JP6478115B2 - タンパク質の血中滞留性の増強方法 - Google Patents
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Description
[1]
コンドロイチン生産能を有する微生物によって生産されたコンドロイチンおよび/またはコンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンを有効成分として含有する、タンパク質の血中滞留性増強剤。
[2]
前記微生物が、細菌である、前記増強剤。
[3]
前記細菌が、エシェリヒア(Escherichia)属に属する細菌である、前記増強剤。
[4]
前記細菌が、エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)である、前記増強剤。
[5]
前記コンドロイチン合成酵素が、コンドロイチンポリメラーゼである、前記増強剤。
[6]
前記コンドロイチンが、側鎖を有しないコンドロイチンである、前記増強剤。
[7]
コンドロイチン生産能を有する微生物によって生産されたコンドロイチンおよび/またはコンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンと、タンパク質との複合体。
[8]
前記コンドロイチンと前記タンパク質とが共有結合によって複合体を形成している、前記複合体。
[9]
前記複合体を含有する、医薬組成物。
[10]
前記複合体を含有する、血中滞留性が増強されたタンパク質製剤。
[11]
コンドロイチン生産能を有する微生物によって生産されたコンドロイチンおよび/またはコンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンと、タンパク質との複合体を形成させるステップを含む、タンパク質の血中滞留性の増強方法。
[12]
コンドロイチン生産能を有する微生物によって生産されたコンドロイチンおよび/またはコンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンと、タンパク質との複合体を形成させるステップを含む、血中滞留性が増強されたタンパク質の製造方法。
[13]
複合体の形成が、共有結合の形成によって行われる、前記方法。
本発明で用いられるコンドロイチン(以下、「本発明のコンドロイチン」ともいう)は、コンドロイチン生産能を有する微生物によって生産されたコンドロイチンおよび/またはコンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンである。以下、コンドロイチン生産能を有する微生物によって生産されたコンドロイチンを、「微生物由来コンドロイチン」ともいう。また、以下、コンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンを、「酵素合成コンドロイチン」ともいう。この「微生物由来コンドロイチン」は、具体的には、例えば、コンドロイチン生産能を有する微生物を培養することにより生産されたコンドロイチンである。また、この「酵素合成コンドロイチン」は、具体的には、例えば、in vitroまたは無細胞系でコンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンである。
「コンドロイチン生産能を有する微生物」とは、本発明のコンドロイチンを生産する能力を有する微生物をいう。「本発明のコンドロイチンを生産する能力」とは、例えば、本発明のコンドロイチンそのものを生産する能力であってもよく、修飾されたコンドロイチンを生産する能力であってもよい。「修飾されたコンドロイチン」とは、本発明のコンドロイチンを製造する為の素材として用いることが可能な、コンドロイチン骨格を有する糖鎖をいう。「修飾されたコンドロイチン」としては、本発明のコンドロイチンに他の糖が結合してなる糖鎖が挙げられる。すなわち、「修飾されたコンドロイチン」としては、本発明のコンドロイチンが側鎖を除去したコンドロイチンである場合における、側鎖を有するコンドロイチンが挙げられる。例えば、K4多糖が微生物により生産される場合、K4多糖は、そのまま、あるいは好ましくは脱フルクトシル化して、本発明のコンドロイチンとして用いることができる。よって、K4多糖を生産する能力を有する微生物は、「コンドロイチン生産能を有する微生物」に含まれてよい。また、微生物によって生産されたK4多糖、およびそれを脱フルクトシル化して得られた脱フルクトシル化K4多糖は、いずれも、「微生物由来コンドロイチン」に含まれてよい。
