JP6275380B2 - Tlr7およびtlr9の免疫調節オリゴヌクレオチド(iro)アンタゴニストによる自己免疫および炎症性疾患治療の強化 - Google Patents
Tlr7およびtlr9の免疫調節オリゴヌクレオチド(iro)アンタゴニストによる自己免疫および炎症性疾患治療の強化 Download PDFInfo
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Description
発明の分野
本発明は、一般に、免疫学および免疫治療の分野に関し、より詳細には、腫瘍壊死因子アルファの拮抗的阻害剤による自己免疫および炎症性疾患の治療に関する。
炎症は、プロ炎症性物質、例えば、病原体に対する身体の組織の複雑な生物学的応答である。該応答において、身体は、プロ炎症性物質を除去しようとし、同時に、治癒プロセスを開始する。炎症成分を有するある特定の疾患(例えば、自己免疫疾患)において、身体の免疫系は非外来物質に対して不適当に応答する。該情況において、免疫系は、身体自身の組織に損傷を引き起こす。
本発明は、TNF−αの阻害剤として作用する抗炎症剤の活性を強化するTLRsのアンタゴニストとしての新規な免疫調節オリゴヌクレオチド(IRO)化合物を提供し、それにより、かかるTNF−αの阻害剤を低用量で使用することを可能にして、望ましくない副作用を緩和する。これらのIROsは、免疫刺激モチーフの側にある配列において、および/またはオリゴヌクレオチドモチーフにおいて、1以上の化学的修飾を有し、該修飾がない場合に免疫刺激性である。
本発明は、自己免疫または炎症成分を有する疾患の治療または予防に関する。本発明は、TNF−αの阻害剤として作用する抗炎症剤の活性を強化し、それにより、かかるTNF−αの阻害剤を低用量で使用可能とし、その望ましくない副作用を軽減することができるTLRのアンタゴニストとして、新規な免疫調節オリゴヌクレオチド(IRO)を提供する。詳細には、本発明は、選択された免疫応答を阻害および/または抑制するための他の抗炎症剤と組み合わせた、toll様受容体TLRのアンタゴニストとして免疫調節オリゴヌクレオチド(IRO)化合物を提供する。これらのIROは、内因性および/または外因性TLRリガンドまたはアゴニストに応答して、TLR媒介性シグナリングを阻害または抑制する独特の配列を有する。本明細書中に引用される文献は、当該分野における知見のレベルを反映しており、出典明示により、全体として本明細書の一部とされる。引用文献および本明細書の教示間のいずれの矛盾も、後者に好意的に解決されるであろう。
Dは、水素結合ドナーであり;
D’は、水素、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、親水性基、疎水性基、電子吸引基、および電子供与基からなる群から選択され;
Aは、水素結合アクセプターまたは親水性基であり;
A’は、水素結合アクセプター、親水性基、疎水性基、電子吸引基、および電子供与基からなる群から選択され;
Xは、炭素または窒素であり;および
S’は、ペントースまたはヘキソース糖環、または糖アナログ、または修飾された糖である]
を有する。
[式中、
Dは、水素結合ドナーであり;
D’は、水素、水素結合ドナー、および親水性基からなる群から選択され;
Aは、水素結合アクセプターまたは親水性基であり;
Xは、炭素または窒素であり;および
各Lは、独立して、C、O、NおよびSからなる群から選択され;および
S’は、ペントースまたはヘキソース糖環、または糖アナログ、または修飾された糖である]
を有する。
免疫調節部分を含有するオリゴヌクレオチドの合成
全てのIROは、標準的な手法にしたがって合成された(例えば、米国特許出願公開第2004/0097719号参照)。
TNF−aの阻害剤と組み合わせたTLR7およびTLR9のアンタゴニストは効果的に関節炎を治療する。
DBA/1マウスにおいて、ウシII型コラーゲン(CII)/CFAを0日目に、CII/IFAを21日目に皮内注射(i.d.)することにより、関節炎を誘導した。
Claims (15)
- 免疫調節オリゴヌクレオチド(IRO)化合物をTNF−αを阻害する抗炎症剤と組み合わせて含む、自己免疫または炎症成分を有する疾患を有する哺乳動物を治療的に処置する方法において使用するための組成物であって、該IRO化合物が構造:
5−Nm−N3N2N1CGN1N2N3−Nm−3’
[式中、
CGは、CpG、C*pG、C*pG*、またはCpG*から選択されるオリゴヌクレオチドモチーフであり、
Cはシトシンを含むヌクレオチドであり、
