JP6443954B2 - 凝固検知用マイクロ流体チップ - Google Patents

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Description

マイクロ流体工学は、エンジニアリング、物理学、化学、マイクロテクノロジー、及びバイオテクノロジーを含む広範な領域にわたって適用される技術である。マイクロ流体工学は、小体積の流体ならびに様々なマイクロ流体系及び装置（マイクロ流体チップなど）におけるかかる小体積の流体の操作、制御、及び使用の態様の研究を伴うものである。例えば、マイクロ流体バイオチップ（「ラボ・オン・チップ」と称す）は、酵素及びＤＮＡの分析、生化学的な毒素及び病原体の検出、及び病気の診断等を目的とした分析操作を統合するために、分子生物学の分野で使用されている。
マイクロ流体チップは、検査される固体に関連する場所での分析操作を可能にするためのポイント・オブ・ケア検査（point of care testing）に用いることが可能である。例えば、マイクロ流体検査に対する様々なポイント・オブ・ケア手法において、試料は、考え得る条件の中でもとりわけ、病状の指示を提供するために、マイクロ流体検査装置内のセンサにより分析することが可能である。
生細胞は、生命体の基本構造及び機能単位である。殆どの動物及び植物の細胞は、1〜100ミクロンの大きさを有し、生体の健康に関する情報を含む。細胞に基づく診断は、感染症、慢性疾患、及び様々な生化学的な異常（血液凝固障害など）を検出するために使用することが可能である。従来の細胞レベル診断ツールは、例えば、高額なものであり、操作のために特殊な訓練を必要とし、及び必ずしもポイント・オブ・ケア状況で配置できるとは限らないものである。更に、ヘルスケアは、中央の病院から次第に離れて一層分散した環境及び／又は家庭内環境へと移行しつつある。この移行は、例えば、最新の機器を使用して病院で行われる検査と同レベルの性能及び機能を提供する技術であって一層小さくて一層ポータブルな形態を有する技術の使用を必要とするものである。
診断ツールの中には、血液サンプルの凝固速度を測定することができるものがある。しかし、かかる診断ツールは、凝固速度を所定の測定可能レベルまで加速させるために試薬及び／又は活性化剤の使用を必要とする。同様に、かかる診断ツールは、血液サンプルがとり得る特定のステージの凝固カスケードを判定しないものである。
本開示によるマイクロ流体検知システムの一実施形態を示す。 本開示による凝固検知のためのマイクロ流体チップの一実施形態を示す概略図である。 本開示によるマイクロ流体チップの一実施形態を更に示す。 本開示によるマイクロ流体チップで検出された凝固カスケード中のインピーダンス変化を示すグラフである。
上記とは対照的に、本開示によるマイクロ流体チップは、凝固プロセスを加速させるために試薬及び／又は活性化剤を用いることなく特定のステージの凝固カスケードを判定するインピーダンスセンサを含むことが可能である。
本開示の目的上、用語「マイクロ流体の（microfluidic）」とは、「マイクロ」範囲の体積（マイクロリットル）を有する流体又は同範囲の大きさ（マイクロメートル）の粒子を運ぶ流体と作用する装置及び／又は流路を意味する。本開示の目的上、用語「粒子」とは、あらゆる微小片、断片、又は量を包含するものであり、例えば、１つの生体細胞又は１群の生体細胞を含む（但し、これらには限定されない）。「流体」とは、液体、気体、又はそれらの組み合わせを含むことが可能である。更に、「生体サンプル」とは、血液及び／又は血液成分（とりわけ、血漿及び／又は血清など）を意味する。
図１は、本開示によるマイクロ流体検知システム100の一実施形態を示している。同図に示すように、該マイクロ流体検知システム100は、マイクロ流体チップ102、流体リザーバ104、電子コントローラ106、及びコンピューティング装置108を含む。一般に、流体のサンプルは流体リザーバ104内に配置される。実施形態によっては、該流体の体積は、10ピコリットル（pL）程度の低さ及び1マイクロリットル（μL）程度の高さを有するものとなる。該流体は、粒子を有するホスト流体（host fluid）（例えば、血液サンプル、顔料／粒子を含有するインクなど）とすることが可能である。本書で更に説明するように、該流体は、マイクロ流体チップ102上でマイクロ流体工学（microfluidics）により処理し、及び電子コントローラ106及びコンピューティング装置108の制御下で該マイクロ流体チップ102内のセンサに適用することが可能である。マイクロ流体チップ102は、検知されたデータを表す電気出力信号を電子コントローラ106へ提供することが可能である。
該電子コントローラ106は、コンピューティング装置108の制御下にあることが可能である。例えば、コンピューティング装置108は、電子コントローラ106との間でデータ（マイクロ流体チップ102を制御するためのコマンド情報及びマイクロ流体チップ102から取得したセンサデータを含む）を送受信することが可能である。
