JP6236630B2

JP6236630B2 - Method for producing monofluoromalonic acid derivative

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Publication number: JP6236630B2
Application number: JP2014034410A
Authority: JP
Inventors: 二雄北村; 香川　巧; 巧香川
Original assignee: NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION SAGA UNIVERSITY
Current assignee: NATIONAL UNIVERSITY CORPORATION SAGA UNIVERSITY
Priority date: 2014-02-25
Filing date: 2014-02-25
Publication date: 2017-11-29
Anticipated expiration: 2034-02-25
Also published as: JP2015157788A

Description

本発明はモノフルオロマロン酸エステル誘導体の新規製造方法に関する。モノフルオロマロン酸エステル誘導体は、電子材料原料や医・農薬の製造中間体として有用な化合物である。 The present invention relates to a novel process for producing monofluoromalonic ester derivatives. Monofluoromalonic acid ester derivatives are useful compounds as raw materials for electronic materials and as intermediates for production of medicines and agricultural chemicals.

従来より、フッ素ガスにより直接フッ素化しモノフルオロマロン酸エステル誘導体を得る方法としては、硝酸銅触媒存在下実施する方法（例えば特許文献１および非特許文献１参照）、マロン酸ジエチルを水素化ナトリウムによりナトリウム塩とした後に実施する方法（例えば特許文献２参照）が知られている。
また、クロロマロン酸エチルをアミン類のフッ化水素塩により、フッ素置換する方法（例えば特許文献３参照）、トリフルオロアクリル酸塩をエタノールと反応させ得る方法（例えば非特許文献２参照）等が知られている。 Conventionally, as a method of directly fluorinating with fluorine gas to obtain a monofluoromalonic acid ester derivative, a method carried out in the presence of a copper nitrate catalyst (for example, see Patent Document 1 and Non-Patent Document 1), diethyl malonate with sodium hydride is used. A method to be carried out after forming a sodium salt (for example, see Patent Document 2) is known.
In addition, a method of fluorine-substituting ethyl chloromalonate with an amine hydrofluoride (see, for example, Patent Document 3), a method in which trifluoroacrylate can be reacted with ethanol (for example, see Non-Patent Document 2), etc. Are known.

さらに、フッ素化剤として、Ｎ−フルオロピリジニウム塩を用いる方法（例えば非特許文献３参照）、二フッ化キセノンを用いる方法（例えば非特許文献４参照）、並びに１−フルオロ−２−ピリドンを用いる方法（例えば非特許文献５参照）が知られている。
このような特許文献１及び非特許文献２に記載の方法はフッ素ガスを用いるために、安全上の課題があり、また多くの場合において低収率である。特許文献２に記載の方法は、生成物の分離が困難なモノフルオロマロン酸ジエチルとジフルオロマロン酸ジエチルの混合物となる課題がある。 Further, as a fluorinating agent, a method using an N-fluoropyridinium salt (see, for example, Non-Patent Document 3), a method using xenon difluoride (for example, see Non-Patent Document 4), and 1-fluoro-2-pyridone are used. A method (for example, see Non-Patent Document 5) is known.
Since the methods described in Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 use fluorine gas, there are safety problems, and in many cases, the yield is low. The method described in Patent Document 2 has a problem of becoming a mixture of diethyl monofluoromalonate and diethyl difluoromalonate, in which separation of the product is difficult.

一方、特許文献３に記載の方法は、あらかじめクロロマロン酸エチルを調製する必要があり、多段の反応で製造工程が長くなるという課題がある。非特許文献２に記載の方法は、フッ素原子が３個導入された原料を分解することにより製造しており、高価なフッ素を２個分廃液として廃棄するという課題がある。
さらに、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５に記載の方法は、高価なフッ素化剤を用いるために、工業的規模での生産には適用することができない場合がある。 On the other hand, in the method described in Patent Document 3, it is necessary to prepare ethyl chloromalonate in advance, and there is a problem that the production process becomes long in a multistage reaction. The method described in Non-Patent Document 2 is produced by decomposing a raw material into which three fluorine atoms have been introduced, and has a problem that two expensive fluorines are discarded as waste liquid.
Furthermore, the methods described in Non-Patent Document 3, Non-Patent Document 4, and Non-Patent Document 5 may not be applicable to production on an industrial scale because an expensive fluorinating agent is used.

