JP6357420B2 - 大腸癌のインヴィトロ診断又は予後予測方法 - Google Patents
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Description
(i)分析試料からmRNAを抽出する工程、
(ii)分析試料からmRNAを検出し定量化する工程、
(iii)同一個体における健康体試料である参照試料におけるmRNAを抽出する工程、又は、
(iv)健康体試料からmRNAを検出し定量化する工程、
(v)参照試料及び分析試料において発現しているmRNAの量を比較する工程、大腸癌の深刻さの診断又は予後予測と相関する健康体参照試料で発現するmRNAの量と異なる分析試料におけるmRNA発現の量の決定が可能である(健康体大腸組織におけるmRNAの量と比較した癌性大腸組織におけるmRNAの量の差は、発現、過剰発現、又は低発現とされる。)。
(i)試料から分析されるmRNAの抽出、
(ii)分析されるRNAにおいて、試料中の少なくとも一つのRNA配列、好ましくは試料中の少なくとも二つのRNA配列、の発現レベルの決定、ここでRNA配列は、配列番号1から285に規定される配列から選択され、又は、配列番号1から285に規定される配列と少なくとも99%の同一性、好ましくは少なくとも99.5%の同一性、より好ましくは少なくとも99.6%の同一性、少なくとも99.7%の同一性、を示す配列から選択される少なくとも一つの核酸配列及び少なくとも二つの核酸配列の転写物である。
(iii)(ii)において規定されたRNA配列の発現レベルと参照発現レベルとの比較、大腸癌の診断又は予後予測と相関する参照発現レベルと比較して差を示す分析RNAの発現レベルの決定が可能、又は、
(i)分析試料からmRNAを抽出する工程、
(ii)分析試料からmRNAを検出し定量化する工程、
(iii)参照mRNAの量と比較される分析試料において発現しているmRNAの量を比較する工程、大腸癌の診断又は予後予測と相関する参照mRNAの量と異なる分析試料におけるmRNA発現の量の決定が可能である(参照mRNAの量と比較した分析試料におけるmRNAの量の差は、発現、過剰発現、又は低発現とされる。)。
(i)配列番号1から285に規定される配列から選択される少なくとも一つのDNA配列、又は、
(ii)配列番号1から285に規定される配列と相補的な少なくとも一つのDNA配列、又は、
(iii)(i)及び(ii)に規定される配列と少なくとも99%の同一性、好ましくは少なくとも99.5%の同一性、より好ましくは少なくとも99.6%の同一性、少なくとも99.7%の同一性を示す少なくとも一つのDNA配列、又は、
(iv)(i)に規定される配列から選択される配列の転写物である少なくとも一つのRNA配列、又は、
(v)(i)に規定される配列と少なくとも99%の同一性、好ましくは少なくとも99.5%の同一性、より好ましくは少なくとも99.6%の同一性、少なくとも99.7%の同一性を示す配列から選択される配列の転写物である少なくとも一つのRNA配列
ある実施形態において、下記からなる少なくとも二つの核酸配列が使用される。
(i)配列番号1から285に規定される配列から選択され、好ましくは配列番号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、17、19、22、24、25、27、及び97、特に配列番号2、3、及び8、に規定される配列から選択される少なくとも二つのDNA配列、又は、
(ii)配列番号1から285に規定される配列から選択され、好ましくは配列番号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、17、19、22、24、25、27、及び97、特に配列番号2、3、及び8、に規定される配列から選択される少なくとも二つの配列と各々相補的な少なくとも二つのDNA配列、又は、
(iii)(i)及び(ii)に規定される二つの配列と少なくとも99%の同一性、好ましくは少なくとも99.5%の同一性、より好ましくは少なくとも99.6%の同一性、少なくとも99.7%の同一性を示す少なくとも二つのDNA配列、又は、
(iv)各々が(i)に規定される配列から選択される二つの配列の転写物である少なくとも二つのRNA配列、又は、
(v)(i)に規定される配列と少なくとも99%の同一性、好ましくは少なくとも99.5%の同一性、より好ましくは少なくとも99.6%の同一性、少なくとも99.7%の同一性を示す配列から選択される少なくとも二つの配列の転写物である少なくとも二つのRNA配列
本願発明は、患者から得られた生物学的試料における大腸癌のインヴィトロ診断又は予後予測キットにも関し、配列番号1から285に規定される配列から、又は、配列番号1から285に規定される拡散配列と少なくとも99%の同一性、好ましくは少なくとも99.5%の同一性、より好ましくは少なくとも99.6%の同一性、少なくとも99.7%の同一性を示す配列から、選択される少なくとも一つの拡散配列の少なくとも一つの発現産物に対する少なくとも一つの所定の結合パートナーと、配列番号1から285に規定される拡散配列の、又は、配列番号1から285に規定される拡散配列と少なくとも99%の同一性、好ましくは少なくとも99.5%の同一性、より好ましくは少なくとも99.6%の同一性、少なくとも99.7%の同一性を示す核酸配列の、発現産物の285未満の所定の結合パートナーと、を有することを特徴とする。
