JP6300227B2

JP6300227B2 - Ｍｒｉ造影剤

Info

Publication number: JP6300227B2
Application number: JP2013262892A
Authority: JP
Inventors: 均根城; 北澤　英明; 英明北澤; 健赤阪
Original assignee: National Institute for Materials Science
Current assignee: National Institute for Materials Science
Priority date: 2013-12-19
Filing date: 2013-12-19
Publication date: 2018-03-28
Anticipated expiration: 2033-12-19
Also published as: JP2015117218A

Description

本発明は、ＭＲＩ造影剤に関するものである。

従来、磁気共鳴画像（Magnetic Resonance Imaging：ＭＲＩ）の鮮明さを増し、病変部位近傍の詳しい検査を行なうために、造影剤を使用することがある。このような造影剤としては、常磁性金属であるガドリニウムのＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン５酢酸）錯体が用いられ、各種の金属錯体が提案されている（例えば、特許文献１参照）。また、このような造影剤として、金属内包フラーレンを用いたものが提案されている（例えば、特許文献２〜４参照）。

特表２００８−５３４６７０号公報特表２００５−５２２４７１号公報特開平０８−１４３４７８号公報特表２００３−５１０３４０号公報

造影剤は、基本的には人体にとって異物であるため、使用量は少ない方が好ましい。そのため、少量で高い効果を有する造影剤が求められていた。

本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであって、少量で高い効果を発現可能なＭＲＩ造影剤を提供することを目的とする。

［１］上記の課題を解決するため、本発明の一態様は、Ｌａ_２＠Ｃ_８０に電子供与性の有機ケイ素基が付加した化合物を有するＭＲＩ造影剤を提供するものであって、前記有機ケイ素基が、１，３−ジシラプロパン−１，３−ジイル骨格を含むと共に、下記式（１）で表される化合物を有するＭＲＩ造影剤である。
Ｌａ _２＠Ｃ _８０（Ａｒ _２Ｓｉ） _２ＣＨ _２ …（１）
（Ａｒは、２，６−ジエチルフェニル基）。

［２］本発明の一態様においては、病変部位の生体物質を認識する基で修飾された［１］に記載のＭＲＩ造影剤であって、当該病変部位の生体物質は、当該病変部位の細胞が有する核酸、タンパク質、アミノ酸、糖質、脂質、並びに当該病変部位の細胞表面に存在するＨＥＲ２のような細胞増殖因子およびその受容体、エストロゲン受容体（ＥＲ）のいずれかであり、当該基はヌクレオチド鎖、タンパク質、抗体のいずれかであるＭＲＩ造影剤としてもよい。
［３］本発明の一態様においては、［２］に記載のＭＲＩ造影剤であって、前記抗体は、病変部位の細胞表面に存在するタンパク質であるＨＥＲ２に特異的に結合する抗ＨＥＲ２抗体、病変部位の細胞核に存在するエストロゲン受容体に特異的に結合する抗ＥＲ抗体、細胞骨格を形成するアクチンに特異的に結合する抗アクチン抗体のいずれかであるとよい。

［４］本発明の一態様においては、病変部位の生体物質を認識する物質が結合している［１］に記載のＭＲＩ造影剤であって、当該病変部位の生体物質は、当該病変部位の細胞が有する核酸、タンパク質、アミノ酸、糖質、脂質、並びに当該病変部位の細胞表面に存在するＨＥＲ２のような細胞増殖因子およびその受容体、エストロゲン受容体（ＥＲ）のいずれかであり、当該物質はヌクレオチド鎖、タンパク質、抗体のいずれかであるＭＲＩ造影剤としてもよい。
［５］本発明の一態様においては、［４］に記載のＭＲＩ造影剤であって、前記抗体は、病変部位の細胞表面に存在するタンパク質であるＨＥＲ２に特異的に結合する抗ＨＥＲ２抗体、病変部位の細胞核に存在するエストロゲン受容体に特異的に結合する抗ＥＲ抗体、細胞骨格を形成するアクチンに特異的に結合する抗アクチン抗体のいずれかであるとよい。