コンピューティング装置108は、中央処理装置（CPU）110、様々なサポート回路112、メモリ114、様々な入出力回路116、及び外部インタフェイス118を含むことが可能である。実施形態によっては、マイクロ流体アプリケーションをコンピューティング装置108上にインストールすることが可能である。本書で用いる場合、マイクロ流体アプリケーションとは、所定の処理リソースにより実行される命令であって該処理リソースにマイクロ流体検知検査を実行するよう指示する命令を意味する。例えば、マイクロ流体アプリケーションは、本書で更に説明するように、凝固検知を実行するために電子コントローラ106及びマイクロ流体チップ102により実行される命令を含むことが可能である。
サポート回路112は、キャッシュ、電源、クロック回路、及びデータレジスタ等を含むことが可能である。メモリ114は、ランダムアクセスメモリ、リードオンリーメモリ、キャッシュメモリ、磁気リード／ライトメモリ、及び／又はかかるメモリデバイスの任意の組み合わせを含むことが可能である。入出力回路116は、外部インタフェイス118と協働して、通信媒体119を介した電子コントローラ106との通信に資することが可能である。通信媒体119は、電気経路、光学経路、及び／又は無線経路を含む任意のタイプの伝送経路とすることが可能である。
外部インタフェイス118は、USB（Universal Serial Bus）ケーブルを介して電子コントローラ106との間でデータの送受信を行い並びに電子コントローラ106に電源を供給することができるUSBコントローラとすることが可能である。更に、電子コントローラ106は、マイクロ流体チップ102に結合されたカセット101を受容することが可能である。例えば、マイクロ流体チップ102をカセット101内に機械的に挿入し、（該マイクロ流体チップ102が結合された）該カセット101を電子コントローラ106内に挿入することが可能である。
メモリ114は、オペレーティングシステム（OS）109及びドライバ111を格納することが可能である。該OS109及びドライバ111は、コンピューティング装置108を制御し及び外部インタフェイス118を介して電子コントローラ106を制御するためにCPU110により実行することができる命令を含むことが可能である。ドライバ111は、OS109と電子コントローラ106との間のインタフェイスを提供することが可能である。したがって、コンピューティング装置108は、（例えば、持続性のプロセッサ／コンピュータ読み取り可能媒体（例えば、メモリ）上の）マシン読み取り可能命令を含むプログラマブル装置からなることが可能である。
コンピューティング装置108は、OS109がユーザインタフェイスを（UI）122を提供することができるディスプレイ120を更に含むことが可能である。ユーザは、該UI122を使用してOS109及びドライバ111と対話して、コンピューティング装置108、電子コントローラ106、及び／又はマイクロ流体チップ102を制御することが可能である。例えば、ユーザは、UI122を使用して、マイクロ流体アプリケーションを開始させ、及びマイクロ流体チップ102を使用して生体サンプルについて実行すべき検査を選択することが可能である。本書で用いる場合、ユーザとは、医療従事者及び／又は患者を意味し得るものである。しかし、本実施形態はそれらには限定されず、ユーザは、医療従事者及び患者以外の者を意味することが可能である。
コンピューティング装置108はまた、電子コントローラ106から受信したデータを表示することが可能である。例えば、コンピューティング装置108は、マイクロ流体チップ102により収集され、表示され、及び／又は分析されたデータを表示することが可能である。実施形態によっては、コンピューティング装置108のUI122上に表示されるデータは、診断結果（血液凝固障害の診断結果など）を含むことが可能である。追加的に及び／又は代替的に、コンピューティング装置108のUI122上に表示されるデータは、マイクロ流体チップ102を使用して収集されたデータを説明するグラフ、表、及び／又はその他の要約を含むことが可能である。例えば、コンピューティング装置108のUI122は、血液サンプルの凝固の速度を示すデータを表示することが可能である。コンピューティング装置108のUI122は更に、流体サンプルの凝固に関してマイクロ流体チップ102で収集された他の形態のデータを表示することが可能である（但し、これらには限定されない）。実施形態によっては、コンピューティング装置108は、ポータブルコンピューティング装置（例えば、「スマートフォン」、タブレットコンピュータ、又はその他の装置）とすることが可能である。
流体リザーバ104は、マイクロ流体チップ102と流体的に連絡していることが可能である。実施形態によっては、流体リザーバ104は、外部流体リザーバである（これは、流体リザーバ104がマイクロ流体チップ102の外部にあることを意味する）。例えば、流体リザーバ104をカセット101上に配設することが可能であり、この場合、該カセットは該マイクロ流体チップ102を受容することができるものである。しかし、実施形態はこれに限定されるものではなく、流体リザーバ104及び／又はその一部を（例えばカセット101上ではなく）マイクロ流体チップ102自体に配置することが可能である。例えば、流体リザーバ104の下方部分をマイクロ流体チップ102上に配置すると共に、該流体リザーバ104の上方部分をカセット101上に配置することが可能である。カセット101に結合されたマイクロ流体チップ102を包括的にマイクロ流体装置と称す。
