JP6491664B2 - 導波管を有するバイオセンサ - Google Patents

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Description

本発明は、特に、核酸の配列化のようなバイオセンサ用途に使用され得る、光学装置、検出器機器、および導波管を使用する方法に関する。
米国特許出願第US2010／096562A1号には、片側に複数の機器を有する少なくとも一つの平面構造を有する媒体が開示されている。本機器は、ある方向において、媒体の回折限界よりも小さい。平面構造に隣接するサンプル媒体は、機器を介してエバネッセント波により照射され得る。
国際公開第WO2009／001245A1号には、センサが示されている。このセンサは、（i）所定の波長を有する励起放射線が伝播する基板と、（ii）前記基板の第1の側のワイヤグリッドであって、少なくとも一つの被検出粒子を有する媒体が充填されるように配置された少なくとも一つの開口またはスリットを有し、前記粒子は前記励起放射線により励起される、ワイヤグリッドと、（iii）前記基板の前記第1の側とは反対の第2の側に配置された少なくとも一つの反射手段であって、基板内を伝播し、少なくとも1回ワイヤグリッドによって反射された励起放射線の少なくとも一部を、ワイヤグリッドに向かって反射する、反射手段とを有する。
米国特許出願第US2010／0065726A1号には、単分子解析反応を含む各種用途に使用される基板、方法、および装置が示されている。国際公開第WO2006／135782A2号には、複数の局在発光検体からの光放射を、別個かつ実質的に同時に、検出するシステムが示されている。本システムは、複数の発光検体を空間的に分離し拘束するように形成された構造を有するサンプルホルダであって、各発光検体は、単一の核酸分子または単一の核酸重合酵素を有する、サンプルホルダと、該サンプルホルダを照射するように構成された光源と、複数の発光検体に関連する光放射を、別個かつ実質的に同時に収集し検出するように構成された光学組立体と、を有する。本システムは、さらに、発光を解析して、各検体に対応する対象核酸分子の構造または特性を定めるように構成された、コンピュータシステムを有しても良い。
米国特許出願公開第2010／0065726号 国際公開第2006／135782号
上記背景に鑑み、特にバイオセンサ用途において、光学処理に関する、より効率的なおよび／またはより正確な手段を提供することは有意である。
上記目的は、請求項1に記載の光学装置、請求項2に記載の検出機器、請求項3に記載の方法、および請求項15に記載の使用により対処される。好適実施例は、従属請求項に記載されている。
第1の態様では、本発明の実施例は、特性波長に関連する光を処理する光学装置に関し、この光は、以降「入力光」と称される。光学装置は、例えば、生物検知用途に使用されても良く、以下の部材を有する：
−第1の表面および第2の表面を有する導波管基板（以降、簡単に「基板」と称する）、
−基板の第1の表面に配置された反射構造、ならびに
−前記基板の第2の表面に配置された孔空き構造であって、少なくとも一つの方向において、入力光の特性波長よりも小さい直径を有する開口を有する、孔空き構造。
反射構造は、同一の組み合わせ構造内に回折構造を有し、これにより、回折光が基板の外側から前記基板内に導入され、前記基板内を伝播する光が反射される。孔空き構造の開口の少なくとも一つは、ゼロモード導波管である。
前述の「特性波長」は、特に、入力光のスペクトルを特徴付ける上で適した波長の所与の値を表す。これは、例えば、スペクトルの最小の波長として、スペクトルの最大強度（ピーク）の波長として、またはスペクトルの平均波長として、定められる。特性波長の典型的な値は、約350nm、約450nm、約550nm、約650nm、約750nm、および約850nmである。蛍光が入力光によって励起される場合、「特性波長」は、通常、蛍光プローブ（例えば約450nmの値を有する）の励起に使用される作動波長に対応する。
「導波管基板」は、入力光を伝播することが可能な、いかなる構成を有しても良い。導波管の原理による伝播、すなわちコアに戻る繰り返し反射および／または屈折による伝播は、基板自身により可能となっても良く、または好ましくは、孔空き構造と反射構造（反射コーティングとして機能する）の組み合わせにより、可能となっても良い。基板は、板または層のような、平面的なまたは平坦な形状を有することが好ましい。また、第1および第2の表面は、通常、相互に対向しており、例えば、板の大表面に対向して配置される。孔空き構造を担持する基板の第2の表面は、（高）反射表面、例えば金属で構成されまたはコーティングされた表面であることが好ましい。
「孔空き構造」は、必要な場合、平坦なまたは平面的な形状を有しても良い。これは、例えば、基板の第2の表面の輪郭に追従する層として実現されても良い。孔空き構造またはその開口の少なくとも内表面は、必要な場合、金属で構成され、これにより、開口内で、エバネッセント場の励起が可能となっても良い（開口の短辺側、すなわち特性波長よりも短い側、に垂直な偏向を有する光が、開口に照射された場合）。追加で、反射材料で構成された孔空き構造により、基板の第2の表面の前述の反射の実現が支援されても良い。また、開口の直径が特性波長よりも小さい、少なくとも一つの方向は、通常、平坦孔空き構造の面内方向である。開口は、ある特定の典型的な透明材料で充填されても良く、あるいはこれらは、「空」（すなわち周囲の媒質で充填される）であっても良い。
