JP6328740B2 - 骨形成促進インプラント及び骨成長を誘導する方法 - Google Patents
骨形成促進インプラント及び骨成長を誘導する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年2月25日出願の米国特許仮出願第61/446,706号の優先権を主張するものであり、その開示は、その全体が本明細書に記述されるが如く参照により組み込まれる。
本開示は、骨伝導性(osteoconductive)スカフォールド及び骨誘導性(osteoinductive)小分子を含む、骨成長を促進するためのインプラントに関する。インプラントは更に、骨形成性材料を含むことができる。インプラントを形成するためのシステム、及び本開示のインプラントを利用する処置方法も開示する。
インビトロでの候補スクリーニング及び暴露プロファイルの分析:
アルカリホスファターゼ(ALP)アッセイにより、コルチコステロイド類、グルココルチコイド類、オキシステロール類、HMG coA還元酵素経路に影響する化合物類、及び細胞内cAMPを上方調節する化合物類を含む小分子化合物の数種のクラスからのサンプルを、一次ヒト間葉系幹細胞(MSCs)における骨誘導可能性に関してスクリーニングした。サンプル化合物を、DNAを使用して、多ウェルフォーマットにおいて一定の用量範囲にわたってスクリーニングし、ALP応答を細胞数の関数として正規化した。これらの用量応答曲線により、化合物間の骨形成応答の相対抗力を測定するためのEC50の決定が可能となった。図1は、試験したコルチコステロイド化合物のうちの2つ、プロピオン酸クロベタゾール及びデキサメタゾンに関する代表的な用量応答曲線である。機能的分析に加えて、同定された所定の化合物をインビトロでのL929細胞毒性アッセイにかけてCC50を決定した。それ故、化合物は、最初にそれらの抗力に関して評価され、続いて下記の表1に示す毒性に関して評価された。
相対抗力:
この技術の一部は、骨伝導性スカフォールドを骨誘導性小分子化合物でコーティングすることにより、スカフォールドが移植された際に化合物を局所的に送達することを含み得る。その結果、化合物がその部位に留まって骨形成結果に影響を与えるのに必要な最適時間及び濃度が決定された。当初、6日間にわたって暴露を確認することにより抗力を決定した。最適暴露プロファイルをより深く理解するために、MSCsを、一連の用量範囲にわたって、1時間から開始して4日間の暴露時間処理し、その後、化合物処理培地を除去し、基本培地条件下で、アッセイ完了まで細胞を継続させた。これにより、短い暴露期間にわたる化合物の相対抗力を決定することができ、所望の骨形成結果を達成するのに必要であろう放出必要条件の指標を与えた。
インビトロでの放出動力学
表1で同定した選択された小分子化合物に関して、コーティング溶液(エタノール)中と水性放出培地中での溶解度を決定した。小分子化合物をエタノールに溶解し、その最大エタノール溶解度においてスカフォールドに添加し、風乾させた。スカフォールドIは、柔軟な細長片の形態の多孔質b−TCP顆粒及び吸収性ポリ(ラクチド−コ−e−カプロラクトン)から形成されていた(ChronOS Strip,Product No.:07.801.100.99S,Synthes Spine(West Chester,PA)から市販)。スカフォールドIIは、堅い塊に凍結乾燥された多孔質b−TCP顆粒及びコラーゲンポリマーから形成されていた。小分子化合物でコーティングされたスカフォールドを、小分子の全部が放出された場合でも、分子の濃度が分子の溶解度を下回る条件(シンク条件)下で、細胞培養培地中に配置し、液体クロマトグラフィー−質量分析(LC/MS)を介して、又は放射標識含有量を測定することにより、小分子化合物放出を監視した。この分析は、ある時間にわたるスカフォールドからの小分子化合物の累積パーセント放出を提供することができた。図3A〜3Cは、LC/MSを用いて測定した、それぞれ小分子プロピオン酸クロベタゾール、ハルシノニド、及びプロピオン酸フルチカゾンに関するスカフォールドIからのインビトロでの時間放出プロファイルのグラフ図である。図4は、放射標識含有量を用いて測定した、小分子プロピオン酸クロベタゾールに関するスカフォールドIIからのインビトロでの時間放出プロファイルのグラフ図である。
バイオアッセイ
必要な暴露プロファイルと、対応する放出動力学を同定した後、これら2つのデータセットを分析し、組み合わせて、スカフォールドIから直接放出された選択小分子化合物の時間−濃度プロファイルが、同一の小分子化合物の溶液中での場合と同一の骨誘導性結果を、骨形成性材料(MSCs)中で引き出す可能性を有するか否かを測定した。前述の暴露及び放出プロファイルデータに基づいて、コーティング濃度を決定した。図5は、前述のデータセットから決定した、スカフォールドIからの放出小分子化合物の理論濃度暴露のグラフ図である。選択小分子化合物をスカフォールドI上にコーティングし、細胞培養培地中に放出させた。図5に特定した選択時点のそれぞれにおいて、培地を除去し、新鮮な培地で置き換えた。除去した培地を培養物中のMSCsに移動し、MSCsを次の時点までその培地に暴露し、その時点でMSCsから培地を除去し、その時点でスカフォールドIから培地を除去して、このプロセスを繰り返した。全6日間の試験後、MSCをALPアッセイにより分析した。この実験からの結果は、試験した小分子化合物の全部がスカフォールド上に吸着され、スカフォールドから放出されたこと、小分子化合物が骨誘導性であったこと、及び小分子化合物が、骨形成応答を引き出すのに十分な濃度プロファイルで放出されたこと(小分子化合物が接触したMSC細胞集団により示された)を示した。図6は、試験した各小分子化合物が、基本レベルよりも高い骨形成性応答を引き出したことを示す、ALPアッセイ結果のグラフ図である。
