In the following examples and comparative examples, analysis was performed using the following analysis conditions.
(1) HPLC analysis conditions Model: “LC-20A” series manufactured by Shimadzu Corporation Column: ODS column developed by Nomura Chemical Develosil ODS-5 (4.6 mm × 150 mm, 5 μm)
Eluent: methanol / phosphate buffer (pH 6.7) = 95/5 (v / v)
Phosphate buffer: 1 mM tetrabutylammonium dihydrogen phosphate, 10 mM sodium pyrophosphate aqueous solution Flow rate: 1.0 ml / min
Detection: 226 nm (UV detector)
Temperature: 25 ° C
Peak retention time: RRT 1.2 impurity (relative retention time about 1.2)

（２）粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）測定条件
装置：リガク製ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ
使用エックス線：Ｃｕ−Ｋα線
強度：３０ｋＶ、１５ｍＡ
角度：２θ＝２〜４０°
走査速度：２°／分
発散スリット（ＤＳ）：１．２５°
散乱スリット（ＳＳ）：１．２５°
受光スリット（ＲＳ）：０．３ｍｍ (2) Powder X-ray diffraction (XRD) measurement conditions Apparatus: Rigaku MiniFlexII
X-ray used: Cu-Kα ray Intensity: 30 kV, 15 mA
Angle: 2θ = 2-40 °
Scanning speed: 2 ° / min Divergence slit (DS): 1.25 °
Scattering slit (SS): 1.25 °
Receiving slit (RS): 0.3mm

（３）ｐＨ測定条件
装置：堀場製作所ｐＨメータＤ−７１ (3) pH measurement conditions Device: HORIBA, Ltd. pH meter D-71

２．化合物（４）（ビスホスホン酸系固体）の製造工程
製造例１
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））１６．２ｇ（分子量１７６．２；０．０９２ｍｏｌ）と亜リン酸２２．５６ｇ（モル質量８２．０ｇ／ｍｏｌ；０．２７５ｍｏｌ；３倍モル）にメタンスルホン酸６４．０ｇ（４倍重量）を添加し、内温７０℃に加熱、撹拌して溶解させた。この混合物に、三塩化リン６９．８ｇ（分子量１３７．３；０．５ｍｏｌ；５．５倍モル）をゆっくりと添加した。内温７０℃で１９時間反応させた後の反応液は、少量の固体を含む液体であり、撹拌可能であった。 2. Production Process of Compound (4) (Bisphosphonic Acid Solid) Production Example 1
2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid (compound (5)) 16.2 g (molecular weight 176.2; 0.092 mol) and phosphorous acid 22.56 g (molar mass 82.0 g) / Mol; 0.275 mol; 3 times mol) 64.0 g (4 times weight) of methanesulfonic acid was added, and the mixture was heated to an internal temperature of 70 ° C. and stirred for dissolution. To this mixture, 69.8 g of phosphorus trichloride (molecular weight 137.3; 0.5 mol; 5.5 moles) was slowly added. The reaction liquid after the reaction at an internal temperature of 70 ° C. for 19 hours was a liquid containing a small amount of solid and could be stirred.

反応液を内温４０℃まで冷却した後に、水１６０ｇ（９．９倍重量）をゆっくりと添加し、内温５０℃で３０分撹拌した。室温まで冷却し、濾過により反応液から不溶物を除去した後に、内温２０℃で３０％水酸化ナトリウムを用いてｐＨ３．５に調製すると結晶が析出した。得られたスラリーを内温５℃に冷却して終夜熟成した後に、結晶を濾別して、水（１６ｇ）で結晶を洗浄した。 After cooling the reaction solution to an internal temperature of 40 ° C., 160 g (9.9 times weight) of water was slowly added and stirred at an internal temperature of 50 ° C. for 30 minutes. After cooling to room temperature and removing insolubles from the reaction solution by filtration, crystals were precipitated when adjusted to pH 3.5 with 30% sodium hydroxide at an internal temperature of 20 ° C. The obtained slurry was cooled to an internal temperature of 5 ° C. and aged overnight, and then the crystals were filtered off and washed with water (16 g).

結晶を室温で減圧乾燥することで、黄褐色の結晶（化合物（４））２４．９４ｇを取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．４６％であり、ＲＲＴ１．２不純物は０．１８％であった。 The crystals were dried at room temperature under reduced pressure to obtain 24.94 g of tan crystals (compound (4)). When the obtained crystal was analyzed by HPLC, the retention time coincided with the peak of [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid (compound (3)). . Further, the HPLC purity of the obtained crystal was 99.46%, and the RRT1.2 impurity was 0.18%.