C*は、5−ヒドロキシシトシン、5−ヒドロキシメチルシトシン、N4−アルキルシトシン、N4−エチルシトシン、アラビノシトシン、5−ヒドロキシデオキシシトシン、N3−メチルデオキシシトシン、4−チオウラシル、2’−デオキシチミジン、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリン、2’−ジデオキシ−5−ハロシトシン、2’−ジデオキシ−5−ニトロシトシン、アラビノシチジン、2’−デオキシ−2’−置換アラビノシチジン、または2’−O−置換アラビノシチジンを含むヌクレオチド誘導体であり、
Gはグアノシンを含むヌクレオチドであり、
G*は、7−デアザ−グアノシン、7−デアザ−デオキシグアノシン、グアニンアラビノシド、6−チオグアニン、イソグアニン、ロクソリビン、7−チア−8−オキソグアノシン、8−ブロモ−グアノシン、8−ヒドロキシ−グアノシン、5−アミノホルマイシンB、オキソホルマイシン、7−メチル−グアノシン、9−p−クロロフェニル−8−アザ−グアノシン、9−フェニル−グアノシン、9−ヘキシル−グアニン、7−デアザ−9−ベンジル−グアノシン、6−クロロ−7−デアザグアニン、6−メトキシ−7−デアザグアニン、7−デアザ−8−アザ−デオキシグアノシン、2−(ジメチルアミノ)グアノシン、7−メチル−6−チオグアノシン、8−ベンジルオキシグアノシン、9−デアザグアノシン、1−(β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリン、2’−デオキシ−2’置換−アラビノグアノシン、2’−O−置換−アラビノグアノシン、2’−デオキシイノシン、または1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンを含むヌクレオチド誘導体であり;
N1は、2’−置換リボヌクレオシド、2’−O−置換リボヌクレオシド、2’−置換アラビノシド、または2’−O−置換アラビノシドを含むヌクレオチド誘導体であり、ここに、該置換は、1−6個の飽和または不飽和炭素原子を含有する低級ヒドロカルビル基、ハロゲン原子、または6−10個の炭素原子を有するアリール基での置換であり、ここに、該ヒドロカルビル基または該アリール基は、非置換であってもよく、または、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、もしくはアミノ基で置換されていてもよく、ここに、N 1 は、該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性を抑制する;
N2 およびN3 の各々は、独立して、i)ヌクレオチド、またはii)2’−置換リボヌクレオシド、2’−O−置換リボヌクレオシド、2’−置換アラビノシド、または2’−O−置換アラビノシドを含むヌクレオチド誘導体であり、ここに、該置換は、1−6個の飽和または不飽和炭素原子を含有する低級ヒドロカルビル基、ハロゲン原子、または6−10個の炭素原子を有するアリール基での置換であり、ここに、該ヒドロカルビル基または該アリール基は、非置換であってもよく、または、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、もしくはアミノ基で置換されていてもよく、ここに、ヌクレオチド誘導体であるN 2 およびN 3 は、各々、該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性を抑制する;
N1 、N 2 およびN3 の各々は、独立してヌクレオチドであり;
NmおよびNm の各々は、独立して、ヌクレオチドであり;
ここに、該IRO化合物は、3以上の連続的なグアノシンヌクレオチドを含有せず;
ここに、該IRO化合物は、該オリゴヌクレオチドモチーフのヌクレオチドおよび該オリゴヌクレオチドモチーフの側にあるヌクレオチドがヌクレオチド誘導体ではない場合に、免疫刺激性であり;
ここに、該IRO化合物は、TLR7およびTLR9のアンタゴニストであり;
mは0〜30の数である]
を有する、組成物。 - 自己免疫または炎症成分を有する疾患または障害を発症する危険性のある哺乳動物においてかかる疾患または障害を予防する方法において使用するための組成物であって、免疫調節オリゴヌクレオチド(IRO)化合物およびTNF−αを阻害する抗炎症剤を含み、ここに、該IRO化合物が構造:
5−Nm−N3N2N1CGN1N2N3−Nm−3’
[式中、
CGは、CpG、C*pG、C*pG*、またはCpG*から選択されるオリゴヌクレオチドモチーフであり、
Cはシトシンを含むヌクレオチドであり、