好適実施例についてより詳しく説明すると、「反射構造」は、単なる（反射）材料の均一層であっても良く、あるいはこれは、ある複雑で光学的に干渉するパターンを有しても良い（狭義の意味の「構造」）。反射構造は、通常、基板の第1の表面の輪郭に追従した、平坦なまたは平面的な形状を有しても良い。
孔空き構造および／または反射構造は、基板の上に直接配置され、あるいは必要な場合、これらの間に、1または2以上の中間層があっても良い。
第2の態様では、本発明の実施例は、以下の部材を有する検出機器に関する：
−前述の種類の光学装置、すなわち、第1および第2の表面に、それぞれ、反射構造および（このましくは金属化）孔空き構造を有する導波管基板を有する光学装置であって、孔空き構造における開口は、少なくとも一つの方向において、入力光の特性波長よりも小さい直径を有する、光学装置。光学装置は、本願の各種好適実施例のいずれかにより実現されても良い。
−前記光学装置に、前記特性波長に関連する入力光を放射する光源。
−光学装置からの光を検出する光検出器。
光源は、所望の特性波長のスペクトルを有する入力光の発生に適した、いかなる種類の光源であっても良い。光源は、例えば、レーザユニットのような、単色光源であっても良い。光源の偏向は、電場が面内に配向され、孔空き構造における孔の最も短い（すなわち波長よりも小さい）側に対して垂直となるようにされる。
光源は、通常、放射光線が、ある所与の範囲の入射角で、基板の選択表面に到達するように配置される。
光検出器は、光学装置からの関心光の検出に適した、いかなる装置であっても良い。例えば、これは、CCDまたはCMOSチップのような、光学装置の像の発生が可能な、結像装置であっても良い。
光検出器によって検出される、光学装置からの光は、（光学装置を通過し、および／または相互作用した後の）「一次」入力光であっても良く、あるいは別の起源であっても良い。後者の場合、光は、通常、「二次光」であり、これは、入力光により、何らかの形で、例えば入力光により刺激された蛍光の光として、生成される。
第3の態様では、本発明の実施例は、特性波長に関連する入力光を処理する方法に関する。この方法は、入力光が、導波管基板に、前記基板の第1の表面に配置された反射構造を介して伝播し、伝播入力光が、前記基板の第2の表面の孔空き構造の開口に到達するステップを有する。反射構造は、同一の組み合わせ構造内に回折構造を有し、これにより、入力光が回折され、基板の外側から前記基板内に導入され、前記基板内を伝播する入力光が反射される。孔空き構造の開口の少なくとも一つは、ゼロモード導波管である。この方法は、特に、前述のような光学装置または検出機器で、実施されることが好ましい。
本光学装置および方法は、同じ原理に基づき、すなわち、入力光は、導波管基板内を伝播し、孔空き構造の開口と相互作用する。従って、光学装置（または検出機器）用に提供される説明および定義は、本方法に対しても同様に適用され、あるいは逆もそうである。
以下、各種好適実施例についてより詳しく説明する。これは、前述の光学装置、検出機器、および／または方法と組み合わせて実現されても良い。
ある基本実施例では、光学装置の反射構造は、回折構造を有し、基板への入力光の回折が可能となる。前記反射構造および回折構造は、同一であり、すなわち、同じ構成で実現されることが好ましい。この組み合わせ構造は、ともに光を回折、反射し、特に、外側から基板に入る入力光を回折し、特に、基板内を伝播する（入力）光を反射する。回折構造は、通常、光学装置の外表面を構成し、ここが、使用の間、入力光により照射される。
前述の実施例に関する方法は、特性波長に関連する入力光の処理のため使用され、導波管基板に入力光が回折され、回折された入力光が、前記基板の表面の孔空き構造の開口に到達する。
装置の第1の表面における回折構造での回折を介して、入力光は、基板内に結合される。この入力光の第2の表面の孔空き構造に対する相互作用を高めるため、孔空き構造の開口の少なくとも一つにおいて、回折された入力光の構造的干渉が生じることが好ましい。すなわち、入力光の強度は、開口に集中され、光の所望の効果について、高い効率が得られる。
本願において、反射／回折構造、基板、および孔空き構造の好適な構成は、理論的な検討および／またはコンピュータシミュレーションから、見出され得ることに留意する必要がある。また、作用実施例は、導波管媒体に配置されたある（任意の）回折構造に、（適用中に使用される、例えば入射角などの同じ条件下で）入力光を照射し、構造的干渉が生じるゾーンを観察することにより、容易に得ることができる。次に、構造的干渉のゾーンが反射構造と対向する表面に来るように、導波管基板の厚さが選定され、その開口が丁度前記ゾーンに配置されるように、前記表面に孔空き構造が製造される。
