JP6272766B2 - 認知の改善 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、好ましくは（前駆期）アルツハイマー病患者における、とりわけ薬剤未投与の（前駆期）アルツハイマー病患者における、更にとりわけミニメンタルステート検査の結果が２０〜３０である対象における、認知機能不全の治療又は予防に使用するため、及び／又は認知を改善するための組成物に関する。
発明の背景
記憶障害は、多くの人々、特にアルツハイマー病を患う人々及び／又は高齢者において深刻な障害である。そのような障害は多くの場合に生活の質の低下、日常生活の活動を行う上での困難、行動上の問題などの深刻な結果を招き、入院又は施設収容という結果となる場合もある。
対象の記憶機能の改善のためにいくつかの治療が提案されてきた。しかし、非常にわずかなものしか有効でないことが分かっている。さらに、いくつかの栄養的成分の投与も提案されてきた。
ＷＯ２００９／００２１６６Ａ１は、（ａ）ウリジン又はウリジンリン酸と；（ｂ）ＤＨＡ及び／又はＥＰＡとを含む、ＭＭＳＥの結果が２４〜２６である対象の遅延想起機能を改善するための組成物を記載している。
本発明は、
ａ．ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）からなる群より選択される１つ以上のオメガ３脂肪酸と；
ｂ．ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源と；
を含む、対象の認知を改善するため、及び／又は認知機能障害の治療又は予防に使用するための組成物に関する。
本発明はまた、対象の認知を改善するため、及び／又は認知機能障害の治療又は予防に使用するための製品の製造における、（ａ）及び（ｂ）を含む組成物の使用にも言及することができ、（ａ）はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）からなる群より選択される１つ以上のオメガ３脂肪酸であり；（ｂ）はウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源である。
本発明はまた、対象の認知を改善するため、及び／又は認知機能障害の治療又は予防に使用するための組成物の製造における、（ａ）及び（ｂ）の使用にも言及することができ、（ａ）はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）からなる群より選択される１つ以上のオメガ３脂肪酸であり；（ｂ）はウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源である。
好ましくは、組成物は、ＥＰＡ及び／又はＤＨＡ、並びにウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源を含む。
より好ましくは、組成物は、１日用量当たり又は好ましくは組成物１００ｍｌ当たり、少なくとも５００ｍｇのＤＨＡ、好ましくは少なくとも６００ｍｇのＤＨＡ、及び少なくとも５０ｍｇのウリジン、好ましくは少なくとも１００ｍｇのウリジンを含む。さらにより好ましくは、組成物は、１日用量当たり又は好ましくは組成物１００ｍｌ当たり、少なくとも５００ｍｇのＤＨＡ、好ましくは少なくとも６００ｍｇのＤＨＡ、及び少なくとも５０ｍｇのＵＭＰ、好ましくは少なくとも１００ｍｇのＵＭＰを含む。
好ましくは、組成物は、コリン、又はその塩、若しくはそのエステルをさらに含む。特に、組成物は、１日用量当たり又は好ましくは組成物１００ｍｌ当たり、２００〜６００ｍｇのコリン、より好ましくは３００〜４００ｍｇのコリンを含む。
好ましくは、組成物はリン脂質をさらに含む。
好ましくは、組成物はビタミンＥを、特にアルファトコフェロールの形態でさらに含む。
好ましくは、組成物はセレンをさらに含む。
好ましくは、組成物は葉酸をさらに含む。
好ましくは、組成物はビタミンＢ１２をさらに含む。
好ましくは、組成物はビタミンＢ６をさらに含む。
特に好ましくは、オメガ３脂肪酸及びウリジン源に加えて、組成物は、リン脂質、ビタミンＥ、ビタミンＣ、セレン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、及び葉酸からなる群より選択される構成成分／成分のうちの１つ以上をさらに含む。好ましくは、組成物は、１日用量当たり又は好ましくは１００ｍｌの組成物当たり、５０〜１０００ｍｇのリン脂質、０．５〜３ｍｇのビタミンＢ６、５０〜５００μｇの葉酸、及び１〜３０μｇのビタミンＢ１２を含む。
好ましくは、組成物は、１日用量当たり又は好ましくは組成物１００ｍｌ当たり、２０〜６０ｍｇの、好ましくはアルファトコフェロールの形態のビタミンＥ、及び６０〜１００ｍｇのビタミンＣを含む。
好ましい態様によれば、組成物は、１日用量当たり又は好ましくは組成物１００ｍｌ当たり、
１００〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇのＥＰＡ、
１０００〜１５００ｍｇ、好ましくは１１００〜１３００ｍｇのＤＨＡ、
５０〜６００ｍｇ、好ましくは６０〜２００ｍｇのリン脂質、
２００〜６００ｍｇ、好ましくは３００〜５００ｍｇのコリン、
４００〜８００ｍｇ、好ましくは５００〜７００ｍｇのＵＭＰ（ウリジン一リン酸）、
２０〜６０ｍｇ、好ましくは３０〜５０ｍｇのビタミンＥ（アルファＴＥ）、
６０〜１００ｍｇ、好ましくは７０〜９０ｍｇのビタミンＣ、
４０〜８０μｇ、好ましくは５０〜７０μｇのセレン、
１〜５μｇ、好ましくは２〜４μｇのビタミンＢ１２、
０．５〜３ｍｇ、好ましくは０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６、及び
２００〜６００μｇ、好ましくは３００〜５００μｇの葉酸
を含む。
好ましくは、組成物は、１日用量当たり又は好ましくは組成物１００ｍｌ当たり、エネルギー含量が５０〜１３０ｋｃａｌ、タンパク質含量が１〜１０ｇ、脂質の脂質含量が１〜５ｇ、可消化炭水化物の含量が４〜２０ｇである。
好ましくは、対象は、アルツハイマー病、軽度の認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症、又はレビー小体型認知症のうちの１つ以上の症状を有する。より好ましくは、対象は、（前駆期）認知症及び／又は（前駆期）アルツハイマー患者である。さらにより好ましくは、対象は、認知症及び／又はアルツハイマー患者である。さらにより好ましくは、対象は、アルツハイマー患者である（すなわちアルツハイマー病を有する／患っている）。
好ましくは、対象はミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）の点数が２０〜３０、とりわけ２０〜２６、更にとりわけ２４〜２６である。
好ましくは、対象は薬剤未投与である。
好ましくは、組成物は、少なくとも１２週、好ましくは少なくとも１３週、より好ましくは少なくとも１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４週の期間にわたって、１日に少なくとも１回、患者に経腸投与される。
本発明はまた、対象の認知を改善するため、又は認知機能障害を治療若しくは予防するための方法であって、前記対象に、
ａ．ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）からなる群より選択される１つ以上のオメガ３脂肪酸と；
