JP6297641B2 - 愛玩動物の癌の補助治療としてのＨｅｒ２ＤＮＡワクチン - Google Patents
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Description
関連出願の相互引用
本出願は、米国仮特許出願61/394,505（2010年10月19日出願）の権利を主張する。
本出願は、分化抗原依存癌の治療用組成物及びそのような組成物を用いる方法に関する。本発明は癌と密接な関係を有する異種分化抗原を含む組成物を利用して効果的な治療方法を提供する。
本出願は、米国仮特許出願61/394,505（2010年10月19日出願）の権利を主張する。
本出願は、分化抗原依存癌の治療用組成物及びそのような組成物を用いる方法に関する。本発明は癌と密接な関係を有する異種分化抗原を含む組成物を利用して効果的な治療方法を提供する。
分化抗原は、自己腫瘍及び類似の派生過程をもついくつかの同種異系腫瘍によって共有される組織特異的抗原であり、さらに同じ発生期の対応する正常組織に存在する抗原である。分化抗原は、多様な腫瘍タイプによって発現されることが示された（前記腫瘍タイプにはメラノーマ、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌及び肺癌が含まれる）。例えば、メラノーマ細胞によって発現される分化抗原には、Melan-A/MART-1、Pmel17、チロシナーゼ及びgp75が含まれる。リンパ種及び白血病によって発現される分化抗原には、CD19及びCD20/CD20 Bリンパ球分化マーカーが含まれる。結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌及び肺癌によって発現される分化抗原の例はムチンポリペプチドmuc-1である。例えば乳癌によって発現される分化抗原はHer2（同義語：Her2/neu、ECBB2、ErbB2、c-erb-2）であり、前記は、表皮増殖因子レセプターファミリーのメンバーであるチロシンキナーゼレセプターをコードする遺伝子である（De Maria et al., 2005）。Her2の過剰発現が、ネコ（Winston et al., 2005）及びイヌ（Rungsipipat et al., 2008）の両者の乳腺腫瘍で示された。Winstonら（2005）は既存のアッセイ方法（HERCEPTESTTM, Dako USA, Carpinteria, CA; NCL-CB11, Novocastra, Newcastle, UK）を用いて、以下のようにネコの乳房腫瘍のHer2発現レベルの等級付けに成功した（0＝極めてわずか/存在しない、1＝弱、2＝中、又は3＝強）。HERCEPTESTTM及びNCL-CB11アッセイは、30の被検動物からそれぞれ27匹及び23匹のネコを乳房腫瘍サンプルで2又は3等級Her2発現を有すると同定した。
ネコの乳房腫瘍のHer2過剰発現レベルの等級付けの成功に加えて、Winstonら（2005）はHERCEPTESTTMを用いて、正常なネコの上皮組織及び以下を含む細胞タイプ（毛包、乳腺、胃小窩、唾液腺管、腎皮質及び髄質の尿細管、結腸及び小腸陰窩、脳、膵管及び小島、脾臓マクロファージ、副腎皮質、肝細胞及び精巣ライディヒ細胞）で低レベルのHer2発現を検出した。ある範囲のヒト上皮細胞タイプ（胃腸管、呼吸器、生殖器、泌尿器、皮膚、乳房及び胎盤を含む）でのHer2発現が報告された（Press et al., 1990）。これらの発見は、Her2発現はヒト及びネコのある範囲の組織タイプでは一般的であることを示している。イヌの乳房腫瘍におけるHer2過剰発現の発見は、この種がヒト及びネコで確認された発現の特徴を共有するであろうということを提唱する。既存のアッセイ及び試薬は、愛玩動物のHer2の発現レベルをスクリーニングし、Her2癌ワクチンによる治療の正当性を示すためのツールとして役立ち得る。