インビトロでの3−D有効性
選択小分子化合物の骨誘導可能性を、MSCsを3次元b−TCPポリマー複合材料スカフォールド、スカフォールドI上に播種することによりインビトロで決定し、スカフォールドIは、播種前に選択化合物でコーティングされていた。これらの細胞をある期間培養した後、骨形成分化の初期マーカーであるアルカリホスファターゼ(ALP)RNA含有量に関して細胞をアッセイした。図7は、基本条件(標準的な培養条件)に対する倍増加(fold increase)として表された、MSCs中でのALP RNA発現の量を示すグラフ図である。この実施例では、デキサメタゾン(アッセイのコントロール)は溶液の培養培地に加えられた一方、他の全ての場合では、化合物はスカフォールドI上に予めコーティングされ、その後MSCsを加えられた。次いで、細胞を3日間培養し、ALP RNA発現を介して、それらの骨形成応答のレベルをアッセイした。フルチカゾン、クロベタゾール及びハルシノニドは全て、MSCsの骨形成性分化を有意に上方調節した。
インビボでの放出分析論
インビトロでの状況と比較して、インビボでの環境はより複雑であり、炎症性応答、限定された血液供給、及び一過性の細胞集団を含む場合がある。その結果、インビトロでのデータのインビボでの環境に対する適合可能性を検証することが重要である。これを行うために、スカフォールドIを2つの化合物、20S−ヒドロキシコレステロール及び3H−プロピオン酸クロベタゾール(放射標識した)で別々にコーティングし、ウサギ橈骨欠損モデル内に移植した。移植から1、4、及び24時間後、周囲の筋組織及びスカフォールドを別々に外植し、薬物含有量に関してアッセイした。図8は、以前測定したインビトロでの放出プロファイルと共にプロットしたプロピオン酸クロベタゾールのインビボでの放出プロファイルのグラフ図である。
インビボでの試験
2つの小分子化合物、デキサメタゾン及び20S−ヒドロキシコレステロールの評価をウサギ橈骨欠損モデルにて行った。スカフォールドIを手術中に化合物でコーティングし、自己骨髄と組み合わせ、15mm橈骨欠損内に移植した。手術から3及び6週間後にX線写真を撮り、その後、動物を犠牲にし、外植片をマイクロCTにより分析した。手術から3週間後、20S−ヒドロキシコレステロールのX線写真は向上された骨膜応答を有するように思われたが、6週間後では、サンプルのX線写真の間に統計的に有意な差異は存在しなかった。
ミネラル化アッセイ
MSCs及び骨芽細胞中でのヒドロキシアパタイト(HA)の生成を試験することにより、クロベタゾールの分化誘導可能性を測定するアッセイを行った。凍結MSCs及び骨芽細胞(Lonza)を解凍し、80%コンフルエンスまで増殖させた後、継代5〜7(MSCsの場合)及び2〜10(骨芽細胞)にて96ウェルプレートにおよそ8000細胞/ウェルで蒔き、一晩定着させた。プレート全部から培地を完全に吸引除去した。指定されたウェルを150uLの以下のうちの1つで置き換えた。
基本−(MSC/7.5mM β−グリセロホスフェート(BGP)&アスコルビン酸)若しくは(骨芽細胞/7.5mM BGP)、
ミネラル化コントロール−(骨芽細胞/7.5mM BGP & 400nMヒドロコルチゾン)若しくは(MSC/7.5mM BGP、100nMデキサメタゾン&アスコルビン酸)、又は
クロベタゾール試験剤−(骨芽細胞/7.5mM BGP+クロベタゾール)、若しくは(MSC/7.5mM BGP、アスコルビン酸+クロベタゾール)。
様々なpHレベルでの賦形剤試験
この実験の目標は、増大された用量を材料スカフォールドに添加できるように、化合物の溶解度を増大させることである。一組の実験において、一連の賦形剤を有するプロピオン酸クロベタゾール及びプロピオン酸フルチカゾンの溶解度を、3つの異なるpHレベルにて評価した。リン酸緩衝液をpHレベル3(低)、及び7(中)で調製し、Tris緩衝液をpHレベル9(高)で調製した。所定の賦形剤の存在下での化合物の溶解度を、賦形剤が存在しない化合物の溶解度に対する倍増加として、個々のpHレベルで測定した。プロピオン酸クロベタゾールと賦形剤との組み合わせの溶解度に関するデータを、下記の表3に示す。プロピオン酸フルチカゾンと賦形剤との組み合わせの溶解度に関するデータを、下記の表4に示す。
(1) 骨成長を促進するためのインプラントであって、
骨伝導性スカフォールドと、
骨誘導性小分子と、を含み、
前記スカフォールドが、自己移植片材料、同種移植片材料、セラミック骨代用材、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択され、