ｂ．ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源と
を含む組成物を投与することを含む方法にも関する。
好ましくは、前記対象は薬剤未投与である。
好ましくは、本発明の方法において、対象のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）の点数は２０以上、とりわけ２０〜２６、更にとりわけ２４〜２６である。
特に、対象は、アルツハイマー病、軽度の認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症、又はレビー小体型認知症のうちの１つ以上の症状を患っている、又は有する。
好ましくは、本発明の方法は、対象の、特に、アルツハイマー病、軽度の認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症、又はレビー小体型認知症を有する対象の、認知機能不全を治療的に処置又は予防する方法であり、前記方法は、
− （ａ）ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）からなる群より選択される１つ以上のオメガ３脂肪酸と；（ｂ）ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、及びアシル化ウリジンから選択されるウリジン源とを含む組成物を投与することと、
− 以下の神経学的検査：
− ＲＡＶＬＴ認知検査、
− ＲＢＡＮＳ認知検査、及び
− ＣＶＬＴ認知検査
のうちの１つ以上の検査により対象をモニタリング又は評価することと
を含む。
本発明の発明者らは驚くことに、（ａ）ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及び／又はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及び／又はドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）と；（ｂ）ウリジン及び／又はウリジンリン酸とを含有する組成物を投与すると、ＭＭＳＥの結果が２０以上（すなわち２０〜３０）であるアルツハイマー病患者において認知機能の大幅な改善を示すことを、臨床研究によって見いだした。コンプライアンス及び耐容性は非常に高く、副作用は比較的少なかった。本発明の臨床データが、単なる認知記憶機能の低下速度の減少を超えた、認知記憶機能の実際の改善を示したことは、特に驚くべきことであった。臨床研究の結果を実施例の項にまとめる。
記憶に対する本発明による組成物の効果を表す。ベースラインの記憶領域のｚスコアからの２４週後の変化が約０．０９である「生データの平均：対照」と比較して、「生データの平均：活性」は、ベースラインの記憶領域のｚスコアからの２４週後の変化が０．１８であることを示し、記憶に対する改善効果を証明している（ｐ＝０．０３２）。 認知に対する本発明による組成物の効果を表す。２４週後に約−０．２の負の変化を示す「ベースラインからの生データの平均変化：対照」と比較して、「ベースライからの生データの平均変化：活性」は、ＲＡＶＬＴ認知の２４週後の変化が約０．９であることを示し、認知に対する非常に顕著な改善を証明している（ｐ＝０．０１０）。
発明の詳細な説明
本発明は、
ａ．ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、及び／又はエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及び／又はドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）と；
ｂ．ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源と
を含む、対象の認知の改善、及び／又は認知機能障害の治療又は予防に使用するための組成物に関する。
対象
好ましくは、本発明において、対象は薬剤未投与の対象である。特に、対象は、本発明による組成物を投与する前に、記憶の改善のため及び／又はアルツハイマー病のためのいかなる薬剤も投与されていない。
好ましくは、本発明で使用される用語「薬剤未投与」は、コリンエステラーゼ阻害剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート（ＮＭＤＡ）拮抗薬、及びイチョウのうちの１つ以上を摂取していない対象を指す。
好ましい態様として、例えば本明細書に提示される臨床研究において、本発明による組成物が、オメガ３脂肪酸含有栄養補助食品；週に２回を超える油の多い魚；２００％ ＲＤＩ（基準一日摂取量）を超えるビタミンＢ、Ｃ、及び／又はＥ；高エネルギー及び高タンパク質の栄養補助食品／医療用食品；他の治験薬；ドネペジル；リバスティグミン；ガランタミン；及び／又はメマンチンを使用していない薬剤未投与の対象において非常に有効であることが見出された。
対象は、好ましくはヒト、好ましくは高齢者であり、好ましくは少なくとも５０歳である。
好ましくは、本発明において、対象はミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）の結果が２０〜３０、より好ましくは２０〜２６、さらにより好ましくは２４、２５、又は２６である。
ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）は、認知を評価するのに使用される簡単な３０項目の質問表による試験である。約１０分間で、この検査は記憶及び見当識を含めた様々な機能をサンプリングして試す。ＭＭＳＥ検査は、いくつかの分野における単純な質問及び問題：検査の時刻及び場所、言葉の繰り返しリスト、言語使用及び理解力、並びに基本的な運動能力を含む。
２７以上の点数（３０点のうち）は一般に事実上正常と解釈されるが、対象がアルツハイマー病、軽度の認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症、又はレビー小体型認知症を患っていない（又はこれらの１つ以上の症状を有していない）と結論づけることはできない。
２０〜２６のスコアは軽度／初期の認知症；１０〜１９は中程度の認知症、１０未満は重度の認知症を意味する。
ＭＭＳＥは標準検査である。著作権のため、発明者らは質問表のコピーを本明細書に含めることができないが、質問表はインターネット上で容易に利用でき、著作権者であるＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（ＰＡＲ）を通して入手可能である。これはＦｏｌｓｔｅｉｎら（Ｐｓｙｃｈ Ｒｅｓ １２：１８９，１９７５）によって最初に導入され、若干の修正を加えて、認知を評価するのに広く使用されている。
好ましくは、本発明において治療される対象は、ミニメンタルステート検査のスコアが２０〜３０、好ましくは２０〜２６、さらにより好ましくは２４、２５、又は２６である。
好ましくは、対象はＭＭＳＥの点数が２０〜３０、好ましくは２０〜２６、さらにより好ましくは２４、２５、又は２６であり、記憶障害及び／又はアルツハイマー病のための薬物療法を受け入れておらず／受け取っておらず、さらにより好ましくは薬剤未投与の対象である。このサブグループの治療は、これらの対象において医薬介入の副作用と利益とのバランスがまだなおマイナスであるため、特に重大である。これらの対象には栄養療法を施すのが望ましいが、なぜなら負の副作用が比較的少ないからである。これらの薬剤未投与の対象については、負の副作用がある医薬品を投与しなければならない時期を遅らせる療法を開発することが特に重要である。