残念ながら、大半の事例で、個体の免疫系はそのような分化抗原に関して寛容を示し、有効な免疫応答を高めることができない。以下のいくつかの技術がこのチャレンジのために検討された：遺伝子アジュバントとしてのサイトカイン（Chang et al., 2004）、異種ワクチン免疫（Pupa et al., 2005）、エレクトロトランスファー（Quaglino et al., 2004）、化学療法との併用（Bernhardt et al., 2002）。結果は有望ではあったが、これらのアプローチが最良の治療方法の肝要成分と考えられるためにはより強力な有効性が要求された。さらにまた、最近の発見は、抗体及び細胞媒介免疫の両方が免疫後の腫瘍の根絶に必要であることを示し、このことは、この分野で成功が得られていないことを部分的に説明している（Orlandi et al., 2007）。
残念ながら、大半の事例で、個体の免疫系はそのような分化抗原に関して寛容を示し、有効な免疫応答を高めることができない。以下のいくつかの技術がこのチャレンジのために検討された：遺伝子アジュバントとしてのサイトカイン（Chang et al., 2004）、異種ワクチン免疫（Pupa et al., 2005）、エレクトロトランスファー（Quaglino et al., 2004）、化学療法との併用（Bernhardt et al., 2002）。結果は有望ではあったが、これらのアプローチが最良の治療方法の肝要成分と考えられるためにはより強力な有効性が要求された。さらにまた、最近の発見は、抗体及び細胞媒介免疫の両方が免疫後の腫瘍の根絶に必要であることを示し、このことは、この分野で成功が得られていないことを部分的に説明している（Orlandi et al., 2007）。
腫瘍が分化抗原を発現する癌の治療のためには、分化抗原に対して治療的に有効な免疫応答をin vivoで刺激する方法を有することが所望されよう。そのような方法を提供することが本発明の目的である。
自己から派生した標的分化抗原に対する免疫系の寛容は治療される対象者とは異なる種に由来する同じタイプの異種分化抗原（野生型又は変異体）の投与によって克服することができること、及び免疫応答は前記異種分化抗原の投与により刺激できることが今や見出された（US 6,328,969（Sloan-Kettering）及びUS 7,556,805（Sloan-Kettering）、両文献とも参照により本明細書に含まれる）。例えば、ラット分化抗原を用いて対象動物のネコの対応する分化抗原に対する免疫応答を刺激することができる。本発明の改変抗原の投与は、治療される対象動物の癌によって発現される本来の抗原に対して有効な免疫を生じる。したがって、本発明の第一の特徴にしたがえば、対象の哺乳動物での治療方法が提供され、前記方法は前記対象動物に免疫学的に有効な量の異種乳腺腫瘍関連分化抗原を投与する工程を含む。
乳腺癌/腫瘍関連分化抗原を基にした治療用分化抗原を本発明にしたがって用い、例えば乳腺癌を罹患する対象動物で外科的腫瘍除去後に前記癌が治療される。本発明のある実施態様では、異種チロシンキナーゼレセプター（例えばラットチロシンキナーゼレセプター）を適切なプロモーターの制御下でコードする配列を含むプラスミドが対象動物に投与される。例えば、ラットチロシンキナーゼレセプターをコードするDNA配列を含むプラスミドを用いてイヌを治療し、顕著な臨床効果が得られた。
乳腺癌/腫瘍関連分化抗原を基にした治療用分化抗原を本発明にしたがって用い、例えば乳腺癌を罹患する対象動物で外科的腫瘍除去後に前記癌が治療される。本発明のある実施態様では、異種チロシンキナーゼレセプター（例えばラットチロシンキナーゼレセプター）を適切なプロモーターの制御下でコードする配列を含むプラスミドが対象動物に投与される。例えば、ラットチロシンキナーゼレセプターをコードするDNA配列を含むプラスミドを用いてイヌを治療し、顕著な臨床効果が得られた。
発明の詳細な説明
本発明は、乳腺関連分化抗原に対する免疫応答を刺激することによって、対象動物で乳腺腫瘍を治療する方法を提供する。前記対象動物は好ましくはイヌ又はネコであるが、ただし本発明は、他の動物種（好ましくは哺乳動物又はトリの種）にも同様に応用できる。
本出願の明細書及び特許請求の範囲で用いられるように、“免疫応答”という用語は細胞性及び液性免疫応答の両方を包含する。好ましくは、前記免疫応答は、標的分化抗原を発現する腫瘍の増殖に対抗する免疫防御を提供するために十分である。“刺激する”という用語は新規な免疫応答の最初の刺激又は既に存在する免疫応答の強化を意味する。
