JP6484229B2 - 腫瘍学に使用するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明の記載において、「ナノ粒子」、「ナノ粒子集合体」および「粒子」なる語は、区別することなく使用される。
fnは、各元素と結び付く電子の総数の分数であり、
Znは各元素の原子番号を意味する。
天然ポリマーゲルは、主に、i)温度およびpH変化の結果として、およびii)金属イオンが存在する結果として、分子間結合が形成されることで得られる、かくして、ゲルが形成される間は、可逆的な溶液−ゲルの転移が生じる。
本発明に係るナノ粒子および/またはナノ粒子集合体を含む生体適合性ゲルにおいて、各ナノ粒子および/またはナノ粒子集合体は、無機材料、典型的には原子番号が少なくとも25の、好ましくは少なくとも40の金属元素を少なくとも1つ含む無機材料を含むか、あるいはそれのみからなり、各ナノ粒子およびナノ粒子集合体の密度は少なくとも7g/cm3である。各ナノ粒子および/またはナノ粒子集合体は生体適合性コーティング剤で覆われるのが有利である。
腫瘍床の可視化および治療計画(すなわち、放射線療法に適した計画)に古典的に使用される方法として、当業者に公知の、i)触診および/または外科的瘢痕を用いる計画;ii)手術前の画像化知見(典型的には、乳腺撮影)、病歴および/または手術報告を考慮する計画;iii)典型的には、放射線撮影、コンピュータ断層撮影(CT)、陽電子放出形コンピュータ断層撮影(PET)、または磁気共鳴画像法(MRI)を含む計画が挙げられる。
本発明の生体適合性ゲルは、多くの分野にて、特にヒトまたは獣医薬の分野にて使用され得る。本明細書に記載されるように本発明の生体適合性ゲルは、好ましくは、哺乳動物、より一層好ましくはヒトにて、腫瘍学における、特にナノ粒子またはナノ粒子集合体が電離放射線に曝される場合の、治療剤として用いるのが好ましい。電離放射線は、好ましくは、X線、ガンマ線、および電子線より選択される。
i)対象の腫瘍床を本発明に係る(本明細書に記載の)ナノ粒子またはナノ粒子集合体を含む生体適合性ゲルに、腫瘍床の描写を獲得するために、典型的には該ゲルの該腫瘍床への堆積を通して、手術(腫瘍摘出術)の際に曝す工程;および
ii)該ナノ粒子またはナノ粒子集合体を電離放射線で照射し、それにより該対象を治療する工程をその順序で含む、方法に関する。
− 2ないし50keVの表面的X線:表面近くのナノ粒子を励起する(2、3ミリメータの浸透);
− 50ないし150keVのX線:診断で使用されるが、治療でも使用される;
− 200ないし500keVのX線(正中電圧):厚みが6cmの組織に浸透しうる;
− 1000keVないし25000keVのX線(メガボルト)。
実施例1:コーティング剤としてヘキサメタリン酸ナトリウムを用いる生体適合性酸化ハフニウム(HfO2)ナノ粒子またはナノ粒子集合体
水酸化テトラメチルアンモニウム(TMAOH)溶液をHfCl4溶液に添加する。TMAOH溶液の添加は、最終懸濁液のpHが7と13の間からなるpHに達するまで行われる。白色沈殿物が得られる。
塩化金をクエン酸ナトリウム水溶液で還元することにより金ナノ粒子を得る。G.Frens、Nature Physical Science 241 (1973) 21より由来のプロトコルを適応させた。
一容量の実施例1の生体適合性HfO2ナノ粒子の水性懸濁液を、一容量のゲル、典型的には濃度が4.5%w/wと5.5%w/wの間にあるポリマー(メチルセルロース)のゲルに添加する。HfO2ナノ粒子の懸濁液とゲルとの間の容量割合を調整し、ゲル内のHfO2ナノ粒子の最終濃度が3.5%(w/w)に達するようにする。そうして得られる調製物を、典型的には、磁気攪拌器で、またはスパテラでゆっくりと混合する。
一容量の実施例1の生体適合性HfO2ナノ粒子の水性懸濁液を、一容量のゲル、典型的には濃度が8.5%w/wと9.5%w/wの間にあるポリマー(メチルセルロース)のゲルに添加する。HfO2ナノ粒子の懸濁液とゲルとの間の容量割合を調整し、ゲル内のHfO2ナノ粒子の最終濃度が3.5%(w/w)に達するようにする。
この実験の目的は、μCT(コンピュータ断層撮影)によって、ナノ粒子(NP)による「腫瘍床」描写の特性を評価することであった。
この実験の目的は、CT(コンピュータ断層撮影)によって、ナノ粒子(NP)による「腫瘍床」描写の特性を評価することであった。