特表２００１−５１０１７３号公報Special table 2001-510173 gazette 特表平１１−５０７９３８号公報Japanese National Patent Publication No. 11-507938 特表２００４−５３７５０２号公報JP-T-2004-537502

Ｒ．Ｄ．チャンバース（R. D. Chambers）ら, ジャーナルオブフルオリンケミストリー（J. Fluorine Chem.）, 1988, 92, 45R. D. R. D. Chambers et al., Journal of Fluorine Chem., 1988, 92, 45 Ｔ．フチカミ（T. Fuchikami）ら, ケミカルレターズ（Chemistry Lett.）, 1573(1984)T.A. F. Fuchikami et al., Chemical Letters, 1573 (1984) Ｔ．ウメモト（T. Umemoto）ら, ジャーナルオブアメリカンケミストリーソサイティ（J. Am. Chem. Soc.）, 1990, 112, 8563T.A. T. Umemoto et al., Journal of American Chemistry Society, 1990, 112, 8563 Ｔ．Ｂ．パトリック（T. B. Patrick）ら, ジャーナルオブフルオリンケミストリー（J. Fluorine Chem.）, 1988, 39, 415T.A. B. T. B. Patrick et al., Journal of Fluorine Chem., 1988, 39, 415 Ｓ．Ｔ．プリントン（S. T. Purrington）ら, ジャーナルオブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）, 1983, 48, 761S. T.A. S. T. Purrington et al., Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1983, 48, 761

本発明の目的は、従来の課題を克服し、工業的に実施可能なモノフルオロマロン酸エステル誘導体の製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to overcome the conventional problems and provide a process for producing a monofluoromalonic ester derivative that can be carried out industrially.

本発明者らは、モノフルオロマロン酸エステル誘導体の製造方法について鋭意検討した結果、マロン酸エステル誘導体を、ヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は触媒量のヨードベンゼン誘導体及び酸化剤存在下、フッ化水素源と反応させることにより、モノフルオロマロン酸エステル誘導体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記一般式（１） As a result of intensive studies on a method for producing a monofluoromalonic acid ester derivative, the present inventors found that the malonic acid ester derivative was converted to hydrogen fluoride in the presence of an iodosylbenzene derivative or in the presence of a catalytic amount of an iodobenzene derivative and an oxidizing agent. It has been found that a monofluoromalonic acid ester derivative can be obtained by reacting with a source, and the present invention has been completed.
That is, the present invention provides the following general formula (1)

（式（１）中、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して、メチル基、エチル基、炭素数３〜６の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、Ｒ³は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表されるマロン酸エステル誘導体を、
一般式（２） (In the formula (1), R ¹ and R ² each independently represent a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group; ³ represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.)
General formula (2)

（式（２）中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜４の直鎖分岐若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜４の直鎖、分岐若しくは環式のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又はニトロ基を示す。）
で表されるヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は、
下記一般式（３） (In the formula (2), R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a linear or branched alkyl having 3 to 4 carbon atoms. A group, a methoxy group, an ethoxy group, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 3 to 4 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group or a nitro group.)
In the presence of an iodosylbenzene derivative represented by:
The following general formula (3)

（式（３）中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は前記式（２）と同じ。）
で表わされるヨードベンゼン誘導体および酸化剤の存在下、フッ化水素源と反応させる、
下記一般式（４） (In the formula (3), R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same as the formula (2).)
Reacting with a source of hydrogen fluoride in the presence of an iodobenzene derivative represented by
The following general formula (4)

（式（４）中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記式（１）と同じ。）
で表されるモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法を提供するものである。 (In formula (4), R ¹ , R ² and R ³ are the same as those in formula (1).)
The manufacturing method of the monofluoromalonic acid derivative represented by these is provided.

本発明により、電子材料原料や医農薬の合成中間体として有用な、モノフルオロマロン酸誘導体の工業的な製造方法が提供された。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, an industrial production method of a monofluoromalonic acid derivative useful as an electronic material raw material or a synthetic intermediate for medical and agricultural chemicals is provided.