製造例２
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））３ｇ（０．０１７ｍｏｌ）と亜リン酸４．１９ｇ（０．０５１ｍｏｌ；３倍モル）にメタンスルホン酸９ｍｌ（１３．３ｇ；４．４倍重量）を添加し、内温８０℃に加熱、撹拌して溶解させた。この混合物に、内温７０〜８０℃で三塩化リン１０．７６ｇ（０．０７８ｍｏｌ；４．６倍モル）を２２分で添加し、内温７０〜７５℃で２４時間反応させた。内温７０℃で三塩化リン２．３４ｇ（０．０１７ｍｏｌ；１倍モル）を追加添加し、更に６時間反応させた。得られた反応液は、少量の固体を含む液体であり、撹拌可能であった。反応液を３０℃まで冷却した後に、水（１５ｇ）を１５分で添加した。内温８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却し、濾過により反応液から不溶物を除去し、水溶液（水溶液１）を得た。 Production Example 2
2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid (compound (5)) 3 g (0.017 mol) and phosphorous acid 4.19 g (0.051 mol; 3-fold mol) to methanesulfonic acid 9 ml (13.3 g; 4.4 times weight) was added and dissolved by heating and stirring to an internal temperature of 80 ° C. To this mixture, 10.76 g (0.078 mol; 4.6-fold mol) of phosphorus trichloride was added over 22 minutes at an internal temperature of 70 to 80 ° C., and the mixture was reacted at an internal temperature of 70 to 75 ° C. for 24 hours. At an internal temperature of 70 ° C., 2.34 g (0.017 mol; 1-fold mol) of phosphorus trichloride was additionally added, and the mixture was further reacted for 6 hours. The obtained reaction liquid was a liquid containing a small amount of solid and could be stirred. After the reaction solution was cooled to 30 ° C., water (15 g) was added in 15 minutes. The mixture was stirred at an internal temperature of 80 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, and insoluble matters were removed from the reaction solution by filtration to obtain an aqueous solution (aqueous solution 1).

得られた水溶液１の１／５量を採取し、ｐＨを測定すると−１．４７の表示であった。この水溶液に室温で水１０．０ｇ（１７倍重量）を添加し、０℃で終夜撹拌した。析出した結晶を濾別して、水（２ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）で結晶を洗浄した。得られた結晶を４０℃で減圧乾燥して、白色の結晶（化合物（４））０．４７ｇを得た。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した（ＨＰＬＣ純度：９９．１１％、ＲＲＴ１．２不純物：０．３７％）。 When 1/5 amount of the obtained aqueous solution 1 was collected and the pH was measured, it was -1.47. To this aqueous solution, 10.0 g (17 times weight) of water was added at room temperature, followed by stirring at 0 ° C. overnight. The precipitated crystals were separated by filtration and washed with water (2 ml) and methanol (2 ml). The obtained crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 0.47 g of white crystals (compound (4)). When the obtained crystal was analyzed by HPLC, the retention time coincided with the peak of [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid (compound (3)). (HPLC purity: 99.11%, RRT1.2 impurity: 0.37%).

製造例３〜５
製造例２と同様にして水溶液１を調製した。その後、３０％水酸化ナトリウムを加えて下記表１のｐＨに調製した後、下記表１に示す量の水を加える以外は、製造例２と同様にして結晶（（化合物（４））を得た。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、いずれも［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。その他の結果を製造例２の結果と共に下記表１に示す。 Production Examples 3-5
An aqueous solution 1 was prepared in the same manner as in Production Example 2. Thereafter, 30% sodium hydroxide was added to adjust to the pH shown in Table 1 below, and then crystals ((compound (4)) were obtained in the same manner as in Production Example 2 except that the amount of water shown in Table 1 below was added. When the obtained crystals were analyzed by HPLC, the peaks and retention of both [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid (compound (3)) were observed. The other results are shown in Table 1 below together with the results of Production Example 2.

なお製造例４及び５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（化合物（２ｂ）でＭ＝Ｎａ）のものと一致した。 The powder X-ray diffraction of the crystals obtained in Production Examples 4 and 5 is 1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) described in International Publication No. 94/00462 pamphlet. Consistent with that of ethane-1,1-bisphosphonic acid monosodium trihydrate (compound (2b) M = Na).