あるいは、対象のＭＭＳＥのスコアは２０〜３０、好ましくは２０〜２６、さらにより好ましくは２４、２５、又は２６であり、アルツハイマー病、軽度の認知機能障害（ＭＣＩ：mild cognitive impairment）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ：age-associated memory impairment）、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症又はレビー小体型認知症を有し（又は患っており）、とりわけアルツハイマー病を有する（又は患っている）。
栄養療法による認知の改善が、軽度／初期形態のアルツハイマー病を有する対象において特に望ましい。大幅な改善が見られる場合は、負の副作用を有する薬剤による医薬介入を縮小するか、又は延期することもできるであろう。
より好ましくは、対象のＭＭＳＥのスコアは２０〜３０、好ましくは２０〜２６、さらにより好ましくは２４、２５、又は２６であり、薬剤未投与であり、アルツハイマー病、軽度の認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症又はレビー小体型認知症を有し（又は患っており）、とりわけアルツハイマー病を有する（又は患っている）。
さらにより好ましくは、本発明において治療される対象のＭＭＳＥのスコアは２０〜２６であり、薬剤未投与であり、アルツハイマー病を患っている。
前駆期認知症及び／又はアルツハイマー患者は、以下の基準のうち少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つについて当てはまる人であると定義される：
− 脳脊髄液（ＣＳＦ）１リットル当たりの総タウのレベルが３５０ｎｇを超える；
− ＣＳＦ中のアミロイドベータ４２／リン酸化タウ１８１の重量比が６．５未満である；
− 内側側頭葉（ＭＴＬ）萎縮症が存在し、目視採点を用いた定性的評価（標準年齢のはっきり特徴づけられる集団を基準とした）又は対象の領域の定量的な体積測定（標準年齢のはっきり特徴づけられる集団を基準とした）のいずれかにより磁気共鳴画像（ＭＲＩ）において証明される、海馬、嗅内皮質、又は扁桃体の体積減少があること
− 定性的評価又は定量的な体積測定によりＭＲＩにおいて証明される、前頭側頭葉（ＦＴＬ）萎縮症が存在すること；
− ＣＳＦ １ｍＬ当たりのＦ２イソプロスタン（Ｆ２−ＩｓｏＰ、イソプロスタン８，１２−イソ−ｉＰＦ２アルファ−ＶＩ）のレベルが２５ｐｇを超える。
アルツハイマー病のさらなる進行における、ＣＳＦ中の総タウ、リン酸化タウ１８１、アミロイドベータ４２、及びＦ２イソプロスタンの濃度の有意性のさらなる説明は、Ｈａｎｓｓｏｎ Ｏ、Ｚｅｔｔｅｒｂｅｒｇ Ｈ、Ｂｕｃｈｈａｖｅ Ｐ、Ｌｏｎｄｏｓ Ｅ、Ｂｌｅｎｎｏｗ Ｋ、Ｍｉｎｔｈｏｎ Ｌ（２００６）「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＣＳＦ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ ｉｎｃｉｐｉｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ａ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ ｓｔｕｄｙ」Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ５：２２８〜２３４；及びＰｒａｔｉｃｏ Ｄ、Ｃｌａｒｋ ＣＭ、Ｌｉｕｎ Ｆ、Ｌｅｅ ＶＹＭ、Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ ＪＱ（２００２）「Ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉｎ ｂｒａｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ： ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ」Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ ５９：９７２〜９７６において見出すことができる。
好ましい態様において、前駆期認知症及び／又はアルツハイマー患者の特定は、少なくとも最初の２つの基準（総タウ、及びアミロイドベータ４２／リン酸化タウ１８１の比）を含む。より好ましくは、３つの他の基準（ＭＴＬ萎縮症、ＦＴＬ萎縮症、Ｆ２−ＩｓｏＰ）のうちの１つも適用される。
上記の基準の１つ以上に加えて、又はその代わりに、以下を好都合に使用できる：
− 陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）により検出できる、脳の両側側頭頭頂領域でのグルコース代謝の低下；
− ＰＥＴにより検出できる、後帯状皮質でのグルコース代謝の低下；
− 例えば放射性同位体９９ｍＴｃ−ＨＭＰＡＯを適用することにより、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）を適用することにより測定できる、脳の血流の低下）；
− ＳＰＥＣＴを適用することにより測定できる、脳でのグルコース代謝の低下;
− ＭＲＩにより測定できる内側側頭葉若しくは下側頭葉の組織像の異常、又はグルコース利用率の異常；
− 側頭頭頂葉皮質又は後帯状皮質での、組織像又はグルコース利用の異常。
脳又はその一部の状態の異常は、健康な環境下でのその人自身の状態を参考とするか、又はこれが利用できない場合、代表的なグループ（例えば年齢についてよく一致している）の平均的な状態を参考とするかのいずれかによって、確定することができる。後者は最も多くの場合に行われることになる。患者の状態を、基準の状況、及び病的状態がその最大限まで進行したであろう場合の平均的状況と比較することにより、臨床医は前駆期を認識することができる。特に、患者が健康な個体の値から病的状態の方向へｘ％のずれを示す中間的状況は、本発明の目的において、前駆期の患者と考えられる。摂食及び運動に関して標準化された条件下で判定される場合、血流及びグルコース代謝の判定におけるｘの値は２０％である。
認知
アルツハイマー病患者、特に薬剤未投与のアルツハイマー病患者において、認知機能の改善が特に見出された。
本発明は、（ｉ）認知の改善、及び／又は（ｉｉ）認知機能障害の治療及び／又は予防に使用するための組成物に関する。
あるいは、本発明は、本発明の方法を必要とする対象の（ｉ）認知を改善するため、及び／又は（ｉｉ）認知機能障害の治療及び／又は予防のための方法を提供し、前記方法は本発明の組成物を前記対象に投与することを含む。特に、本発明は、認知機能障害の治療又は予防に関する。
本発明の組成物を対象に投与した場合に、認知機能の事実上の改善が見出された。
ヒト対象の認知機能は、以下の試験：ＲＡＶＬＴ認知検査、神経心理学的状態の評価のための反復可能なバッテリー（Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status）、又はカリフォルニア言語学習検査（California Verbal Learning Test）のうちの１つ以上を用いて適切に判定することができる。
