JP6288780B2 - τタンパク質リン酸化抑制剤 - Google Patents
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Description
しかしながら、DCP−LAのシナプス伝達促進作用の詳細なメカニズムは未だ解明されていない。該メカニズムを解明し、DCP−LAの作用点を明らかにすることは、アルツハイマー病をはじめとした種々の神経変性疾患に対する、既存の薬物とは異なる作用機序を有する予防・治療薬の開発に繋がる。
[1]DCP−LAを有効成分として含有する、プロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)阻害剤。
[2]DCP−LAを有効成分として含有する、Akt活性化剤。
[3]DCP−LAを有効成分として含有する、GSK−3βリン酸化促進剤。
[4]DCP−LAを有効成分として含有する、τタンパク質リン酸化抑制剤。
[5]上記[1]〜[4]のいずれかに記載の剤を含むアルツハイマー型認知症治療薬。
[6]上記[1]〜[4]のいずれかに記載の剤を含む抗うつ薬。
[7]上記[1]〜[4]のいずれかに記載の剤を含む抗老化薬。
[8]研究用試薬である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の剤。
[9]DCP−LAで細胞を処理することを特徴とする、PTP1Bを阻害する方法。
[10]DCP−LAで細胞を処理することを特徴とする、Aktを活性化する方法。
[11]DCP−LAで細胞を処理することを特徴とする、GSK−3βリン酸化を活性化する方法。
[12]DCP−LAで細胞を処理することを特徴とする、τタンパク質リン酸化を抑制する方法。
[13]DCP−LAの有効量を、それを必要とする患者に投与することによりPTP1Bを阻害してアルツハイマー型認知症あるいはうつ病を予防又は治療する方法。
[14]DCP−LAの有効量を、それを必要とする患者に投与することによりAkt活性を活性化してアルツハイマー型認知症あるいはうつ病を予防又は治療する方法。
[15]DCP−LAの有効量を、それを必要とする患者に投与することによりGSK−3βリン酸化を活性化してアルツハイマー型認知症あるいはうつ病を予防又は治療する方法。
[16]DCP−LAの有効量を、それを必要とする患者に投与することによりτタンパク質リン酸化を抑制してアルツハイマー型認知症あるいはうつ病を予防又は治療する方法。
本発明において有効成分として用いられる8−[2−(2−ペンチル−シクロプロピルメチル)−シクロプロピル]−オクタン酸(本明細書中、必要に応じてDCP−LAと省略)は、以下の構造式を有する。
好ましい適用疾患としてはアルツハイマー病が挙げられる。また、上記特性により抗老化薬としての効果も期待できる。
(1)PTP1B阻害作用
プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)1Bは細胞質型のチロシンホスファターゼであり、チロシンキナーゼのリン酸化状態をコントロールすることによって、チロシンキナーゼの調整に関与している。近年、神経活動におけるタンパク質リン酸化の関与が注目されるに伴い、PTP1B阻害の神経変性疾患への適用が期待されている。
PTP1B阻害剤の医薬用途への可能性を示す報告としては例えば以下のものが挙げられる。
1. He R et al. Small molecule tools for functional interrogation of protein tyrosine phosphatases. FEBS J 2013;280:731-750.
2. Popov D. Endoplasmic reticulum stress and the on site function of resident PTP1B. Biochem Biophys Res Commun 2012;422:535-538.
3. Mody N et al. Susceptibility to diet-induced obesity and glucose intolerance in the APP (SWE)/PSEN1 (A246E) mouse model of Alzheimer's disease is associated with increased brain levels of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) and retinol-binding protein 4 (RBP4), and basal phosphorylation of S6 ribosomal protein. Diabetologia 2011;54:2143-2151.
Akt(プロテインキナーゼBとも称される)セリンスレオニンリン酸化酵素の1種であり、その活性化にはスレオニン308基(Thr308)、セリン473基(Ser473)の2つのアミノ酸のリン酸化が必須であると考えられている。Aktは、細胞内タンパク質のセリン又はスレオニン残基を特異的にリン酸化する機能を有しており、抗老化因子として知られている。
Akt活性剤の医薬用途への可能性を示す報告としては例えば以下のものが挙げられる。
1. O'Neill C et al. Insulin and IGF-1 signalling: longevity, protein homoeostasis and Alzheimer's disease. Biochem Soc Trans 2012;40:721-727.