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において用いられる一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体としては、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジ−ｎ−プロピル、マロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、マロン酸ジ−ｎ−ブチル、マロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジ−ｎ−ペンチル、マロン酸時ジ−シクロペンチル、マロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、マロン酸ジ−シクロヘキシル、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、マロン酸ジフェニル、マロン酸ジベンジル、２−メチルマロン酸ジメチル、２−メチルマロン酸ジエチル、２−メチルマロン酸ジ−ｎ−プロピル、２−メチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ブチル、２−メチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、２−メチルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、２−メチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、２−メチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、２−メチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、２−メチルマロン酸ジフェニル、２−メチルマロン酸ジベンジル２−エチルマロン酸ジメチル、２−エチルマロン酸ジエチル、２−エチルマロン酸ジ−ｎ−プロピル、２−エチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ブチル、２−エチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、２−エチルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、２−エチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、２−エチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、２−エチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、２−エチルマロン酸ジフェニル、２−エチルマロン酸ジベンジル等が挙げられる。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Examples of the malonic ester derivative represented by the general formula (1) used in the present invention include dimethyl malonate, diethyl malonate, di-n-propyl malonate, di-iso-propyl malonate, and dimalonate malonate. -N-butyl, di-iso-butyl malonate, di-tert-butyl malonate, di-n-pentyl malonate, di-cyclopentyl malonate, di-n-hexyl malonate, di-cyclohexyl malonate, Tert-Butyl-ethyl malonate, diphenyl malonate, dibenzyl malonate, dimethyl 2-methylmalonate, diethyl 2-methylmalonate, di-n-propyl 2-methylmalonate, di-iso-methyl 2-methylmalonate Propyl, 2-methylmalonate di-n-butyl, 2-methylmalonate di-iso-butyl, 2-methylmalonate -Tert-butyl, 2-methylmalonate di-n-pentyl, 2-methylmalonate di-cyclopentyl, 2-methylmalonate di-n-hexyl, 2-methylmalonate di-cyclohexyl, 2-methylmalon Tert-butyl-ethyl acid, diphenyl 2-methylmalonate, dibenzyl 2-methylmalonate dimethyl 2-ethylmalonate, diethyl 2-ethylmalonate, di-n-propyl 2-ethylmalonate, 2-ethylmalonic acid Di-iso-propyl, di-n-butyl 2-ethylmalonate, di-iso-butyl 2-ethylmalonate, di-tert-butyl 2-ethylmalonate, di-n-pentyl 2-ethylmalonate, 2-Ethylmalonic acid di-cyclopentyl, 2-ethylmalonic acid di-n-hexyl, 2-ethylmalonic acid di-cyclohexyl Butyl tert ethyl-malonate - ethyl, 2-ethyl malonic acid diphenyl, 2-ethyl malonic acid dibenzyl, and the like.

本発明において用いられる一般式（２）で表されるヨードシルベンゼン誘導体としては、例えば、ヨードシルベンゼン、２−ヨードシルトルエン、３−ヨードシルトルエン、４−ヨードシルトルエン、２，４，６−トリメチルヨードシルベンゼン、２−エチルヨードシルベンゼン、３−エチルヨードシルベンゼン、４−エチルヨードシルベンゼン、２−ヨードシルアニソール、３−ヨードシルアニソール、４−ヨードシルアニソール、１−クロロ−２−ヨードシルベンゼン、１−クロロ−３−ヨードシルベンゼン、１−クロロ−４−ヨードシルベンゼン、１，２−ジヨードシルベンゼン、１，３−ジヨードシルベンゼン、１，４−ジヨードシルベンゼン、１−ヨードシル−２−ニトロベンゼン、１−ヨードシル−３−ニトロベンゼン、１−ヨードシル−４−ニトロベンゼン、１−ヨードシル−２−シアノベンゼン、１−ヨードシル−３−シアノベンゼン又は１−ヨードシル−４−シアノベンゼン等が挙げられ、反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、０．１〜１０モル倍量使用するとよく、１．０モル倍量未満の使用の場合は酸化剤を必要とする場合もある。 Examples of the iodosylbenzene derivative represented by the general formula (2) used in the present invention include iodosylbenzene, 2-iodosyltoluene, 3-iodosyltoluene, 4-iodosyltoluene, 2,4,6. -Trimethyliodosylbenzene, 2-ethyliodosylbenzene, 3-ethyliodosylbenzene, 4-ethyliodosylbenzene, 2-iodosylanisole, 3-iodosylanisole, 4-iodosylanisole, 1-chloro-2 -Iodosylbenzene, 1-chloro-3-iodosylbenzene, 1-chloro-4-iodosylbenzene, 1,2-diiodosylbenzene, 1,3-diiodosylbenzene, 1,4-diiodosyl Benzene, 1-iodosyl-2-nitrobenzene, 1-iodosyl-3-nitrobenzene, 1-iodine Examples include dosyl-4-nitrobenzene, 1-iodosyl-2-cyanobenzene, 1-iodosyl-3-cyanobenzene, 1-iodosyl-4-cyanobenzene, and the like, which are represented by the general formula (1) included in the reaction. It is good to use 0.1-10 mol times with respect to a malonic ester derivative, and when using less than 1.0 mol times, an oxidizing agent may be required.