方法:
大腸癌において発現差をHERV配列の同定は、本件発明者によって設計され、Affymetrix会社によって製造されたHERV-V2と呼ばれるGeneChipフォーマットでの高密度DNAチップの設計及び使用に基づく。このチップは、ヒトゲノムの中で識別されるHERV配列に対応するプローブを含有する。これらの配列は、機能的領域(LTR,gag,pol,及びenv)に切断された原型的参照を使用することにより同定され、次に、ヒトゲノム全体(NCBI 36/hg18)のスケールにて同様の調査により、10035の識別性のあるHERV部位が同定され、HERVgDB3と呼ばれるデータバンクにて注釈と共にグループ化された。チップを構成する一部であり、不要な標的とのハイブリダイゼーションの危険性を有しているプローブは、HERVgDB3の基礎として規定され、ハイブリダイゼーションの所定基準の適用の際に創造過程から選択された。このため、HERVgDB3配列は、最初は25のオーバーラップする核酸(25-mers)のセットして分断され、候補プローブのセットとなった。ついで各々の候補プローブに対して、KASHアルゴリズム(2)を使用してヒトゲノム全体の配列につき実行して、非特異的ハイブリダイゼーションの危険性が評価された。実験スコアにより、数のインパクトに付加して、アライメントにおけるエラー位置及びタイプのハイブリダイゼーションの結果が作成された。このスコア値は標的/プローブハイブリダイゼーションポテンシャルと相関する。ヒトゲノム全体についての候補プローブの全てのハイブリダイゼーションポテンシャルについての知識により、その捕捉特性を評価することが可能となる。良好な捕捉親和性を示す候補プローブが保持され、ついで“プローブセット”とともにグループ分けされ、最終的にHERV-V2チップにて合成された。HERV-V2高密度チップを用いる分析試料は、腫瘍から抽出されたRNAに対応し、これらの腫瘍に隣接する健康体組織から抽出されたRNAにも対応する。分析された組織は、胸部、卵巣、子宮、前立腺、肺、睾丸、及びコントロールとしての胎盤とともに、大腸である。胎盤のケースでは、健康体組織のみが使用された。各々の試料において、WTOに公知の増幅プロトコールを使用して、cDNAの合成に50ngのRNAが使用された。WTO増幅の原理は以下に示すものである。即ち、線形一重螺旋増幅表示SPIAによりリバース転写工程の前に、ランダムプライマー、及びRNA転写物の3’末を標的とするプライマー、が加えられた。ついでcDNAがアッセイされ、キャラクタライズされ、精製され、2μgが分画され、ターミナルトランスフェラーゼ酵素の作用により3’末にビオチンがラベルされる。このように準備された標的産物は、コントロールオリゴヌクレオチドと混合され、ついでAffymetrix社により推奨されるプロトコルに従って、ハイブリダイゼーションが実行される。ついで蛍光可視化されるために、チップが標識化され読み込まれる。標準コントロールに基づく定量コントロールが実行され、一連のインジケータ(MAD、MAD-Medプロット、RLE)が統計分析に従わないチップを排除する。
この手法を用いるHERV-V2DNAチップの分析により産生されるデータ処理により、正常大腸と腫瘍大腸との間の重大な発現差を統計的に示す一連の“プローブセット”を同定することが可能となった。クラスタリングの結果とコントロール試料内の発現差の探索により、腫瘍大腸と関連した発現差を有するHERVエレメントを証明した。
方法:
本発明者は、HERV配列が生物学的液体中に検出されることを示したが、これにより、とりわけ、原発組織の離隔検出へのリコースによる大腸癌を特徴付けることが可能となった。研究は、異なる個々人から提供された20の尿試料及び38の血清試料にて実行された。
上記表に記載されている配列に対応する発現シグナルを含む、多数の陽性シグナルが、図3及び図4に示されるように、血清上清及び尿由来の細胞ペレットにおいて検出された。このことにより、特に血清や尿といった生物学的液体が、HERV配列の検出にとっての生物学的材料として有益なソースであることが確認される。
方法:
28の大腸癌(CT1, CT2, CT3, CT65, CT94, CC1, CC2, CC3, CC4, CC5, CC6, CC7, CC8, CC9, CC10, 549T, 551T, 553T, 556T, 558T, 559T, 560T, 561T, 601T, 602T, 604T, 607T及び615T)由来のRNAと、18の健康な大腸組織(CN1, CN2, CN3, CN64, CN93, 549N, 551N, 553N, 556N, 558N, 559N, 560N, 561N, 601N, 602N, 604N, 607N及び615N)とが抽出され、2又は3のHERV配列の発現結果の組み合わせにより大腸癌試料における検出の増加が可能となることが実証された。
配列番号2の領域1723-1824の定量的RT-PCR増幅は、11の大腸癌試料(CT3, CT94, CC1, CC2, 558T, 559T, 560T, 561T, 602T, 604T及び607T)にて陽性である。この領域の検出は、健康な大腸組織試料では観察されなかった。