好ましくは、本発明の文脈において、「認知」という用語及び「認知記憶」という用語は同義であり、記憶のサブカテゴリーのことを指す。好ましくは、両方の用語とも過去に出くわした出来事、物体、又は人々を認識する能力のことを指し、過去に経験した出来事、人々、又は物事を再び経験すると、この周囲環境の内容を保存された記憶表象に適合させ、適合信号（matching signal）を引き起こす。認知は、再収集（想起とも呼ばれ、ゆっくりとしたコントロールされた探索過程と見なされる）と熟知（知識とも呼ばれ、急速な自動的過程と考えられる）の両方を含むものとして見なすことができる。
認知（記憶）は視覚的領域に限定されず、５つの従来の感覚様相（すなわち見ること、聞くこと、触れること、匂い、及び味）の各々を含む場合がある。大部分の神経科学的研究は視覚認識に注目してきたが、聴覚（聞くこと）、嗅覚（匂い）、味覚（味）、及び触覚（触れること）に関する研究（当技術分野において公知である）もなされてきた。
好ましくは、本発明による組成物は、聴覚（又は聞くこと、又は言語）の認識、及び／又は視覚認識の改善に使用するためのものであり、より好ましくは言語認識と視覚認識の両方の改善に使用するためのものである。
本発明による組成物を投与されたこれらの対象において、（即時及び／又遅延）想起機能も改善された。
即時想起機能は、例えばＷＭＳ−ＶＰＡ即時検査を用いて測定できる。
遅延想起機能は、臨床試験計画における遅延の設定後に、散文想起の課題によって測定できる。このように、本発明の組成物は対象（複数可）の想起機能の改善に有利に役立つことが可能である。したがって、好ましい態様において、本発明は、想起機能と認知機能の両方を改善するため、及び／又は想起機能障害と認知機能障害の両方を治療及び／又は予防するための組成物又は方法を提供する。
検査
神経心理学的検査は、例えば実施例の項で説明されるような臨床検査において、特定の脳の構造又は経路と関連していることが知られている心理学的機能を測定するのに使用される、特別に考案された課題である。検査は、脳の機能の研究のため、また臨床状況では障害の診断のために使用される。それらは通常、公式な環境での明確に規定される手順の系統的な実施を含み、個人的、対人的、及び文脈的要素を伴って神経心理学的評価を行うプロセスの中心的な構成部分を形成する（出典：http://en.wikipedia.org/wiki/Neuropsychological_test）。
想起及び認知に関するレイ聴覚性言語学習検査（ＲＡＶＬＴ：Rey Auditory Verbal Learning Test）。
レイ聴覚性言語学習検査は、即時及び遅延のエピソード言語学習及び記憶（episodic verbal learning and memory）の両方の指標である。単語リストの読み上げが対象の記憶におけるエピソードを意味するという点において、検査は「エピソード的」である。
ＲＡＶＬＴは、順向抑制、逆行抑制、保持、符号化対検索、及び主観的組織化を含めた、言語学習及び記憶を評価するのに有用である。検査は簡潔、直接的であり、理解が容易で、７〜８９歳の子供、青年、及び成人の年齢に適しているため、幅広い支持を得ている（出典：http://www.annarbor.co.uk/index.php?main_page=index&cPath=249_303）。
例えば、即時想起コンポーネント（ＲＡＶＬＴ−即時）では単語が対象に対して読み上げられ、対象は検査管理者がリストの読み上げを完了した後にできる限り単語を思い出すことを要求される。この最初の例えば１５語の単語リスト（リストＡ）が数回、例えば全部で３、又は４、又は５回読み上げられ、各回の試験における単語（複数可）の想起が記録される。単語リストに繰り返し触れると想起が改善されるかどうかを観察することにより、学習の速度を決定することが可能である。
リストＡの試験後、例えば１５語の第２のリスト（リストＢ）が対象に対して読み上げられる。リストＢの想起が記録され、次いで対象は再びリストＡの単語を思い出すように求められる。リストＢの実施はリストＡの想起を妨げて想起をより難しくするように考案されている。
遅延想起コンポーネント（ＲＡＶＬＴ−遅延）に関しては、検査のこの最後の段階から例えば１０〜３０分の遅延間隔の後に、対象は、再びリストＡの単語を思い出すように求められる。
認知コンポーネント（ＲＡＶＬＴ−認知）に相当する検査の最終段階において、対象は、書かれた単語のリストからリストＡの単語を特定するように求められる。リストは、元々のリストＡの単語を新しい「誤答選択肢」の単語と混ぜたもの、例えばリストＡの１５語を１５の新しい「誤答選択肢」の単語と混ぜたもので構成される。認知記憶課題の能力は典型的には単語想起の能力を上回り、そのため記憶障害があると思われる個体の調査において有用な追加項目である。
ウェクスラー記憶検査改訂版（ＷＭＳ−Ｒ）からの言語性対連合（ＶＰＡ：Verbal Paired Associates）検査
対連合学習検査は、対象が記憶の中で２つのものを結び付けることを要求する。このパラダイムを特色とするいくつかの課題は、対象が色を形と結び付ける、又は物体を空間的位置と結び付けることを要求する。
ＶＰＡは、対象が記憶の中で２つの単語を結び付けることを要求する。単語のいくつかのペア（例えば単語の８つのペア）が大きく読み上げられ、「赤ちゃん−泣く」又は「金属−鉄」などのいくつかの（例えば４つの）「簡単な」ペアは意味的に関連しており、「押しつぶす−暗い」などのいくつかの（例えば４つの）「難しい」ペアは意味的に無関係な単語のペアを結び付けることを要求する。単語のペアは聴覚的に示され、次いで、検査管理者にきっかけとして各ペアの第１の単語を言わせることにより、即時想起を検査する。対象はきっかけに応えて対となる単語を言わなければならない。すべての対象がすべてのペアのいくつかの試験（例えば３回の試験）を受け、それぞれの正しい回答に対して１点が与えられる（ＷＭＳ−ＶＰＡ即時）。
この検査は、即時想起検査の後に例えば１〜３０分の遅延想起条件を含み（ＷＭＳ−ＶＰＡ遅延）、高いレベルの遅延想起を促進するために、即時想起の最高点（例えば３回目の試験で８点）を得点できない調査の参加者は、その後さらなる試験を受ける（例えば４回目、５回目、必要であれば６回目）。例えば３つめの試験又は任意の次に続く試験で、完璧な成績が得られる場合、即時想起コンポーネントは終了する。そうでない場合、さらなる試験が実施される（例えば最大で６回目の試験まで）。遅延想起では、すべてのきっかけの単語（例えば８つ）が示され、対象は正しいペアとなる単語を答えることを要求される。即時想起では０からペアの数の間に含まれるスコア×試験数（例えば０〜８ペア×３回の試験＝２４）が得られ、遅延想起では０からペアの数の間に含まれるスコア（例えば０〜８）が得られる。どちらの場合でもより高い点数ほどよりすぐれた能力を示す。
神経心理学的状態の評価のための反復可能なバッテリー（ＲＢＡＮＳ）は、例えばＲａｎｄｏｌｆ（１９９８）によるＲＢＡＮＳマニュアルに記載のように、認知能力（ＲＢＡＮＳ−認知）のスコアを記録し、それにより認知機能を評価又はモニタリングするために使用できる。
カリフォルニア言語学習検査（ＣＶＬＴ）は（例えばＤｅｌｉｓ，Ｄ．Ｃ．、Ｋｒａｍｅｒ，Ｊ．Ｈ．、Ｋａｐｌａｎ，Ｅ．、及びＯｂｅｒ，Ｂ．Ａ．（２０００）を参照）、認知能力（ＣＶＬＴ−認知）のスコアを記録し、それにより認知機能を評価又はモニタリングするために使用できる。
これらすべての様々な検査は、当技術分野において周知であるように、改変することができる。
ウリジン
