JP6300864B2 - 外面に表面増感分光法要素を有する装置 - Google Patents

Description

背景
表面増感ラマン分光法（surface-enhanced Raman spectroscopy：ＳＥＲＳ）のような表面増感分光法（surface-enhancedspectroscopy：ＳＥＳ）において、被分析物の振動励起レベルが調査される。光子のエネルギーは、光子により励起された振動レベルの量に等しい量だけ移動（シフト）することができる（ラマン散乱）。調査されている被分析物に特有の分子振動に対応する帯域の波長分布からなるラマンスペクトルが検出されて、被分析物が同定され得る。ＳＥＲＳにおいて、被分析物の分子は、誘電体（例えば、二酸化ケイ素、窒化ケイ素、及びポリマー）でコーティングされても、されていなくても良い金属ナノ粒子に接触または近接（例えば、数十ナノメートル未満）し、当該金属ナノ粒子は、ひとたび光により励起されると、当該金属ナノ粒子の周囲に強い近接場を生成する、プラズモンモード（自由電子密度の集団振動）をサポートする。これらの場は、近接場の領域において被分析物分子に結合し、被分析物の分子からの散乱信号の放出を強めることができる。

本開示の特徴要素は、一例として示され、以下の図面に制限されない。当該図面において、同様の参照符号は、類似の要素を示す。

本開示の一例による、分光法を行うための装置の簡略化した側面図である。 本開示の一例による、線Ａ−Ａに沿った、図１Ａに示された装置の拡大断面図である。 本開示の別の例による、図１Ａに示された装置の簡略化した断面図である。 本開示の別の例による、分光法を行うための装置の図である。 本開示の別の例による、分光法を行うための装置の図である。 本開示の別の例による、分光法を行うための装置の図である。 本開示の一例による、ＳＥＳ装置および分光法を行うための装置を含むことができるＳＥＳシステムの図である。 本開示の一例による、図１Ａ〜図３に示された装置において実施され得るＳＥＳ要素のアレイ（この場合、ナノフィンガ）の等角図である。 本開示の例による、ナノフィンガの倒れる前の、図４Ａに示された線Ｃ−Ｃに沿った断面図である。 本開示の例による、ナノフィンガの倒れた後の、図４Ａに示された線Ｃ−Ｃに沿った断面図である。 本開示の一例による、分光法を行うための装置を製作するための方法の流れ図である。 本開示の一例による、分光法を行うための装置を用いるための方法の流れ図である。

詳細な説明
簡略化および例示の目的のために、本開示は、主としてその例を参照することにより説明される。以下の説明において、本開示の完全な理解を与えるために、多くの特定の細部が記載される。しかしながら、本開示がこれら特定の細部に制限されずに実施され得ることは容易に明らかであろう。また、幾つかの方法および構造は、本開示を不必要に曖昧にしないように、詳細に説明されない。

本開示の全体にわたって、用語「１つの（a）及び（an）」は、少なくとも１つの特定の要素を示すことが意図されている。本明細書で使用される限り、用語「含む」は、〜を含むがこれに限定されるものではないことを意味する。用語「基づいて」は、少なくとも部分的に基づくことを意味する。更に、用語「光」は、電磁スペクトルの赤外部、近赤外部、及び紫外部を含む、電磁スペクトルの可視部分および非可視部分の波長を有する電磁放射線を意味する。

本明細書には、分光法（スペクトロスコピー、分光線検査）を行うための装置、表面増感分光法（ＳＥＳ）を行うためのシステム、装置を製作するための方法、及び当該装置を用いて分光法を行うための方法が開示される。本明細書に開示された装置は、検体へ挿入されることができる形状およびサイズを有する細長い基体を含むことができ、この場合、細長い基体は、第１の端部および第２の端部を有する。また、当該装置は、細長い基体の第１の端部と第２の端部との間の場所において細長い基体の外面に配置された複数のＳＥＳ要素も含むことができる。一例によれば、また、当該装置は、当該装置の検体への挿入および／または注入中にＳＥＳ要素を保護するためのカバー層も含むことができる。カバー層は、選択的に除去可能であり及び／又は特定の粒子が複数のＳＥＳ要素に接触することを実質的に阻止する多孔質膜を含むことができる。

一例によれば、ＳＥＳ要素が設けられ得る細長い基体は、鍼灸針とすることができ、この場合、ＳＥＳ要素が、鍼灸針の挿入先端部の近くに設けられる。１つの点について、ＳＥＳ要素は、比較的簡単な方法で検体の所望の場所に配置され得る。即ち、検体の所望の流体場所にＳＥＳ要素を配置するように、本明細書に開示された装置を挿入するために、鍼灸針を挿入することに関連した従来の技術が利用され得る。

更に、ＳＥＳ要素は、細長い基体の外周の周りに設けられ得る。そういうものだから、ＳＥＳ要素の少なくとも幾つかは、細長い基体が検体へ挿入される回転配向に関係なく照射ビーム（励起光）を受け取ることができる。１つの点について、例えば、装置がその中心の長手軸を中心として回転したとしても、装置は、依然として分光法を行うために使用され得る。

一例として、本明細書に開示された装置は、健康と病気の医学的管理に実施され得る。例えば、本明細書に開示された装置は、比較的迅速で正確なプロファイリング（分析学）を行う、及び生理学的被分析物からのバイオマーカー（生体指標）の発見を行う、並びに早期診断、病気の予防、スクリーニング、監視、診断、治療、及び健康改善、特に医療処置および薬物治療の評価と査定に重要である生理学的状態の発見を行うために使用され得る。本明細書で説明されるように、装置は、単一又は複数の状態および測定基準の同定、特定のバイオマーカー及び天然または人工的に導入されたレポーター分子の分布、及び潜在的なバイオマーカーの新たな又は集合的なプロファイルの発見を教え導く及び収集するために、リアルタイム（オンライン）及び／又はオフラインで分光法を行うために使用され得る。