本発明によれば、少量で高い効果を発現可能なＭＲＩ造影剤を提供することができる。

Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２（Ａｒ＝２，６−ジエチルフェニル基）の模式図である。Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２の磁化の温度依存性を測定したグラフである。「病変部位の生体物質を認識する基」を有するＬａ_２＠Ｃ_８０化合物を含むＭＲＩ造影剤の使用の様子を示す模式図である。

本発明の一態様に係るＭＲＩ造影剤は、Ｌａ_２＠Ｃ_８０に電子供与性の有機ケイ素基が付加した化合物を有する。

ここで、「Ｌａ_２＠Ｃ_８０」は、Ｃ_８０のフラーレンケージ内にＬａ原子を閉じ込めた金属内包フラーレンを指す。なお、Ｃ_８０がＬａを閉じ込める籠の役割を果たしているものとして、「ケージ」という表現を用いている。

また、「電子供与性の有機ケイ素基」とは、ケイ素原子と、ケイ素原子に結合する基との電気陰性度の差に起因して生じる誘起効果（Ｉ効果、Inductive Effect）により、全体として電子供与性を有している有機ケイ素基のことを指す。例えば、ケイ素原子に水素原子、アルキル基、アリール基などの基が結合した有機ケイ素基を挙げることができる。

Ｌａ_２＠Ｃ_８０に有機ケイ素基を付加させる方法としては、有機ケイ素基に対応する有機ケイ素化合物を出発物質として対応するシリルラジカルを発生させ、Ｌａ_２＠Ｃ_８０に付加させる方法を挙げることができる。

シリルラジカルを発生させる方法としては、公知の方法を用いることができる。例えば、（１）ケイ素−ケイ素結合を有する化合物に当該結合を開裂させるエネルギーを有する光を照射し、当該結合をホモリティックに開裂させる方法、（２）環内にケイ素−ケイ素結合を有する小員環化合物を加熱し、当該結合を熱的にホモリティック開裂させる方法、を挙げることができる。

上記（２）の方法の場合、ケイ素−ケイ素結合が開裂して環構造が開環し、両末端にシリルラジカルを有するビラジカルが生じる。この方法の場合、Ｌａ＠Ｃ_８０表面において２つのケイ素原子が結合する位置は、環構造が開環して生じる鎖の長さに依存するため、構造を制御しやすく好ましい。

有機ケイ素基としては、Ｌａ＠Ｃ_８０表面において、近接した位置にケイ素原子を付加させやすいため、１，３−ジシラプロパン−１，３−ジイル骨格を含むものが好ましい。このような有機ケイ素基は、上記（２）の方法において、１，２−ジシラシクロプロパン（１，２−ジシリラン）環を有する化合物を小員環化合物として用いることで製造することができる。

より詳細には、本発明の一態様に係るＭＲＩ造影剤は、下記式（１）で表される化合物を有することが好ましい。
Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２ …（１）
（Ａｒは、炭素数６〜１０の芳香環を含む芳香族基。複数のＡｒは、同じでもよく、互いに異なっていてもよい）

図１は、上記式（１）で表される化合物のうち、Ａｒが２，６−ジエチルフェニル基であるものの模式図である。図１（ａ）は、置換基の位置を上方としたときの正面図であり、図１（ｂ）はＣ_８０に対して置換基が結合した部分の拡大図である。

上記式（１）で表される化合物は、Ｃ_８０に対する１，１，２，２−テトラキスアリール−１，２−ジシリラン（アリール基は、上記Ａｒである）の１：１付加体である。上記式（１）で表される化合物においては、１，３−ジシラプロパン−１，３−ジイル骨格を有する有機ケイ素基は、Ｃ_８０の六員環に対し１，４付加している。

「炭素数６〜１０の芳香環」とは、芳香環を構成する炭素原子が６〜１０のものを指している。芳香環は単環でもよく、複環であってもよい。例えば、ベンゼン環やナフタレン環を挙げることができる。