本発明において用いられる一般式（３）で表されるヨードベンゼン誘導体としては、例えば、ヨードベンゼン、２−ヨードトルエン、３−ヨードトルエン、４−ヨードトルエン，２，４，６−トリメチルヨードベンゼン、２−エチルヨードベンゼン、３−エチルヨードベンゼン、４−エチルヨードベンゼン、２−ヨードアニソール、３−ヨードアニソール、４−ヨードアニソール、１−クロロ−２−ヨードベンゼン、１−クロロ−３−ヨードベンゼン、１−クロロ−４−ヨードベンゼン、１，２−ジヨードベンゼン、１，３−ジヨードベンベン、１，４−ジヨードベンゼン、１−ヨード−２−ニトロベンゼン、１−ヨード−３−ニトロベンゼン、１−ヨード−４−ニトロベンゼン、１−ヨード−２−シアノベンゼン、１−ヨード−３−シアノベンゼン又は１−ヨード−４−シアノベンゼン等が挙げられ、反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、０．１〜１０モル倍量使用する。 Examples of the iodobenzene derivative represented by the general formula (3) used in the present invention include iodobenzene, 2-iodotoluene, 3-iodotoluene, 4-iodotoluene, 2,4,6-trimethyliodobenzene, 2-ethyliodobenzene, 3-ethyliodobenzene, 4-ethyliodobenzene, 2-iodoanisole, 3-iodoanisole, 4-iodoanisole, 1-chloro-2-iodobenzene, 1-chloro-3-iodobenzene 1-chloro-4-iodobenzene, 1,2-diiodobenzene, 1,3-diiodobenben, 1,4-diiodobenzene, 1-iodo-2-nitrobenzene, 1-iodo-3-nitrobenzene, 1-iodo-4-nitrobenzene, 1-iodo-2-cyanobenzene, 1-iodo-3-cyano Benzene or 1-iodo-4-cyano benzene and the like, with respect to malonic acid ester derivative represented by the general formula Gusuru the reaction (1), using 0.1 to 10 mols.

本発明において、一般式（４）で表わされるモノフルオロマロン酸エステル誘導体は、一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体を、一般式（２）で表されるヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は、一般式（３）で表わされるヨードベンゼン誘導体及び酸化剤存在下、フッ化水素源と反応させることで得られる。このモノフルオロマロン酸エステル誘導体としては、例えば次の化合物が挙げられる。 In the present invention, the monofluoromalonic acid ester derivative represented by the general formula (4) is a malonic acid ester derivative represented by the general formula (1) in the presence of an iodosylbenzene derivative represented by the general formula (2). Alternatively, it can be obtained by reacting with a hydrogen fluoride source in the presence of an iodobenzene derivative represented by the general formula (3) and an oxidizing agent. Examples of the monofluoromalonic acid ester derivative include the following compounds.