前記骨誘導性小分子が、コルチコステロイド類、オキシステロール類、細胞内cAMPを上方調節する化合物類、及びHMG coA還元酵素経路に影響する化合物類、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択される、インプラント。
(2) 骨形成性材料を更に含む、実施態様1に記載のインプラント。
(3) 前記骨形成性材料が、自己骨髄吸引物、自己脂肪吸引物(autogenic lipoaspirate)、同種骨髄吸引物、同種脂肪吸引物、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群に由来する、実施態様2に記載のインプラント。
(4) 前記スカフォールドがセラミック骨代用材を含み、前記セラミック骨代用材が、アパタイト類及びリン酸三カルシウム類、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択されるリン酸カルシウム系化合物である、実施態様1〜3のいずれかに記載のインプラント。
(5) 前記セラミック骨代用材が、平均顆粒径約0.5mm〜約4.0mm及び平均孔径約20μm〜約500μmを有する複数の多孔質顆粒を含む、実施態様4に記載のインプラント。
(7) 前記高分子バインダーが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリカプロラクトン類、コラーゲン、セルロース、及びコポリマー類、これらのブレンド及び混合物からなる群から選択される、実施態様6に記載のインプラント。
(8) 前記骨誘導性小分子が、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フルオロメタロン(fluoromethalone)、ハルシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択されるコルチコステロイドである、実施態様1〜7のいずれかに記載のインプラント。
(9) 前記骨誘導性小分子が賦形剤と組み合わされる、実施態様1〜8のいずれかに記載のインプラント。
(10) 前記賦形剤が、カプチゾール(Captisol)、クレモフォールEL(Cremphor EL)、DMA、DMSO、ラブラゾール(Labrasol)、NMP、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、PVP、ソルトールHS 15(Solutol HS 15)、トゥイーン20(Tween 20)、トゥイーン80(Tween 80)、並びにこれらの混合物及び誘導体からなる群から選択される、実施態様9に記載のインプラント。
(12) 骨伝導性スカフォールドを骨誘導性小分子と組み合わせてインプラントを形成する工程を含む、骨成長を促進するインプラントの形成方法であって、
前記スカフォールドが、自己移植片材料、同種移植片材料、セラミック骨代用材、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択され、
前記合成小分子が、コルチコステロイド類、オキシステロール類、細胞内cAMPを上方調節する化合物類、及びHMG coA還元酵素経路に影響する化合物類、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択される、方法。
(13) 骨形成性材料を、前記骨伝導性スカフォールド、前記骨誘導性小分子、又はこれらの両方と組み合わせる工程を更に含み、
前記骨形成性材料が、自己骨髄吸引物、自己脂肪吸引物、同種骨髄吸引物、同種脂肪吸引物、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群に由来する、実施態様12に記載の方法。
(14) 前記骨誘導性小分子を賦形剤と組み合わせる工程を更に含む、実施態様12又は13に記載の方法。
(15) 骨成長を促進するインプラントを形成するためのシステムであって、
第2の容器と接続するように適合された開口部を有する第1の無菌容器内に収容されている骨伝導性スカフォールドと、
骨誘導性小分子と、
骨形成性材料が前記第2の容器から前記第1の容器に移動できるように前記第1の容器と接続するように適合された開口部を有する第2の無菌容器内に収容されている前記骨形成性材料と、を備え、
前記スカフォールドが、自己移植片材料、同種移植片材料、セラミック骨代用材、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択され、
前記骨誘導性小分子が、コルチコステロイド類、オキシステロール類、細胞内cAMPを上方調節する化合物類、及びHMG coA還元酵素経路に影響する化合物類、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択され、
前記骨形成性材料が、自己骨髄吸引物、自己脂肪吸引物、同種骨髄吸引物、同種脂肪吸引物、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群に由来する、システム。