本発明にしたがえば、対象動物は、当該対象動物の乳腺腫瘍細胞によって発現される標的分化抗原と同じタイプの異種分化抗原を、免疫応答の刺激に有効な量で投与することによって治療される。したがって、例えば、標的分化抗原が乳腺細胞で見出されるHer2/neu抗原である場合、治療用抗原は異種Her2/neu抗原である。
本発明は、乳腺関連分化抗原に対する免疫応答を刺激することによって、対象動物で乳腺腫瘍を治療する方法を提供する。前記対象動物は好ましくはイヌ又はネコであるが、ただし本発明は、他の動物種（好ましくは哺乳動物又はトリの種）にも同様に応用できる。
本出願の明細書及び特許請求の範囲で用いられるように、“免疫応答”という用語は細胞性及び液性免疫応答の両方を包含する。好ましくは、前記免疫応答は、標的分化抗原を発現する腫瘍の増殖に対抗する免疫防御を提供するために十分である。“刺激する”という用語は新規な免疫応答の最初の刺激又は既に存在する免疫応答の強化を意味する。
本発明にしたがえば、対象動物は、当該対象動物の乳腺腫瘍細胞によって発現される標的分化抗原と同じタイプの異種分化抗原を、免疫応答の刺激に有効な量で投与することによって治療される。したがって、例えば、標的分化抗原が乳腺細胞で見出されるHer2/neu抗原である場合、治療用抗原は異種Her2/neu抗原である。
ある実施態様では、本発明の方法は以下の工程を含むことができる：（1）異種抗原（例えば配列番号：2に示すラットHer2/neuであって、前記は配列番号：1に示す配列のヌクレオチド106−3885によってコードされる）の必要がある動物への免疫、（2）針を使用しない免疫応答のプライミング、（3）エレクトロトランスファーによる追加免疫、及び（4）外科的一次療法による腫瘍の減量手術後のワクチン免疫。
別の実施態様では、本発明の方法は、転移が存在しない（すなわち乳癌進行の比較的初期）対象動物（愛玩動物を含む）で実施される。
いくつかの実施態様では、追加免疫は、異種抗原（例えばラットHer2タンパク質（配列番号：2）をコードするもの）をコードするプラスミドを投与する工程を含む。
別の実施態様では、本発明の方法は、転移が存在しない（すなわち乳癌進行の比較的初期）対象動物（愛玩動物を含む）で実施される。
いくつかの実施態様では、追加免疫は、異種抗原（例えばラットHer2タンパク質（配列番号：2）をコードするもの）をコードするプラスミドを投与する工程を含む。
いくつかの実施態様では、異種抗原は配列番号：1に示す配列に関して好ましいヌクレオチド置換を有するヌクレオチドによってコードされる。好ましい置換には、乳房腫瘍/乳癌の細胞によって発現されるHer2/neuに対して免疫応答の改善をもたらす任意の変更が含まれる。置換は、Her2関連乳癌に対して標的動物で治療的に有効な免疫応答を誘引することができる既存の配列、例えばネズミHer2（配列番号：3）、ヒトHer2（配列番号：4）若しくは任意の他の異種Her2配列又は前記のフラグメントを含むことができる。
いくつかの実施態様では、追加免疫は異種分化抗原を投与する工程を含む。
異種分化抗原は供給源生物から誘導した精製分化抗原として投与できる。タンパク質はこの目的のためにカラムクロマトグラフィーによる方法を用いて細胞溶解物から精製できる。この目的のためのタンパク質はまた、組換え供給源から、例えば所望の生成物を発現する細菌若しくは酵母菌クローン又は哺乳動物若しくは昆虫細胞株から精製してもよい。
いくつかの実施態様では、追加免疫は異種分化抗原を投与する工程を含む。
異種分化抗原は供給源生物から誘導した精製分化抗原として投与できる。タンパク質はこの目的のためにカラムクロマトグラフィーによる方法を用いて細胞溶解物から精製できる。この目的のためのタンパク質はまた、組換え供給源から、例えば所望の生成物を発現する細菌若しくは酵母菌クローン又は哺乳動物若しくは昆虫細胞株から精製してもよい。