好ましくは、本発明に従って投与しようとする組成物は、ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源とを含む。
食事性シチジンは、ヒトではウリジンに転化されるため、本発明の文脈においてはウリジン源と見なすことができる。したがって、本発明に従って投与しようとする組成物は、ウリジン源として、シチジン、デオキシシチジン、シチジンリン酸、シトシン、及び／又は、アシル化シチジンを含んでいてもよい。
好ましくは、本発明の組成物は、ウリジン及び／又はウリジンリン酸を含み、より好ましくはウリジンリン酸を含む。
特に、本発明の組成物は、ウリジン一リン酸（ＵＭＰ）、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）、及びウリジン三リン酸（ＵＴＰ）から選択される１つ以上のウリジンリン酸、より好ましくはＵＭＰを含む。
最も好ましくは本発明の組成物はＵＭＰを含む。好ましくは本発明の組成物中の少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも７５重量％、最も好ましくは少なくとも９５重量％のウリジンがＵＭＰにより供給される。本発明の方法は好ましくは、ウリジン（ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、及びアシル化ウリジン誘導体の累計量）を、１日当たり０．０８〜３ｇ、好ましくは１日当たり０．１〜２ｇ、より好ましくは１日当たり０．２〜１ｇの量で投与することを含む。本発明の方法は好ましくは、ウリジンを含む組成物を、液体製品１００ｍｌ当たり０．０８〜３ｇのＵＭＰ、好ましくは液体製品１００ｍｌ当たり０．１〜２ｇのＵＭＰ、より好ましくは液体製品１００ｍｌ当たり０．２〜１ｇの量で投与することを含む。好ましくは、１日に体重１キログラム当たり１〜３７．５ｍｇのＵＭＰが投与される。等価物の必要とされる重量ベースでの投与量は、等価物の分子量及びＵＭＰの分子量を用いて等モル量を得ることにより、ＵＭＰの用量から計算でき、ＵＭＰの分子量は３２４ダルトンである。
ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、及び／又はドコサペンタエン酸。
本発明の組成物は好ましくは、少なくともドコサヘキサエン酸（２２：６ ω−３；ＤＨＡ）及び／又は エイコサペンタエン酸（２０：５ ω−３；ＥＰＡ）及び／又はドコサペンタエン酸（２２：５ ω−３；ＤＰＡ）、好ましくはＤＨＡ及び／又はＥＰＡ、より好ましくはＤＨＡ及びＥＰＡを含む。
ＤＨＡ、ＥＰＡ、及び／又はＤＰＡは、好ましくは、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸又はその塩若しくはエステル、リン脂質、リゾリン脂質、グリセロールエーテル、リポタンパク質、セラミド、糖脂質、又はそれらの組み合わせとして供給される。より好ましくは、本発明の組成物は少なくともトリグリセリド形態のＤＨＡを含む。
好ましくは、本発明の組成物は、１日当たり４００〜５０００ｍｇ（ＤＨＡ＋ＥＰＡ）、より好ましくは１日当たり５００〜３０００ｍｇ、最も好ましくは１日当たり１０００〜２５００ｍｇの投与に十分な量でＤＨＡ及びＥＰＡを含む。組成物中に存在する全脂肪酸のうち（ＤＨＡ＋ＥＰＡ）の割合は、好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは１０〜４５重量％、最も好ましくは１５〜４０重量％である。
より好ましくは、本発明の組成物は、１日当たり３００〜４０００ｍｇ、より好ましくは１日当たり５００〜２５００ｍｇの量でＤＨＡを投与するのに十分な量でＤＨＡを含む。
本発明の組成物は、好ましくは非常にわずかな量のアラキドン酸（ＡＡ）を含有する。好ましくは本発明の組成物中の重量比ＤＨＡ／ＡＡは少なくとも５、好ましくは少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１５、好ましくは例えば最大で３０、又はさらには最大で６０である。
本発明の方法は、好ましくは、全脂肪酸に対して５重量％未満、より好ましくは２．５重量％未満、例えば０．５ｗｔ％までのアラキドン酸を含む組成物の投与を含む。
本発明の製品中のオメガ６／オメガ３脂肪酸の比は、好ましくは０．５未満、より好ましくは０．２未満、例えば０．０５又は０．０１までである。本発明の製品中のω−６／ω−３脂肪酸（Ｃ２０以上）の比は、好ましくは０．３未満、より好ましくは０．１５未満、例えば０．０６又は０．０３までである。
本明細書に記載の１日当たりの量は、本発明の組成物によって供給される、１日の単位用量での量を意味する。そのような１日の単位用量は単回投与量であってもよいが、２回又は３回、又はさらに多くの１日当たりの回数にわたって分割されていてもよい。組成物が、好ましい態様に従って、単回単位として投与することを意図している場合、本明細書に記載の１日当たりの量は、好ましくは、（好ましくは包装された）組成物単位中に存在する量である。
治療は、好ましくは、１日当たり１回、２回、又は３回、より好ましくは少なくとも３週間にわたって、好ましくは少なくとも１２週間にわたって、より好ましくは少なくとも１３週間にわたって、より好ましくは少なくとも１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３週間にわたって、さらにより好ましくは少なくとも２４週間にわたって１日当たり１回の投与を含む。
本発明の組成物は、好ましくは全脂肪酸に対して１〜４０重量％のＤＨＡ、好ましくは全脂肪酸に対して３〜３６重量％のＤＨＡ、より好ましくは全脂肪酸に対して１０〜３０重量％のＤＨＡを含む。本発明の組成物は、好ましくは全脂肪酸に対して０．５〜２０重量％のＥＰＡ、全脂肪酸に対して好ましくは２〜１０重量％のＥＰＡ、より好ましくは全脂肪酸に対して５〜１０重量％のＥＰＡを含む。上記の量は味覚を含めたいくつかの側面を考慮に入れ、最適化している（例えばＬＣＰレベルが高すぎると味覚を低下させ、コンプライアンスの低下を招く）。
本発明の組成物は、好ましくは魚油、藻類油、及び卵の脂質から選択される少なくとも１つの油を含有する。好ましくは、本発明の組成物は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含む魚油を含有する。
飽和及びモノ不飽和脂肪酸
本発明の組成物は、好ましくは飽和及び／又はモノ不飽和脂肪酸を含む。飽和脂肪酸の量は、好ましくは全脂肪酸に対して６〜６０重量％、好ましくは１２〜４０重量％、より好ましくは全脂肪酸に対して２０〜４０重量％である。特に、Ｃ１４：０（ミリスチン酸）＋Ｃ１６：０（パルミチン酸）の量は、全脂肪酸に対して好ましくは５〜５０重量％、好ましくは８〜３６重量％、より好ましくは１５〜３０重量％である。オレイン酸及びパルミトオレイン酸などのモノ不飽和脂肪酸の総量は、好ましくは５〜４０重量％、より好ましくは１５〜３０重量％である。これらの好ましい量を含む組成物は非常に有効であることが見出された。
リン脂質
好ましくは、本発明の組成物は、好ましくはリン脂質を含み、好ましくは脂質の全重量に対して０．１〜５０重量％のリン脂質、より好ましくは０．５〜２０重量％、より好ましくは１〜１０％重量％、最も好ましくは脂質の全重量に対して１〜５重量％のリン脂質を含む。脂質の総量は、好ましくは乾燥物質については１０〜３０重量％であり、及び／又は液体組成物については１００ｍｌ当たりの脂質が２〜１０ｇである。組成物は、好ましくは１００ｍｌ当たり０．０１〜１グラムのレシチン、より好ましくは１００ｍｌ当たり０．０５〜０．５グラムのレシチンを含む。これらの好ましい量を含む組成物は非常に有効であることが見出された。