回折構造は、例えば、位相格子、すなわち、入射光の位相が空間パターンに影響されるような構造により、実現されても良い。位相格子は、例えば、透明媒体の表面に、適当な形状（例えば平行溝）を機械加工することにより実現されても良い。前記媒体の残りは、後に、導波管基板として機能する。当然のことながら、回折構造は、例えば、ホログラフィック格子を用いた、他の方法での実現も可能である。
光学装置（または検出機器）の別の基本実施例では、反射構造は、金属層を有する。反射構造および前記金属層は、同一であること、すなわち同じ構成要素により実現されることが好ましい。金属層は、均一で、均質な（「非構造化」）形状を有することが好ましい。通常、その唯一の機能は、基板に光を反射させることである。
前述の金属層は、通常、非透過性であり、入力光は、この層を介して基板に入ることはできないので、通常、別の表面、例えば、基板の側面を介して、結合される必要がある。このプロセスを支援して、基板に好ましい強度分布を提供するため、基板の側面に、格子が設置され、基板内に入力光が結合される。本願において、「格子」と言う用語は、「回折構造」と実質的に同じ意味を有することに留意する必要がある。ただし、混乱を避けるため、「格子」と言う用語は、原則として、基板の第1の表面上の金属層と組み合わせて適用される、側面の回折構造のために使用される。
別の実施例では、以下「ブリッジ」と呼ばれる、光伝導性材料からなる少なくとも一つの素子が、基板と孔空き構造の開口の間に配置される。このブリッジの直径は、特性波長よりも小さい開口の直径よりも大きい。また、ブリッジの最小直径は、中央波長における定常モード波形パターンの周期、p＝π／βmにより定められることが好ましい。ブリッジの最大直径は、保証長さにより支配され、この長さにわたって、単一モード（TE1次）のみが導波管内を伝播する。ブリッジをあまりに幅広く構成すると、高次のモードが現れ、これにより、ZMWに入射されるフィールド場が減少する。また、ブリッジの直径を広くすると、追加の散乱が生じる。最大幅の通常の値は、ブリッジ／ZMW間隔の10％である。そのようなブリッジは、孔空き構造の各開口に配置されることが好ましい。その直径が大きくなると、ブリッジによって、例えば製造誤差のため、前記光の強度ピークが開口と正確に整列されない場合であっても、基板からの開口への光の伝送が可能になる。ブリッジは、必要な場合、基板と同じ材料で構成されても良い。
導波管基板は、所望の態様における入力光の伝播の支援に適した、いかなる材料を有しても良い。材料は、通常、入力光に対して高い透過性を有する。好適実施例では、基板は、誘電体層を有し、例えば、ポリ（メチルメタクリレート）（PMMA）のような透明プラスチック層またはガラスの層を有する。
孔空き構造の開口の少なくとも一つの構成は、これが入力光に対してゼロモード導波管として作動するものであることが好ましい。これは、（i）入力光の特性波長よりも小さな直径と平行に偏向された入力光は、導波管内を伝播するものの、（ii）この直径に対して垂直な偏光を有する入力光は、伝播しない（この場合、非伝播性エバネッセント場が導入される）ことを意味する。
孔空き構造の開口は、通常、いかなる不規則なもしくは規則的な幾何形状、寸法、および／または分布を有しても良い（これらが少なくとも一つの方向において、入力光の特性波長よりも小さい直径を有する限り）。全ての開口が、同じ形状および／または寸法を有し、および／または孔空き構造にわたって規則的に分布されることが好ましい。少なくとも一つの開口は、必要な場合、細長い形状（例えば直線形状）を有しても良い。この場合、特性波長よりも小さい開口の直径は、通常、延伸軸に対して垂直に測定される。これに加えてまたはこれとは別に、少なくとも一つの開口は、楕円または円形のような、小型形状を有しても良い。
孔空き層の全ての開口が、同じ形状および寸法を有し、相互に平行に配向されることが好ましい。
好適実施例では、孔空き構造は、ワイヤグリッド、すなわち中間材料により分離された平行直線状開口（ワイヤ）を有する構造を有する。前記中間材料は、例えば、入射光を反射する金属であっても良い。
入力光は、偏向光であることが好ましい。より好ましくは、偏向は、孔空き構造によって、入力光が基板に向かって最大限反射されるようにされる。この条件は、例えば、偏向の方向が、開口の直径が特性波長よりも小さくなるような方向に対して垂直な場合、満たされる。
孔空き構造は、必要な場合、例えば、検出プローブのような特定用途物質を有しても良い。そのような物質は、通常、孔空き構造の外側に配置され（すなわち基板に対向する表面および／または開口内）、これらは、被処理媒体および／または被検査媒体により、アクセスすることができる。特定用途物質は、例えば、複製テンプレートとして機能する、ヌクレオチド配列であっても良い。
ある好適実施例では、孔空き構造の開口で生じたエバネッセント波は、隣接するサンプル材料内で蛍光を励起しても良い。このアプローチは、特に、複製核酸（DNA、cDNAなど）のストランドへのモノヌクレオチドの導入のような、表面特異プロセスのモニターに使用される。励起蛍光により、モノヌクレオチド（A、T、G、C）が、異なる蛍光プローブでラベル化された場合、どのヌクレオチド（A、T、G、C）が、現在導入されているかを定めることが可能となる。そのようなアプローチに関する詳細は、例えば、米国特許出願公開第US2011／10210094A1号に認められる。