異種分化抗原の投与はいくつかのルートによって達成できる。第一に、異種分化抗原はワクチン組成物の部分として投与でき、前記ワクチン組成物は、免疫応答の強度を高めるために1つ以上のアジュバント（例えばミョウバン、QS21、TITERMAX若しくはその誘導体、不完全若しくは完全フロイントのアジュバント及び関連アジュバント）、及びサイトカイン（例えば顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子、flt-3リガンド、インターロイキン-2、インターロイキン-4及びインターロイキン-12）を含むことができる。ワクチン組成物は溶液又は懸濁液中の異種分化抗原の形態であってもよく、又は治療用分化抗原は脂質担体（例えばリポソーム）に導入してもよい。そのような組成物は一般的には、皮下、皮内又は筋肉内ルートによって投与されるであろう。発現された異種分化抗原を含むワクチン組成物は、対象動物で標的分化抗原に対して免疫応答を刺激するために有効な量で投与される。投与されるべき好ましい量は対象動物の種及び具体的な抗原に左右され、日常的な予備試験により決定できる。前記予備試験では、用量増加が提供され、抗体形成又はT細胞応答の程度がELISA又は類似の試験によって測定される。T細胞応答はまた、細胞性免疫アッセイ、例えば細胞傷害性、サイトカイン遊離アッセイ及び増殖アッセイによって測定できる。
異種分化抗原はまた、本発明にしたがってDNA免疫技術を用いて導入できる。前記DNA免疫技術では、抗原をコードするDNAは、異種分化抗原が対象動物によって発現されるように対象動物に導入される。分化抗原をコードするcDNAは、哺乳動物細胞での核酸ポリマーの発現に有効なプロモーターと結合される。これは、核酸ポリマーを制限エンドヌクレアーゼで消化し、プロモーター（例えばSV40プロモーター、サイトメガロウイルス（CMV）プロモーター又はラウス肉腫ウイルス（RSV）プロモーター）を含むプラスミドでクローニングすることによって達成できる。続いて得られた構築物を遺伝子免疫用ワクチンとして用いる。前記核酸ポリマーはまた、哺乳動物細胞に形質導入できることが知られているプラスミド及びウイルスベクターでクローン化することもできよう。これらのベクターには、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、ポックスウイルスベクター及びアデノウイルス関連ベクターが含まれる。
プロモーター及び抗原コード領域を含む核酸構築物は直接投与するか、又は投与前にリポソーム中に包み込むか、若しくは金コロイド粒子上に被覆してもよい。DNAワクチンをリポソームに包み込む技術は当業界では公知であり、例えば以下から（Murray, ed. "Gene Transfer and Expression Protocols" Humana Pres, Clifton, N.J. 1991）知ることができる。同様に、裸のDNAを金粒子上に被覆する技術は以下の文献で教示され（Yang, "Gene transfer into mammalian somatic cells in vivo", Crit. Rev. Biotech. 12: 335-356, 1992）、さらにウイルスベクターを用いてタンパク質を発現させる技術は以下で見出される（Adolph, K. ed. "Viral Genome Methods" CRC Press, Florida, 1996）。
遺伝子免疫のためには、ワクチン組成物は、好ましくは皮内、皮下又は筋肉内に注射によって又は気体誘導粒子ボンバードメントによって投与され、さらに有効な量でデリバーされて、宿主生物で免疫応答を刺激する。組成物はまた、リポソームトランスフェクション、粒子ボンバードメント又はウイルス感染（共培養技術を含む）を用いて、血液又は骨髄由来細胞（APCを含む）にex vivoで投与できる。続いて、前記処理細胞は免疫されるべき対象動物に再導入される。必要とされる物質量はそれぞれ個々の構築物の免疫原性に左右され、演繹的に予想することができないことは理解されるところであるが、与えられた任意の構築物についての適切な投薬量を決定するプロセスは回りくどくはない。具体的には、サイズを増加させた一連の投薬量（0.1μgから始める）を投与し、生じる免疫応答を、例えばELISAを用いる抗体力価の測定、クロム放出アッセイを用いるCTL応答検出又はサイトカイン放出アッセイを用いるTH（ヘルパーT細胞）応答検出によって観察する。