すなわち、フルオロマロン酸ジメチル、フルオロマロン酸ジエチル、フルオロマロン酸ジ−ｎ−プロピル、フルオロマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、フルオロマロン酸ジ−ｎ−ブチル、フルオロマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、フルオロマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、フルオロマロン酸時ジ−シクロペンチル、フルオロマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、フルオロマロン酸ジ−シクロヘキシル、フルオロマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、フルオロマロン酸ジフェニル、フルオロマロン酸ジベンジル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジメチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｎ−プロピル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ブチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジフェニル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジベンジル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジメチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジエチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｎ−プロピル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ブチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジフェニル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジベンジル等が挙げられる。 Dimethyl fluoromalonate, diethyl fluoromalonate, di-n-propyl fluoromalonate, di-iso-propyl fluoromalonate, di-n-butyl fluoromalonate, di-iso-butyl fluoromalonate, fluoromalon Di-tert-butyl acid, di-n-pentyl fluoromalonate, di-cyclopentyl at fluoromalonic acid, di-n-hexyl fluoromalonate, di-cyclohexyl fluoromalonate, tert-butyl-ethyl fluoromalonate, fluoro Diphenyl malonate, dibenzyl fluoromalonate, dimethyl 2-fluoro-2-methylmalonate, diethyl 2-fluoro-2-methylmalonate, di-n-propyl 2-fluoro-2-methylmalonate, 2-fluoro- 2-Methylmalonic acid di-iso-propyl 2-fluoro-2-methylmalonate di-n-butyl, 2-fluoro-2-methylmalonate di-iso-butyl, 2-fluoro-2-methylmalonate di-tert-butyl, 2-fluoro-2 -Di-n-pentyl methylmalonate, di-cyclopentyl at 2-fluoro-2-methylmalonic acid, di-n-hexyl 2-fluoro-2-methylmalonic acid, di-fluoro-2-methylmalonic acid di- Cyclohexyl, tert-butyl-ethyl 2-fluoro-2-methylmalonate, diphenyl 2-fluoro-2-methylmalonate, dibenzyl 2-fluoro-2-methylmalonate, dimethyl 2-fluoro-2-ethylmalonate, 2-fluoro-2-ethylmalonate diethyl, 2-fluoro-2-ethylmalonate di-n-propyl, 2-fluoro-2-ethyl Di-iso-propyl ronate, di-n-butyl 2-fluoro-2-ethylmalonate, di-iso-butyl 2-fluoro-2-ethylmalonate, di-tert-2-fluoro-2-ethylmalonate -Butyl, 2-fluoro-2-ethylmalonate di-n-pentyl, 2-fluoro-2-ethylmalonic acid di-cyclopentyl, 2-fluoro-2-ethylmalonate di-n-hexyl, 2-fluoro 2-ethylmalonate di-cyclohexyl, 2-fluoro-2-ethylmalonate tert-butyl-ethyl, 2-fluoro-2-ethylmalonate diphenyl, 2-fluoro-2-ethylmalonate dibenzyl, etc. .

本発明において用いられるフッ化水素源としては、例えば、無水フッ化水素酸、濃度１０〜７０重量％のフッ化水素酸水溶液、フッ化水素−トリエチルアミン塩［Ｅｔ₃Ｎ・（ＨＦ）₂〜₅］、フッ化水素−ピリジン塩［Ｐｙ・（ＨＦ）₂〜₁₀］又はフッ化水素−テトラエチルアンモニウムフルオリド塩［Ｅｔ₄ＮＦ・（ＨＦ）₁〜₅］が挙げられる。これらは単独または複数を組み合わせて用いることもできる。また、反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、フッ化水素換算で１．５〜３０モル使用する。 Examples of the hydrogen fluoride source used in the present invention include anhydrous hydrofluoric acid, a hydrofluoric acid aqueous solution having a concentration of 10 to 70% by weight, a hydrogen fluoride-triethylamine salt [Et ₃ N · (HF) ₂ to _5. ], Hydrogen fluoride-pyridine salt [Py · (HF) ₂ to ₁₀ ] or hydrogen fluoride-tetraethylammonium fluoride salt [Et ₄ NF · (HF) ₁ to ₅ ]. These may be used alone or in combination. Moreover, 1.5-30 mol is used in conversion of hydrogen fluoride with respect to the malonic ester derivative represented by General formula (1) with which reaction is provided.

本発明において用いられる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルキシド、過硫酸カリウム、過硫酸水素カリウム−硫酸水素カリウム−硫酸カリウム混合物（商品名：Ｏｘｏｎｅ、シグマ−アルドリッチ（株）製）等の過酸及び／又は過酸化物が挙げられる。これらは単独または複数を組み合わせて用いることもできる。また反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、１．０〜５．０モル量使用する。 Examples of the oxidizing agent used in the present invention include hydrogen peroxide, peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide, potassium persulfate, potassium hydrogen persulfate- Examples thereof include peracids and / or peroxides such as potassium hydrogen sulfate-potassium sulfate mixture (trade name: Oxone, manufactured by Sigma-Aldrich Co., Ltd.). These may be used alone or in combination. Moreover, 1.0-5.0 mol amount is used with respect to the malonic ester derivative represented by General formula (1) with which reaction is provided.

本発明に適用可能な溶剤としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶剤、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶剤が挙げられる。これらは単独または複数を組み合わせて用いることもできる。また反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、５〜１００重量倍量使用する。 Examples of the solvent applicable to the present invention include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, chlorobenzene, and o-dichlorobenzene. And halogenated aromatic hydrocarbon solvents such as m-dichlorobenzene. These may be used alone or in combination. Further, it is used in an amount of 5 to 100 times by weight based on the malonic ester derivative represented by the general formula (1) provided for the reaction.