C*は、5−ヒドロキシシトシン、5−ヒドロキシメチルシトシン、N4−アルキルシトシン、N4−エチルシトシン、アラビノシトシン、5−ヒドロキシデオキシシトシン、N3−メチルデオキシシトシン、4−チオウラシル、2’−デオキシチミジン、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリン、2’−ジデオキシ−5−ハロシトシン、2’−ジデオキシ−5−ニトロシトシン、アラビノシチジン、2’−デオキシ−2’−置換アラビノシチジン、または2’−O−置換アラビノシチジンを含むヌクレオチド誘導体であり、
Gはグアノシンを含むヌクレオチドであり、
G*は、7−デアザ−グアノシン、7−デアザ−デオキシグアノシン、グアニンアラビノシド、6−チオグアニン、イソグアニン、ロクソリビン、7−チア−8−オキソグアノシン、8−ブロモ−グアノシン、8−ヒドロキシ−グアノシン、5−アミノホルマイシンB、オキソホルマイシン、7−メチル−グアノシン、9−p−クロロフェニル−8−アザ−グアノシン、9−フェニル−グアノシン、9−ヘキシル−グアニン、7−デアザ−9−ベンジル−グアノシン、6−クロロ−7−デアザグアニン、6−メトキシ−7−デアザグアニン、7−デアザ−8−アザ−デオキシグアノシン、2−(ジメチルアミノ)グアノシン、7−メチル−6−チオグアノシン、8−ベンジルオキシグアノシン、9−デアザグアノシン、1−(β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリン、2’−デオキシ−2’置換−アラビノグアノシン、2’−O−置換−アラビノグアノシン、2’−デオキシイノシン、または1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンを含むヌクレオチド誘導体であり;
N1は、2’−置換リボヌクレオシド、2’−O−置換リボヌクレオシド、2’−置換アラビノシド、または2’−O−置換アラビノシドを含むヌクレオチド誘導体であり、ここに、該置換は、1−6個の飽和または不飽和炭素原子を含有する低級ヒドロカルビル基、ハロゲン原子、または6−10個の炭素原子を有するアリール基での置換であり、ここに、該ヒドロカルビル基または該アリール基は、非置換であってもよく、または、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、もしくはアミノ基で置換されていてもよく、ここに、N 1 は、該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性を抑制する;
N2 およびN3 の各々は、独立して、i)ヌクレオチド、またはii)2’−置換リボヌクレオシド、2’−O−置換リボヌクレオシド、2’−置換アラビノシド、または2’−O−置換アラビノシドを含むヌクレオチド誘導体であり、ここに、該置換は、1−6個の飽和または不飽和炭素原子を含有する低級ヒドロカルビル基、ハロゲン原子、または6−10個の炭素原子を有するアリール基での置換であり、ここに、該ヒドロカルビル基または該アリール基は、非置換であってもよく、または、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、もしくはアミノ基で置換されていてもよく、ここに、ヌクレオチド誘導体であるN 2 およびN 3 は、各々、該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性を抑制する;
N1 、N 2 およびN3 の各々は、独立してヌクレオチドであり;
NmおよびNm の各々は、独立して、ヌクレオチドであり;
ここに、該IRO化合物は、3以上の連続的なグアノシンヌクレオチドを含有せず;
ここに、該IRO化合物は、該オリゴヌクレオチドモチーフのヌクレオチドおよび該オリゴヌクレオチドモチーフの側にあるヌクレオチドがヌクレオチド誘導体ではない場合に、免疫刺激性であり;
ここに、該IRO化合物は、TLR7およびTLR9のアンタゴニストであり;
mは0〜30の数である]
を有する、組成物。 - IRO化合物が非ヌクレオチドリンカーによって3’末端で連結された少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを含む、請求項1または2記載の組成物であって、ここに、該非ヌクレオチドリンカーが3’ヒドロキシル、官能化された糖または官能化されたヌクレオベースに結合されていてもよく、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが構造:
5−Nm−N3N2N1CGN1N2N3−Nm−3’