実施形態によっては、流体リザーバ104は、マイクロ流体チップ102に対して流体成分／サンプル及び／又は溶液を保持し及び供給することが可能である。本書ではマイクロ流体チップ102の様々な実施形態について更に説明し、該マイクロ流体チップ102は、一般に、１つ以上の入口／出口チャンバ124、１つ以上のマイクロ流体チャネル126、１つ以上のアクチュエータ128、１つ以上のマイクロ流体フィルタ130、１つ以上のセンサ131、電気インタフェイス132、及び１つ以上のノズル133を含むことが可能である。実施形態によっては、マイクロ流体チップ102の構造及び構成要素は、従来の集積回路マイクロファブリケーション技術（例えば、薄膜蒸着、エレクトロフォーミング、レーザアブレーション、異方性エッチング、スパッタリング、ドライ及びウェットエッチング、フォトリソグラフィ、キャスティング、モールディング、スタンピング、マシニング、スピンコーティング、ラミネーティングなど）を使用して作製することが可能である。更に、マイクロ流体チップ102は、複数の材料から構成することが可能である。例えば、マイクロ流体チップ102は、バルクシリコン基板を含むことが可能であり、該バルクシリコン基板からマイクロファブリケーション技術により複数のマイクロ流体チャネル126及び／又は１つ以上のセンサ131が形成される。更に、マイクロ流体チップ102は、SU-8等のフォトイメージアブルポリマー（photo imageable polymer）から形成されたマイクロ流体チャネル126を含むことが可能である。
電子コントローラ106は、マイクロ流体チップ102に結合することが可能であり、及びコンピューティング装置108とマイクロ流体チップ102との間での情報及び／又は電力の伝送を可能にすることが可能である。実施形態によっては、電子コントローラ106は、コントローラ134、入出力回路136、及びメモリ138を含むことが可能である。更に、電子コントローラ106は、（例えば、USBケーブルを介して）コンピューティング装置108から電力を受けることが可能である。しかし、本実施形態はこれに限定されるものではなく、電子コントローラ106が電源142を含むことが可能である。
メモリ138は、命令140を有するハードウェアを格納することが可能であり、該命令は、マイクロ流体チップ102を制御し及びコンピューティング装置108と通信するためにコントローラ134により実行することが可能な命令を含むことが可能である。例えば、命令140を有するハードウェアは、マイクロ流体チップ102上のセンサ131を制御するためにコントローラ134により実行することが可能な命令を含むことが可能である。したがって、電子コントローラ106は、（例えば、持続性のプロセッサ／コンピュータ読み取り可能媒体（例えば、メモリ）に）ソフトウェアモジュールという形で格納されたマシン読み取り可能命令を含むプログラマブル装置から構成することが可能である。電子コントローラ106の全部又は一部は、PLD（Programmable Logic Device）、ASIC（Application Specific Integrated Circuit）などを使用して実施することが可能である。本書で用いる場合、コンピューティングモジュールは、コンピュータ実行可能命令、ハードウェアコンポーネント（例えば、様々な形態のトランジスタロジック、ASICなど）、又はそれらの組み合わせを含むことが可能である。しかし、コンピューティングモジュールは、処理リソースにより実行することが可能な命令を（例えば、本書で一層詳細に説明する特定のアクション、タスク、及び機能を実行するための複数のモジュールという形で）少なくとも含む。
実施形態によっては、１つ以上のチャネル126の１つ以上の入口の近く（例えば、１つ以上のアクチュエータ128よりも流体リザーバ104の近く）で該１つ以上のチャネル126内に１つ以上のセンサ131を配設することが可能である。別の実施形態では、１つ以上のセンサ131は、１つ以上のチャネル126の入口内に配設することが可能である。１つ以上のセンサ131は、様々な半導体形成技術を使用して形成されたインピーダンスセンサとすることが可能である。該１つ以上のセンサ131は、本書で更に説明するように、流体サンプル中の粒子が該１つ以上のセンサ131を通過する場合及び／又はその近くにある場合のインピーダンス変化を検出することが可能である。
更に、複数のセンサ131の下流側で１つ以上のチャネル126の閉鎖端の近くに１つ以上のアクチュエータ128を配設することが可能である。該１つ以上のアクチュエータ128は、複数のチャネル126を介した流体サンプルの連絡に適した広範な構造を用いて実施することが可能である。例えば、１つ以上のアクチュエータ128は、１つ以上のチャネル126内の流体サンプルの流体移動を生じさせる蒸気泡を生成する１つ以上の熱抵抗器とすることが可能である。アクチュエータ128は、電気的に誘発された偏位により１つ以上のチャネル126内で流体移動を生じさせる圧電素子（例えば、PZT）として実施することも可能である。電気的な力、磁気的な力、及びその他の力により駆動される他の偏位メンブレン素子を、１つ以上のアクチュエータ128の実施に使用することも可能である。