表2は、請求項1に示されるいずれかのナノ粒子またはナノ粒子集合体が腫瘍床の輪郭を描く場合の、該粒子の計算された濃度を表す。ゲル内のナノ粒子またはナノ粒子集合体の最初の濃度は1%(w/w)および3.5%(w/w)で選択された。腫瘍床の体積は、摘出された腫瘍の直径ならびに肉眼による余裕幅(macroscopic margin)を考慮しながら、腫瘍床の異なる直径(その径を1cmと9cmの間とする)を推定して計算された。ナノ粒子が腫瘍床に堆積することで形成される層の厚みは、各々、0.1、0.5、1および2mmに等しいと仮定された。これらの層のナノ粒子またはナノ粒子集合体の100g/lより大きい計算された濃度(リム(rim)内のナノ粒子の濃度−表2を参照)を太文字で表す。
Zグローバル=(100−x)*Z水+x*Zナノ粒子
[ここで、「x」は腫瘍内でのナノ粒子の濃度(ナノ粒子の質量を腫瘍の質量で割った濃度)を示し、Z水は水の実効原子番号を示し、Zナノ粒子はナノ粒子(すなわち、酸化ハフニウムナノ粒子)の実効原子番号を示す]
に等しい、Z値の平均値(Zグローバル)を考慮した場合のエネルギー堆積より得られる。その計算法において、腫瘍は水の実効原子番号と等しい実効原子番号を有すると考えられる。ナノ粒子は等方性方式においてX線吸収の平均効率を増大させた。
一容量の実施例1の生体適合性HfO2ナノ粒子の水性懸濁液を、一容量のゲル、典型的には濃度が2.5%w/wと4%w/wの間にあるポリマー(ヒアルロン酸)のゲルに添加する。HfO2ナノ粒子の懸濁液とゲルとの間の容量割合を調整し、ゲル内のHfO2ナノ粒子の最終濃度が5%(w/w)に達するようにする。そうして得られた調製物を典型的には磁気攪拌機またはスパテラで混合する。
粘度測定は、典型的には、20℃と37℃で、クエット血流計を用い、DIN ISO3219基準(MODEL RM200, LAMY Rheology)の指示に従い、0.1秒−1と20秒−1の間にある所定の範囲の剪断速度で行われる。見かけの粘度は2秒−1で報告される。粒子とポリマーとの間に生体適合性ゲルを形成する強い相互作用のないことは、典型的には、上記されるように、ナノ粒子および/またはナノ粒子集合体を含むゲルの粘度を20℃と37℃で測定し、そうして得られた粘度曲線をナノ粒子もナノ粒子集合体も含まないゲルの粘度曲線と比べることで確認され得る。両方のゲルの2秒−1での見かけの粘度は、20℃で150パスカル・秒より高く、37℃で100パスカル・秒よりも高い。観察される粘度曲線が類似する(すなわち、数値が相互に多くて20%、典型的には多くて15%異なる)ことで、ナノ粒子および/またはナノ粒子集合体とゲルとの間に強い相互作用のないことが確認される(図5Aおよび5Bを参照)。
一容量の実施例1の生体適合性HfO2ナノ粒子の水性懸濁液を、一容量のゲル、典型的には濃度が0.05%w/wと0.25%w/wの間にあるポリマー(ヒアルロン酸)のゲルに添加する。HfO2ナノ粒子の懸濁液とゲルとの間の容量割合を調整し、ゲル内のHfO2ナノ粒子の最終濃度が0.26%(w/w)に達するようにする。そうして得られた調製物を典型的には磁気攪拌機またはスパテラで混合する。
生体適合性酸化ハフニウムナノ粒子および/またはナノ粒子集合体を埋め込んだゲルにて観察されるバンドは、ヒアルロン酸からなるゲルに特徴的なバンドに、および酸化ハフニウムより構成されるナノ粒子および/またはナノ粒子集合体のバンドに相当する。一方または他方の成分の特徴的なバンドが欠けていることはなく、新たなバンドが現れることもない。FTIRスペクトルは、ナノ粒子および/またはナノ粒子集合体とゲルとの間に相互作用のあることを示す何の特徴も示さなかった(図6、ならびに以下の表3および4を参照)。
(Ramadoss A.ら、ソノケミカル方法によるHfO2ナノ粒子の合成および特性評価(Synthesis and characterization of HfO2 nanoparticles by sonochemical approach) Journal of Alloys and Compounds, Vol 544, p.115-119, 2012より由来)
一容量の実施例1の生体適合性HfO2ナノ粒子の水性懸濁液を、一容量のゲル、典型的には濃度が3.3%w/wと4.3%w/wの間にあるポリマー(ヒアルロン酸)のゲルに添加する。HfO2ナノ粒子の懸濁液とゲルとの間の容量割合を調整し、ゲル内のHfO2ナノ粒子の最終濃度が5%(w/w)に達するようにする。