コリン
好ましくは、本発明の組成物はコリン及び／又はホスファチジルコリンを含有する。本発明の方法は、好ましくは１日当たり５０ｍｇを超えるコリン、好ましくは１日当たり８０〜２０００ｍｇのコリン、より好ましくは１日当たり１２０〜１０００ｍｇのコリン、最も好ましくは１日当たり１５０〜６００ｍｇのコリンを投与することを含む。本発明の組成物は、好ましくは液体配合物１００ｍｌ当たり５０ｍｇ〜３グラムのコリン、好ましくは１００ｍｌ当たり２００ｍｇ〜１０００ｍｇのコリンを含む。
ビタミン
組成物は有利にはビタミンを含有していてもよく、好ましくはビタミンＣ、ビタミンＥ、及びビタミンＢ、より好ましくはビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及び葉酸を含有していてもよい。有利には、ビタミンＢ１２及び葉酸塩が含まれる。本発明の組成物は、好ましくは液体製品１００ｍｌ当たり５０〜１０００μｇの葉酸、より好ましくは１５０〜７５０μｇ、最も好ましくは２００〜５００μｇの葉酸を含む。本発明の方法は、好ましくは１日当たり５０〜１０００μｇの葉酸、より好ましくは１５０〜７５０μｇ、最も好ましくは１日当たり２００〜５００μｇの葉酸を投与することを含む。本発明の組成物は、好ましくは液体製品１００ｍｌ当たり０．５〜１５μｇのビタミンＢ１２、より好ましくは１〜１０μｇ、最も好ましくは１．５〜５μｇのビタミンＢ１２を含む。本発明の方法は、好ましくは１日当たり０．５〜１５μｇのビタミンＢ１２、より好ましくは１〜１０μｇ、最も好ましくは１日当たり１．５〜５μｇのビタミンＢ１２を投与することを含む。
有利には、本発明による組成物は、液体製品１００ｍｌ当たり０．５〜３ｍｇ、好ましくは０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６を含む。
好ましくは、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及び葉酸塩が含まれる。
製品
好ましくは、本発明による組成物は、
− ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）からなる群より選択される１つ以上のオメガ３脂肪酸と；
− ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源と
を含む。
好ましくは、組成物はコリンをさらに含む。
好ましくは、組成物は、リン脂質、ビタミンＥ、ビタミンＣ、セレン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、及び葉酸のうちの１つ以上をさらに含む。
より好ましくは、組成物は、ＤＨＡ、ＥＰＡ、ウリジン源（好ましくはＵＭＰ）、リン脂質、コリン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、セレン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、及び葉酸を含む。
本発明による好ましい組成物は、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、
− １００〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇのＥＰＡ、
− ９００〜１５００ｍｇ、好ましくは９５０〜１３００ｍｇのＤＨＡ、
− ５０〜６００ｍｇ、好ましくは６０〜２００ｍｇのリン脂質、
− ２００〜６００ｍｇ、好ましくは３００〜５００ｍｇのコリン、
− ４００〜８００ｍｇ、好ましくは５００〜７００ｍｇのＵＭＰ（ウリジン一リン酸）、
− ２０〜６０ｍｇ、好ましくは３０〜５０ｍｇのビタミンＥ（アルファ−ＴＥ）、
− ６０〜１００ｍｇ、好ましくは６０〜９０ｍｇのビタミンＣ、
− ４０〜８０μｇ、好ましくは４５〜６５μｇのセレン、
− １〜５μｇ、好ましくは２〜４μｇのビタミンＢ１２、
− ０．５〜３ｍｇ、好ましくは０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６、及び
− ２００〜６００μｇ、好ましくは３００〜５００μｇ葉酸
を含む。
より好ましくは、本発明による組成物は、組成物１００ｍｌ当たり、
− １００〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇのＥＰＡ、
− ９００〜１５００ｍｇ、好ましくは９５０〜１３００ｍｇのＤＨＡ、
− ５０〜６００ｍｇ、好ましくは６０〜２００ｍｇのリン脂質、
− ２００〜６００ｍｇ、好ましくは３００〜５００ｍｇのコリン、
− ４００〜８００ｍｇ、好ましくは５００〜７００ｍｇのＵＭＰ（ウリジン一リン酸）、
− ２０〜６０ｍｇ、好ましくは３０〜５０ｍｇのビタミンＥ（アルファＴＥ）、
− ６０〜１００ｍｇ、好ましくは６０〜９０ｍｇのビタミンＣ、
− ４０〜８０μｇ、好ましくは４５〜６５μｇのセレン、
− １〜５μｇ、好ましくは２〜４μｇのビタミンＢ１２、
− ０．５〜３ｍｇ、好ましくは０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６、及び
− ２００〜６００μｇ、好ましくは３００〜５００μｇの葉酸
を含む。
本発明の組成物は、使用準備済みの液体、固体、又は半液体の製品であってもよい。好ましくは、組成物は液体であり、より好ましくは使用準備済みの液体である。
本発明の組成物は、好ましくは経腸投与され、より好ましくは経口投与される。最も好ましくは、本発明の組成物はストローを使用して投与される。これが使用準備済みの液体である場合、１日の液体の量は好ましくは１日当たり又は単位当たり７５〜２００ｍｌ、最も好ましくは９０〜１５０ｍｌ／日ある。
本発明の方法及び組成物から恩恵を受けることができる対象は、多くの場合摂食に関する問題を経験する。彼らの感覚能力及び／又は筋肉の制御、並びに、場合によっては適切な食習慣を適用しようとする意欲が障害されている場合がある。嚥下及び／又は咀嚼が困難である場合がある。したがって、本発明の組成物は、好ましくはストローを使用して摂取することが可能な飲料の形態で提供される。
本発明による組成物は、好ましくは低粘度であり、好ましくは２０℃で１００ｓｅｃ-1のせん断速度にて測定される粘度が１〜２０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは２０℃で１００ｓｅｃ-1のせん断速度にて測定される粘度が１〜１００ｍＰａ．ｓである。より好ましくは、本発明の組成物は、ストローを使用して摂取することが可能な飲料の形態で提供され、これにより製品の摂取がより容易となり、コンプライアンスが改善される。好ましい態様において、本発明の組成物は、２０℃で１００ｓｅｃ-1のせん断速度における粘度が１〜８０ｍＰａｓであり、より好ましくは２０℃で１００ｓｅｃ-1のせん断速度における粘度が１〜４０ｍＰａｓである。これらの粘度測定は、例えばプレート・コーン構成を用いて行ってもよい。
対象によって最適に受け入れられるために、本発明の組成物のモル浸透圧濃度は好ましくは３００〜８００ｍＯｓｍ／ｋｇである。しかし、製品のエネルギー密度は好ましくはそれほど高くないので、通常の食習慣を妨げない。液体状である場合、本発明の製品は、好ましくは０．２〜３ｋｃａｌ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜２、０．７〜１．５ｋｃａｌ／ｍｌを含有する。