流体サンプル（例えば、流体リザーバ104により受容される流体サンプル）は、マイクロ流体チップ102上の１つ以上のノズル133から放出することが可能である。ノズルとは、１つ以上のアクチュエータ128での使用に適した放出ノズルを意味する。更に、１つ以上のノズル133は、本書で更に説明するように、１つ以上のチャネル126内に又は該チャネルに沿って配設することが可能である。例えば、１つ以上のノズル133は、１つ以上のチャネル126内の１つ以上のセンサ131に隣接することが可能である。
上述の要素及び構成は図１に示されているが、本開示はこれには限定されず、マイクロ流体検知システム100、マイクロ流体チップ102、電子コントローラ106、及びコンピューティング装置108、本書で説明するように、より多くの又はより少ない構成要素を含むこと及び／又はかかる構成要素を様々な構成で配置することがが可能である。更に、特定の個数の要素（例えば、単一のチャネル126）を例示しているが、マイクロ流体検知システム100の所望の用途に応じて、一層多くの要素（例えば、２つ以上のチャネル126）が存在すること、及び／又は様々な要素（例えば、流体リザーバ104、１つ以上のチャネル126、１つ以上のアクチュエータ128、１つ以上のフィルタ130、電気インタフェイス132、及び１つ以上のセンサ131など）を一層少なく含むことが可能である。
図２は、本開示による凝固検知のためのマイクロ流体チップ202の一実施形態の概略図を示している。同図に示すように、マイクロ流体チップ202は、複数のチャネル226-1,226-2（包括的に複数のチャネル226と称す）（例えば、複数のマイクロ流体チャネル）、複数のアクチュエータ228-1,228-2（包括的に複数のアクチュエータ228と称す）、複数のセンサ231-1,231-2（包括的に複数のセンサ231と称す）、流体リザーバ204から流体サンプル250を受容するための複数の入口251-1,251-2（包括的に複数の入口251と称す）、及び複数のノズル233-1,233-2（包括的に複数のノズル233と称す）を含むことが可能である。本書で用いる場合、ノズルとは、複数のチャネル226の出口及び／又は開口を意味する。更に、図２に示すように、各ノズル233は、マイクロ流体チャネル226の一端に配置することが可能である。
入口251は、流体サンプルを受容するためのチャネル226の開口を提供することが可能である。実施形態によっては、フィルタ230を入口251に配設することが可能である。該フィルタ230は、（該フィルタ230のサイズに応じて）流体サンプル中の特定サイズの粒子がチャネル226内に入るのを阻止することが可能である。入口251は、チャネル226よりも大きな幅及び容積を有することが可能である。すなわち、入口251の容積はチャネル226の容積よりも大きくすることが可能である。入口251は、流体サンプルが流体リザーバ204からチャネル226へ流れることを可能にする。
マイクロ流体チャネル226はまた、複数の狭窄部分を含むことが可能である。該複数の狭窄部分の各々は、各マイクロ流体チャネル226のうち、入口251よりも狭い直径を有する部分とすることが可能である。該狭窄部分は、入口251に対して流体リザーバ204の遠位側に配置することが可能である。実施形態によっては、マイクロ流体チャネル226の狭窄部分内にノズル233（例えば、出口）を含むことが可能である。しかし、本実施形態はこれには限定されず、マイクロ流体チャネル226は入口251に対して狭くなっている必要はない。例えば、マイクロ流体チャネル226は入口251と同じ幅にすることが可能である。本書で更に説明するように、ノズル233（例えば、出口）は、該ノズル233が大気にさらされるように空気界面（air interface）を有することが可能である。
更に、マイクロ流体チップ202は、各マイクロ流体チャネル226内に配設された複数のセンサ231（例えば、インピーダンスセンサ）を含むことが可能である。本書で用いる場合、インピーダンスセンサは、例えば、マイクロ流体チャネル226を介してインピーダンスセンサ（例えば、センサ231）へと流れる血液サンプル（例えば、流体サンプル250）の所定のステージの凝固カスケードを判定するために、インピーダンスの変化を判定することが可能なものである。複数のセンサ231は、ノズル233に特に近接していることが可能である。例えば、センサ231は、ノズル233から100マイクロメートル（μm）未満にあることが可能である。しかし、本実施形態はこれには限定されず、センサ231は、ノズル233の直下にあることが可能である。換言すれば、センサ231-2は、入口251-2からノズル233-2までの距離と等しい距離だけ入口251-2から離れた位置に配置することが可能である。
本書で用いる場合、凝固カスケードとは、血栓の形成に伴う一連のステージを意味する。一般に、凝固カスケードは、柔軟な栓（soft plug）を形成するための血小板の活性化（activation）、付着（adhesion）、及び凝集（aggregation）を含む第１ステージ、フィブリン鎖（fibrin strands）の形成及び増殖（propagation）を含む第２ステージ、及び完全な止血血栓（full hemostatic plug）の形成を含む第３ステージを含むことが可能である。