反応工程例１
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））０．５ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）と亜リン酸０．７ｇ（８．５２ｍｍｏｌ；３倍モル）にメタンスルホン酸１．５ｍＬ（２．２２ｇ；４．４倍重量）を添加し、内温８０℃に加熱、撹拌して溶解させた。この混合物に、三塩化リン１．８１ｇ（１３．１５ｍｍｏｌ；４．６倍モル）をゆっくりと添加した。内温８０℃で１６時間、内温１０５℃で９時間反応させた後の反応液は、少量の固体を含む液体であり、撹拌可能であった。 Reaction process example 1
Methane was added to 0.5 g (2.84 mmol) of 2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid (compound (5)) and 0.7 g (8.52 mmol; 3-fold mol) of phosphorous acid. 1.5 mL (2.22 g; 4.4 times weight) of sulfonic acid was added, and the mixture was dissolved by heating and stirring to an internal temperature of 80 ° C. To this mixture, 1.81 g (13.15 mmol; 4.6 moles) of phosphorus trichloride was slowly added. The reaction liquid after reacting at an internal temperature of 80 ° C. for 16 hours and at an internal temperature of 105 ° C. for 9 hours was a liquid containing a small amount of solid and could be stirred.

反応液を内温８０℃まで冷却した後に、６Ｎ塩酸（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、内温１０５℃で１時間撹拌した。濾過により反応液から不溶物を除去した後に濾液をＨＰＬＣで分析し、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））の生成を確認した。 After the reaction solution was cooled to an internal temperature of 80 ° C., 6N hydrochloric acid (3 mL) was slowly added and stirred at an internal temperature of 105 ° C. for 1 hour. After removing insolubles from the reaction solution by filtration, the filtrate was analyzed by HPLC, and [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid (compound (3)) was analyzed. Confirmed the generation of.

反応工程例２〜８ｄ
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））の量、亜リン酸量、メタンスルホン酸量、三塩化リン量、反応温度、反応時間、反応後の後処理条件を下記表２の通りに変更する以外は、反応工程例１と同様にした。結果を反応工程例１の結果と共に表２に示す。 Reaction process examples 2-8d
2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid (compound (5)) amount, phosphorous acid amount, methanesulfonic acid amount, phosphorus trichloride amount, reaction temperature, reaction time, after reaction The reaction was performed in the same manner as in Example 1 except that the post-treatment conditions were changed as in Table 2 below. The results are shown in Table 2 together with the results of Reaction Step Example 1.

参考製造例１
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸（化合物（５））１０．０ｇと亜リン酸１３．８ｇにトルエン１３０．０ｇを添加し、内温８０℃に加熱した。この混合物に、三塩化リン３６．１ｇをゆっくりと添加した。内温８０℃で１６時間反応させた後、更に内温１００℃に加熱して５時間反応させた。この反応液は、橙色の固体と無色液体の層に分離しており、固体部分の撹拌は不可能な状態であった。 Reference production example 1
To 10.0 g of 2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid (compound (5)) and 13.8 g of phosphorous acid, 130.0 g of toluene was added and heated to an internal temperature of 80 ° C. . To this mixture, 36.1 g of phosphorus trichloride was slowly added. After reacting at an internal temperature of 80 ° C. for 16 hours, the reaction was further heated to an internal temperature of 100 ° C. for 5 hours. This reaction solution was separated into an orange solid and a colorless liquid layer, and stirring of the solid portion was impossible.

反応液を内温４６℃まで冷却した後に、無色液体の層をデカンテーションにて除去し、６Ｎ塩酸１８０ｇを添加し、内温９０℃まで加温した後に３０分撹拌した。室温まで冷却後、活性炭０．５ｇを添加して３０分撹拌し、濾過により反応液から不溶物を除去した後の濾液を濃縮し、黄色油状物３２．１ｇを得た。この油状物に水５１．３ｇを加え、内温３２℃に加温して撹拌すると結晶が析出した。得られたスラリーを内温５℃に冷却して２時間３０分熟成した後に、結晶を濾別して、水３０．０ｇで結晶を洗浄した。
結晶を室温で減圧乾燥することで、黄褐色の結晶（化合物（４））１２．０ｇを取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．５％であり、ＲＲＴ１．２不純物量は０．１６％であった。 After cooling the reaction solution to an internal temperature of 46 ° C., the colorless liquid layer was removed by decantation, 180 g of 6N hydrochloric acid was added, and the mixture was heated to an internal temperature of 90 ° C. and stirred for 30 minutes. After cooling to room temperature, 0.5 g of activated carbon was added and stirred for 30 minutes. After removing insolubles from the reaction solution by filtration, the filtrate was concentrated to obtain 32.1 g of a yellow oil. To this oily substance, 51.3 g of water was added, and the mixture was heated to an internal temperature of 32 ° C. and stirred to precipitate crystals. The obtained slurry was cooled to an internal temperature of 5 ° C. and aged for 2 hours and 30 minutes, and then the crystals were separated by filtration and washed with 30.0 g of water.
The crystals were dried at room temperature under reduced pressure to obtain 12.0 g of tan crystals (compound (4)). When the obtained crystal was analyzed by HPLC, the retention time coincided with the peak of [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid (compound (3)). . Further, the HPLC purity of the obtained crystal was 99.5%, and the amount of RRT1.2 impurity was 0.16%.