本発明における反応温度及び時間は、用いるヨードシルベンゼンの種類、ヨードベンゼン誘導体の種類、フッ化水素源の種類、酸化剤の種類により異なるが、通常、２０〜８０℃の温度範囲で、１〜４８時間反応を行うことにより反応が完結する。
本発明における反応後の後処理としては、周知の方法で実施可能であり、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液等で中和の後、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム等で乾燥、濃縮することにより粗製物を得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の公知の方法を適宜、または複数の処方を組合わせて精製を行っても良い。 The reaction temperature and time in the present invention vary depending on the type of iodosylbenzene to be used, the type of iodobenzene derivative, the type of hydrogen fluoride source, and the type of oxidizing agent, but are usually in the temperature range of 20 to 80 ° C., The reaction is completed by carrying out the reaction for 48 hours.
The post-treatment after the reaction in the present invention can be carried out by a well-known method, for example, by neutralization with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, etc., extraction with a solvent such as dichloromethane, drying with sodium sulfate, etc. A crude product may be obtained, and further purification may be performed by a known method such as silica gel column chromatography as appropriate or by combining a plurality of formulations.

以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお収率の算出、化合物の同定には、アジレント社製Agilent Technologies 400 MHz NMR system（以下記載の、¹Ｈ−ＮＭＲ、¹³Ｃ−ＮＭＲおよび¹⁹Ｆ−ＮＭＲ）を用いた。
［実施例１］フルオロマロン酸ジエチル（５）の調製 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited only to these examples.
The Agilent Technologies 400 MHz NMR system ( ¹ H-NMR, ¹³ C-NMR and ¹⁹ F-NMR described below) manufactured by Agilent was used for calculation of yield and identification of the compound.
Example 1 Preparation of diethyl fluoromalonate (5)

攪拌子を備えた１０ｍｌのテフロン（登録商標）製試験管に、ヨードシルベンゼン（５５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン・５フッ化水素塩（８０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）を入れ、室温下、１５分撹拌の後、これにマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、試験管をセプタムキャップで密閉した後、油浴上で７０℃に加熱し、２４時間反応を行った。 A 10 ml Teflon test tube equipped with a stir bar was charged with iodosylbenzene (550 mg, 2.50 mmol), triethylamine pentahydrofluoride (804 mg, 4.00 mmol) and 1,2-dichloroethane (2 ml). ) And stirred at room temperature for 15 minutes, and then diethyl malonate (160 mg, 1.00 mmol) was added thereto. Subsequently, after sealing a test tube with a septum cap, it heated at 70 degreeC on the oil bath, and reacted for 24 hours.

反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に添加し中和の後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で３回抽出、有機層を合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮の後、粗製物を得た。
得られた粗製物を、１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた¹Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は１００％であった。 After completion of the reaction, the reaction solution was returned to room temperature, added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), neutralized, extracted three times with dichloromethane (10 ml), and the organic layers were combined and washed with saturated brine (10 ml). After drying, filtration and concentration, a crude product was obtained.
When the obtained crude product was quantified in ¹ H-NMR measurement using 1,4-dimethoxybenzene as an internal standard substance, the reaction yield was 100%.

次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジエチルを収率３８％で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ₃），４.３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ₂），５.２８（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１３.９，６２.６，８５.２（ｄ，Ｊ＝１９５Ｈｚ），１６３.９（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１９５.１７（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ）。 Subsequently, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to obtain the target diethyl fluoromalonate in a yield of 38%.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.34 (t, J = 7 Hz, 6H, CH ₃ ), 4.33 (q, J = 7 Hz, 4H, CH ₂ ), 5.28 (d, J = 48.5Hz, 1H, CHF).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 13.9, 62.6, 85.2 (d, J = 195 Hz), 163.9 (d, J = 24 Hz).
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-195.17 (d, J = 48.5 Hz).

［実施例２］フルオロマロン酸ジメチル（６）の調製 Example 2 Preparation of dimethyl fluoromalonate (6)

実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えてマロン酸ジメチル（１３２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた¹Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は５３％であった。
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジメチルを単離した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３.８８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ₃），５.３４（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５３.３，８５.０（ｄ，Ｊ＝１９６Ｈｚ），１６４.２（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１９５.２３（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１９５.１７（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ）。 The same operation as in Example 1 was performed except that dimethyl malonate (132 mg, 1.00 mmol) was replaced with diethyl malonate (160 mg, 1.00 mmol) in Example 1.
When the obtained crude product was quantified by ¹ H-NMR measurement using 1,4-dimethoxybenzene as an internal standard substance, the reaction yield was 53%.
Subsequently, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to isolate the target dimethyl fluoromalonate.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 3.88 (s, 6H, CH ₃ ), 5.34 (d, J = 48.5 Hz, 1H, CHF).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 53.3, 85.0 (d, J = 196 Hz), 164.2 (d, J = 24 Hz).
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-195.23 (d, J = 48.5 Hz).
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-195.17 (d, J = 48.5 Hz).