さらに、本発明は、核酸配列、分子診断、生物学的サンプル解析、化学的サンプル解析、食品解析、および／または法医学的解析のための、前述の光学装置または検出機器の使用に関する。
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下に記載の実施例を参照することにより明らかとなる。
本発明の実施例による回折構造を備える第1の光学装置を有する検出機器の斜視図を概略的に示した図である。 位相格子の後方の電場の計算強度分布を示した図である。 導波管基板の表面に沿った、図2の状態から得られる強度変化のグラフである。 反射構造としての金属層を有する第2の光学装置を有する検出機器の斜視図を概略的に示した図である。 反射構造およびブリッジ構造としての金属層を有する第3の光学装置を有する検出機器の斜視図を概略的に示した図である。 図5の導波管のある区画での計算された電場の平均強度を示したグラフである。
図において、100の倍数だけ異なる同様の参照符号または数字は、同一のまたは同様の部材を表す。
以下、バイオセンサ用途、特に核酸の配列化に関して、本発明について説明する。ただし、当然のことながら、本発明は、多くの他の用途にも使用可能である。
現在、（DNAまたはRNA）の配列化の際に、最も利用可能な市販のシステムは、クローン増殖のある形態を使用して被検出信号を高め、これにより、信号対ノイズ比（SNR）を改善するものである。これには3つの問題がある：
−より複雑なサンプルの調製手順／プロセスが必要となり、これは、「サンプルイン-リザルトアウト」システムにおいて、全てのプロセスステップの望ましい究極の統合を、より複雑で高コストなものにする。
−PCR増幅ステップが必要となる。これは、PCRが他のものよりも良好なDNAのある領域を増幅する際に、バイアスを導入するものである。このゆがみのある増幅は、検査下のDNAに認められる変化のバランスを損ない、従って、DNA（およびRNA）配列データの臨床用途を考慮した場合、好ましくない。
−増幅により、メチル化C（これは、Cヌクレオチドのメチル化が遺伝子沈黙のキーとなる場合、生物学的に重要である）が除去され、これらは、「通常」の未メチル化Cに代わってしまう。
市場には、クローン増殖を使用しない単一の配列システムが存在するが、これは、単分子配列、およびヌクレオチド導入プロセス（カリフォルニア州、Pacific BiosciencesのRS DNAシーケンサ）のリアルタイム検出を行う。この後者の特徴により、本システムは、長い時間により、メチル化Cを検出できるが、メチル化Cの導入に、ポリメラーゼを用いる（J．Eidら、Science 323，133-138，2009年）。
提供される生物学的に有益な情報の見地からのこれらの積極的な寄与にもかかわらず、前述のシステムは、高いパワー、すなわち大きなレーザが必要になるという、大きな問題に直面している。市販のシステムでは、30Wのレーザが使用されている。これは、システムが高額となり、幅広い採用および臨床診断診療における使用が難しいことを意味する。
前述の点から、以下のように、それぞれ、図1-3および図4-6に対応する、2つのアプローチが検討される。本アプローチは、より効率的なエバネッセント場励起を得るため、回折光学構造を使用する。一つは、励起が面内であり、別のものは、励起がZMWの面に沿ったものである。本願で提案される第1の実施例では、単分子検出のため、ゼロモード導波管構造の励起が必要であり、導波管に結合されたワイヤグリッドを用いることにより、より効率的になる。ここでは、光は、回折格子によって結合される。
図1には、前述のアプローチの実施例による検出機器100を概略的に示す。検出機器100は、3つの重要素子を有する。
−特性波長λを有する入力光ILを放射する光源150。光源は、例えば、波長λの実質的に単色の光を放射する、レーザであっても良い。波長は、通常、約350nmから800nmの間であり、前記波長は、この例では、「特性波長λ」を構成する。より広いスペクトルの放射が生じる場合、「特性波長λ」は、例えば、このスペクトルの最小波長として定められても良い。放射光は、y方向（すなわち、孔空き構造140のグリッド線に平行な方向）に直線偏向されることが好ましい。
−第1の表面（上面）131に反射構造120を備え、第2の表面（底面）132に孔空き構造140を備える導波管基板130を有する光学装置110。（本実施例において）反射構造120の本質的な特徴は、これが回折的であることであり、以下、これは、「回折構造」120とも称される。光学装置110は、実質的に平坦であり、厚さwで、z、y平面に平行に延在する。入力光ILは、（x軸に対して）角度θでこの平面に入射される。
−光学装置110、特に孔空き構造からの光FLを検出する光検出器160。