最初に図１Ａを参照すると、一例に従って、分光法を行うための装置１００の簡略化した側面図が示される。理解されるべきは、図１Ａに示された装置１００は、追加の構成要素を含むことができ、本明細書に説明された構成要素の幾つかは、装置１００の範囲から逸脱せずに取り除かれ及び／又は変更され得る。また、理解されるべきは、図１Ａに示された構成要素は、一律の縮尺に従わずに描かれており、ひいては当該構成要素は、本明細書に示されたものと違う、それぞれに対して異なる相対的なサイズを有しても良い。

一般的に言えば、装置１００は、表面増感ラマン分光法（ＳＥＲＳ）、表面増感ルミネセンス検出、表面増感蛍光検出、又は他のタイプの表面増感型の光学的増強検出を含むことができる分光法（スペクトロスコピー）を行うために実現され得る。この場合、装置１００は、細長い基体１０２、及び複数の表面増感分光法（ＳＥＳ）要素１１０を含むことができる。ＳＥＳ要素１１０は、細長い基体１０２の表面の上に少し離れて延在するように示されている。しかしながら、より詳細に後述されるように、ＳＥＳ要素１１０は、比較的小さい要素とすることができ、例えばナノスケールの寸法を有することができ、それ故に理解されるべきは、幾つかの例において、ＳＥＳ要素１１０は、図１Ａに示されているものと同じように見えないかもしれない。そういうものだから、図１Ａ並びに他の図面のＳＥＳ要素１１０の描写は、簡略化した例示および説明のためであると明確に理解されるべきである。

細長い基体１０２は、横軸に沿って延びることができ、第１の端部１０４及び第２の端部１０６を有することができる。ＳＥＳ要素１１０のそれぞれは、第１の端部１０４と第２の端部１０６との間で、細長い基体１０２に沿った複数の場所に個々のグループで設けられ得る。従って、図１Ａに示されたＳＥＳ要素１１０は、より詳細に後述されるように、ＳＥＳ要素１１０からなる個々のグループを表すことができる。

装置１００は、或るサイズ、或る構成を有することができ、装置１００を、検体（被検物、標本）への挿入および／または注入に適するようにする材料から製造され得る。また、第１の端部１０４は、一般に装置１００が検体の皮膚層を通じて挿入されることを可能にする尖った先端部も有することができる。しかしながら、その尖った先端部は省略されても良く、装置１００は、従来の鍼療法の円筒形挿入道具によって挿入され得る。特定の例として、装置１００の細長い基体１０２は、鍼灸針とすることができ、従って、鍼灸針を人間へ挿入するために利用されるものと同様の方法で検体へ挿入され得る。細長い基体１０２の第２の端部１０６は、装置１００を、又は装置１００の少なくとも一部を検体へ挿入することを容易にするためのハンドル（図示せず）を含むことができる。

一例によれば、装置１００は、生体内で、即ち人間、動物、昆虫、植物、非生物要素などのような検体へ装置１００を挿入および／または注入した後に、分光法を行うように実現され得る。従って、装置１００は、血液、リンパ液、唾液、間質液などのような液状検体の粒子（例えば、分子）を分析するために実現され得る。代案として、装置１００は、装置１００の注入を必要としない分光法の応用形態において実現され得る。

従って、細長い基体１０２は、検体への挿入および／または注入に適した任意の材料、例えばシリコン（ケイ素）、ポリマー、プラスチック、銀、チタニウムなどを含むことができる。装置１００が検体へ挿入および／または注入されないで実施されるべきである他の例においては、細長い基体１０２は、検体に対して毒性を持つかもしれない材料のような他の材料も含むことができる。一例によれば、細長い基体１０２は、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲である直径（又は幅）、及び約１ｍｍ〜約１００ｍｍの範囲である長さを有することができる。更に、ＳＥＳ要素１１０は、細長い基体１０２の比較的小さい区画にわたって広がるグループに構成され得る。一例として、ＳＥＳ要素１１０のグループのそれぞれは、約５μｍ（ミクロン）〜約５００μｍ（ミクロン）の範囲である幅を有することができる。

ＳＥＳ要素１１０は、細長い基体１０２の任意の表面に設けられ得る。特に、ＳＥＳ要素１１０は、異なるグループ分けで細長い基体１０２に配設され得る。即ち、ＳＥＳ要素１１０の１つのグループは、細長い基体１０２上の１つの場所に配置されることができ、ＳＥＳ要素１１０の別のグループは、細長い基体１０２上の第２の場所に配置され得る。しかしながら、理解されるべきは、装置１００の描写は例示のためであり、装置１００の構成要素に対する様々な変更は、装置１００の範囲から逸脱せずに行われ得る。例えば、複数のＳＥＳ要素１１０は、互い違い（交互）の構成を含むように配設され得る。一例として、ＳＥＳ要素１１０の単一のグループは、細長い基体１０２の表面に沿って配置され得る。別の例として、ＳＥＳ要素１１０の追加のグループが、細長い基体１０２のほぼ全長に沿って配置され得る。

一般的に言えば、ＳＥＳ要素１１０は、ＳＥＳ要素１１０と接触する及び／又はそれらに比較的近接した粒子により、光、蛍光、ルミネスセンスなどの何れかの放出を強める要素とすることができ、それ故に当該粒子上で、表面増感ラマン分光法（ＳＥＲＳ）、増強された光ルミネセンス、増強された蛍光発光などのように、検出操作を強める。ＳＥＳ要素１１０は、以下に限定されないが、金（Au）、銀（Ag）及び銅（Cu）のようなプラズモンをサポート（支援）する材料を含むことができるプラズモンナノ粒子またはナノ構造体を含むことができる。また、ＳＥＳ要素１１０は、様々な順序付けられた又はランダムな構成で基体上に配設された構造も含むことができる。