［実施例３］フルオロマロン酸ジベンジル（７）の調製 Example 3 Preparation of dibenzyl fluoromalonate (7)

実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えてマロン酸ジベンジル（２８４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた¹Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は５８％であった。
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジベンジルを単離した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ５.２４（ｓ，４Ｈ，ＣＨ₂），５.３６（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ），７.２９−７.３５（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ６８.２，８５.２（ｄ，Ｊ＝１９６Ｈｚ），１２８.４，１２８.６５，１２８.７，１３４.２，１６３.６（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１９５.０３（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ）。 The same operation as in Example 1 was performed except that dibenzyl malonate (284 mg, 1.00 mmol) was replaced with diethyl malonate (160 mg, 1.00 mmol) in Example 1.
When the obtained crude product was quantified by ¹ H-NMR measurement using 1,4-dimethoxybenzene as an internal standard substance, the reaction yield was 58%.
Subsequently, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to isolate the target dibenzyl fluoromalonate.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.24 (s, 4H, CH ₂ ), 5.36 (d, J = 48 Hz, 1H, CHF), 7.29-7.35 (m, 10H, Ph ).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 68.2, 85.2 (d, J = 196 Hz), 128.4, 128.65, 128.7, 134.2, 163.6 (d, J = 24 Hz) ).
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-195.03 (d, J = 48 Hz).

［実施例４］フルオロマロン酸ジ−ｎ−ブチル（８）の調製 Example 4 Preparation of di-n-butyl fluoromalonate (8)

実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えてマロン酸ジ−ｎ−ブチル（２１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた¹Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は５８％であった。 The same operation as in Example 1 was performed except that di-n-butyl malonate (216 mg, 1.00 mmol) was replaced with diethyl malonate (160 mg, 1.00 mmol) in Example 1.
When the obtained crude product was quantified by ¹ H-NMR measurement using 1,4-dimethoxybenzene as an internal standard substance, the reaction yield was 58%.

次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジ−ｎ−ブチルを単離した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ₃），１.３５−１.４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂），１.６４−１.７１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂），４.２８（ｄｔ，Ｊ＝４，６Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ₂），５.２９（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１３.５，１８.８，３０.３，６６.４，８５.２（ｄ，Ｊ＝１９５Ｈｚ），１６４.０（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１９４.９１（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ）。 Subsequently, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to isolate the target di-n-butyl fluoromalonate.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.94 (t, J = 7 Hz, 6H, CH ₃ ), 1.35-1.42 (m, 4H, CH ₂ ), 1.64-1.71 ( _{m, 4H, CH 2),} 4.28 (dt, J = 4, 6Hz, 4H, CH 2), 5.29 (d, J = 48Hz, 1H, CHF).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 13.5, 18.8, 30.3, 66.4, 85.2 (d, J = 195 Hz), 164.0 (d, J = 24 Hz).
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-194.91 (d, J = 48 Hz).

［実施例５］フルオロマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル（９）の調製 Example 5 Preparation of di-n-hexyl fluoromalonate (9)

実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えてマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル（２７２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた¹Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は６１％であった。 The same operation as in Example 1 was performed, except that di-n-hexyl malonate (272 mg, 1.00 mmol) was replaced with diethyl malonate (160 mg, 1.00 mmol) in Example 1.
The obtained crude product was quantified by ¹ H-NMR measurement using 1,4-dimethoxybenzene as an internal standard substance, and the reaction yield was 61%.

次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジ−ｎ−ヘキシルを単離した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０.８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ₃），１.３１−１.３８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ₂），１.６５−１.７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂），４.２６（ｄｔ，Ｊ＝４，７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ₂），５.２８（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１３.８，２２.４，２５.２，２８.２，３１.２，６６.６，８５.２（ｄ，Ｊ＝１９５Ｈｚ），１６４.０（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１９４.９０（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ）。 Next, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to isolate the target di-n-hexyl fluoromalonate.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 0.89 (t, J = 7 Hz, 6H, CH ₃ ), 1.31-1.38 (m, 12H, CH ₂ ), 1.65-1.72 ( _{m, 4H, CH 2),} 4.26 (dt, J = 4, 7Hz, 4H, CH 2), 5.28 (d, J = 48Hz, 1H, CHF).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) δ 13.8, 22.4, 25.2, 28.2, 31.2, 66.6, 85.2 (d, J = 195 Hz), 164.0 (d , J = 24 Hz).
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-194.90 (d, J = 48 Hz).