異種分化抗原の投与によりいったん寛容が壊れたら、同系分化による後続治療を利用して免疫応答を維持し、いくつかの事例では免疫応答を強化することができる（例えば以下を参照されたい：Weber, et al., "Tumor immunity and autoimmunity induced by immunization with homologous DNA."J Clin Invest 102 (6):1258, 1998）。したがって、本発明のある実施態様では、対象動物は、第一に異種分化抗原の投与によって（例えば3治療サイクルの場合）、続いて同系分化抗原の投与によって（例えばさらに追加の3治療サイクルの場合）処置される。異なる治療薬剤を用いる治療サイクルの代替として、異種及び同系分化抗原の両方を含むただ1つの治療薬剤を用いてもよい。したがって、例えばrHer2-pING及びhHer2-pINGベクターの混合物、又はラット及びヒトHer2/neuの両方をそれらがイヌ対象動物で発現されるようにプロモーターの制御下でコードするただ1つのベクターを、イヌでの乳腺腫瘍の治療に用いることができる。ベクターは市場で（例えばStratagene及び他の会社から）入手でき、それらベクターは2つの独立した遺伝子を発現できる。通常は、これらベクターは、この2つの遺伝子の間に内部リボソームエントリー部位又はIRESを利用する。このアプローチは、単一治療薬剤としての承認を必要とするだけであるという利点を有する。
本明細書に引用した全文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる。
本発明は、これから以下の非限定的実施例を参考にしながらさらに詳しく記述されるであろう。
本明細書に引用した全文献は参照によりその全体が本明細書に含まれる。
本発明は、これから以下の非限定的実施例を参考にしながらさらに詳しく記述されるであろう。
Her2/neu発現プラスミドの構築
ラットHER2/neuの細胞外ドメイン（配列番号：1のヌクレオチド17−3799）を、フォワードプライマー（5'-CGAAGCTTACCATGGAGCTGGCGGCCTGG-3'；配列番号：6）及びリバースプライマー（5'-CGGAATTCTTATGTCACCGGGCTGGC-3'；配列番号：7）を用いpCMVneuNT（Amici et al., 1998）からPCRによって増幅させた。HindIII-EcoRIフラグメントをpcDNA3.1(+) （Invitrogen, Carlsbad, CA; 及び図2）でクローニングした。ラットのneu cDNAの本来の配列は以前に報告され（Bargmann et al., 1986）、本明細書では配列番号：1（ヌクレオチド17から3799のコード配列を含む）に示す。続いてラットのHER2/neuコード配列をpINGベクター（Bergman et al., Clin Cancer Res, 9: 1284-1290, 2003；骨格は図3に示し、マップは図3に示し、配列は配列番号：5に示す）でサブクローニングしてラットHER2/neu-pINGを得る。
ラットHER2/neuの細胞外ドメイン（配列番号：1のヌクレオチド17−3799）を、フォワードプライマー（5'-CGAAGCTTACCATGGAGCTGGCGGCCTGG-3'；配列番号：6）及びリバースプライマー（5'-CGGAATTCTTATGTCACCGGGCTGGC-3'；配列番号：7）を用いpCMVneuNT（Amici et al., 1998）からPCRによって増幅させた。HindIII-EcoRIフラグメントをpcDNA3.1(+) （Invitrogen, Carlsbad, CA; 及び図2）でクローニングした。ラットのneu cDNAの本来の配列は以前に報告され（Bargmann et al., 1986）、本明細書では配列番号：1（ヌクレオチド17から3799のコード配列を含む）に示す。続いてラットのHER2/neuコード配列をpINGベクター（Bergman et al., Clin Cancer Res, 9: 1284-1290, 2003；骨格は図3に示し、マップは図3に示し、配列は配列番号：5に示す）でサブクローニングしてラットHER2/neu-pINGを得る。
乳腺腫瘍（MGT）陽性のイヌのpING-rHer２による免疫
この試みでは、MGTを有する10匹のイヌを登録し、1回分用量当たり100μgのpING-rHer2 DNAで免疫した。これらのイヌの個体判別は表1に腫瘍の病期は表2に示す。
表1：試験動物の特徴
この試みでは、MGTを有する10匹のイヌを登録し、1回分用量当たり100μgのpING-rHer2 DNAで免疫した。これらのイヌの個体判別は表1に腫瘍の病期は表2に示す。