ＳＥＳ要素１１０は、ナノスケールの表面粗さを有することができ、当該表面粗さは一般に、層（単数または複数）の表面上のナノスケール表面特徴要素により特徴付けられ、プラズモンをサポートする材料層（単数または複数）の堆積中に自然に作成され得る。本明細書の定義により、プラズモンをサポートする材料は、信号の散乱および分光法中に当該材料上または当該材料近くの被分析物からの信号の発生または放出を容易にする材料とすることができる。

幾つかの例において、ＳＥＳ要素１１０は、被分析物分子の吸着を容易にするように機能化され得る。例えば、ＳＥＳ要素１１０の表面は、被分析物の特定のクラスが引きつけられて、ＳＥＳ要素１１０上に結合または選択的に吸着され得るように、機能化され得る。ＳＥＳ要素１１０が被分析物分子からの散乱光放出を強めることができる様々な方法は、より詳細に後述される。

装置１００は、被分析物からの信号放出（例えば、ラマン散乱光、ルミネスセンス、蛍光発光など）の強化を大幅に高めるように比較的大多数のＳＥＳ要素１１０を含むことができる。更に、複数のＳＥＳ要素１１０は、信号放出を大幅に強化するためにＳＥＳ要素１１０に十分な、及び放出された信号を検出するための検出器に十分な任意の適切な寸法を含むことができる。

さて、図１Ｂを参照すると、一例による、図１Ａの線Ａ−Ａに沿った、装置１００の簡略化した垂直断面図が示される。細長い基体１０２は、円形断面を有し、ＳＥＳ要素１１０は、細長い基体１０２の円周の周りに延在することができる。更に、細長い構造体１０２の円周の周りのＳＥＳ要素１１０のこの構成は、細長い基体１０２の長手軸に沿った細長い基体１０２の回転配向に関係なく、ＳＥＳ要素１１０のグループ上へ光が送られる可能性を大幅に増すことができる。

理解されるべきは、図１Ｂに示された装置１００は、装置１００の範囲から逸脱せずに様々な点で変更され得る。例えば、細長い基体１０２の全円周にわたって広がる代わりに、ＳＥＳ要素１１０は、細長い基体１０２の円周の一部に設けられ得る。一例として、ＳＥＳ要素１１０は、細長い基体１０２の円周の半分に設けられ得る。別の例として、ＳＥＳ要素１１０は、細長い基体１０２の円周の周りに複数のグループで配設され得る。この例において、間隙が、細長い基体１０２の円周に沿って、ＳＥＳ要素１１０の個々のグループ間に設けられ得る。

さて、図１Ｃを参照すると、別の例による、装置１００の簡略化した垂直断面図が示される。図１Ｃに示された例において、細長い基体１０２は、矩形断面を有するように示され、ＳＥＳ要素１１０が細長い基体の１つの面に配設されているように示される。理解されるべきは、細長い基体１０２は、装置１００の範囲から逸脱せずに他の断面形状を有することができる。例えば、細長い基体１０２は、他の多角形形状、卵形形状などを有することができる。更に、細長い基体１０２が中実構造を有するように示されているが、細長い基体１０２は代わりに、完全または部分的に中空構造を有することができる。更に又は代案として、ＳＥＳ要素１１０は、細長い基体１０２の複数の面に沿って設けられ得る。

さて、図２Ａを参照すると、別の例による、図１Ａに示された分光法を行うための装置１００の簡略化した側面図が示される。図２Ａに示された装置１００は、図１Ａに示された装置１００に含まれるものと同じ構成要素の全てを含むことができ、それ故に、これら構成要素は、図２Ａに示された装置１００に関してより詳細に説明されない。

図２Ａに示されるように、装置１００は、ＳＥＳ要素１１０の上に延在するカバー層２００を含むことができる。図２Ａの線Ｂ−Ｂに沿った装置１００の垂直断面図である図２Ｂに示されるように、カバー層２００も、細長い基体１０２の円周の周りに延在することができる。また、図２Ｂの装置１００は、より詳細に後述される随意的な細孔２１０を含むようにも示される。一例に従って、カバー層２００は、装置１００の検体への挿入中にＳＥＳ要素１１０を保護することができる保護層とすることができる。更に又は代案として、カバー層２００は、装置１００の検体への注入後にＳＥＳ要素１１０を保護することができる。いずれにしても、カバー層２００は、ＳＥＳ要素１１０を保護するための任意の適切な材料から形成され得る。例えば、カバー層２００は、人間に無害である生分解性材料、人工および生体高分子材料を含む生体適合性材料の組み合わせ、金属、脂質、炭水化物などから形成され得る。

特定の例に従って、カバー層２００は、検体へ挿入された後に溶解することができる材料から形成され得る。この例において、カバー層２００は、所定の時間の長さの後に検体の流体にさらされた後、カバー層２００が溶解することを可能にする材料および特定のサイズから形成され得る。別の例に従って、カバー層２００は、外部刺激がカバー層２００上に加えられた際に取り除かれることができる材料から形成され得る。この例において、外部刺激には、例えば光、熱、化学薬品、生物学的作用物質などが含まれ得る。それ故に、例えば、外部刺激は、装置１００の検体への挿入および／または注入後にカバー層２００上に加えられ得る。従って、１つの点について、カバー層２００は、検体への挿入および／または注入中にＳＥＳ要素１１０を保護することができ、挿入および／または注入後にＳＥＳ要素１１０を曝露するために取り除かれ得る。

別の例に従って、カバー層２００は、検体へと送達されることができる薬を含むことができる。この例において、カバー層２００は、更に又は代案として、ＳＥＳ要素１１０が設けられていない基体１０２の領域の上に設けられ得る。更なる例として、カバー層２００は、カバー層２００が取り除かれた際に薬が検体へ送達され得るように、薬材料を覆うことができる。それ故に、例えば、これら例のカバー層２００は、薬が検体へ送達されることになることを示す分光法操作の実行に次いで、取り除かれ得る。