[式中、
CGは、CpG、C*pG、C*pG*、またはCpG*から選択されるオリゴヌクレオチドモチーフであり、
Cはシトシンを含むヌクレオチドであり、
C*は、5−ヒドロキシシトシン、5−ヒドロキシメチルシトシン、N4−アルキルシトシン、N4−エチルシトシン、アラビノシトシン、5−ヒドロキシデオキシシトシン、N3−メチルデオキシシトシン、4−チオウラシル、2’−デオキシチミジン、1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリン、2’−ジデオキシ−5−ハロシトシン、2’−ジデオキシ−5−ニトロシトシン、アラビノシチジン、2’−デオキシ−2’−置換アラビノシチジン、または2’−O−置換アラビノシチジンを含むヌクレオチド誘導体であり、
Gはグアノシンを含むヌクレオチドであり、
G*は、7−デアザ−グアノシン、7−デアザ−デオキシグアノシン、グアニンアラビノシド、6−チオグアニン、イソグアニン、ロクソリビン、7−チア−8−オキソグアノシン、8−ブロモ−グアノシン、8−ヒドロキシ−グアノシン、5−アミノホルマイシンB、オキソホルマイシン、7−メチル−グアノシン、9−p−クロロフェニル−8−アザ−グアノシン、9−フェニル−グアノシン、9−ヘキシル−グアニン、7−デアザ−9−ベンジル−グアノシン、6−クロロ−7−デアザグアニン、6−メトキシ−7−デアザグアニン、7−デアザ−8−アザ−デオキシグアノシン、2−(ジメチルアミノ)グアノシン、7−メチル−6−チオグアノシン、8−ベンジルオキシグアノシン、9−デアザグアノシン、1−(β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリン、2’−デオキシ−2’置換−アラビノグアノシン、2’−O−置換−アラビノグアノシン、2’−デオキシイノシン、または1−(2’−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−2−オキソ−7−デアザ−8−メチル−プリンを含むヌクレオチド誘導体であり;
N1は、2’−置換リボヌクレオシド、2’−O−置換リボヌクレオシド、2’−置換アラビノシド、または2’−O−置換アラビノシドを含むヌクレオチド誘導体であり、ここに、該置換は、1−6個の飽和または不飽和炭素原子を含有する低級ヒドロカルビル基、ハロゲン原子、または6−10個の炭素原子を有するアリール基での置換であり、ここに、該ヒドロカルビル基または該アリール基は、非置換であってもよく、または、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、もしくはアミノ基で置換されていてもよく、ここに、N 1 は、該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性を抑制する;
N2 およびN3 の各々は、独立して、i)ヌクレオチド、またはii)2’−置換リボヌクレオシド、2’−O−置換リボヌクレオシド、2’−置換アラビノシド、または2’−O−置換アラビノシドを含むヌクレオチド誘導体であり、ここに、該置換は、1−6個の飽和または不飽和炭素原子を含有する低級ヒドロカルビル基、ハロゲン原子、または6−10個の炭素原子を有するアリール基での置換であり、ここに、該ヒドロカルビル基または該アリール基は、非置換であってもよく、または、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルボアルコキシ、もしくはアミノ基で置換されていてもよく、ここに、ヌクレオチド誘導体であるN 2 およびN 3 は、各々、該オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激活性を抑制する;
N1 、N 2 およびN3 の各々は、独立してヌクレオチドであり;
NmおよびNm の各々は、独立して、ヌクレオチドであり;
ここに、少なくとも2つのオリゴヌクレオチドを3’末端で連結している該非ヌクレオチドリンカーが、グリセロール(1,2,3−プロパントリオール)、1,2,4,ブタントリオール、2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、2−(ヒドロキシメチル)1,4−ブタンジオール、1,3,5−ペンタントリオール、1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)エタン、1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)ニトロメタン、1,1,1−