本書で用いる場合、第１ステージの凝固カスケードは、一次止血と称することが可能である。血球が（例えば、マイクロ流体チップ202の出口228を介して）大気にさらされると、血小板粘着が始まる。血小板粘着は、様々な微小体（granules）（例えば、とりわけ、セロトニン、血小板活性化因子（PAF）、血小板第４因子、及びトロンボキサンA2）の解放を含む。これら微小体の解放は、血液サンプル中の血小板の形状の変化及びそれに次ぐ該血小板の粘着を生じさせることが可能である。該血小板の粘着は、次いで「柔軟な栓」の形成に通ずるものとなり、これは第１ステージの凝固カスケードの終わりを意味する。
第２ステージの凝固カスケードは二次止血と称することが可能であり、その結果として一次止血中に形成された柔軟な栓が安定化することになる。該第２ステージの凝固カスケードは、フィブリン鎖の形成及び増殖を含むことが可能である。フィブリン鎖とは、血液の凝固時に伴う繊維状の非球状タンパク質を意味する。フィブリン鎖の形成は、タンパク質分解酵素トロンビンによるフィブリノゲンの重合を含む。形成されたフィブリン鎖は、更に増殖し又は増加して、重合フィブリン鎖ならびに血小板が完全な止血血栓（血栓とも呼ばれる）を形成することが可能である。本書で用いる場合、完全な止血血栓の形成を、第３ステージの凝固カスケードと称す。
本書で更に説明するように、センサ231は、血液サンプル（例えば、流体サンプル250）が凝固カスケードのどのステージにあるかの検出に応じてインピーダンスの変化を検出することが可能である。例えば、インピーダンスセンサ（例えば、センサ231）は、血液サンプル中の凝集した血小板の検出に応じてインピーダンスの変化を検出することが可能である。別の実施形態では、インピーダンスセンサは、血液サンプル中の柔軟な栓の検出に応じてインピーダンスの変化を検出することが可能である。更に、インピーダンスセンサは、血液サンプル中に形成されたフィブリン鎖の検出及び／又はフィブリノゲンの検出に応じてインピーダンスの変化を検出することが可能である。更に、インピーダンスセンサは、血液サンプル中の完全な止血血栓の検出に応じてインピーダンスの変化を検出することが可能である。
マイクロ流体チップ202はまた、センサ231の下流側でチャネル226の一端の近くに配設されたアクチュエータ228を含むことが可能である。該アクチュエータ228は、広範な構造を使用して実施することが可能な流体慣性アクチュエータ（fluidic inertial actuator）とすることが可能である。例えば、アクチュエータ228は、ポンプ（例えば、蒸気泡を生成してチャネル226内の流体移動を生じさせる熱抵抗器ポンプ）とすることが可能である。該熱抵抗器ポンプ（例えば、アクチュエータ228）は、マイクロ流体チャネル226を通る流体サンプル250の流れ（例えば、血球の流れ）を加速させることが可能である。該移動された流体サンプル250は、１つ以上のノズル233から放出することが可能である。
実施形態によっては、センサ231は、チャネル226内に配設することが可能である。センサ231は、様々な半導体技術を使用して形成されたインピーダンスセンサとすることが可能である。センサ231は、流体サンプル中の粒子が該センサ231を通過する際にインピーダンス変化を検出することが可能である。
図２に示すように、マイクロ流体チップ202は、複数のチャネル226、複数の入口251、及び複数のセンサ231などを含むことが可能である。このため、マイクロ流体チップ202は、血液サンプル（例えば、流体サンプル250）の流れを案内するための複数のマイクロ流体チャネルを含むことが可能である。流体サンプル250は、該複数のチャネル226の各々へと案内することが可能である。図２は、２つの入口251、２つのセンサ231、及び２つのチャネル226等を示しているが、本実施形態はこれには限定されない。マイクロ流体チップ202は、図２に示したものよりも多数の又は少数の特徴を含むことが可能である。
複数のチャネル226（例えば、複数のマイクロ流体チャネル）の各々は、その一端に出口を有することが可能である。流体サンプル250は、流体リザーバ204を出て複数のチャネル226の各々の一端に向かって流れることが可能である。例えば、流体サンプル250は、入口251-1内へ、チャネル226-1内へ、及びセンサ231-1を越え、及びチャネル226-1の一端のノズル233-1に向かってて流れることが可能である。本書で説明するように、複数のノズル233の各々は、チャネルの出口とすることが可能であり、それ故、空気界面を有することが可能である。実施形態によっては、複数のノズル233の各々の直径は、5〜100マイクロメートル（μm）の範囲とすることが可能である。更に、チャネル226内のノズル233の配置は、該ノズルの空気界面と相まって、創傷部への血液の流れをシミュレートすることが可能であり、及び如何なる試薬及び／又は活性化剤をも使用することなく、様々なステージの凝固カスケードの検出を可能とするものとなる。