更なる例に従って、カバー層２００は、複数の細孔２１０を有する多孔質膜を含むことができる（図２Ｂ）。この例におけるカバー層２００は、様々な材料がカバー層２００の下のＳＥＳ要素１１０に接触することを実質的に阻止することができる。それ故に、カバー層２００の細孔２１０を何とか通り抜けるのに十分に小さいサイズを有する粒子のみが、ＳＥＳ要素１１０に接触することができる。１つの点について、カバー層２００は、より大きな不要な粒子がＳＥＳ要素１１０を遮断する又は破損することを実質的に防止することができる。また、細孔２１０は、特定の形状を有する分子の選択的な通過を可能にするための特定の形状も有することができる。更に又は代案として、カバー層２００は、細孔２１０を通過すると期待されない分子のレセプタと機能化され得る。この例において、カバー層２００は、流体の多重種が選択的に及び効率的に阻止され得るように、様々なタイプの分子のレセプタと機能化され得る。

また、カバー層２００は、励起光および散乱信号を含む光が実質的に通過することを可能にするように形成され得る。この例において、カバー層２００は、光および信号が通過することを可能にするための十分に薄いサイズを有するように形成および／または光学的に透明な材料から形成され得る。特定の例として、カバー層２００は、約２ｎｍ〜約５００ｎｍの間の厚さを有することができる。更に、カバー層２００は比較的薄い構成を有するように示されているが、カバー層２００は代案として、より厚いスポンジ状の又は骨組み状のマトリクス構成を有することができる。

この例におけるカバー層２００は、カバー層２００が本明細書で説明された装置１００の機能を実行することを可能にする任意の適切な材料によって構成され得る。カバー層２００の適切な材料の例には、酢酸セルロース、ウレタン系ポリマー（例えば、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン、又はポリカーボネートウレタン）、エチレングリコール系ポリマー、ヘパリン機能化ポリマー、これら材料の組み合わせなどが含まれ得る。

一例として、細孔２１０が、分子インプリンティング技術の具現化形態を通じてカバー層２００へ製造され得る。例えば、この技術において、カバー層２００を通過することを可能にされることになる分子は、ポリマー材料と混合され、混合物が比較的薄いシートへ形成されてレジスト硬化（例えば、ＵＶ硬化）されてもよい。次いで、分子は、混合された材料の比較的薄いシートから溶解されて、それにより特にカバー層２００を通過することを可能にされることになる分子に合うように成形された細孔２１０が残される。次いで、材料の薄いシートが支持多孔質副層（図示せず）に配置されて、その組み合わされた層がＳＥＳ要素１１０の上に配置され得る。

別の例によれば、カバー層２００は、脂質またはリン脂質分子の２つの層から作成された薄い有極性膜とすることができる脂質二重層を含む。脂質二重層は、細胞（セル）の周りに連続したバリヤを形成する脂質分子の比較的平坦なシートを含むことができる。脂質二重層は、脂質二重層膜を介した輸送賦形剤としての機能を果たすタンパク質またはチャネルを含むことができる。この点に関して、タンパク質は、分子を選択的に輸送することができ、例えば、分子は、脂質二重層膜を介して脂質二重層膜を通過するのに十分な小さいサイズを有し、それ故に脂質二重層膜がフィルタとして動作することを可能にすることができる。脂質二重層は、天然に存在する細胞から採取され得る、及び／又は脂質分子から合成的に製造され得る。いずれにしても、脂質二重層は、例えば、支持多孔質副層（図示せず）上に脂質二重層をコーティングすることにより配置され、その組み合わされた層がＳＥＳ要素１１０の上に配置され得る。

更なる例によれば、カバー層２００は、対応するゲスト分子に結合されることになる、クラウンエーテル、シクロデキストリンなどのようなホスト分子を含むように機能化され得る。ホスト分子に対応する分子がホスト分子に結合することができるので、対応するゲスト分子は実質的に、カバー層２００を通過してＳＥＳ要素１１０に接触することを阻止され得る。

さて、図２Ｃを参照すると、別の例による、図２Ａに示された分光法を行うための装置１００の簡略化した側面図が示される。図２Ｃに示された装置１００は、装置１００が複数のカバー層２１０ａ及び２１０ｂを含むことができるという点で、図２Ａに示された装置１００とは異なるかもしれない。特に、カバー層２１０ａ及び２１０ｂのそれぞれは、ＳＥＳ要素１１０の個々のセット（集合）上の領域を覆うことができる。

一例によれば、カバー層２１０ａ及び２１０ｂのそれぞれは、カバー層２１０ａ及び２１０ｂが検体の流体に曝露された後に異なる速度で溶解する、又は光により光分解されることができる材料（複数）から形成されることができる、及び／又は異なる構成（例えば、厚さ）を有することができる。この例において、ＳＥＳ要素１１０の異なるセットは、異なった時間に検体の流体にさらされる又は光分解のために光にさらされることができる。

別の例において、カバー層２１０ａ及び２１０ｂは、同じ材料から形成され且つ同じ構成を有しても良い。この例において、外部刺激が異なる時間にカバー層２１０ａ及び２１０ｂに加えられて、カバー層２１０ａ及び２１０ｂの下に包含されたＳＥＳ要素１１０の異なるセットを曝露することができる。異なる時間にＳＥＳ要素１１０の異なるグループを選択的に曝露することにより、装置１００は、時間と共に検体の状態の変化を検出するために使用され得る。

図２Ａ〜図２Ｃに示されるように、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂは、細長い基体１０２の表面の上に或る距離を置いて広がることができる。しかしながら、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂは、比較的薄い層を含むことができ、それ故に、装置１００がカバー層２００、２１０ａ、２１０ｂから実質的に干渉されずに、検体へ挿入されることが可能になる。理解されるべきは、幾つかの例において、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂは、図２Ａ〜図２Ｃに示されたのと同じに見えないかもしれない。そういうものだから、図２Ａ〜図２Ｃのカバー層２００、２１０ａ、２１０ｂの描写は、簡略化した例示および説明のためであることを明確に理解するべきである。