有利には、本発明の組成物は可消化炭水化物を含有する。本発明の組成物は、好ましくは液体製品１００ｍｌ当たり１〜５０グラムの可消化炭水化物を含有し、より好ましくは１００ｍｌ当たり５〜３０グラム、より好ましくは１００ｍｌ当たり１０〜３０グラムの炭水化物を含有する。可消化炭水化物の総量は、固体物質については好ましくは２５〜８０重量％、好ましくは固体物質に対して４０〜８０重量％である。
本発明の組成物は、タンパク質をさらに含んでいてもよく、好ましくは１００ｍｌ当たり０．５〜１０ｇのタンパク質、より好ましくは１００ｍｌ当たり１〜６グラムのタンパク質、最も好ましくは１００ｍｌ当たり２〜６グラムのタンパク質を含んでいてもよい。好ましくは、本発明の組成物は、全タンパク質に対して少なくとも８０重量％の乳由来タンパク質（例えば乳清及び／又はカゼイン）を含有する。タンパク質は、特に虚弱な高齢者のための、味の良い製品の製造を可能にする。
例１
１２５ｍｌ当たり、以下を含む包装された組成物：
エネルギー １２５ｋｃａｌ；タンパク質 ３．９ｇ；炭水化物 １６．５ｇ；脂肪 ４．９ｇ。
脂肪は１．５ｇのＤＨＡ＋ＥＰＡ、及び１０６ｍｇのリン脂質（大豆レシチン）を含む；コリン ４００ｍｇ；ＵＭＰ（ウリジン一リン酸） ６２５ｍｇ；ビタミンＥ ４０ｍｇ α−ＴＥ；ビタミンＣ ８０ｍｇ；セレン ６０μｇ；ビタミンＢ１２ ３μｇ；ビタミンＢ６ １ｍｇ；葉酸 ４００μｇ。
無機物及び微量元素：ナトリウム １２５ｍｇ；カリウム １８７．５ｍｇ；塩化物 １５６．３ｍｇ；カルシウム １００ｍｇ；リン ８７．５ｍｇ；マグネシウム ２５ｍｇ；鉄 ２ｍｇ；亜鉛 １．５ｍｇ；銅 ２２５μｇ；マンガン ０．４１ｍｇ；モリブデン １２．５μｇ；クロム ８．４μｇ；ヨウ素 １６．３μｇ。ビタミン：ビタミンＡ ２００μｇ−ＲＥ；ビタミンＤ３ ０．９μｇ；ビタミンＫ ６．６μｇ；チアミン（Ｂ１） ０．１９ｍｇ；リボフラビン（Ｂ２） ０．２ｍｇ；ナイアシン（Ｂ３） ２．２５ｍｇ−ＮＥ；パントテン酸（Ｂ５） ０．６６ｍｇ；ビオチン ５μｇ。
例２
臨床研究。
軽度のＡＤ（ＭＭＳＥ ２０〜２６）を有する薬剤未投与の患者における概念実証の研究は、１日に１回服用される本発明による組成物（特に実施例１に記載の組成物）が安全であり、研究のコプライマリーエンドポイントである、１２週間後の対象の遅延想起機能を改善させたことを示した（Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓら、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｍｅｄｉｃａｌ ｆｏｏｄ ｉｎ ｍｉｌｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ＆Ｄｅｍｅｎｔｉａ ６（２０１０）、１−１０を参照）。
本発明の研究は、軽度のＡＤを有する薬剤未投与の患者の記憶に対する組成物の効果を裏付けるように、また、より長期の２４週間の介入期間、及び神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ：Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｓｔ Ｂａｔｔｅｒｙ）の記憶領域全体のｚ点数の利用によって、調査を拡張するように計画された。
本発明の研究は、軽度のＡＤを有する薬剤未投与の患者における２４週間の介入期間中の、記憶力に対する組成物の効果を調査するように計画された。第２の目的は、介入の安全性及び耐用性を調査し、広範囲の認知、機能的能力、及び脳波検査（ＥＥＧ）に対する効果を評価することであった。
材料及び方法
本発明の研究は無作為比較二重盲検試験であり、欧州の６カ国（オランダ、ドイツ、フランス、ベルギー、イタリア、及びスペイン）の２７の研究センターで行われた。軽度のＡＤ（ＭＭＳＥ点数≧２０）、及びＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準に従いＡＤと推定される診断を有する、薬剤未投与の患者を、実施例１の組成物、又は等カロリーの対照製品に、ランダムに割り当てた（１：１）。介在期間は２４週間であった。
実施例１の組成物と比較して、対照製品には以下の構成成分：ＥＰＡ、ＤＨＡ、リン脂質、コリン、ＵＭＰ、ビタミンＥ（アルファＴＥ）、ビタミンＣ、セレン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、及び葉酸が含まれていない。
神経心理学的検査バッテリー（ＮＴＢ）の記憶領域のスコアを、主な成果パラメーターとした。この記憶の集成スコアは、レイ聴覚性言語学習検査（ＲＡＶＬＴ：即時想起、遅延想起、及び認知能力）、及びウェクスラー記憶検査（ＷＭＳ：Wechsler Memory Scale）言語性対連合検査（即時想起及び遅延想起）から得られる。
ＮＴＢから得られる第２の成果は、実行機能領域、全集成スコア、及び個々の項目のスコアとした。他のＮＴＢの項目は、ＷＭＳ数唱（WMS Digit Span）、トレイルメイキングテスト（Trail Making Test）のＡパート及びＢパート、カテゴリー流暢性（Category Fluency）、コントロール言語連想検査（Controlled Word Association Test）、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ見当識課題（ADAS-cog orientation task）、及び文字数字置き換え検査（Letter Digit Substitution Test）とした。主な研究パラメーターは、ベースライン、１２週、及び２４週で評価した。データの統計的解析には、反復測定混合モデルを使用した。試験はＩＣＭＪＥ ｃｏｍｐｌｉａｎｔ ｗｗｗ．ｔｒｉａｌｒｅｇｉｓｔｅｒ．ｎｌ（ＮＴＲ１９７５）に登録された。
結果
全部で２５９人の薬剤未投与の対象を無作為抽出した（スクリーニング不適格２．６％）。調査対象母集団の全体において、調査グループ間でベースライン特性の違いは見られなかった。平均年齢は７３．８（±７．７）歳、平均スクリーニングＭＭＳＥは２５．０（±２．８）であり、５１％が男性であった。計算される標本サイズが十分であるかどうか、また安全性の懸念が生じていないことをチェックするために、あらかじめ定められた盲検での中間解析を行い、独立データモニタリング委員会は修正を行わずに試験を継続することを勧告した。無作為抽出の２５９人の対象のうち、２３８人の対象（９１．９％）が調査を完了した。５人の対象は（重篤）有害事象（（Ｓ）ＡＥ）のために調査を完了しなかった；３人は組成物を摂取したグループであり、２人は対照のグループであり、（Ｓ）ＡＥの発生において調査グループ間の違いは見られなかった。血液の安全性パラメーターにおいて、臨床的に関連する違いは見られなかった。２４週間の平均コンプライアンスは９７％で非常に高く、グループ間で違いは無かった。高いコンプライアンスは、コンプライアンスの（栄養的な）バイオマーカー、例えば赤血球膜中のドコサヘキサエン酸及び血漿ホモシステインの著しい重大な変化によって裏付けられた。
２４週間で、本発明による組成物は、対照製品と比較して、プライマリーエンドポイントである記憶能力（ＮＴＢから得られる記憶領域の集成ｚスコア）を大幅に改善した（反復測定混合モデル、ｐ＝０．０２５）。ＮＴＢ記憶領域の個々の課題によって、記憶能力に対する有意な効果が裏付けられた。