一実施形態では、適用される流体サンプル中の粒子を濾過するために流体リザーバ204内にフィルタ230（例えば、メッシュフィルタ）を配設することが可能である。流体チャネル226の形状は、直線的なものとして図示されているが、これは、チャネル226の形状を限定することを意図したものではない。このため、チャネル226の形状は、曲線的な形状、蛇状の形状、複数のコーナーを有する形状、及びそれらの組み合わせといった他の形状を含むことが可能である。更に、複数のチャネル226は、特定の縮尺または比率で示したものではない。デバイス上に作製されるチャネル226の幅は、本開示の複数の図面に示した縮尺又は比率とは異なるものとすることが可能である。実施形態によっては、チャネル226の幅は、500nm〜500μmの範囲とすることが可能であり、その結果として、様々なステージの凝固カスケードを検出するための高感度のシステムが得られることとなる。
更に、マイクロ流体チャネル226の内部にあり又はそれに近接するマイクロファブリケーション技術により形成された複数の抵抗素子（図２には図示せず）が、流体サンプルの流れ、移動、蒸発、及び／又は凝固を促進させ及び／又は加速させるために、該流体サンプルの加熱の制御を提供することが可能である。該複数の抵抗素子は、所定電圧（例えば、所定期間（例えば、1〜20マイクロ秒（μs））にわたり1〜30ボルト（V））を印加することにより駆動することが可能である。温度フィードバックは、熱検知抵抗（Thermal Sense Resistor）により提供することが可能である。
図３は、本開示によるマイクロ流体チップ302の一実施形態を更に示している。具体的には、図３は、マイクロ流体チップ302内のセンサ331及びそれに関連する構造を拡大して示したものである。
マイクロ流体チップ302は、チャネル326及びセンサ331（例えば、インピーダンスセンサ）を含むことが可能である。本書で説明するように、チャネル326は、粒子354を含む流体が通過することができるマイクロ流体流路からなることが可能である。本開示の目的上、用語「粒子」とは、あらゆる微小片、断片、又は量を包含するものであり、例えば、とりわけ、１つの生体細胞又は１群の生体細胞、血小板等の血液の成分、フィブリン及び／又はフィブリノゲンといった血栓の成分、及び／又は止血血栓を含む（但し、これらには限定されない）。チャネル326は、センサ331により該チャネル326内に形成される電界領域（EFR）360（概略的に示す）を横切って及び／又は通過させて流体及び粒子354の流れを案内することが可能である。
センサ331は、チャネル326内にEFR360を形成することが可能である。センサ331は、チャネル326の所定領域内に延びる複数の電界線（electric field lines）の領域360を形成するよう互いに協働する電気的接地361及び入力電極362を含むことが可能である。本書で用いる場合、電気的接地361は、入力低側（low-side）電極を含むことが可能であり、入力電極362は、入力高側（high-side）電極を含むことが可能である。電気的接地361及び入力電極362は、該電気的接地361及び入力電極362がチャネル326の内部に隣接し又は該チャネル326の内部に比較的近接する（例えば、チャネル326の内面又は外皮（skin）の直下又はすぐ後ろに位置する）導電性の接点により提供されるという点で、両方とも「ローカル」なものとすることが可能である。チャネル326又は遠隔チャネル326の外部に配置されたリモートな接地とは対照的に、接地361と入力電極362との間の電界領域360の（全てではないにしても）実質的に大半はチャネル326の内部に含まれる。その結果として、接地361と入力電極362との間の電界線が延びる距離は、インピーダンス検出の精度を実質的に損なわせる程度に信号強度を低下させ又は弱めるほど長くはない。上記の実施形態は、接地及び電極について説明したが、本実施形態はこれに限定されるものではない。実施形態によっては、入力高側電極及び入力低側電極を使用して電界線の領域（例えば、領域360）を形成することが可能である。
図３に示すように、入力電極362は、血液が収集されるリザーバの近くに配置することが可能である。例えば、入力電極362は、電気接地361と比較して、ノズル（図２に示すノズル233-1及び／又は233-2）に近接して配置することが可能である。同様に、電気接地361は、入力電極362と比較して、ノズル（図２に示すノズル233-1及び／又は233-2）から遠位に配置することが可能である。換言すれば、センサ（例えば、インピーダンスセンサ）は、ノズルに隣接して配置することが可能であり、及び血液サンプルの所定ステージの凝固を、ノズルに対してセンサが近いことに部分的に起因して、判定することが可能である。
実施形態によっては、電気接地361及び入力電極362の厚さは、100〜5000オングストローム（A）とすることが可能である。更に、電気接地361と入力電極362との間の距離は、2〜50μmとすることが可能である。しかし、本実施形態はこれに限定されるものではなく、それら電極は、別の厚さを有することが可能であり、及び本書で開示する距離よりも大きい距離又は小さい距離だけ隔置することが可能である。
流体がEFR360を通過するとき、該領域360の電界線が少なくとも部分的に流体により妨げられ、該領域360の電界線が変化して該流体中の粒子の周囲に伝播する。流体中の粒子の周囲を伝播する結果としてEFR360の電界線の長さが増大することにより、入力電極362で検出される電気インピーダンスが変化（増大）する。結果的に、流体によるEFR360の妨害の結果として生じるインピーダンスの増大は、チャネル中の血液（例えば、流体）の特定のステージの凝固を指示するものとして働くことになる。