「コンドロイチン合成酵素」とは、N−アセチルガラクトサミン(GalNAc)残基およびグルクロン酸(GlcUA)残基を糖鎖非還元末端に交互に付加し、コンドロイチン鎖を伸長する反応を触媒するタンパク質をいう。コンドロイチン合成酵素は、GalNAc残基の付加およびGlcUA残基の付加の両方を単独で触媒するタンパク質であってもよく、GalNAc残基の付加を触媒するタンパク質とGlcUA残基の付加を触媒するタンパク質の組み合わせであってもよい。コンドロイチン合成酵素としては、コンドロイチンポリメラーゼが挙げられる。コンドロイチンポリメラーゼは、GalNAc残基の付加およびGlcUA残基の付加の両方を単独で触媒する。コンドロイチンポリメラーゼとしては、kfoC遺伝子にコードされるKfoCタンパク質やpmCS遺伝子にコードされるPmCSタンパク質が挙げられる。kfoC遺伝子としては、エシェリヒア・コリK4株由来のkfoC遺伝子が挙げられる。pmCS遺伝子としては、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)由来のpmCS遺伝子が挙げられる。コンドロイチン合成酵素としては、例えば、微生物由来のコンドロイチン合成酵素が好ましい。微生物由来のコンドロイチン合成酵素としては、具体的には、エシェリヒア・コリK4株由来のkfoC遺伝子にコードされるKfoCタンパク質(K4CP)やパスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)のpmCS遺伝子にコードされるPmCSタンパク質等の微生物が本来的に有するコンドロイチン合成酵素が好ましく例示される。中でも、KfoCタンパク質(K4CP)が好ましい。コンドロイチン合成酵素としては、1種のコンドロイチン合成酵素を用いてもよく、2種またはそれ以上のコンドロイチン合成酵素を用いてもよい。
GlcUA−R1 ・・・・(I)
GalNAc−R2 ・・・・(II)
(各式中、「R1」及び「R2」はそれぞれ任意の基を示す。)
本発明の増強剤は、本発明のコンドロイチンを有効成分として含有する、タンパク質の血中滞留性増強剤である。本発明の増強剤は、微生物由来コンドロイチン及び酵素合成コンドロイチンのいずれか一方のみを有効成分として含有していてもよく、これらの両者を有効成分として含有していてもよい。また、本発明の増強剤は、本発明のコンドロイチンからなるものであってもよく、その他の成分を含むものであってもよい。「その他の成分」は、本発明の増強剤の利用態様に応じて許容可能なものであれば特に制限されない。「その他の成分」としては、例えば、本発明の効果を損なわず、且つ薬理学的に許容される成分が挙げられる。
本発明の複合体は、本発明のコンドロイチンとタンパク質との複合体である。
本発明の組成物は、本発明の複合体を含有する、医薬組成物である。本発明の複合体については、上述した通りである。なお、本発明の組成物は医薬組成物であるので、本発明の組成物に含有される本発明の複合体の構成成分であるタンパク質としては、上述したような「医薬として用いられるタンパク質」(例えば、アスパラギナーゼ、インターフェロン、成長ホルモンなど)が好ましく例示できる。
本発明の製剤は、本発明の複合体を含有する、血中滞留性が増強されたタンパク質製剤である。本発明の複合体については、上述した通りである。なお、本発明の製剤は、ヒト等の動物用の医薬製剤に加えて、試薬や動物試験用の製剤なども含む概念である。したがって、本発明の製剤に含有される本発明の複合体の構成成分であるタンパク質としては、上述したような「医薬として用いられるタンパク質」(例えば、アスパラギナーゼ、インターフェロン、成長ホルモンなど)や「試薬や動物試験に用いられるタンパク質」(例えば、オボアルブミンなど)が好ましく例示できる。
本発明の増強方法は、本発明のコンドロイチンとタンパク質との複合体を形成させるステップを含む、タンパク質の血中滞留性の増強方法である。また、本発明の増強方法は、言い換えると、本発明のコンドロイチンとタンパク質との複合体を形成させるステップを含む、血中滞留性が増強されたタンパク質の製造方法である。
(1)微生物由来コンドロイチンの製造
微生物由来コンドロイチンは、公知の方法に基づき、以下の手順で製造した。
温度:29.8〜30.2℃、pH:7.1〜7.3、撹拌:150〜480cps、溶存酸素:50%、気流:3.4〜6.4L/分、酸素流:0〜3.1L/分。
タンパク質は、以下の市販のものを用いた。
・L−アスパラギナーゼ(以下「Asp」。)(協和発酵キリン、製品名「ロイナーゼ」(登録商標))
・インターフェロンα2b(以下「IFN」。)(PROSPEC)
・オボアルブミン(以下「OVA」。)(シグマアルドリッチ)
・成長ホルモン(以下「GH」。)(サンド、製品名「ソマトロピンBS皮下注」)
まず、タンパク質のアミノ基と反応させるため、次の方法で微生物由来コンドロイチンにアルデヒド基を導入した。
タンパク質のアミノ基との共有結合を形成させるため、まず以下の方法で微生物由来コンドロイチンにアルデヒド基を導入した。
上記(3)で製造した、rCH−Asp、rCH−IFN、rCH−OVA、および上記(4)で製造したrCH−GHを、各々生理食塩水で所望の濃度に希釈して医薬組成物とした。さらに、これらの医薬組成物をそれぞれ注射用シリンジに充填して、血管内投与用または皮下投与用の製剤とし、後述の実施例2に用いた。