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Claims (13)
- 患者から得られた生物学的試料における大腸癌のインヴィトロ診断補助方法であって、少なくとも一つの核酸の発現を検出し、前記発現が健常人の値と比較して高い場合に癌の罹患の可能性が高いことを決定する工程を有し、前記核酸は、配列番号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、17、19、22、24、25、27、及び97に規定される配列から選択され、又は、配列番号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、17、19、22、24、25、27、及び97に規定される配列と少なくとも99%の同一性を示す配列から選択されることを特徴とする方法。
- 少なくとも二つの核酸の発現が検出され、前記少なくとも二つの核酸は配列番号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、17、19、22、24、25、27、及び97に規定される配列から選択され、又は、配列番号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、17、19、22、24、25、27、及び97に規定される配列と少なくとも99%の同一性を示す配列から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記二つの核酸の一方は、配列番号2に規定される核酸であり、又は、配列番号2に規定される配列と少なくとも99%の同一性を示す核酸であることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 少なくとも二つの核酸の発現が検出され、前記少なくとも二つの核酸は配列番号2、3、及び8に規定される配列から選択され、又は、配列番号2、3、及び8に規定される配列と少なくとも99%の同一性を示す配列から選択されることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 発現が検出される核酸に、更に、配列番号6、14〜16、18、20、21、23、26、28〜96、及び98〜285に規定される配列から選択され、又は、配列番号6、14〜16、18、20、21、23、26、28〜96、及び98〜285に規定される配列と少なくとも99%の同一性を示す配列から選択される核酸を含むことを特徴とする請求項1乃至4の何れか1項に記載の方法。
- 検出された発現は、少なくとも一つのRNA転写物又は少なくとも一つのポリペプチドであることを特徴とする請求項1乃至5の何れか1項に記載の方法。
- 前記RNA転写物は少なくとも一つのmRNAであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記RNA転写物はハイブリダイゼーション、増幅、又はシークエンスにより検出されることを特徴とする請求項6又は7に記載の方法。
- 前記mRNAは、ハイブリダイゼーション許容な予め定められた条件下で、少なくとも一つのプローブ及び/又は少なくとも一つのプライマーと接触し、前記mRNAへのハイブリダイゼーションの存在又は不存在が検出されることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- 前記mRNAのDNA複製物が準備され、前記DNA複製物は、ハイブリダイゼーション許容な予め定められた条件下で、少なくとも一つのプローブ及び/又は少なくとも一つのプライマーと接触し、前記DNA複製物へのハイブリダイゼーションの存在又は不存在が検出されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- ポリペプチド発現が、前記ポリペプチドの少なくとも一つの所定の結合パートナーと接触することにより検出されることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 大腸癌のインヴィトロ診断補助に使用される分子マーカーとしての少なくとも一つの核酸の使用であって、核酸の発現が健常人の値と比較して高い場合に癌の罹患の可能性が高いことを決定し、前記核酸は、以下の何れかからなる。
(i)配列番号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、17、19、22、24、25、27、及び97に規定される配列から選択される少なくとも一つのDNA、又は、
(ii)(i)に規定される一つのDNAと少なくとも99%の同一性を示す少なくとも一つのDNA - 少なくとも二つの核酸の使用であって、前記核酸は、以下の何れかからなる、請求項12記載の核酸の使用。
(i)配列番号1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、13、17、19、22、24、25、27、及び97に規定される配列から選択される少なくとも二つのDNA、又は、
(ii)(i)に規定される二つのDNAと少なくとも99%の同一性を示す少なくとも二つのDNA
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