2. Wu M et al.Important roles of Akt/PKB signaling in the aging process. Front Biosci (Schol Ed) 2010;2:1169-1188.
3. Camins A et al.Potential mechanisms involved in the prevention of neurodegenerative diseases by lithium. CNS Neurosci Ther 2009;15:333-344.
(4)Aβ1−42誘導τタンパク質リン酸化抑制作用
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3β(GSK−3β)は、τ(Tau)タンパク質にリン酸基を付加する酵素として知られている。リン酸化されたτタンパク質は重合し、神経原繊維(neurofibrillary tangle)としてアルツハイマー病患者の脳内に蓄積していることが知られている。この神経原線維変化は,アルツハイマー病だけではなく進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、家族性前頭側頭痴呆、ボクサー脳症等の変性疾患でも観察される。神経原線維変化が観察される部位では、神経細胞脱落が同時に起きており、アルツハイマー病等の特徴である認知障害に深く関与しているとみられている。神経原線維変化は加齢に伴って、早いヒトでは20歳代で出現し、80歳までにはほとんどのヒトに神経原線維変化が出現している。また、βアミロイド沈着は神経原線維変化形成を促進、拡大することが知られている。
GSK−3βリン酸化促進剤やτタンパク質リン酸化抑制作剤の医薬用途への可能性を示す報告としては例えば以下のものが挙げられる。
1. Braak H and Braak E. Staging of Alzheimer’s disease related neurofibrillary changes. Neurobiol Aging 1995;16:271-278.
2. Braak H and Braak E. Development of Alzheimer-related neurofibrillary changes in the neocortex inversely recapitulates cortical myelogenesis. Acta Neuropathol 1996;92:197-201.
3. Braak H and Braak E. Frequency of stages of Alzheimer related lesions in different age categories. Neurobiol Aging 1997;18:351-357.
4. Beurel E, Song L, Jope RS. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 is necessary for the rapid antidepressant effect of ketamine in mice. Mol Psychiatry 2011;16:1068-1070.
5. Beaulieu JM, Zhang X, Rodriguiz RM, Sotnikova TD, Cools MJ, Wetsel WC, Gainetdinov RR, Caron MG. Role of GSK3 beta in behavioral abnormalities induced by serotonin deficiency. PNAS 2008;105:1333-1338.
本発明の医薬が、単一の製剤として提供される場合には、該医薬の単位摂取量又はその分割量は、本発明のリン脂質化合物全体の単位摂取量又はその分割量である。
例えば、GSK−3βをリン酸化する化合物やτタンパク質リン酸化を抑制する化合物は、アルツハイマー型認知症の治療薬となり得ることが報告されているが、そのような治療薬を開発する際に、DCP−LAはポジティブコントロールとして使用することができる。
(材料と方法)
1.無細胞条件下でのPTP1B活性のアッセイ
無細胞条件下でのプロテインチロシンホスファターゼの測定は既報(Baba Y, et al. J Am Chem Soc 2003;125;9740-9749; Rice RL, et al. Biochemistry 1997;36:15965-15974)に記載された方法を部分的に改変した方法により行なった。ヒトPTP1BをNH2末端にGSTタグを有するpGEX−6P−3ベクターにクローニングし、形質転換及び蛋白質発現に適したコンピテントE.coli BL21(DE3)中で発現させた。GST融合PTP1Bをグルタチオンセファロース4B(GE Healthcare Bio-Science KK, Tokyo, Japan)を用いてアフィニティー精製した。基質としてp−ニトロフェニルホスフェート(p-NPP)(Sigma, St. Louis, MO, USA)と反応させてPTP1B活性を測定した。酵素を反応メディウム[50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 50 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol, pH7.2]中37℃で30分間、所定の濃度(1〜100 μM)のDCP−LA存在下及び非存在下、PTP1B阻害剤であるNa3VO4を添加及び未添加でプレインキュベートした。次いで、p−NPP(10 mM)を反応メディウムに添加して60分間インキュベートした。反応は0.1N NaOHを添加することにより停止させた。脱リン酸化されたp−NPP、即ちp−NPをSpectraMax PLUS384(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)を用い405nmの吸光度で定量した。