３．第１単離工程
第１単離工程例１
製造例１で得られた結晶（化合物（４））２３．０ｇに水２５３．３ｇ（１１倍重量）を加え、内温８０℃に加温した後に、撹拌しながら３０％水酸化ナトリウム１０．８２ｇを添加してｐＨ７．１に調整し、水溶液とした。 3. First Isolation Step First Isolation Step Example 1
253.3 g (11 times weight) of water was added to 23.0 g of the crystals (compound (4)) obtained in Production Example 1, and the mixture was heated to an internal temperature of 80 ° C., and then stirred with 30% sodium hydroxide 10. 82 g was added to adjust to pH 7.1 to obtain an aqueous solution.

この水溶液に内温８０℃で１２Ｎ塩酸８．２２ｇを添加して、ｐＨ４．５に調整すると結晶が析出した。得られたスラリーを内温２５℃まで冷却し、メタノール１１５．４ｇを添加した。更にスラリーを５℃まで冷却して、終夜熟成した後に、結晶を濾別して、水（４６ｍＬ）及びメタノール（４６ｍＬ）で結晶を洗浄した。 Crystals were precipitated by adding 8.22 g of 12N hydrochloric acid to the aqueous solution at an internal temperature of 80 ° C. and adjusting the pH to 4.5. The obtained slurry was cooled to an internal temperature of 25 ° C., and 115.4 g of methanol was added. The slurry was further cooled to 5 ° C. and aged overnight, and then the crystals were filtered off and washed with water (46 mL) and methanol (46 mL).

結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶（化合物（２ｃ））（１６．６４ｇ）を取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．９７％であり、ＲＲＴ１．２不純物は０．０３％であった。得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（化合物（２ｃ））のものと一致した。 The crystals were dried at room temperature under reduced pressure to obtain white crystals (compound (2c)) (16.64 g). When the obtained crystal was analyzed by HPLC, the retention time coincided with the peak of [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid (compound (3)). . Further, the HPLC purity of the obtained crystal was 99.97%, and the RRT1.2 impurity was 0.03%. The powder X-ray diffraction of the obtained crystal was determined by 1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethane-1,1-bisphosphone described in WO94 / 00462. It was consistent with that of monosodium acid trihydrate (compound (2c)).

第１単離工程例２
［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ｂ））１．０ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．３９％）に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．０ｇ（８倍重量）を加えｐＨ７．３に調整し、内温８０℃に加温し、水溶液とした。 First isolation process example 2
[1-Hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate (compound (1b)) 1.0 g (HPLC purity 99.39%) with 1N water 8.0 g (8 times weight) of an aqueous sodium oxide solution was added to adjust the pH to 7.3, and the solution was heated to an internal temperature of 80 ° C. to obtain an aqueous solution.

この水溶液に１Ｎ塩酸４．９ｇを添加して、ｐＨ２．７に調整すると結晶が析出した。得られたスラリーを内温２５℃まで冷却し、メタノール１０ｇを添加した。更にスラリーを５℃まで冷却し、結晶を濾別して、水（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）で結晶を洗浄した。 When 4.9 g of 1N hydrochloric acid was added to this aqueous solution and the pH was adjusted to 2.7, crystals were precipitated. The obtained slurry was cooled to an internal temperature of 25 ° C., and 10 g of methanol was added. The slurry was further cooled to 5 ° C., the crystals were filtered off, and the crystals were washed with water (2 mL) and methanol (2 mL).