「芳香環を含む芳香族基」は、上記芳香環を含む芳香族化合物から、芳香環上の水素原子を１つ取り去って得られる基である。芳香環が種々の置換基で修飾されていてもよい。

このような芳香族基としては、例えば、メシチル基または２，６−ジエチルフェニル基をあげることができる。

Ｌａ_２＠Ｃ_８０内のＬａ原子は、Ｃ_８０のケージの内壁に沿って３次元的にランダムに回転運動をしていることが知られている（Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, No. 15, 1643-1645）。また、Ｌａ_２＠Ｃ_８０内の２つのＬａ原子は、それぞれ３つの電子がＣ_８０に移動し、Ｌａ^３＋イオンとなっている。

さらに、理論計算の上では、表面に電子供与性の置換基が付加したＬａ_２＠Ｃ_８０では、内部のＬａ原子の運動が制限され、平面的な回転運動となることが示されている（Chem. Phys. Lett., 2003, 374, 562）。

Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２（４つのＡｒが、メシチル基または２，６−ジエチルフェニル基）については、Ｃ_８０の赤道面でＬａ原子がホッピング運動をしていることが示されている（Chem. Commun., 2007, 2680-2682）。

発明者は、これらに着目し、Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２の磁気モーメントを測定したところ、極めて特殊な値を示すことを見出し、ＭＲＩ造影剤として有用であることを見出した。

図２は、図１で示したＬａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２（Ａｒ＝２，６−ジエチルフェニル基）のジクロロベンゼン溶液において、Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２の磁化の温度依存性を測定したグラフである。グラフにおいて、横軸は測定温度を示し（単位：Ｋ）、縦軸は磁気モーメントを示す（単位：Ａ・ｍ^２）。

測定は、超電導量子干渉計（ＳＱＵＩＤ）を用い、Zero Field Cooling法を用いて行った。

図に示すように、２６０Ｋ付近から磁気モーメントが増加していることが分かる。これは、低温では運動を停止していたケージ内のＬａ原子が、磁気モーメントが増加している温度からケージ内壁に沿った回転運動を開始したものと考えられる。すなわち、Ｌａ原子は、ケージに電子を放出して荷電粒子となっているため、Ｌａ原子が平面的に回転運動することにより磁場が発生し、生じた磁場に起因する磁気モーメントが観測されているものと考えられる。

測定結果より、ＭＲＩ診断を受診する患者の体温を３６℃（３０９Ｋ）と想定すると、Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２は体温程度の温度で磁気モーメントが観測されることとなる。そのため、Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２をＭＲＩ造影剤として用いた場合、体内で磁気モーメントが発現し、好適にＭＲＩ造影剤として機能すると考えられる。

ここで、ＭＲＩ造影剤として用いられているガドリニウムは、最も磁気モーメントが大きい金属原子であるとして知られている。ガドリニウムの磁気モーメントは、１原子あたり７．９４μＢ（μＢ：ボーア磁子）である。

対して、ケージ内のＬａ原子が光速の１０分の１の速度で回転していると仮定すると、角運動量から求められるＬａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２の１分子当たりの磁気モーメントは、５．８４×１０^２μＢと概算できる。

なお、「光速の１０分の１の速度」という値は、原子核物理学の分野において、原子核内での素粒子の運動について検討する際に一般に用いられる値である。Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２は、フラーレンのケージ内でＬａ原子を含んでおり、フラーレンを原子核に対応させて考えた場合に、フラーレンのケージ内で運動するＬａ原子を、原子核内で運動する素粒子に対応させて考え、上記仮定値を採用した。

なお、Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２の単結晶についてＳＱＵＩＤを用いて磁化を測定すると、０．００１８μＢ／１分子という結果が得られた。

Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２の単結晶の構造は公知である(たとえばChem. Commun., 2007, 2680-2682参照）。公知のＬａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２の単結晶の構造によれば、単結晶中では、各Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２分子の磁化が相殺されるように各Ｌａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２が配置している。そのため、単結晶を用いたＳＱＵＩＤの測定においては、相殺した残り分が観測されたと考えられる。