表1：試験動物の特徴
表2：腫瘍病期
表示のように、このグループは、5匹の病期I及び5匹の病期IIIのイヌを含み、それらのイヌはいずれも2週間間隔で3回の1回分用量ワクチンの投与を受けた。1回目及び2回目の用量はVITAJETTM経皮装置で投与され、3回目の用量はエレクトロポレーションと同時に筋肉内注射によって投与された。ワクチン接種は、卵巣子宮摘出（OHE）を同時に実施するMGTの外科的切除に続いて開始した。全てのイヌが領域リンパ節転移及び肺転移について陰性であった。外科手術の日を0日目として用いて無病生存期間及び全生存期間を計算し、結果を表3に提示した。
表3：無病生存期間及び全生存期間
19匹のイヌのグループを経過コントロール群として認定した。全コントロール犬に同時OHEと併せてMGTの外科的切除を施し、いずれも領域リンパ節転移及び肺転移について陰性であった。このグループは、7匹の病期I、3匹の病期II及び9匹の病期IIIのイヌを含んでいた。外科手術の日を0日目として用い、これらのイヌについて無病生存期間及び全生存期間を計算した。これらのイヌの個体判別は表4に示し、各イヌの腫瘍病期は表5に示す。
無病生存期間及び全生存期間をコントロールグループについて計算し、図1A−1Cで提示する。
無病生存期間及び全生存期間をコントロールグループについて計算し、図1A−1Cで提示する。
表4：コントロールのイヌの個体判別
表5：コントロールのイヌの腫瘍病期
Philibertら（2003）は、MGTを有する97匹のイヌの生存統計を精査し、直径が3cm未満のMGTを有する41匹のイヌの生存期間の中央値が22カ月（約666日）であるのに対して、直径が3cmを超えるMGTを有する56匹のイヌでは14カ月（約424日）であることを報告した。リンパ節への関わり合い又は転移がなければ、3cm未満の腫瘍サイズは病期Iと相関性を有し、3cmを超える腫瘍サイズは病期II又はそれより進行した病期と相関性を有する。彼らは、病期II、III及びIVのイヌについては生存期間に相違を見出さなかった。
pING-rHer2ワクチンで処置した全てのイヌの全生存期間中央値は678日である。この値は、NTUによって提供された19匹のイヌの経過データ（全生存期間中央値は300日であることを示している）、及びPhilibertら（2003）の発表したデータ（病期II又はそれより進んだMGTを有するイヌの生存期間は424日であることを示している）と比較して有意に長かった。
pING-rHer2 DNAワクチンは、既存のHer2組織発現アッセイを用いる腫瘍組織分析によりHer2抗原を過剰発現することを示す腫瘍を有するイヌ及びネコを標的とするであろう。本ワクチンは、VetjetTM経皮装置を用いて投与され、100μgのDNAをイヌの内側大腿又はネコの外側大腿に、2週間間隔で4回デリバーするであろう。生存しているイヌ又はネコには6ヶ月毎に追加免疫用量が投与されるであろう。
これから本発明は以下の非限定的な特許請求の範囲によって記述されるであろう。
pING-rHer2ワクチンで処置した全てのイヌの全生存期間中央値は678日である。この値は、NTUによって提供された19匹のイヌの経過データ（全生存期間中央値は300日であることを示している）、及びPhilibertら（2003）の発表したデータ（病期II又はそれより進んだMGTを有するイヌの生存期間は424日であることを示している）と比較して有意に長かった。
pING-rHer2 DNAワクチンは、既存のHer2組織発現アッセイを用いる腫瘍組織分析によりHer2抗原を過剰発現することを示す腫瘍を有するイヌ及びネコを標的とするであろう。本ワクチンは、VetjetTM経皮装置を用いて投与され、100μgのDNAをイヌの内側大腿又はネコの外側大腿に、2週間間隔で4回デリバーするであろう。生存しているイヌ又はネコには6ヶ月毎に追加免疫用量が投与されるであろう。
これから本発明は以下の非限定的な特許請求の範囲によって記述されるであろう。
参考文献
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N. Nanda et al., "Induction of Anti-Self-Immunity to Cure Cancer", Cell, 1995, vol. 82, pp. 13-17.