示された例では、孔空き構造140は、相互にy方向に延伸する（完全な孔空き構造140を介してx方向に延伸する）線状開口141または溝を有する「ワイヤグリッド」であり、これらは、小さな金属（例えばアルミニウム）のワイヤ142により分離される。導波管基板130は、その底部表面の孔空き構造またはワイヤグリッド140とともに、以下、「ワイヤグリッド基板」と称される部材を構成する。
ワイヤグリッド基板は、通常、誘電体（ガラスまたはプラスチック）基板で構成され、これは、片側に、ゼロモード導波管として機能する、小さな孔の空いた薄い金属層を有する。ゼロモード導波管は、誘電体界面の表面近傍に、十分に局在化された、極めて薄い電磁場を形成する効率的な手段である。表面特異生物化学（例えば、表面固定抗原に対する特異検体の結合）との組み合わせにより、ゼロモード導波管は、血液もしくは唾液のような、人サンプルのあるプロテインまたはDNAフラグメントの検出に、使用することができる。Pacific Bioscienceの前述のRS DNAシーケンサでは、DNA配列のリアルタイム検出のため、SMART（単分子リアルタイム）と呼ばれる技術が使用される。これは、高速で、より効率的であり、より正確なシーケンス結果が得られる（Lundquistら、「単分子のリアルタイム並列共焦点検出」、Opt．Lett．33（9），2008年，p1026）。そのようなシステムは、ゼロモード導波管（ZMW）の2次元アレイを有する基板を使用し、各ZMWは、リアルタイムで、単ポリメラーゼ分子による一連のヌクレオチドの導入をモニタすることができる。異なるヌクレオチドA、C、GおよびTの間の識別は、蛍光検出を用いて行うことができる。この場合、各4つのヌクレオチドは、異なる蛍光団でラベル化される。効率的なDNA配列化のため、単一のカートリッジに、105から106のこれらのZMW検出チャンバが必要となる。十分なSNRによる、これら全てのZMWからの蛍光の同時読み取りには、ZMW励起用の高パワー（数十ワットの）レーザシステムが必要となる。このため、対応する製品は、約104のZMWのリアルタイム蛍光検出に限られる。
これらの問題は、提案された新たな光学装置により対処される。この光学装置は、片側に金属ワイヤグリッド基板（ZMWとして機能する）を有し、他の側に、例えば、位相格子のような回折構造を有する。この光学装置は、光導波管の一種として機能し、（i）ワイヤグリッド全体の下側に、励起ビームILに含まれるエネルギーを再分配し、（ii）それと同時に、ZMWの位置で、高められた強度の領域を形成する。この光学装置を使用することにより、ZMWの位置において電磁場強度の形成が可能となる。この強度は、光の遠視野集光を用いる、すなわち導波管手段を使用しない、これらのZMWの励起に比べて、1から2桁大きい。
ワイヤグリッド基板における開口または孔は、一方向の寸法が励起光の波長よりも十分に短い限り、矩形または円形であっても良い。この方法では、このサブ波長寸法の方向における偏向（TM偏向）を有する入力光は、ワイヤグリッドによって透過されるものの、垂直偏向（TE）は、100％反射され、開口の内部にエバネッセント場が形成される。その結果、TE偏向光によるワイヤグリッド基板への照射により、表面特異光検知が可能となる。
図1では、ワイヤグリッド140（「孔空き構造」）は、基板130の底部側の金属ストリップ142の規則的配列構造（アレイ）で構成される。z方向において、2つの隣接するワイヤ142の間の距離eは、約1μmであり、2つのワイヤの間における開口141の幅Δは、100nmのオーダである。y方向において、開口141の長さbは、例えば、100μmのオーダであるが、原理上、これに制限はない。
基板130の上部には、位相格子120が配置される。この位相格子の目的は、2点ある：
（i）格子は、入射光ILを基板130の内部に回折し、異なる回折次数のものがワイヤグリッド140の金属界面で、および回折格子120自身で（「反射構造」として機能する）、多重反射される。これにより、回折格子120および金属層140により境界付けられた基板130は、導波管として機能し、基板の内部に光を再分配する。
（ii）光学装置110の適切な形状（例えば、厚さw、基板130の屈折率n2、格子ピッチΛ、および充填因子f）を慎重に選定することにより、回折次数は、開口141（ZMW）の位置で構造的に干渉し、これにより、ZMW孔の内部に、必要なエバネッセント場が励起される。
また、光検出器（または追加の光検出器）も、他の位置に配置され得る。図1を参照すると、これは、例えば光学装置110の上部（すなわち、本実施例では、光源と同じ側）に配置される。この場合、蛍光FLは、検出器に到達する前に、サンプル媒体を通過しない。
解析手法を用いて、基板の内部の異なる回折次数における反射係数を合計する一方、金属と格子層の間で多重反射されるとして、図1に示した光学形状がシミュレーションされた。また、有限要素法を用いて、前述の形状におけるマクスウェルの式が解かれた。解析とFEMの両方の結果は、良好な一致を示した。
基板130の厚さwは、ZMW141を有する金属層140との界面において、十分に定められた強度最大値が基板の底部側132と一致するように調整される。研究の目的は、ZMWの位置における電場の大きさを計算し、励起ビームILの入射電場の大きさと比較することである。