(1)各種グリコサミノグリカン
rCHの比較対象として、以下のヒアルロン酸(生化学工業株式会社製、またはLifecore Biomedical社製)、各種硫酸化グリコサミノグリカン(いずれも生化学工業株式会社製)、およびヘパロサンを用いた。これらは、前記実施例1の(1)に記載した方法で分子量を調整したものである。
・コンドロイチン硫酸A(以下「CSA」。クジラ軟骨由来。分子量6×103)
・コンドロイチン硫酸C(以下「CSC」。サメ軟骨由来。分子量6×103および38×103)
・コンドロイチン硫酸E(以下「CSE」。イカ軟骨由来。分子量9×103)
・デルマタン硫酸(以下「DS」。鶏冠由来。分子量5×103)
・ヒアルロン酸(以下「HA」。鶏冠由来。分子量5×103および47×103。生化学工業株式会社製)
・ヒアルロン酸(以下「HA」。微生物由来。分子量66×103。Lifecore Biomedical社製)
・ヘパロサン(以下「HPN」。エシェリヒア・コリK5株由来。分子量5×103および36×103)
・ヘパリン(以下「HP」。ブタ腸由来。分子量9×103)
・ヘパラン硫酸(以下「HS」。ブタ腎臓由来。分子量14×103)
HPNは、公知の文献(特開2004−018840号公報)に記載の方法に従って大腸菌K5株(Serotype O10:K5(L):H4, ATCC 23506)を培養し、培養上清を精製して製造した。
コンドロイチンの工業的生産法として一般的な以下の方法により、一般に汎用されているコンドロイチン(コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチン)を製造した。
実施例1の(3)と同じ方法で、上記の各種グリコサミノグリカンやdCHと、Asp、IFN、又はOVAとの複合体を製造した。
(1)試験方法1(Asp)
タンパク質として「Asp」を含有する被験物質(Aspを含有する各種複合体や、Asp自体)を使用する場合には、以下のとおり試験を行った。
タンパク質として「IFN」を含有する被験物質(IFNを含有する各種複合体や、IFN自体)を使用する場合には、以下のとおり試験を行った。
タンパク質として「OVA」を含有する被験物質(OVAを含有する各種複合体や、OVA自体)を使用する場合には、以下のとおり試験を行った。
タンパク質として「GH」を含有する被験物質(GHを含有する複合体や、GH自体)を使用する場合には、以下のとおり試験を行った。
上記によって得られた血中のAsp活性、IFN活性、OVA濃度、GH濃度それぞれの推移データに基づき、Phoenix WinNonlin(サターラ合同会社)を用いて、各個体の最終測定時点から3時点のデータを用いてモデル非依存的解析を行い、血中半減期(t1/2)を算出した。以下、血中半減期(t1/2)は、平均±標準誤差(SE)で表示する。
被験物質として「rCH7−Asp」と、「各種グリコサミノグリカンとAspとの複合体」を用い、前記(1)に示した試験方法で血中滞留性を試験した。
CSA6−Asp、CSC6−Asp、CSE9−Asp、DS5−Asp、HA5−Asp、HPN5−Asp、HP9−Asp、HS14−Asp。
また、対照物質として非修飾の「Asp」を用いた。結果を図1に示す。
rCH7−Asp:35.21±3.14時間
HPN5−Asp: 9.00±0.46時間
被験物質として「rCH46−IFN」と、「各種グリコサミノグリカンとIFNとの複合体」を用い、前記(2)に示した試験方法で血中滞留性を試験した。
CSC38−IFN、HA47−IFN、HPN36−IFN。
また、対照物質として非修飾の「IFN」を用いた。結果を図2に示す。
rCH46−IFN:18.22±2.56時間
CSC38−IFN: 1.28±0.10時間
HA47−IFN : 1.18±0.04時間
被験物質として「rCH5−Asp」と「dCH7−Asp」を用い、前記(1)に示した試験方法で血中滞留性を試験した。結果を図3に示す。
被験物質として「rCH5−OVA」、「dCH7−OVA」、および「各種グリコサミノグリカンとOVAとの複合体」を用い、前記(3)に示した試験方法で血中滞留性を試験した。
CSC6−OVA、HA5−OVA。
また、対照物質として非修飾の「OVA」を用いた。結果を図4に示す。
rCH5−OVA:24.34±2.02時間
dCH7−OVA: 3.61±0.10時間
CSC6−OVA: 2.60±0.05時間
HA5−OVA : 2.64±0.05時間
被験物質として「rCH7−GH」を用い、前記(4)に示した方法で血中滞留性を測定した。
rCH7−GH: 9.90±1.37時間
非修飾のGH : 1.27±0.10時間
(1)脱フルクトシル化K4多糖の製造