一容量の実施例1の生体適合性HfO2ナノ粒子の水性懸濁液を、一容量のゲル、典型的には濃度が2%w/wと3%w/wの間にあるポリマー(ヒアルロン酸)のゲルに添加する。HfO2ナノ粒子の懸濁液とゲルとの間の容量割合を調整し、ゲル内のHfO2ナノ粒子の最終濃度が5%(w/w)に達するようにする。
一容量の実施例1の生体適合性HfO2ナノ粒子の水性懸濁液を、一容量のゲル、典型的には濃度が2.5%w/wと3.5%w/wの間にあるポリマー(自己架橋したヒアルロン酸)のゲルに添加する。HfO2ナノ粒子の懸濁液とゲルとの間の容量割合を調整し、ゲル内のHfO2ナノ粒子の最終濃度が5%(w/w)に達するようにする。
この実験の目的は、ナノ粒子(NP)による「腫瘍床」描写の特性を、CT(コンピュータ断層撮影)で評価することであった。実施例12(図7、上パネル)、実施例13(図7、中パネル)および実施例14(図7、下パネル)からの試験ゲルを、BALB/cJRjマウスにてEMT−6同所移植の腫瘍(ネズミ乳がん細胞)を切除することで残ったキャビティに埋め込んだ(堆積させた)。CT分析は、腫瘍床にてナノ粒子および/またはナノ粒子集合体により占められる体積を経時的に評価するために、腫瘍を切除することで残ったキャビティにゲルを埋め込んだ30分後、1日後、2日後、8日後および22日後に行われた。このために、外科的キャビティの周辺で手動式セグメント化(注目画像領域(ROI))が実施された。その場合、すべてのマウスで、ナノ粒子またはナノ粒子集合体の存在を査定し、それらのナノ粒子またはナノ粒子集合体で占められる位置および体積の両方を評価するために、外科的キャビティ内で120より大きいHUでの閾値処理が行われた。図7は手術およびゲルを埋め込んだ後で3日経過するが早いかでキャビティの約80%より多くが腫瘍床描写を示すCT画像を表す。
− 乳房温存療法におけるカスタマイズコンピュータ制御による断層撮影術に基づくブースト容量:体積限界を臨床的に標的とするための病理組織の3次元情報の使用(Customized Computed Tomography-Based Boost Volumes in Breast-Conserving Therapy: Use of Three-Dimensional Histologic Information for Clinical Target Volume Margins) IJROB 75 (3) 757-763 (2009);
− 乳がんを部分的に外部ビームによる放射線療法に付すための標的とする体積の限定:最新の方法の情報を提供する臨床的、病理学的および技術的研究(Target volume definition for external beam partial breast radiotherapy: clinical, pathological and technical studies informing current approaches) Radiotherapy and Oncology 94 255-263 (2010);
− 乳房温存療法における腫瘍の大きさと切除および放射線照射される体積の関連性(Excised and Irradiated Volumes in Relation to the Tumor size in Breast-Conserving Therapy) Breast Cancer Res Treat 129: 857-865 (2011);
− EORTC放射線腫瘍学のグループの代表として、前立腺がんの術後放射線療法において標的とする体積を限定するための指針(Guidelines for target volume definition in post-operative radiotherapy for prostate cancer, on behalf of the EORTC Radiation Oncology Group) Radiotherapy & Oncology 84 121-127 (2007);