図2には、格子周期Λ＝1μm、励起波長λ＝450nm、基板の屈折率ｎ2＝1.6、格子高さh＝500nm、格子因子f＝0.7の格子における、FEM計算の例を示す。図は、関連するx、z座標における、導波管基板130および図1の孔空き構造140（上下逆）に対応する。基板厚さw＝33μmの場合、ZMWが配置される基板の端部に、十分に局在化した高強度のスポットが明確に把握できる。この強度スポットの横方向の寸法は、極めて短く、比較的高い電場成分が形成される。
本方法の効率を、例えばZMW上の光ビームの遠視野焦点化と比較して評価するため、FEM計算を用いて、入射全励起強度|Einput|2＝1、およびΛ＝450nmの場合の金属基板界面での電場分布を求めた。この計算結果を図3に示す。金属界面での電磁エネルギー密度Uの上昇は、以下の式で与えられる：
Figure 0006491664
 35.5倍のエネルギー密度のゲインが得られる。
NZMWゼロモード導波管の平坦なバルク照射と2相格子とを比較すると、適切な性能指数は、ZMWの内部のエバネッセント電場のエネルギー密度Uevanと、励起ビームの必要な全入力パワーの間の比である。直接の比較では、ZMWが0.1×100μm2の面積AZMWを有し、これらは、p＝1μmで離間されると仮定する。2相格子（BPG）の効率ηは、以下のように表される：
Figure 0006491664
 一連のZMWの平易な遠視野照射とBPGとの間で、公平な比較を行うため、回折限界エアリー照射プロファイルとZMW形状の重複部を計算することにより、遠視野励起における、ZMWの内部のエバネッセント場を評価した。寸法が0.1×100μm2の矩形状のZMWで、通常の焦点NAが0.8の場合、この重複部は、ηAiry＝PZMW／PAiry＝0.17である。従って、単一ZMWの内部のエネルギー密度は、
Figure 0006491664
 で与えられる。
遠視野（FF）照射の場合、
Figure 0006491664
 効率が得られる。
従って、格子を使用することにより、直線ZMWの一次元アレイ（ワイヤグリッド基板）で構成されるこの特定の例では、21倍の励起効率の向上が得られる。
前述の解析は、直線ZMW141を用いて、直線ワイヤグリッド140において実施された。環状ZMWの2次元アレイでは、
（i）提案された格子金属導波管を用いると、光は、2つの寸法に集光され、より均一なエバネッセント場強度ゲインUevan／Pinput.が得られ、
（ii）2次元焦点化と比べた照射効率のゲインは、約1×1μm2の2次元エアリースポット分布のため、約10倍であり、この分布は、0.1×0.1μm2のサイズで、ZMW上にマップ化される必要がある
ことが示されている。
2次元アレイ金属ZMWの場合、ZMWの内部の光パワーの全結合は、100倍から1000倍であり、マイクロレンズアレイを用いた遠視野焦点化と比べて、より効率的である。
図4には、別の提案による、光源250、光検出器260、および光学装置210を有する検出機器200の斜視図を概略的に示す。
前述のように、光学装置210は、ワイヤグリッド基板を有し、これは、導波管基板230と、底部表面の孔空き構造またはワイヤグリッド240とを有する。基板230の上部表面は、金属層220の形態の反射構造で覆われている。基板の上部層および底部層は、いずれも金属で構成されることが好ましく、光学装置200は、以下、金属-絶縁体-金属（「MIM」）導波管とも称される。座標系の定義は、図1とは異なることに留意する必要がある。
光源250および光検出器260は、前述の機器100と実質的に同じであっても良いが、光源250は、これが基板230の側面を（垂直に）照射するように配置される。
MIM導波管210は、ZMWワイヤグリッド面の丁度上部の薄い層に、入力光ILを誘導することにより、ワイヤグリッド240のZMW位置241で局部的な強度を高める、代替構造を提供する。導波管基板230のコアは、前述の光学装置110の格子構造において照射される面積よりも小さな断面積（xy面）を有するため、このMIM導波管を用いて、全体の励起効率に大きなゲインが得られることが期待される。MIM内部のTE偏向場は、いくつかのTE偏向誘導モードの合計として伝播し、以下の式で与えられるこの伝播定数βmは、実数値である。正のz方向に伝播する全電場分布の一部は、
Figure 0006491664
 で与えられる（ここで、k0＝2π／λ、nは屈折率、dは導波管の高さである。図5参照）。
電場をZMWに最大限結合させるため、伝播モードの電場の最大値は、ゼロモード導波管241の実際の位置と一致する必要がある。また、理想的には単一モード（m）のみが、導波管の内部に伝播し、モードの伝播方向に沿った均一な強度分布を確保する必要がある。
後者は、基板の上にバイナリ格子を使用し、格子次数の一つの伝播定数を、特定の導波管モードmの伝播定数βmにマッチングさせることにより、達成される。図5には、そのような検出機器300の実施例を示す。検出機器300は、光源350、光検出器360、および改変された光学装置310を有する。光学装置310は、側面に格子370（またはより一般的には、回折構造）を有し、ここを介して、入力光ILは、導波管基板330に結合される。