さて、図３を参照すると、一例による、ＳＥＳを行うためのＳＥＳ装置３０２及び装置１００を含むＳＥＳシステム３００の図が示される。理解されるべきは、図３に示されたＳＥＳシステム３００は、追加の構成要素を含むことができ、本明細書で説明された構成要素の幾つかは、ＳＥＳシステム３００の範囲から逸脱せずに取り除かれる及び／又は変更され得る。また、理解されるべきは、図３に示された構成要素は、一律の縮尺に従わずに描かれており、ひいては当該構成要素は、本明細書に示されたものと違う、それぞれに対して異なる相対的なサイズを有しても良い。

ＳＥＳ装置３０２は、照明光源３０４、ダイクロイックビームスプリッタ３０８、反射器３１０、及びスペクトロメータ３１４を含むことができる。照明光源３０４は、ダイクロイックビームスプリッタ３０８を通して、照射ビーム３０６（例えば、レーザビーム、ＬＥＤビーム、又は他のタイプの光ビーム）を放出することができる。また、照射ビーム３０６は、反射器３１０により装置１００上へ反射され得る。照射ビーム３０６は、検体層３２０を貫通して、ＳＥＳ要素１１０、及びＳＥＳ要素１１０に比較的近接および／または接触するターゲット粒子を照明することができる。

図３において、ターゲット粒子３４０は、例えば血液、リンパ液、唾液、間隙液などを含むことができる流体の流れ３３０内に含まれているように示されている。ターゲット粒子３４０は、例えば天然の及び／又は人工的に導入されたレポーター分子、バイオマーカー（生体指標）などを含むことができる。一般的に言えば、バイオマーカー及びレポーター分子は、血液および他の体液、並びに立体配座、及び健康および病気に関する医療パラメータの化学的／物理的状態の分子指標から導出され得る。流体の流れ３３０は、ターゲット粒子３４０及び他の体液を含むことができる。流体３３０が装置１００の近くで流れる場合、ターゲット粒子３４０の幾つかは、ＳＥＳ要素１１０の幾つかと接触、場合によってはＳＥＳ要素１１０の幾つかと結合することができる。

一般的に言えば、照射ビーム３０６は、ＳＥＳ要素１１０に対する励起光として動作することができ、それによりＳＥＳ要素１１０の周りの近接場が生じることができる。ＳＥＳ要素１１０の周りの近接場は、ＳＥＳ要素１１０の近傍のターゲット粒子３４０に結合することができる。また、ＳＥＳ要素１１０の金属ナノ粒子（又は他のプラズモン構造体）も、ターゲット粒子３４０の単一の放出プロセスを強めるように作用することができる。結果として、散乱信号３１２（例えば、ラマン散乱光、ルミネセンス、蛍光発光など）がターゲット粒子３４０から放出されることができ、散乱信号３１２の放出は、ＳＥＳ要素１１０により強化され得る。ＳＥＳ要素１１０の近くのターゲット粒子３４０から全方向に放出され得る散乱信号３１２の一部は、反射器３１０の方へ放出され得る。

装置１００は、装置１００が挿入および／または注入され得る検体の層３２０（例えば、皮膚層、体内組織、静脈壁、血管、リンパ本幹、ふた（カバー）など）の下に挿入および／または注入されるように示されている。別の例において、照射ビーム３０６は、装置１００が配置され得る気体環境または液体環境を通過することができる。いずれにしても、散乱信号３１２も、表面層および／または気体環境または液体環境を通過することができる。

散乱信号３１２は、反射器３１０から反射されてダイクロイックビームスプリッタ３０８に戻るように方向付けられ得る。また、ダイクロイックビームスプリッタ３０８は、散乱信号３１２をスペクトロメータ３１４の方へ反射することができる。スペクトロメータ３１４は、異なる波長の光の分離および測定を可能にする、スリット、回折格子、レンズなどのような光学素子を含むことができる。また、スペクトロメータ３１４は、分離された波長域の強度を測定するために、検出器（例えば、光電子増倍管（ＰＭＴ）、電荷結合素子（ＣＣＤ）、相補型金属酸化膜半導体（ＣＭＯＳ）などの検出器）も含むことができる。分離された波長帯域の測定された強度は、被分析物を同定するために使用され得る。

ＳＥＳシステム３００の範囲から逸脱せずに、図３に示されたＳＥＳ装置３０２に対して、様々な変更を行うことができる。例えば、反射器３１０は、照射ビーム３０６をＳＥＳ要素１１０上へ集束させることができる及び／又は散乱信号３１２をダイクロイックビームスプリッタ３０８上へ集束させることができる放物線形状を有することができる。更なる例として、様々な追加の光学的構成要素（例えば、反射鏡（ミラー）、プリズム、光ファイバなど）が、配置されて、ＳＥＳ要素１１０上に照射ビーム３０６を方向付ける及び／又は散乱信号３１２をスペクトロメータ３１４に方向付けることができる。

さて、図４Ａ〜図４Ｃを参照すると、一例による、ＳＥＳ要素１１０のアレイ４００の等角図および側面図がそれぞれ示される。理解されるべきは、図４Ａ〜図４Ｃに示されたアレイ４００は、追加の構成要素を含むことができ、本明細書に説明された構成要素の幾つかは、本明細書に開示された装置１００の範囲から逸脱せずに取り除かれ及び／又は変更され得る。また、理解されるべきは、図４Ａ〜図４Ｃに示された構成要素は、一律の縮尺に従わずに描かれており、ひいては当該構成要素は、本明細書に示されたものと違う、それぞれに対して異なる相対的なサイズを有しても良い。