実施形態によっては、入力電極362及び接地361は、血液が凝固し始めると直ちに凝固ステージを検出することができるように配置することが可能である。例えば、ノズル（例えば、図２に示すノズル233）を入力電極362及び接地361に極めて近接して配置することが可能である。血液（例えば、流体）がチャネル（例えば、図２に示すチャネル226）を通って流れる際に、該ノズルの空気界面が凝固カスケードを開始させ得る。血液が凝固して入力電極362上を流れると、接地361と入力電極362との間の電界が変化する。例えば、付着した血小板は、EFR360を偏向させて、付着した血小板に関する閾値範囲内でインピーダンスの変化を生じさせ得る。同様に、フィブリン鎖は、EFR360を偏向させて、フィブリン鎖に関する閾値範囲内でインピーダンスの変化を生じさせ得る。更に、完全な止血血栓は、EFR360を偏向させて、完全な止血血栓に関する閾値範囲内でインピーダンスの変化を生じさせ得る。
図４は、本開示によるマイクロ流体チップで検出される凝固カスケード中のインピーダンス変化のグラフ470を示している。図３に関して説明したように、血液がマイクロ流体チップ内のチャネル内で凝固して電極上を流れると、接地と電極との間の電界が変化する。この電界の変化は、インピーダンスの変化を生じさせ、該変化は、一定期間にわたって監視することが可能である。実施形態によっては、特定ステージの凝固（例えば、特定ステージの凝固カスケード）は、センサにより検出されたインピーダンスの変化に基づいて決定することが可能である。例えば、所定の閾値期間における第１の値から該第１の値とは異なる（例えば、より大きな）第２の値へのインピーダンス変化に応じて、特定ステージの凝固を検出することが可能である。
例えば、符号471で、血液サンプル（例えば、図２に示す流体250）は、マイクロ流体チップ（例えば、図２に示すマイクロ流体チップ202）内のノズル（例えば、図２に示すノズル233）に向かって移動することが可能である。血液が該ノズルに向かって移動する際、インピーダンスは、凝固カスケードの成分とは無関係の所定レベル（例えば、0.4×104オーム（Ω）未満）のままとなる。換言すれば、センサは、0.4×104Ω未満のインピーダンスレベルを検出したことに応じて、凝固成分（例えば、付着した血小板、凝集した血小板、フィブリン鎖、及び／又は止血血栓など）がないことを検出することが可能である。
符号472で、第１ステージ（グラフ470の上部にローマ数字Iで示す）の凝固カスケードを検出することが可能である。例えば、ノズル（例えば、図２に示すノズル233）の近くに付着する血小板は、血小板の付着に関する所定のインピーダンスレベル（例えば、0.4×104〜1.0×104Ω）を生じさせるものとなる。符号473で、ノズルの近くでの血小板の凝集を検出することにより、第１ステージの凝固カスケードを更に判定することが可能である。例えば、ノズルの近くで凝集している血小板は、凝集した血小板に関する所定のインピーダンスレベル（例えば、1.0×104〜1.6×104Ω）を生じさせるものとなる。
符号474で、第２ステージ（グラフ470の上部にローマ数字IIで示す）の凝固カスケードを検出することが可能である。例えば、ノズルの近くでのフィブリン鎖の形成及び伝播は、形成されたフィブリン鎖に関する所定のインピーダンスレベル（例えば、1.6×104〜1.8×104Ω）を生じさせるものとなる。
更に、符号475で、第３ステージ（グラフ470の上部にローマ数字IIIで示す）の凝固カスケードを検出することが可能である。例えば、ノズルの近くでの完全な止血血栓の形成は、形成された止血血栓に関する所定のインピーダンスレベル（例えば、1.8×104Ω以上）を生じさせるものとなる。本書ではそれらインピーダンスレベルを例示として提供したが、本開示の実施形態はそれらに限定されるものではない。各ステージの凝固カスケードのインピーダンス値は、本書で説明したものよりも高い値又は低い値とすることが可能である。
本開示では、本開示の一部を成す添付図面を参照し、同図面は、本開示の複数の実施形態を如何にして実施することが可能であるかを説明するために示したものである。かかる実施形態は、本開示の実施形態を当業者が実施することを可能にするよう十分に詳細に説明したものであり、他の実施形態を用いることが可能であること、並びに、本開示の範囲から逸脱することなく処理上の変更、電気的な変更、及び／又は構造的な変更を加えることが可能であることが理解されよう。
本図面は、所定の番号付け規則に従うものであり、最大の数字は図番に対応し、残りの数字は図中の要素を識別するものである。様々な図面に示す複数の要素は、本開示の更なる多数の実施形態を提供するために、追加し、交換し、及び／又は除外することが可能である。更に、各図面で提供する複数の要素の比率及び縮尺は、本開示の実施形態を説明することを意図したものであり、かかる比率及び縮尺に限定するものと解釈されるべきではない。