トリス(ヒドロキシメチル)プロパン、1,2,6−ヘキサントリオール、3−メチル−1,3,5−ペンタントリオール、1,2,3−ヘプタントリオール、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アクリルアミド、シス−1,3,5−シクロヘキサントリオール、シス−1,3,5−トリ(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン、3,5−ジ(ヒドロキシメチル)フェノール、1,3,5−トリヒドロキシル−ベンゼン、3,5−ジ(ヒドロキシメチル)ベンゼン、1,3−ジ(ヒドロキシエトキシ)−2−ヒドロキシ−プロパン、1,3−ジ(ヒドロキシプロポキシ)−2−ヒドロキシ−プロパン、2−デオキシ−D−リボース、1,2,4−トリヒドロキシ−ベンゼン、D−ガラクトアル(Galactoal)、1,6−アンヒドロ−β−D−グルコース、1,3,5−トリス(2−ヒドロキシエチル)−シアヌール酸、没食子酸、3,5,7−トリヒドロキシフラボン、4,6−ニトロピロガロール、エチレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、1,5−ペンタンジオール、2,4−ペンタンジオール、1,6−ヘキサンジオール、1,2−ヘキサンジオール、1,5−ヘキサンジオール、2,5−ヘキサンジオール、1,7−ヘプタンジオール、1,8−オクタンジオール、1,2−オクタンジオール、1,9−ノナンジオール、1,12−ドデカンジオール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、2−(1−アミノプロピル)−1,3−プロパンジオール、または1,2−ジデオキシリボースであり;
ここに、該IRO化合物は、3以上の連続的なグアノシンヌクレオチドを含有せず;
ここに、該IRO化合物は、該オリゴヌクレオチドモチーフのヌクレオチドおよび該オリゴヌクレオチドモチーフの側にあるヌクレオチドがヌクレオチド誘導体でない場合に、免疫刺激性であり;
ここに、該IRO化合物は、TLR7およびTLR9のアンタゴニストであり;
mは0〜30の数である]
を有する、組成物。 - 該ヌクレオチド誘導体が2’−置換リボヌクレオシドまたは2’−O−置換リボヌクレオシドを含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の組成物。
- 2’−O−置換リボヌクレオシドが2’−OMe−リボヌクレオシドである、請求項4記載の組成物。
- さらに1以上のワクチン、抗原、抗体、細胞傷害剤、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、抗ウイルス剤、または共刺激分子を含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の組成物。
- TNF−αを阻害する抗炎症剤がエタネルセプト(etanercept)、インフリキシマブ(infliximab)、またはアダリムマブ(adalimumab)である、請求項1〜8のいずれか1項記載の組成物。
- 自己免疫または炎症成分を有する疾患が、関節リウマチ、乾癬の関節炎、乾癬、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、クローン病、サルコイドーシス、大腸炎、または癌である、請求項1〜9のいずれか1項記載の組成物。
- さらに1以上のワクチン、抗原、抗体、細胞傷害剤、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、TLRアゴニスト、TLRアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子療法ベクター、DNAワクチン、アジュバント、抗ウイルス剤、または共刺激分子を含む、請求項11または12記載の組成物。
- TNFを阻害する抗炎症剤がエタネルセプト(etanercept)、インフリキシマブ(infliximab)、またはアダリムマブ(adalimumab)である、請求項11〜13のいずれか1項記載の組成物。
- 自己免疫または炎症成分を有する疾患が、関節リウマチ、乾癬の関節炎、乾癬、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、クローン病、サルコイドーシス、大腸炎、または癌である、請求項11〜14のいずれか1項記載の組成物。
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