一般的に言えば、図４Ａ〜図４Ｃに示されたＳＥＳ要素１１０のアレイ４００は、図１Ａ〜図３に示された複数のＳＥＳ要素１１０の一例である。特に、アレイ４００において、ＳＥＳ要素１１０は、基体４０２の表面の上に延びる個々のナノフィンガ４０４の頂部に配置され得る。基体４０２は、ケイ素、窒化ケイ素、ガラス、プラスチック、ポリマー、ＳｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３、アルミニウムなど又はこれら材料の組み合わせ等のような、任意の適切な材料から形成され得る。基体４０２は、図１Ａに示された細長い基体１０２とすることができるか、又は基体４０２は、細長い基体１０２の頂部に配置され得る別個の基体とすることができる。

一例によれば、ナノフィンガ４０４は、より詳細に後述されるように、ナノメータの範囲内である寸法、例えば、約５００ｎｍ未満とすることができる寸法を有することができ、ナノフィンガ４０４が横方向に曲げられる又は倒れることを可能にするような、例えばナノフィンガ４０４の先端部がお互いに向かって移動することを可能にするような比較的フレキシブルな材料から形成され得る。ナノフィンガ４０４の適切な材料の例には、ＵＶ硬化性または熱硬化性インプリンティングレジスト、ポリアルキルアクリレート、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）エラストマ、ポリイミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、フッ素重合体など、又はその任意の組み合わせのようなポリマー材料、金、銀、アルミニウムなどのような金属材料、半導体材料など、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。

ナノフィンガ４０４は、任意の適切な取り付け機構（メカニズム）を通じて基体４０２の表面に取り付けられ得る。例えば、ナノフィンガ４０４は、種々の適切なナノ構造成長技術の使用を通じて基体４０２の表面上に直接的に成長され得る。別の例として、ナノフィンガ４０４は、基体４０２と一体的に形成され得る。この例において、例えば、基体４０２が製造され得る材料の一部が、ナノフィンガ４０４を形成するためにエッチングされ又は別な方法で処理され得る。更なる例において、材料の別個の層が、基体４０２の表面に付着されることができ、材料の別個の層がエッチングされ又は別な方法で処理されて、ナノフィンガ４０４が形成され得る。様々な例において、ナノフィンガ４０４は、ナノインプリティング又はエンボス加工処理を通じて製造されることができ、この場合、ナノフィンガ４０４を形成するために、ポリマーマトリクスに対する多段階インプリンティングプロセスにおいて比較的剛性の柱状体の鋳型（テンプレート）が利用され得る。これらの例において、鋳型は、所定の構成においてナノフィンガ４０４を配列するための所望のパターニングでもってフォトリソグラフィ又は他の先端リソグラフィを通じて形成され得る。より具体的には、例えば、所望のパターンは、電子ビームリソグラフィ、フォトリソグラフィ、レーザー干渉リソグラフィ、集束イオンビーム（ＦＩＢ）、球体の自己集合などの何れかにより、型に設計され得る。更に、パターンは、別の基体、例えばケイ素、ガラス、又はポリマー基体（ＰＤＭＳ、ポリイミド、ポリカーボネートなど）上に転写され得る。エッチングのような様々な他のプロセス、並びに微小電気機械システム（ＭＥＭＳ）及びナノ電気機械システム（nano-electromechanical systems：ＮＥＭＳ）の製造において使用される様々な技術も使用して、ナノフィンガ４０４を製造することができる。

ナノフィンガ４０４は、実質的に円筒形状の断面を有するように示されている。しかしながら、理解されるべきは、ナノフィンガ４０４は、例えば、長方形、正方形、三角形などのような、他の形状の断面を有することができる。更に又は代案として、ナノフィンガ４０４は、ナノフィンガ４０４が特定の方向に実質的に倒れるように傾斜するように、切り込み（ノッチ）、膨らみ（バルジ）などのような特徴要素と共に形成され得る。従って、例えば、２つ以上の隣接するナノフィンガ４０４は、ナノフィンガ４０４がお互いに向かって倒れる可能性を増大させるための特徴要素を含むことができる。ナノフィンガ４０４が倒れることができる様々な方法が、より詳細に後述される。

アレイ４００は、実質的にランダムな分布のナノフィンガ４０４、又は所定の構成のナノフィンガ４０４を含むことができる。いずれにしても、一例によれば、ナノフィンガ４０４は、ナノフィンガ４０４が部分的に倒れた状態になる際に、少なくとも２つの隣接するナノフィンガ４０４の先端部がお互いに近接した状態にされることができるように、お互いに対して配設され得る。特定の例として、隣接するナノフィンガ４０４は、お互いから約１００ｎｍ未満離れて配置され得る。特定の例によれば、ナノフィンガ４０４は、ナノフィンガ４０４の隣接するものが所定の幾何学的形状（例えば、三角形、正方形、五角形など）へ優先的に倒れるように、基体４０２上にパターン形成され得る。

さて、図４Ｂを参照すると、一例による、アレイ４００の、図４Ａに示された線Ｃ−Ｃに沿った断面図が示される。その図に示されているように、ナノフィンガ４０４の先端部４０８のそれぞれは、そこに配置された個々のＳＥＳ要素１１０を含むことができる。金属ナノ粒子を含むことができるＳＥＳ要素１１０は、例えば、金属材料の物理的気相成長法（ＰＶＤ）、化学的気相成長法（ＣＶＤ）、スパッタリングなどの１つ、又は予め合成されたナノ粒子の自己組織化（自己集合）を通じて、ナノフィンガ４０４の先端部４０８上に堆積され得る。

ナノフィンガ４０４は図４Ａ〜図４Ｂにおいて、それぞれがお互いに対して垂直に且つ同じ高さに延びるように示されているが、ナノフィンガ４０４の幾つかはお互いに対して様々な角度および高さで延びても良いことは理解されるべきである。ナノフィンガ４０４の角度および／または高さの違いは、例えばナノフィンガ４０４の製造およびナノフィンガ４０４上のＳＥＳ要素１１０の堆積などに存在する製造または成長の変動から生じる差異に起因して発生する可能性がある。