− 乳がん患者における止血鉗子および画像表示の使用に伴う腫瘍床ブーストの限定の改善(Improving the definition of the tumor bed boost with the use of surgical clips and image registration in breast cancer patients) Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol 78(5); 1352-1355 (2010);
− 動的腫瘍床:乳房温存療法の間の乳腺腫瘤摘出術の際のキャビティの体積変化(The dynamic tumor bed: volumetric changes in the lumpectomy cavity during breast conserving therapy) Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 74 (3): 695-701 (2009)
− 酸化ハフニウムのナノ粒子を用いるナノスケールでの放射線療法(Nanoscale Radiotherapy with Hafnium Oxide Nanoparticles) Future Oncology 8 (9): 1167-1181 (2012);
− 多糖類を基剤とするヒドロゲル:機械的特性に影響を及ぼす水の重要な役割(Polysaccharide-based hydrogels: the key role of water in affecting mechanical properties) Polymers. 4: 1517-1534, 2 (2012);
− Ramadoss A.ら、ソノケミカル方法によるHfO2ナノ粒子の合成および特性評価(Synthesis and characterization of HfO2 nanoparticles by sonochemical approach) Journal of Alloys and Compounds. 544: 115-119 (2012)
Claims (10)
- ナノ粒子および/またはナノ粒子集合体を含むセルロース、ヒアルロン酸、またはそれらの誘導体の生体適合性ゲルであって、ここでi)各ナノ粒子およびナノ粒子集合体の密度が少なくとも7g/cm3であり、そのナノ粒子またはナノ粒子集合体が原子番号Zが少なくとも40である少なくとも1つの金属元素を含む無機材料を含み、そのナノ粒子およびそのナノ粒子集合体の各々が生体適合性コーティング剤で覆われており;ii)そのナノ粒子および/またはナノ粒子集合体の濃度が1%〜5%(w/w)であり;およびiii)ナノ粒子および/またはナノ粒子集合体を含むゲルの2秒−1での見かけ粘度が、20℃〜37℃で測定した場合に、5パスカル秒〜720パスカル秒である、生体適合性ゲル。
- 無機材料が、金属、酸化物、硫化物またはそれらのいずれかの混合物である、請求項1に記載の生体適合性ゲル。
- ナノ粒子またはナノ粒子集合体が、少なくとも1つの標的化剤をさらに含む、請求項1または2に記載の生体適合性ゲル。
- 標的とする生体組織にゲルを適用する場合に、そのゲルがない場合の同じ生体組織上の放射線量の堆積量と比較して、電離放射線に曝された時に、生体適合性ゲルのナノ粒子および/またはナノ粒子集合体がその標的とする生体組織への線量の堆積量を少なくとも約10%増加させる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の生体適合性ゲル。
- 適用される電離放射線量が2KeV〜25MeVである、請求項4に記載の生体適合性ゲル。
- 電離放射線がX線、ガンマ線、および電子線より選択される、請求項5に記載の生体適合性ゲル。
- ゲルが標的とする生体組織の少なくとも40%の描写および可視化を可能とする、請求項4〜6のいずれか一項に記載の生体適合性ゲル。
- 生体組織が腫瘍床である、請求項4〜7のいずれか一項に記載の生体適合性ゲル。
- 腫瘍床が腫瘍を摘出した後にもたらされるキャビティを覆う組織である、請求項8に記載の生体適合性ゲル。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載のナノ粒子および/またはナノ粒子集合体を含む生体適合性ゲルを含むキットであって、生体適合性ゲルと、ナノ粒子および/またはナノ粒子集合体とが別個の容器に入れられている、キット。
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