(17) 前記骨誘導性小分子が前記第2の容器内に含まれる、実施態様15に記載のシステム。
(18) 前記骨誘導性小分子を収容し、かつ前記骨誘導性小分子が第3の容器から前記第1の容器に移動できるように、前記第1の容器と接続するように適合された開口部を有する前記第3の容器を更に備える、実施態様15に記載のシステム。
(19) 前記スカフォールドが、高分子バインダーを更に含むセラミック骨代用材である、実施態様15〜18のいずれかに記載のシステム。
(20) 前記セラミック骨代用材が、アパタイト類及びリン酸三カルシウム類、並びにこれらのブレンド及び混合物からなる群から選択されるリン酸カルシウム系化合物であり、
前記高分子バインダーが、ポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリカプロラクトン類、コラーゲン、セルロース、及びコポリマー類、これらのブレンド及び混合物からなる群から選択される、実施態様19に記載のシステム。
(22) 前記骨誘導性小分子が賦形剤と組み合わされる、実施態様15〜21のいずれかに記載のシステム。
(23) 前記賦形剤が、カプチゾール(Captisol)、クレモフォールEL(Cremphor EL)、DMA、DMSO、ラブラゾール(Labrasol)、NMP、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、PVP、ソルトールHS 15(Solutol HS 15)、トゥイーン20(Tween 20)、トゥイーン80(Tween 80)、並びにこれらの混合物及び誘導体からなる群から選択される、実施態様22に記載のシステム。
Claims (5)
- 骨成長を促進するためのインプラントであって、
高分子バインダーを含む骨伝導性スカフォールドと、
骨誘導性小分子と、
間葉系幹細胞を含む骨形成性材料と、
を含み、
前記スカフォールドが、アパタイト類及びリン酸三カルシウム類、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるリン酸カルシウム系化合物であるセラミック骨代用材を含み、
前記骨誘導性小分子が、ハルシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるコルチコステロイドであり、
前記高分子バインダーが、ポリラクチド類、ポリカプロラクトン類、コラーゲンおよびこれらの混合物からなる群から選択され、
前記間葉系幹細胞が加えられる前に、前記スカフォールドが前記骨誘導性小分子でコーティングされる、
インプラント。 - 前記セラミック骨代用材が、平均顆粒径約0.5mm〜約4.0mm及び平均孔径約20μm〜約500μmを有する複数の多孔質顆粒を含む、請求項1に記載のインプラント。
- 骨伝導性スカフォールドを骨誘導性小分子と組み合わせてインプラントを形成する工程を含む、骨成長を促進するインプラントの形成方法であって、
前記スカフォールドが、アパタイト類及びリン酸三カルシウム類、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるリン酸カルシウム系化合物であるセラミック骨代用材を含み、さらに、ポリラクチド類、ポリカプロラクトン類、コラーゲンおよびこれらの混合物からなる群から選択される高分子バインダーを含み、
前記骨誘導性小分子が、ハルシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるコルチコステロイドであり、
前記方法が、前記スカフォールドを前記骨誘導性小分子でコーティングし、ついで、間葉系幹細胞を含む骨形成性材料に当該スカフォールドを接触させる工程を更に含む、
方法。 - 前記骨形成性材料が、自己骨髄吸引物、自己脂肪吸引物、同種骨髄吸引物、同種脂肪吸引物、並びにこれらの混合物からなる群に由来する、請求項3に記載の方法。
- 骨成長を促進するインプラントを形成するためのシステムであって、
第2の容器と接続するように適合された開口部を有する第1の無菌容器内に収容されている骨伝導性スカフォールドと、
骨誘導性小分子と、
骨形成性材料が前記第2の容器から前記第1の容器に移動できるように前記第1の容器と接続するように適合された開口部を有する第2の無菌容器内に収容されている前記骨形成性材料と、を備え、
前記スカフォールドが、アパタイト類及びリン酸三カルシウム類、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるリン酸カルシウム系化合物であるセラミック骨代用材を含み、さらに、ポリラクチド類、ポリカプロラクトン類、コラーゲンおよびこれらの混合物からなる群から選択される高分子バインダーを含み、
前記スカフォールドが、前記骨誘導性小分子でコーティングされ、
前記骨誘導性小分子が、ハルシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、並びにこれらの混合物からなる群から選択されるコルチコステロイドであり、
前記骨形成性材料が間葉系幹細胞を含む、
システム。
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