図４Ｂに示されるように、ナノフィンガ４０４は、先端部４０８がお互いに対して実質的に一定の間隔を置いた配列状態にあることができる第１の位置にあることができる。先端部４０８間の間隙４１０は、液体が間隙４１０内に配置されることを可能にするのに十分に大きいサイズからなることができる。更に、間隙４１０は、例えば、液体が蒸発する際に先端部４０８に加えられる毛細管力を通じて、間隙４１０に提供された液体が蒸発する際に、ナノフィンガ４０４の少なくとも幾つかの先端部４０８がお互いに向かって引き寄せられることを可能にするのに十分に小さいサイズからなることができる。

さて、図４Ｃを参照すると、一例による、液体の蒸発後の、アレイ４００の図４Ａに示された線Ｃ−Ｃに沿った断面図が示される。図４Ｃに示された図は、ナノフィンガ４０４の幾つかの先端部４０８がお互いに向かって引き寄せられた第２の位置にあることができることを除いて、図４Ｂに示された図と同じであるかもしれない。一例によれば、幾つかのナノフィンガ４０４の先端部４０８は、先端部４０８間の間隙４１０における液体（図示せず）の蒸発中および蒸発後に、隣接するナノフィンガ４０４のそれぞれに加えられる毛細管力に起因して、或る時間期間にわたってお互いに比較的近接した状態にあることができ且つその状態のままにあることができる。更に、隣接する先端部４０８上のＳＥＳ要素１１０は、例えば金−金結合（ボンディング）、結合分子（図示せず）などを通じて、お互いに結合することができる。

一つの点について、ナノフィンガ４０４の先端部４０８は、図４Ｃに示されたようにお互いに向かって引き寄せられるようにされて、ＳＥＳ要素１１０の近接場においてターゲット粒子３４０による信号放出を強めることができる。その理由は、隣接する先端部４０８上のＳＥＳ要素１１０間の比較的小さい間隙（又は間隙の無い状態）は、比較的大きな電界強度を有する「ホットスポット」を形成するからである。一例によれば、ナノフィンガ４０４は、ターゲット粒子３４０を含有する流体の流れ３３０（図３）の導入前に、図４Ｃに示された部分的に倒れた状態へ配置され得る。別の例によれば、ナノフィンガ４０４は、図２Ａ〜図２Ｃに示されたＳＥＳ要素１１０の上にカバー層２００、２１０ａ、２１０ｂを形成する前に、図４Ｃに示された部分的に倒れた状態へ配置され得る。

更なる例によれば、ＳＥＳ要素１１０は、基体４０２上に直接的に堆積および／または形成され得る。更に又は代案として、ＳＥＳ要素１１０がお互いに接触する又はお互いに対して比較的近接した状態にあり且つＳＥＳ要素１１０が別の基体、例えば細長い基体１０２に移されることができるように、ＳＥＳ要素１１０は例えば、図４Ｃに示されたように最初に形成および配置されることができる。

さて、図５を参照すると、一例による、分光法を行うための装置１００を製造するための方法５００の流れ図が示される。理解されるべきは、図５に示された方法５００は、方法５００の範囲から逸脱せずに、追加のプロセスを含むことができ、本明細書に記載されたプロセスの幾つかは、取り除かれる及び／又は変更されてもよい。更に、方法５００の具現化形態を通じて製造されるように、装置１００に特定の言及が本明細書でなされているが、方法５００は、方法５００の範囲から逸脱せずに異なるように構成された装置を製造するように実施され得ることは理解されるべきである。

ブロック５０２において、複数のＳＥＳ要素１１０が、検体へ挿入されることができる形状およびサイズを有する細長い基体１０２の表面に設けられることができ、この場合、細長い基体１０２は第１の端部１０４及び第２の端部１０６を有する。第１の端部１０４は、尖った先端部を有することができる。上述したように、ＳＥＳ要素１１０は、様々な方法の何れかにおいて細長い基体１０２の表面に設けられ得る。

ブロック５０４において、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂが、細長い基体１０２上に設けられ得る。一例によれば、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂが、検体への装置１００の挿入中および／または注入後に、ＳＥＳ要素１１０を保護するためにＳＥＳ要素１１０の上に設けられ得る。更に又は代案として、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂは、検体へ送達されるべき薬を含むことができる。

さて、図６を参照すると、一例による、分光法を行うための装置１００を用いるための方法６００の流れ図が示される。理解されるべきは、図６に示された方法６００は、方法６００の範囲から逸脱せずに、追加のプロセスを含むことができ、本明細書に記載されたプロセスの幾つかは、取り除かれる及び／又は変更されてもよい。更に、方法６００において使用されているように、装置１００に特定の言及が本明細書でなされているが、方法６００は、方法６００の範囲から逸脱せずに異なるように構成された装置を使用することができることは理解されるべきである。

ブロック６０２において、装置１００の少なくとも一部が、検体へ挿入されることができ、当該検体は、少なくともターゲット粒子の幾つかが複数のＳＥＳ要素１１０に接触するように、ターゲット粒子３４０を含有する流体３３０を含む。装置１００の細長い基体１０２が鍼灸針である例によれば、装置１００は、鍼灸針を検体へ挿入するために利用されるものと同様の方法で、検体へ挿入され得る。例えば、装置１００は、別個の供給機構（メカニズム）の使用を必要とせずに、検体の外側層（例えば、皮膚）を通じて直接的に挿入され得る。