ＮＴＢ記憶領域のうち、認知に関して得られる結果（ＲＡＶＬＴ認知スコア）は特に顕著である（図２を参照）。２４週間で、本発明による組成物は、対照製品と比較して認知能力を大幅に改善した（反復測定混合モデル、ｐ＝０．０１０）。

Claims (25)

  1. ａ．ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）からなる群より選択される１つ以上のオメガ３脂肪酸と；
    ｂ．ウリジン、デオキシウリジン、ウリジンリン酸、ウラシル、アシル化ウリジン、及びシチジンから選択されるウリジン源と；
    を含む、対象の認知を改善するため、及び／又は対象の認知機能障害の治療又は予防に使用するための組成物であって、
    ここで、前記対象の認知を、以下の神経学的検査：ＲＡＶＬＴ認知検査、ＲＢＡＮＳ認知検査、及びＣＶＬＴ認知検査のうちの１つ以上の検査により評価する、組成物。
  2. 前記対象が、アルツハイマー病、軽度の認知機能障害、加齢に伴う記憶障害、多発性硬化症、血管性認知症、前頭側頭型認知症、意味性認知症、又はレビー小体型認知症のうちの１つ以上の症状を有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記対象が、前駆期認知症及び／又は前駆期アルツハイマー患者である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、少なくとも５００ｍｇのＤＨＡ及び少なくとも５０ｍｇのウリジンを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、少なくとも６００ｍｇのＤＨＡを含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、少なくとも１００ｍｇのウリジンを含む、請求項４又は５に記載の組成物。
  7. 前記組成物が、コリン、又はその塩、若しくはそのエステルをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、２００〜６００ｍｇのコリンを含む、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、３００〜４００ｍｇのコリンを含む、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記組成物が、リン脂質、ビタミンＥ、ビタミンＣ、セレン、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、及び葉酸からなる群より選択される構成成分／成分のうちの１つ以上をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、
    − ５０〜１０００ｍｇのリン脂質、
    − ０．５〜３ｍｇのビタミンＢ６、
    − ５０〜５００μｇの葉酸、
    − １〜３０μｇのビタミンＢ１２
    を含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、２０〜６０ｍｇのビタミンＥ、及び６０〜１００ｍｇのビタミンＣを含む、請求項１０又は１１に記載の組成物。
  13. 前記組成物が、アルファトコフェロールの形態のビタミンＥを含む、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、
    − １００〜５００ｍｇのＥＰＡ、
    − １０００〜１５００ｍｇのＤＨＡ、
    − ５０〜６００ｍｇのリン脂質、
    − ２００〜６００ｍｇのコリン、
    − ４００〜８００ｍｇのウリジン一リン酸、
    − ２０〜６０ｍｇのビタミンＥ、
    − ６０〜１００ｍｇのビタミンＣ、
    − ４０〜８０μｇのセレン、
    − １〜５μｇのビタミンＢ１２、
    − ０．５〜３ｍｇのビタミンＢ６、及び
    − ２００〜６００μｇの葉酸
    を含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記組成物が、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、
    − ２００〜４００ｍｇのＥＰＡ、
    − １１００〜１３００ｍｇのＤＨＡ、
    − ６０〜２００ｍｇのリン脂質、
    − ３００〜５００ｍｇのコリン、
    − ５００〜７００ｍｇのウリジン一リン酸、
    − ３０〜５０ｍｇのビタミンＥ、
    − ７０〜９０ｍｇのビタミンＣ、
    − ５０〜７０μｇのセレン、
    − ２〜４μｇのビタミンＢ１２、
    − ０．５〜２ｍｇのビタミンＢ６、及び
    − ３００〜５００μｇの葉酸
    を含む、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記組成物が、アルファトコフェロールの形態のビタミンＥを含む、請求項１４又は１５に記載の組成物。
  17. 前記組成物は、１日用量当たり又は組成物１００ｍｌ当たり、エネルギー含量が５０〜１３０ｋｃａｌ、タンパク質含量が１〜１０ｇ、脂質の脂質含量が１〜５ｇ、可消化炭水化物の含量が４〜２０ｇである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
  18. 前記対象は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）のスコアが２０〜３０である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記対象は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）のスコアが２０〜２６である、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記対象は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）のスコアが２４〜２６である、請求項１９に記載の組成物。
  21. 前記対象が薬剤未投与である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 前記組成物が、少なくとも１２週の期間にわたって、１日に少なくとも１回、患者に経腸投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
  23. 前記組成物が、少なくとも１３週の期間にわたって、１日に少なくとも１回、患者に経腸投与される、請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記組成物が、少なくとも１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４週の期間にわたって、１日に少なくとも１回、患者に経腸投与される、請求項２３に記載の組成物。
  25. 対象の認知を改善するため、及び／又は対象の認知機能障害の治療又は予防に使用するための製品の製造のための組成物の使用であって、
    ここで、前記対象の認知を、以下の神経学的検査：ＲＡＶＬＴ認知検査、ＲＢＡＮＳ認知検査、及びＣＶＬＴ認知検査のうちの１つ以上の検査により評価する請求項１、４〜１７のいずれか一項に記載の組成物の使用。
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