結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶（０．９３ｇ）を取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．８９％であり、ＲＲＴ１．２不純物は０．０２％であった。また、得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（化合物（２ｃ））のものと一致した。 The crystals were dried under reduced pressure at room temperature to obtain white crystals (0.93 g). When the obtained crystal was analyzed by HPLC, the retention time coincided with the peak of [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid (compound (3)). . Further, the HPLC purity of the obtained crystal was 99.89%, and the RRT1.2 impurity was 0.02%. Further, powder X-ray diffraction of the obtained crystal was determined by 1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethane-1,1 described in International Publication No. 94/00462 pamphlet. -Consistent with that of monosodium bisphosphonate trihydrate (compound (2c)).

第１単離工程例３〜６及び第１単離工程比較例１
原料化合物、水溶液調製時に使用する水や水酸化ナトリウムの量とｐＨ及び内温、水溶液調製後に加える塩酸の量とｐＨを下記表３の通りに変更する以外は、前記第１単離工程例２と同様にした。結果を前記第１単離工程例１〜２の結果と共に表３に示す。 First isolation step examples 3 to 6 and first isolation step comparison example 1
Example 1 of the first isolation step 2 except that the amount and pH and internal temperature of water and sodium hydroxide used when preparing the raw material compound, aqueous solution, and the amount and pH of hydrochloric acid added after preparation of the aqueous solution are changed as shown in Table 3 below. And so on. The results are shown in Table 3 together with the results of the first isolation step examples 1 and 2.

第１単離工程比較例２
［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ｂ））０．６６ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．８５％、ＲＲＴ１．２不純物０．０５％）を用い、第１単離工程比較例１と同様の操作を繰り返して［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の結晶０．５５ｇ（ＨＰＬＣ純度９９．８５％、ＲＲＴ１．２不純物０．０５％）を取得した。精製効果は認められなかった。 First isolation process comparison example 2
0.66 g (HPLC purity 99.85%, RRT 1.2) [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate (compound (1b)) [1-Hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid by repeating the same operation as in Comparative Example 1 of the first isolation step using 0.05% impurity) Obtained 0.55 g of monohydrate crystals (HPLC purity 99.85%, RRT1.2 impurity 0.05%). No purification effect was observed.

４．第２単離工程
実施例１
前記第１単離工程例１で得られた結晶１５．０ｇに水２２５ｇ（１５倍重量）を加え、内温９０℃に加温して、撹拌しながら３０％水酸化ナトリウムを添加してｐＨ７．０に調整し、水溶液とした。 4). Second Isolation Step Example 1
225 g (15 times weight) of water was added to 15.0 g of the crystals obtained in Example 1 of the first isolation step, heated to an internal temperature of 90 ° C., 30% sodium hydroxide was added with stirring to pH 7 Adjusted to 0.0 to obtain an aqueous solution.

この水溶液を除塵濾過し、内温６５℃に温調し、１Ｎ塩酸（３８．２ｇ）を添加して、ｐＨ１．１に調整すると結晶が析出した。得られたスラリーをゆっくりと内温５℃まで冷却して、1時間熟成した後に、結晶を濾別して、水（３０ｍＬ）で結晶を洗浄した。 This aqueous solution was dust-filtered, the temperature was adjusted to 65 ° C., and 1N hydrochloric acid (38.2 g) was added to adjust the pH to 1.1, whereby crystals were precipitated. The obtained slurry was slowly cooled to an internal temperature of 5 ° C. and aged for 1 hour, and then the crystals were separated by filtration and washed with water (30 mL).

結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶（９．２ｇ）を取得した。得られた結晶をＨＰＬＣで分析すると、［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸（化合物（３））のピークと保持時間が一致した。また、得られた結晶のＨＰＬＣ純度は９９．９８％であり、ＲＲＴ１．２不純物は０．０２％であった。得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ａ））のものと一致した。 The crystals were dried under reduced pressure at room temperature to obtain white crystals (9.2 g). When the obtained crystal was analyzed by HPLC, the retention time coincided with the peak of [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid (compound (3)). . Further, the HPLC purity of the obtained crystal was 99.98%, and the RRT1.2 impurity was 0.02%. The powder X-ray diffraction of the obtained crystal was measured using [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate described in WO94 / 00462 pamphlet. It was consistent with that of the Japanese product (compound (1a)).

実施例２
第１単離工程例１と同様にして得られた結晶５．０ｇに水７５ｇ（１５倍重量）を加え、内温１００℃に加温して、撹拌しながら３０％水酸化ナトリウムを添加してｐＨ７．０に調整し、水溶液とした。 Example 2
75 g (15 times weight) of water was added to 5.0 g of the crystals obtained in the same manner as in Example 1 of the first isolation step, the temperature was increased to 100 ° C., and 30% sodium hydroxide was added with stirring. To pH 7.0 to obtain an aqueous solution.