ブロック６０４において、刺激が、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂを少なくとも部分的に取り除くために、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂ上に随意に加えられ得る。上述したように、刺激には、熱、光、化学薬品、生物学的作用物質などの何れかが含まれ得る。更に、ブロック６０４において刺激を加えることは、例えば、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂが検体の流体にさらされた後に溶解する、又は光により光分解されるための材料および／または構成からカバー層２００、２１０ａ、２１０ｂが形成される場合には、随意とすることができる。カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂが多孔質膜から形成されている他の例において、カバー層２００、２１０ａ、２１０ｂはＳＥＳ要素１１０の上に維持され得る。

ブロック６０６において、照射ビームが複数のＳＥＳ要素１１０及びターゲット粒子３４０上に向けられる（送られる）ことができ、それによりターゲット粒子３４０が散乱信号３１２を放出する。上述したように、ＳＥＳ要素１１０は一般に、ＳＥＳ要素１１０と接触している又は比較的近接しているターゲット粒子３４０からの散乱信号３１２の放出を強めることができる。更に、散乱信号３１２はスペクトロメータ３１４に送られることができる。

ブロック６０８において、ターゲット粒子３４０により放出された散乱信号３１２が測定され得る。散乱信号３１２は、図３に関連して上述されたように、スペクトロメータ３１４により測定され得る。

本開示の全体にわたって特に説明されたが、本開示の代表例は、幅広い応用形態にわたって有用であり、上記説明は、制限することを意図しておらず且つそのように解釈されるべきではなく、本開示の態様の例示的な説明として提供されている。

本明細書で説明および図示されたものは、その変形形態の幾つかと併せた例である。本明細書で使用される用語、説明および図面は、単なる例示のために記載されており、制限として意図されていない。多くの変形形態が、以下の特許請求の範囲により定義されることが意図されている本内容（及びそれらの等価物）の思想および範囲内において可能であり、この場合、全ての用語は、別段の指示が無い限りそれらの最も広い妥当な意味が意図されている。

Claims (15)

1. 分光法を行うための装置であって、
   検体へ挿入されることができる形状およびサイズを有する細長い基体であって、第１の端部および第２の端部を有する、細長い基体と、
   前記細長い基体の前記第１の端部と前記第２の端部との間の場所において前記細長い基体の外面に配置された複数の表面増感分光法（ＳＥＳ）要素と、
   前記細長い基体を前記検体へ挿入中に前記複数のＳＥＳ要素を保護するために、前記複数のＳＥＳ要素を覆うカバー層とを含み、
   前記カバー層が、前記細長い基体の前記検体への挿入後に前記複数のＳＥＳ要素を曝露するために取り除かれるように構成されている、装置。
2. 前記装置は、前記検体へ挿入した後に、生体内で分光法を行うための装置である、請求項１に記載の装置。
3. 前記細長い基体が、鍼灸針からなる、請求項１又は２に記載の装置。
4. 前記細長い基体が円形の断面からなり、前記複数のＳＥＳ要素が、前記細長い基体の前記第１の端部と前記第２の端部との間の場所において、前記細長い基体が前記検体へ挿入される回転配向に関係なく照射ビームを受け取るように前記細長い基体の外周の周りに配置されている、請求項１〜３の何れかに記載の装置。
5. 前記細長い基体の外面から延びる複数のナノフィンガを更に含み、前記複数のＳＥＳ要素が、前記複数のナノフィンガの先端部に配置されている、請求項１〜４の何れかに記載の装置。
6. 隣接するナノフィンガの先端部がお互いに対して近接し、前記隣接するナノフィンガの少なくとも幾つかの先端部にある前記複数のＳＥＳ要素がお互いに接触するように、前記複数のナノフィンガは、前記複数のナノフィンガの隣接するナノフィンガ上に部分的に倒れる、請求項５に記載の装置。
7. 前記カバー層が、前記検体の流体に溶解可能、光分解可能、及び外部刺激を受けることによって除去可能の少なくとも１つである、請求項１〜６の何れかに記載の装置。
8. 前記カバー層は、特定の粒子が前記複数のＳＥＳ要素に接触することを実質的に阻止することができる多孔質膜からなる、請求項１〜７の何れかに記載の装置。
9. 前記複数のＳＥＳ要素の複数のグループが、前記細長い基体の前記第１の端部と前記第２の端部との間の複数の異なる場所において前記細長い基体の表面に配置されている、請求項１〜８の何れかに記載の装置。
10. 前記カバー層が、
    前記複数のＳＥＳ要素の第１のグループを覆う第１のカバー層と、
    前記複数のＳＥＳ要素の第２のグループを覆う第２のカバー層とからなり、
    前記第１のカバー層および前記第２のカバー層が、お互いに対して別個に除去可能である、請求項９に記載の装置。
11. 前記第１のカバー層および前記第２のカバー層が、異なる速度で又は異なる時間に除去されるようになっている、請求項１０に記載の装置。
12. 前記細長い基体上に設けられた薬材料を更に含み、前記薬材料が、前記カバー層の除去後に、前記検体へ導入されることができる、請求項１〜１１の何れかに記載の装置。
13. 請求項１〜１２の何れかに記載の装置を用いて分光法を行うためのシステムであって、
    前記複数のＳＥＳ要素を照明するための照明光源と、
    前記複数のＳＥＳ要素の近くに配置された被分析物から放出された光を検出するためのスペクトロメータとを含む、システム。
14. 請求項１〜１２の何れかに記載の装置を用いて分光法を行うための方法であって、
    ターゲット粒子を含有する前記検体の流体内において、前記ターゲット粒子の少なくとも幾つかを前記複数のＳＥＳ要素に接触させ、
    照射ビームを前記複数のＳＥＳ要素および前記ターゲット粒子に送り、前記ターゲット粒子に散乱信号を放出させ、
    前記ターゲット粒子により放出された前記散乱信号を測定することを含む、方法。
15. 請求項１〜１２の何れかに記載の装置を製造するための方法であって、
    前記細長い基体の前記外面に前記複数のＳＥＳ要素を設け、
    前記細長い基体上に前記カバー層を設けることを含む、方法。

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