図5の光学装置310は、追加で別の態様を処理する。
導波管の有限長さLのため、伝播モードmは、前後に反射され、導波管の内部に、周期p＝π／βmの定常波パターンが生じる。これにより、対応する強度最大値の正確な位置は、導波管寸法Lおよびdに強く依存する。その結果、ZMW341の位置における局部的な強度は、導波管の製造誤差に依存する。この問題は、各ZMW341と基板330の間に、中間「ブリッジ」導波管337を導入することにより対処することができる（ワイヤグリッド340の垂直延長部の一部のみが示されていることに留意する必要がある）。ブリッジ337は、いくつかの定常波周期pの幅aを有し、コアモード強度をZMWに向かって有効に移送することが好ましい。幅「a」の最大値の典型的な値は、隣接するZMW同士の間の間隔eの約50％、約40％、約30％、約20％、約16％、約12％、約10％、または約5％である。通常、eは、比a／eが0.05と0.50の間の値（0.01間隔）を超えないようにされる。隣接するZMW同士の間隔eは、通常、約0.5μmから約10μmの間の範囲であるが、他の値も可能である。
後者は、図6に示されており、ここでは、Lの2つの値の場合、すなわちL＝50μm（上図）およびL＝55μm（下図）の場合の、導波管の区画における電場の大きさ（垂直軸、任意単位、m＝3）の平均が、軸xに沿った距離に対してプロットされている。100nmの幅のZMWの場合（垂直線の左組より示されている位置）、結合場は、Lとともに変化する。しかしながら、幅約400nmのブリッジBRの場合（垂直線の右組により示されている位置）、全結合場は、Lの変化に対してあまり変化しなくなる。これらのブリッジ構造によるZMWに対する中央モードの効率的で均一な結合は、解析計算およびFEMシミュレーションを用いることで実証される。
まとめると、示された実施例では、分子または粒子の表面感応検出の効率的な方法として、ゼロモード導波管が使用される。正しい状況下での照射では、ゼロモード導波管において、いかなる光（すなわちモード）も伝播はできない。ワイヤグリッドの隣接する（例えば金属の）壁の間には、指数関数的に減衰するエバネッセント場のみが存在する。ある実施例では、提案された新たなバイオセンサ構造は、
（i）ゼロモード導波管として機能する、ワイヤグリッド基板と、
（ii）ゼロモード導波管における照射強度の有効な結合のための回折格子と、
を有する。電磁場計算では、そのような構造を用いた励起強度に関して、2桁のゲインの上昇が得られることが示されており、これは、検出SNRの上昇につながる。これは、測定時間の百倍の低減のために使用されても良い。あるいは、必要なレーザパワーの抑制に使用されても良い。
本発明は、特に、バイオセンサの分野、特に核酸配列用途において使用することができる。この分野では、リアルタイムで同時にモニターするため、多くの検出サイトが必要となる。
以下、本発明の実施例のリストを示す。
（実施例1）
特性波長λに関連する入力光を処理する光学装置であって、
−第1の表面131および第2の表面132を有する導波管基板130、230、330と、
−基板130、230、330の第1の表面に配置された反射構造120、220、320と、
−前記基板130、230、330の第2の表面に配置された孔空き構造140、240、340であって、少なくとも一つの方向において、特性波長λよりも小さい直径Δを有する開口141、241、341を有する、孔空き構造140、240、340と、
を有する光学装置。
（実施例2）
検出機器であって、
−実施例1に係る光学装置110、210、310と、
−光学装置110、210、310に、特性波長λに関連する入力光ILを放射する光源150、250、350と、
−光学装置110、210、310からの光FLを検出する光検出器160、260、360と、
を有する検出機器。
（実施例3）
特性波長λに関連する入力光ILを処理する方法であって、
導波管基板130、230、330における入力光ILを伝播させ、これが前記基板130、230、330の表面132の孔空き構造140、240、340の開口141、241、341に到達するステップ
を有する方法。
（実施例4）
実施例1に係る光学装置110であって、
反射構造は、回折構造120を有し、これにより、入力光ILの回折が基板130に入る、光学装置110。
（実施例5）
実施例4に係る光学装置110であって、
孔空き構造140の開口141において、入力光ILの構造的干渉が生じる、光学装置110。
（実施例6）
実施例4に係る光学装置110であって、
回折構造は、位相格子120を有する、光学装置110。
（実施例7）
実施例1に係る光学装置210、310であって、
反射構造は、金属層220、320を有する、光学装置210、310。
（実施例8）
実施例7に係る光学装置310であって、
格子370は、入射光ILを基板330に結合するため、基板330の側面に配置される、光学装置310。
（実施例9）
実施例1に係る光学装置310であって、