更に、本書で用いる場合、「１つの」又は「多数の」何か（something）とは、１つ以上のかかる物を意味する。例えば、「多数の装置」とは、１つ以上の装置を意味する。また、本書で用いる場合、「複数の」何かとは、２つ以上のかかる物を意味する。
上記の発明の詳細な説明、実施形態、及びデータは、本方法及び用途の説明、並びに本開示のシステム及び方法の使用を提供するものである。本開示のシステム及び方法の思想及び範囲から逸脱することなく多数の実施形態を実施することが可能であるため、本詳細な説明は、考え得る多数の実施形態の構成及び実施の一部を示したものに過ぎない。

Claims (15)

  1. マイクロ流体チャネルと、
    該マイクロ流体チャネルの一端の空気に曝された出口と、
    該出口に特に近接して前記マイクロ流体チャネル内に配設されたインピーダンスセンサであって、前記マイクロ流体チャネルを介して該インピーダンスセンサ上を前記出口に向かって流れる血液サンプルの凝固カスケード中の特定のステージを判定する、インピーダンスセンサと
    を備えている、マイクロ流体チップ。
  2. 前記マイクロ流体チャネルを介した前記血液サンプルの流れを加速させる熱抵抗器ポンプを該マイクロ流体チャネル内に更に備えている、請求項１に記載のマイクロ流体チップ。
  3. 前記インピーダンスセンサにより検出された第１のインピーダンスレベルに基づき血小板の活性化、付着、及び凝集を含む前記凝固カスケード中の第１ステージを判定することを更に含む、請求項１又は請求項２に記載のマイクロ流体チップ。
  4. 前記血液サンプルの凝固を加速させるために該血液サンプルの制御された加熱を提供する抵抗素子を前記マイクロ流体チャネル内に更に備えている、請求項１ないし請求項３の何れか一項に記載のマイクロ流体チップ。
  5. 前記インピーダンスセンサにより検出された第２のインピーダンスレベルに基づきフィブリン鎖の形成及び増殖を含む前記凝固カスケード中の第２ステージを判定することを更に含む、請求項１ないし請求項４の何れか一項に記載のマイクロ流体チップ。
  6. 前記インピーダンスセンサにより検出された第３のインピーダンスレベルに基づき完全な止血血栓の形成を含む前記凝固カスケード中の第３ステージを判定することを更に含む、請求項１ないし請求項５の何れか一項に記載のマイクロ流体チップ。
  7. 血液サンプルの流れを案内する複数のマイクロ流体チャネルであって、該複数のマイクロ流体チャネルの各々が空気に曝されたノズルを含む、複数のマイクロ流体チャネルを備えたマイクロ流体チップであって、
    該複数のマイクロ流体チャネルの各々がそれぞれインピーダンスセンサを有しており、その各インピーダンスセンサが入力高側電極及び入力低側電極を含み、該入力高側電極が該入力低側電極と比較して前記ノズルに近接しており、各インピーダンスセンサが、該各インピーダンスセンサにより検出されるインピーダンスの変化に基づき、所定期間にわたり、前記マイクロ流体チャネルを介してそれぞれの前記インピーダンスセンサ上をそれぞれの前記ノズルに向かって流れる前記血液サンプルの凝固の特定のステージを検出する、
    マイクロ流体チップ。
  8. 前記ノズルが100マイクロメートル未満の直径を有する、請求項７に記載のマイクロ流体チップ。
  9. 前記入力高側電極及び前記入力低側電極が50マイクロメートル未満の距離だけ互いに隔置されている、請求項７又は請求項８に記載のマイクロ流体チップ。
  10. 前記入力高側電極及び前記入力低側電極の各々が、5000オングストローム未満の厚さを有する、請求項７ないし請求項９の何れか一項に記載のマイクロ流体チップ。
  11. 血液サンプルを受容するための流体リザーバを含むカセットと、
    該カセットに結合され及びマイクロ流体チャネルを含むマイクロ流体チップであって、該マイクロ流体チャネルが、該マイクロ流体チャネルの一端のノズルへ前記血液サンプルの流れを案内するものであり、該ノズルが、前記血液サンプルを蓄積させるために空気に曝されている、マイクロ流体チップと、
    前記ノズルに隣接して配置されたインピーダンスセンサであって、前記マイクロ流体チャネルを介して該インピーダンスセンサ上を前記ノズルに向かって流れる前記血液サンプルの凝固の特定のステージを検出する、インピーダンスセンサと
    を備えている、マイクロ流体装置。
  12. 前記ノズルが前記マイクロ流体チャネルの狭窄部分内に配置されている、請求項１１に記載のマイクロ流体装置。
  13. 前記インピーダンスセンサが、0.4×104〜1.0×104オームのインピーダンス値を検出したことに応じて前記血液サンプル中の凝固の一次止血ステージを検出することを更に含む、請求項１１又は請求項１２に記載のマイクロ流体装置。
  14. 前記インピーダンスセンサが、1.6×104〜1.8×104オームのインピーダンス値を検出したことに応じて前記血液サンプル中の凝固の二次止血ステージを検出することを更に含む、請求項１１ないし請求項１３の何れか一項に記載のマイクロ流体装置。
  15. 前記インピーダンスセンサが、少なくとも1.8×104オームのインピーダンス値を検出したことに応じて完全な止血血栓を検出することを更に含む、請求項１１ないし請求項１４の何れか一項に記載のマイクロ流体装置。
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