脱フルクトシル化K4多糖は、特許文献5に記載の方法に従って大腸菌K4株(Serotype O5:K4(L):H4)を培養し、培養上清を精製してK4多糖(フルクトシル化コンドロイチン)を製造した後、公知の文献(Lidholt K, Fjelstad M., J Biol Chem. 1997 Jan 31; 272(5): 2682-7.)に準じた以下の方法によって、K4多糖からフルクトース残基を酸加水分解反応により除去(脱フルクトシル化)して製造した。
被験物質として「rCH48」、「dfCH38」、および「各種グリコサミノグリカン」を用い、以下の方法で血中滞留性を測定した。
CSC38、HA66。
rCH48 :32.2時間
dfCH38:38.0時間
CSC38 : 0.9時間
HA66 : 2.2時間
Claims (13)
- コンドロイチン(ただし、コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチンを除く)を有効成分として含有するタンパク質の血中滞留性増強剤であって、
前記コンドロイチンは、コンドロイチン生産能を有する細菌によって生産されたコンドロイチンおよび細菌由来コンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンからなる群から選択され、
前記コンドロイチンと前記タンパク質との複合体が、コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチンと前記タンパク質との複合体に比して長い血中滞留性を有する、血中滞留性増強剤。 - 前記細菌が、エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)である、請求項1に記載の血中滞留性増強剤。
- 前記コンドロイチンの重量平均分子量が3×10 3 〜1×10 6 である、請求項1又は2に記載の血中滞留性増強剤。
- コンドロイチン(ただし、コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチンを除く)とタンパク質との複合体であって、
前記コンドロイチンは、コンドロイチン生産能を有する細菌によって生産されたコンドロイチンおよび細菌由来コンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンからなる群から選択され、
コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチンと前記タンパク質との複合体に比して長い血中滞留性を有する、複合体。 - 前記細菌が、エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)である、請求項4に記載の複合体。
- 前記コンドロイチンの重量平均分子量が3×10 3 〜1×10 6 である、請求項4又は5に記載の複合体。
- 請求項4から6のいずれか1項に記載の複合体を含有する、医薬組成物。
- コンドロイチン(ただし、コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチンを除く)とタンパク質との複合体を形成させるステップを含む、タンパク質の血中滞留性増強方法であって、
前記コンドロイチンは、コンドロイチン生産能を有する細菌によって生産されたコンドロイチンおよび細菌由来コンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンからなる群から選択され、
前記複合体が、コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチンと前記タンパク質との複合体に比して長い血中滞留性を有する、血中滞留性増強方法。 - 前記細菌が、エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)である、請求項8に記載の血中滞留性増強方法。
- 前記コンドロイチンの重量平均分子量が3×10 3 〜1×10 6 である、請求項8又は9に記載の血中滞留性増強方法。
- コンドロイチン(ただし、コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチンを除く)とタンパク質との複合体を形成させるステップを含む、血中滞留性が増強されたタンパク質の製造方法であって、
前記コンドロイチンは、コンドロイチン生産能を有する細菌によって生産されたコンドロイチンおよび細菌由来コンドロイチン合成酵素によって合成されたコンドロイチンからなる群から選択され、
前記複合体が、コンドロイチン硫酸を脱硫酸化して得られるコンドロイチンと前記タンパク質との複合体に比して長い血中滞留性を有する、製造方法。 - 前記細菌が、エシェリヒア・コリ(Escherichia coli)である、請求項11に記載の製造方法。
- 前記コンドロイチンの重量平均分子量が3×10 3 〜1×10 6 である、請求項11又は12に記載の製造方法。
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