上述の全ての文献は引用により本明細書に取り込まれるものとする。
Claims (10)
- Her2/neu抗原を発現する乳腺細胞を含むイヌ乳癌/乳房腫瘍を罹患するイヌでイヌ乳癌/乳房腫瘍を治療する方法であって
a)外科的に前記癌/腫瘍を減量手術すること、および、
b）異種Her2/neu抗原のイヌでの発現を促進するプロモーターの制御下に前記異種Her2/neu抗原をコードするDNA配列を含む第一のプラスミドの臨床的に有効な量をイヌに投与することを含み、
前記第一のプラスミドを投与されたイヌが、続く前記プラスミドの投与無しで前記外科的減量手術を受けたイヌに対して、増大した全生存期間、無病生存期間および/または無転移生存期間を示し、それによって前記癌/腫瘍を治療し、
前記DNA配列によってコードされる前記異種Her2/neu抗原が配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む、
前記方法。 - さらにエレクトロトランスファー/エレクトロポレーションにより追加免疫を施す工程を含み、前記追加免疫が第一のプラスミド、又は、配列番号：１、配列番号：3若しくは4によってコードされる異種Her2/neuを含む異種Her2/neuをイヌにおいてin vivoで発現することができる第二のプラスミド、であるか、又はHer2/neu関連癌によって発現されるHer2/neuに対して治療的に有効な免疫応答を誘引できる任意のHer2/neuタンパク質をin vivoで発現できる組換えベクターである、請求項１に記載の方法。
- 1）第一のプラスミドが、針を使用せずに投与され、
2）第一のプラスミドが配列番号：2に示す配列を含むポリペプチドをイヌでin vivoにて発現することができ、および/または、
3）追加免疫が第二のプラスミドまたはベクターを投与する工程を含む、
請求項２に記載の方法。 - 追加免疫が、3−6カ月毎に1回生存イヌに提供される、請求項２又は３に記載の方法。
- 第一のプラスミドが非ウイルス性プラスミドである、請求項１に記載の方法。
- 乳腺腫瘍（MGT）の切除と同時に実施される、請求項１に記載の方法。
- 配列番号：2に示すタンパク質からなる異種乳腺癌関連分化抗原を免疫学的に有効な量でイヌでin vivoにて発現することができる、配列番号５に記載の配列を含むベクター。
- 追加免疫が少なくとも１回、または一定の間隔で行われる、請求項２記載の方法。
- a）平均全生存期間が、プラスミドを投与されなかったイヌに比較して前記プラスミドを投与されたイヌにおいて少なくとも100日長い、
b）平均無病生存期間が、プラスミドを投与されなかったイヌに比較して前記プラスミドを投与されたイヌにおいて少なくとも200日長い、および/または、
c）平均無転移生存期間が、プラスミドを投与されなかったイヌに比較して前記プラスミドを投与されたイヌにおいて少なくとも200日長い、
請求項１または８記載の方法。 - 3種類の生存期間がプラスミドを投与されなかったイヌに比較して、前記プラスミドを投与されたイヌにおいてそれぞれ、100日、200日および200日長い、請求項９記載の方法。
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