このような磁気モーメントは、フラーレンケージに電子供与基が付加し、フラーレンケージの静電電位の形が変化したことに起因して、Ｌａ原子がランダム回転ではなく、例えば赤道面内を平面的に回転運動することにより生じていると考えられる。したがって、上述したＬａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２でなくても、ケージに電子供与基が付加し、ケージの静電電位の形が変化すれば、同様にＬａ原子が回転する空間に変化が生じ、磁気モーメントが生じると考えられる。

ＭＲＩ測定において造影剤は、磁場により生体内の水の水素原子核の緩和速度を増加させ、緩和時間を短縮する効果がある。上述したＬａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２は、上述の測定結果が示すように、常温においては常磁性を示すため、磁気共鳴現象において水素原子核の緩和を促進し、緩和時間を短縮することが期待される。このため特にＴ１（縦緩和）時間を強調したＭＲ画像上でコントラストが増強する。

なお、上述したようなＬａ_２＠Ｃ_８０に電子供与性の有機ケイ素基が付加した化合物（以下、「Ｌａ_２＠Ｃ_８０化合物」と称する）は、ＭＲＩ診断を行う際に病変部位を効果的に診断可能とするため、病変部位の生体物質を認識する基で修飾されていてもよい。ここでは「修飾」とは、Ｌａ_２＠Ｃ_８０化合物に共有結合、イオン結合、配位結合で結合していることを意味している。

ここで「病変部位の生体物質」とは、例えば、病変部位の細胞が有する核酸、タンパク質、アミノ酸、糖質、脂質などを挙げることができる。また、病変部位の細胞表面に存在するＨＥＲ２のような細胞増殖因子およびその受容体、エストロゲン受容体（ＥＲ）も、「病変部位の生体物質」として挙げることができる。

このような「病変部位の生体物質」を認識する基としては、これらの「病変部位の生体物質」と特異的に結合または反応のいずれかを生じるものであれば特に限定されない。このような基としては、ヌクレオチド鎖、タンパク質、抗体等が結合した基を挙げることができる。

抗体としては、例えば、病変部位の細胞表面に存在するタンパク質であるＨＥＲ２に特異的に結合する抗ＨＥＲ２抗体、病変部位の細胞核に存在するエストロゲン受容体に特異的に結合する抗ＥＲ抗体、細胞骨格を形成するアクチンに特異的に結合する抗アクチン抗体などを挙げることができる。Ｌａ_２＠Ｃ_８０化合物にこのような抗体が結合している場合、結合している抗体の部分を、「病変部位の生体物質を認識する基」とする。

Ｌａ_２＠Ｃ_８０化合物に配位結合可能な配位子としては、例えば、シクロデキストリン、クラウンエーテル、ポルフィリン等の超分子の誘導体を挙げることができる。このような配位子に上記「病変部位の生体物質を認識する基」が結合し、配位子を介してＬａ_２＠Ｃ_８０化合物と「病変部位の生体物質を認識する基」とが結合することとしてもよい

また、これら配位子は、適宜極性基を有することで、本発明のＭＲＩ造影剤の水溶性を制御することも可能である。

図３は、「病変部位の生体物質を認識する基」を有するＬａ_２＠Ｃ_８０化合物を含むＭＲＩ造影剤の使用の様子を示す模式図である。

まず、Ｌａ_２＠Ｃ_８０化合物に対する「病変部位の生体物質を認識する基」の結合位置は特定可能である。そのため、このような「病変部位の生体物質を認識する基」を有するＬａ_２＠Ｃ_８０化合物が、病変部位の生体物質を認識し、どのような姿勢で結合するかは予想することができる。

また、Ｌａ_２＠Ｃ_８０化合物における磁気モーメントの向きは、例えばＬａ_２＠Ｃ_８０（Ａｒ_２Ｓｉ）_２ＣＨ_２であれば、図１に示すＬａ原子が回転する平面に直交する方向であり、特定可能である。そのため、このような「病変部位の生体物質を認識する基」を有するＬａ_２＠Ｃ_８０化合物の磁気モーメントが、病変部位の生体物質に対しどのような向きとなるかは、化合物の設計によって制御することができる。