光伝導材料の少なくとも一つのブリッジ337が、基板330と孔空き構造340の開口341の間に配置され、
ブリッジ337の直径は、特性波長λよりも小さい開口の直径Δよりも大きい、光学装置310。
（実施例10）
導波管基板130、230、330は、誘電体層を有する、実施例1に係る光学装置110、210、310、または実施例3に係る方法。
（実施例11）
孔空き構造140、240、340の開口141、241、341の少なくとも一つは、ゼロモード導波管である、実施例1に係る光学装置110、210、310、または実施例3に係る方法。
（実施例12）
孔空き構造は、ワイヤグリッド140、240、340を有する、実施例1に係る光学装置110、210、310、または実施例3に係る方法。
（実施例13）
入力光ILは、偏向されており、好ましくは、偏光方向は、特性波長λよりも小さな直径Δの方向に対して垂直である、実施例1に係る光学装置110、210、310、実施例2に係る検出機器100、または実施例3に係る方法。
（実施例14）
孔空き構造140、240、340は、特定用途物質を有し、特に、ヌクレオチド配列のような検出プローブを有する、実施例1に係る光学装置110、210、310、または実施例3に係る方法。
（実施例15）
核酸配列、分子診断、生物学的サンプル解析、化学的サンプル解析、食品解析、および／または法医学的解析のための、実施例1に係る光学装置110、210、310、または実施例2に係る検出機器100の使用。
図面および前述の記載により、本発明について詳しく示し説明したが、そのような例示および記載は、例示的なものまたは一例を示すものであり、限定的ではないことが考慮される。本発明は、開示の実施例に限定されるものではない。図面、記載、および添付の特許請求の範囲の研究から、請求された発明を実施する際に、当業者には、示された実施例に対する他の変更が理解され、実施され得る。請求項において、「有する」と言う用語は、他の要素またはステップを排除するものではなく、「一つの」という用語は、複数のものを排除するものではない。単一のプロセッサまたは他のユニットが、請求項に記載のいくつかの事項の機能を満たしても良い。単にある手段が相互に異なる従属項に記載されていることから、これらの手段の組み合わせが有意に使用できないと理解してはならない。コンピュータプログラムは、適当な媒体、例えば光貯蔵媒体、またはハードウェアとともに提供されもしくはハードウェアの一部として提供される半導体媒体に、保管／分配されても良い。あるいは、例えばインターネット、または他の有線もしくは無線通信システムを介した他の形態で分配されても良い。請求項におけるいかなる参照符号も、範囲を限定するものと見なしてはならない。

Claims (10)

  1. 特性波長に関連する入力光を処理する光学装置であって、
    第1の表面および第2の表面を有する導波管基板と、
    前記基板の前記第1の表面に配置された反射構造と、
    前記基板の前記第2の表面に配置された孔空き構造であって、少なくとも一つの方向において、前記特性波長よりも小さい直径を有する開口を有する、孔空き構造と、
    を有し、
    前記反射構造は、同一の組み合わせ構造内に回折構造を有し、これにより、回折光が前記基板の外側から前記基板内に導入され、前記基板内を伝播する光が反射され、
    前記孔空き構造の開口の少なくとも一つは、ゼロモード導波管である、光学装置。
  2. 請求項1に記載の光学装置と、
    前記光学装置に、特性波長に関連する入力光を放射する光源と、
    前記光学装置からの光を検出する光検出器と、
    を有する、検出機器。
  3. 特性波長に関連する入力光を処理する方法であって、
    前記入力光が、導波管基板に、前記基板の第1の表面に配置された反射構造を介して伝播し、前記基板の第2の表面の孔空き構造の開口に到達するステップ
    を有し、
    前記反射構造は、同一の組み合わせ構造内に回折構造を有し、これにより、前記入力光が回折され、前記基板の外側から前記基板内に導入され、前記基板内を伝播する前記入力光が反射され、
    前記孔空き構造の開口の少なくとも一つは、ゼロモード導波管である、方法。
  4. 前記孔空き構造の前記開口で、前記入力光の構造的干渉が生じるように構成された、請求項1に記載の光学装置。
  5. 前記回折構造は、位相格子を有する、請求項1に記載の光学装置。
  6. 前記導波管基板は、誘電体層を有する、請求項1に記載の光学装置。
  7. 前記孔空き構造は、ワイヤグリッドを有する、請求項1に記載の光学装置。
  8. 前記入力光は、偏向されており、
    偏向方向は、前記特性波長よりも小さい前記直径の方向に対して垂直である、請求項1に記載の光学装置。
  9. 前記孔空き構造は、特定用途物質を有し、ヌクレオチド配列のような検出プローブを有する、請求項1に記載の光学装置。
  10. 核酸配列、分子診断、生物学的サンプル解析、化学的サンプル解析、食品解析、および／または法医学的解析のための、請求項1に記載の光学装置。
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