(結果)
結果を図1に示す。
この結果は、DCP−LAが濃度依存性にPTP1Bを阻害することを示している。このことは更に、DCP−LAが受容体チロシンキナーゼ(RTK)を間接的に活性化し、Akt活性化経路に関与することを示唆している(参考経路を図2に示す)。
(材料と方法)
95%O2及び5%CO2で酸素化した人工脳脊髄液(117 mM NaCl, 3.6 mM KCl, 1.2 mM NaH2PO4, 1.2 mM MgCl2, 2.5 mM CaCl2, 25 mM NaHCO3, 及び11.5 mM glucose)中、ラット海馬切片(雄性ウイスターラット、6週齢、400μm)をDCP-LA (100 nM)の存在下または非存在下、34℃で3分間インキュベートした。別の実験セットでは、切片をDCP-LA (100 nM)の存在下または非存在下、Aβ1−42(1 μM)で3時間インキュベートした。インキュベート後、切片を、氷冷した、1% (v/v) プロテアーゼインヒビターカクテル及び1% (v/v)ホスファターゼインヒビターカクテルを含む細胞溶解バッファー中、ソニケーションによりホモジナイズし、続いて、ホモジネートを遠心分離した(3,000 rpm, 5 min, 4℃)。上清のタンパク質濃度はBCAプロテインアッセイキット(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL, USA)を用いて測定した。蛋白質をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)で分離し、ポリビニリデンジフルオライド膜に転写した。
ブロッティング膜は5%(w/v)BSAを含むTBS−T[150 mM NaCl, 0.1% (v/v)Tween20 and 20 mM Tris, pH7.5]でブロッキングし、続いて、以下の抗体とそれぞれ反応させた。
抗ホスホ-Akt(Thr308)抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers,, MA, USA)
抗ホスホ-Akt(Ser473)抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers,, MA, USA)
抗Akt抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers,, MA, USA)
抗ホスホ-GSK-3β(Ser9)抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers,, MA, USA)
抗-GSK-3β抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers,, MA, USA)
抗ホスホ-Tau (Ser202/Thr205)抗体(Thermo Fisher Scientific)
抗-Tau抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers,, MA, USA)
洗浄後、膜をホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体あるいはヤギ抗ウサギIgG抗体と反応させた。免疫反応性は、ECLキット(GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA)を用いて検出し、化学発光検出システム(chemiluminescence detection system;GE Healthcare)を用いて可視化した。
(結果)
Akt活性化について調べた結果を図3に示す。この結果は、DCP−LAにAktを活性化作用があることを示している(AktはThr308とSer473のリン酸化で活性化状態となる)。
GSK−3βのリン酸化について調べた結果を図4に示す。この結果は、DCP−LAがGSK−3βをリン酸化(不活性化)させることを示している。
Aβ1−42誘導τタンパク質のリン酸化について調べた結果を図5に示す。この結果は、DCP−LAがAβ1−42誘導τタンパク質リン酸化を抑制することを示している。換言すると、DCP−LAが神経原線維変化(NFT)の形成を抑制することを示唆している。
(材料と方法)