病変部位の生体物質に対し、ＭＲＩ造影剤の磁気モーメントの向きがランダムな方向を向いていると、ＭＲＩ造影剤の磁気が互いに打ち消し合い、病変部位のプロトンのスピン緩和に寄与しないものが含まれることとなる。しかし、上述のように病変部位の生体物質に対する造影剤の磁気モーメントの向きが制御されていると、図３に示すように、磁気が相殺されることがなく、磁気モーメントの向きを病変部位に向かせることができる。そのため、効果的に病変部位のプロトンのスピンを緩和させ、少量で高い効果を発現可能なＭＲＩ造影剤とすることができる。

Ｌａ_２＠Ｃ_８０化合物は、ＭＲＩ診断を行う際に病変部位を効果的に診断可能とするため、病変部位の生体物質を認識する物質が結合していてもよい。

「病変部位の生体物質を認識する物質」とは、上述したヌクレオチド鎖、タンパク質、抗体等を挙げることができる。例えば、Ｌａ_２＠Ｃ_８０化合物と「病変部位の生体物質を認識する物質」との間に、これらを結合させる高分子物質を介在させて、一体化させることが考えられる。

以上のような構成のＭＲＩ造影剤によれば、ＭＲＩ造影剤として用いられているガドリニウムよりも磁気モーメントが大きく、常温で常磁性を示すため、少量で高い効果を発現可能なＭＲＩ造影剤を提供することができる。

以上、添付図面を参照しながら本発明に係る好適な実施の形態例について説明したが、本発明は係る例に限定されないことは言うまでもない。上述した例において示した各構成部材の諸形状や組み合わせ等は一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲において設計要求等に基づき種々変更可能である。

Claims

Ｌａ_２＠Ｃ_８０に電子供与性の有機ケイ素基が付加した化合物を有するＭＲＩ造影剤であって、
前記有機ケイ素基が、１，３−ジシラプロパン−１，３−ジイル骨格を含むと共に、
下記式（１）で表される化合物を有するＭＲＩ造影剤。
Ｌａ _２＠Ｃ _８０（Ａｒ _２Ｓｉ） _２ＣＨ _２ …（１）
（Ａｒは、２，６−ジエチルフェニル基）
病変部位の生体物質を認識する基で修飾された請求項１に記載のＭＲＩ造影剤であって、
当該病変部位の生体物質は、当該病変部位の細胞が有する核酸、タンパク質、アミノ酸、糖質、脂質、並びに当該病変部位の細胞表面に存在するＨＥＲ２のような細胞増殖因子およびその受容体、エストロゲン受容体（ＥＲ）のいずれかであり、
当該基はヌクレオチド鎖、タンパク質、抗体のいずれかであるＭＲＩ造影剤。
前記抗体は、病変部位の細胞表面に存在するタンパク質であるＨＥＲ２に特異的に結合する抗ＨＥＲ２抗体、病変部位の細胞核に存在するエストロゲン受容体に特異的に結合する抗ＥＲ抗体、細胞骨格を形成するアクチンに特異的に結合する抗アクチン抗体のいずれかである請求項２に記載のＭＲＩ造影剤。
病変部位の生体物質を認識する物質が結合している請求項１に記載のＭＲＩ造影剤であって、
当該病変部位の生体物質は、当該病変部位の細胞が有する核酸、タンパク質、アミノ酸、糖質、脂質、並びに当該病変部位の細胞表面に存在するＨＥＲ２のような細胞増殖因子およびその受容体、エストロゲン受容体（ＥＲ）のいずれかであり、
当該物質はヌクレオチド鎖、タンパク質、抗体のいずれかであるＭＲＩ造影剤。
前記抗体は、病変部位の細胞表面に存在するタンパク質であるＨＥＲ２に特異的に結合する抗ＨＥＲ２抗体、病変部位の細胞核に存在するエストロゲン受容体に特異的に結合する抗ＥＲ抗体、細胞骨格を形成するアクチンに特異的に結合する抗アクチン抗体のいずれかである請求項４に記載のＭＲＩ造影剤。