この水溶液を内温１００℃に温調し、１Ｎ塩酸を添加して、ｐＨ１．０に調整して結晶を析出させた。得られたスラリーの一部を濾別し、室温で減圧乾燥させて得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の、１／２モルの付着水を有する［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸のものと一致した。 The aqueous solution was adjusted to an internal temperature of 100 ° C., 1N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.0, and crystals were precipitated. Part of the resulting slurry is filtered off and dried under reduced pressure at room temperature, and the powder X-ray diffraction of the crystal has 1/2 mole of adhering water as described in WO94 / 00462. Consistent with that of [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid.

このスラリーをゆっくりと内温５℃まで冷却して、終夜熟成した後に、結晶を濾別して、水で結晶を洗浄した。結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶を取得した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ａ））のものと一致した。 The slurry was slowly cooled to an internal temperature of 5 ° C. and aged overnight, and then the crystals were separated by filtration and washed with water. The crystals were dried under reduced pressure at room temperature to obtain white crystals. The powder X-ray diffraction of the obtained crystal was measured using [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate described in WO94 / 00462 pamphlet. It was consistent with that of the Japanese product (compound (1a)).

参考例１
国際公開第第９４／００４６２号パンフレットに記載の、１／２モルの付着水を有する［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸の結晶１．８ｇ及び［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物の結晶０．２ｇを混合し、水２０ｍｌを加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した後に、結晶を濾別した。結晶を室温で減圧乾燥することで、白色の結晶を取得した。得られた結晶の粉末Ｘ線回折は、国際公開第９４／００４６２号パンフレットに記載の［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物（化合物（１ａ））のものと一致した。 Reference example 1
Crystals of [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid with 1/2 mole of attached water as described in WO 94/00462 1.8 g and [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate crystals 0.2 g were mixed and 20 ml of water was added. After the mixture was stirred at room temperature overnight, the crystals were filtered off. The crystals were dried under reduced pressure at room temperature to obtain white crystals. The powder X-ray diffraction of the obtained crystal was measured using [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate described in WO94 / 00462 pamphlet. It was consistent with that of the Japanese product (compound (1a)).

本発明によって製造される［１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデン］ビスホスホン酸一水和物は、骨吸収抑制作用、抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有し、Ｐａｇｅｔ病、高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症、慢性関節リウマチなどの治療に有用である。 [1-Hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate produced by the present invention has a bone resorption inhibitory action, an anti-inflammatory action, and an antipyretic analgesic action. It is useful for the treatment of Paget's disease, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, osteoporosis, rheumatoid arthritis and the like.

Claims

Following formula (3)

A solid is precipitated from a first aqueous solution containing [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid or a salt thereof represented by the following formula (2a):

(In the formula, M represents an alkali metal)
A first isolation step to obtain [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonate trihydrate represented by
A second aqueous solution obtained by dissolving the trihydrate obtained in the first isolation step in water is treated with an acid to precipitate a solid, and the following formula (1a)

In represented by [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl)] ethylidene] saw including a second isolation step to obtain a bisphosphonic acid monohydrate,
In the first isolation step, the pH is set to 2.0 or more and 6 or less to precipitate a solid ,
A method for producing [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid monohydrate.

The manufacturing method according to claim 1, wherein a temperature at the time of solid precipitation in the second isolation step is 0 to 80 ° C.

The method according to claim 1 or 2, wherein after the solid is precipitated in the second isolation step, the precipitate is aged at a temperature of 0 to 80 ° C.

The manufacturing method according to any one of claims 1 to 3, wherein a solid is precipitated at a pH of less than 2.0 in the second isolation step.

Following formula (5)

Further comprising a step of reacting 2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) acetic acid and phosphorous acid represented by the following formula with phosphorus trihalide in the presence of an organic sulfonic acid:
The manufacturing method in any one of Claims 1-4 which prepares the aqueous solution of a said 1st isolation process using the reaction product obtained at this reaction process.

By mixing the reaction product obtained in the reaction step with water, the following formula (4)

(In the formula, X represents a hydrogen atom or an alkali metal, and n represents an integer of 0 to 3).
A solid recovery step of precipitating a [1-hydroxy-2- (imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl) ethylidene] bisphosphonic acid solid represented by:
The manufacturing method according to claim 5 , wherein the solid obtained in the solid recovery step is dissolved in water to prepare the aqueous solution in the first isolation step.