5XFADトランスジェニックマウスはアルツハイマー病(AD)のモデル動物であり、5つの家族性アルツハイマー病(FAD)変異[スウェーデン型、フロリダ型及びロンドン型のヒトアミロイド前駆体タンパク質(APP)の変異、並びにM146L及びL286Vのプレセニリン(PS)の変異;Oakley Hら、 J. Neurosci. 2006;26: 10129-10140]を有する。5XFADマウスでは、スウェーデン型変異により全アミロイドβペプチド(Aβ)の産生が上昇し、残りの変異により特にAβ1−42の産生が促進される。
動物に関する取扱いは、全て兵庫医科大学動物実験委員会の認可を受け、NIH(国立衛生研究所)の実験動物の管理と使用に関する指針に準拠している。
5XFADマウスはジャクソン研究所(Bar Harbor, ME, USA)から購入し、B6/SJLF1種蓄とのヘテロ接合トランスジェニックマウスと交配することにより維持した。非トランスジェニックの野生型同腹仔をコントロールとして用いた。全ての実験は5.5〜6.5ヶ月齢で実施した。
円形のプラスチック製の水槽(直径90cm、深さ36cm)を用いた。水槽の内側は全て白色に塗り、底から20cmまでホワイトインディアンインクを含む水を満たした(22〜25℃)。白色に塗ったプラットホーム(直径11cm)を水中に置き、水面下1cm水没するようにした。水槽は試験室に置き、マウスが水槽から見られる目印を幾つか設けた。試験を行っている間は、目印の位置は変えずにおいた。プラットホームを水槽の中央と端から等距離のところにある一定の位置、すなわち、4分円の一つの中心に設けた。無作為に選択した3箇所のうちの一つに水槽の壁に向き合わせてマウスを放し、プラットホーム上に退避するまでの時間(習得潜時:acquisition latency)を測定した。うまく退避できれば、マウスをそのままプラットホーム上で10秒間滞在させた。90秒以内にプラットホームを見つけることができなかったマウスは、試験を中止し、プラットホーム上に10秒間滞在させた。1日に2回試験を行い、2回目の試験は最初の試験の後30秒後に開始した。連続して8日間試験を行い、連続した2日間からプラットホームにたどりつくまでの習得潜時の平均値(±SEM)を計算した。7日後、プラットホームを除去し、プラットホームがあった場所に到達するまでの時間(滞納潜時:retention latency)を測定した。
DCP−LA及びガランタミンはポリエチレングリコール(PEG)に溶解した。DCP−LA、ガランタミン又はPEGは水迷路試験の30分前に経口ゾンデを用いて投与した。
(結果)
結果を図6に示す。5XFADマウスにおける習得潜時、滞納潜時は野生型マウスと比較して有意に延長していた。DCP−LAはどちらの潜時延長もほぼ正常レベルにまで改善した。これに対して、ガランタミンは全く効果を示さなかった。この結果は、DCP−LAがアルツハイマー型認知症を改善する有効な薬剤であることを示している。
(材料と方法)
無細胞条件下でのGSK−3βアッセイ
ヒトリコンビナントGSK−3β(Sigma, St. Louis, MO, USA)を、無細胞条件下、所定の濃度(1〜100 μM)のDCP−LA存在下あるいは非存在下、GF109203X添加あるいは非添加で、HisタグされたヒトリコンビナントPKCε(Calbiochem, San Diego, CA, USA)と、20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、5 mM Mg-acetate、12.5 mM glycerol 2-phosphate及び250 μM ATPを含有する培養液中で、30℃で20分間反応させた。タンパク質をSDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)で分離し、ポリビニリデンジフルオライド膜に転写した。ブロッティング膜は5%(w/v)BSAを含むTBS−T[150 mM NaCl, 0.1% (v/v) Tween20 及び20 mM Tris, pH7.5]でブロッキングし、続いて、抗セリン9リン酸化GSK-3β抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA, USA)あるいは抗GSK-3β抗体(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA, USA)と反応させた。洗浄後、膜をホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲートヤギ抗マウスIgG抗体あるいはヤギ抗ウサギIgG抗体と反応させた。免疫反応性は、ECLキット(GE Healthcare, Piscataway, NJ, USA)を用いて検出し、化学発光検出システム(chemiluminescence detection system;GE Healthcare)を用いて可視化した。
(結果)
結果を図7に示す。この結果は、DCP−LAがPKCε存在下でGSK−3βをリン酸化(不活性化)させることを示している。このリン酸化は、PKC阻害剤のGF109203Xで抑制されることから、PKCε依存的であることがわかる。
Claims (1)
- 8−[2−(2−ペンチル−シクロプロピルメチル)−シクロプロピル]−オクタン酸を有効成分として含有する、プロテインチロシンホスファターゼ1B阻害剤であって、研究用試薬である剤。
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