［実施例６］２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチル（１０）の調製 Example 6 Preparation of diethyl 2-fluoro-2-methylmalonate (10)

実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えて２−メチルマロン酸ジエチル（１７４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた¹Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は１８％であった。 The same operation as in Example 1 was performed except that diethyl 2-methylmalonate (174 mg, 1.00 mmol) was replaced with diethyl malonate (160 mg, 1.00 mmol) in Example 1.
The obtained crude product was quantified by ¹ H-NMR measurement using 1,4-dimethoxybenzene as an internal standard substance, and the reaction yield was 18%.

次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物の２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを単離した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１.３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ₃），１.７６（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ₃），４.２７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ₂）。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ−１５７.５３（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ）。 Next, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography to isolate the objective diethyl 2-fluoro-2-methylmalonate.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.31 (t, J = 7 Hz, 6H, CH ₃ ), 1.76 (d, J = 22 Hz, 3H, CH ₃ ), 4.27 (q, J = 7Hz, 4H, CH _2).
¹⁹ F-NMR (376 MHz, CDCl ₃ ) δ-157.53 (d, J = 22 Hz).

［実施例７］フルオロマロン酸ジエチルの調製
攪拌子を備えた１０ｍｌのテフロン（登録商標）製試験管に、ヨードベンゼン（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン・５フッ化水素塩（８０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（５１８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）を入れ、室温下、１５分撹拌の後、これにマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、試験管をセプタムキャップで密閉した後、油浴上で７０℃に加熱し、２４時間反応を行った。 [Example 7] Preparation of diethyl fluoromalonate In a 10-ml Teflon (registered trademark) test tube equipped with a stirrer, iodobenzene (102 mg, 0.50 mmol), triethylamine pentahydrofluoride (804 mg, 4. 00 mmol), m-chloroperbenzoic acid (518 mg, 3.00 mmol) and 1,2-dichloroethane (2 ml), and after stirring at room temperature for 15 minutes, diethyl malonate (160 mg, 1.00 mmol) was added thereto. Added. Subsequently, after sealing a test tube with a septum cap, it heated at 70 degreeC on the oil bath, and reacted for 24 hours.

反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に添加し中和の後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で３回抽出、有機層を合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮の後、粗製物を得た。
得られた粗製物を、１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた¹Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は３％であった。 After completion of the reaction, the temperature was returned to room temperature, added to a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), neutralized, extracted with dichloromethane (10 ml) three times, and the organic layers were combined and washed with saturated brine (10 ml). After drying, filtration and concentration, a crude product was obtained.
When the obtained crude product was quantified in ¹ H-NMR measurement using 1,4-dimethoxybenzene as an internal standard substance, the reaction yield was 3%.

［実施例８］
実施例７のヨードベンゼン（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に替えてｏ−メトキシヨードベンゼン（１１７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例７と同じ操作を行い、粗製物を得た。
得られた粗製物を、１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた¹Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は３％であった。 [Example 8]
The same procedure as in Example 7 was performed, except that o-methoxyiodobenzene (117 mg, 0.50 mmol) was replaced with iodobenzene (102 mg, 0.50 mmol) in Example 7 to obtain a crude product.
When the obtained crude product was quantified in ¹ H-NMR measurement using 1,4-dimethoxybenzene as an internal standard substance, the reaction yield was 3%.

本発明の製造方法は、比較的取り扱いが容易なフッ化水素源を用いるため、工業的規模でのモノフルオロマロン酸エステル誘導体の製造が可能となる。 Since the production method of the present invention uses a hydrogen fluoride source that is relatively easy to handle, it is possible to produce monofluoromalonic acid ester derivatives on an industrial scale.

Claims

The following general formula (1)
(In the formula (1), R ¹ and R ² each independently represents a methyl group, an ethyl group, a linear, branched or cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a phenyl group or a benzyl group; Represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.)
General formula (2)
(In the formula (2), R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a linear or branched alkyl having 3 to 4 carbon atoms. A group, a methoxy group, an ethoxy group, a linear, branched or cyclic alkoxy group having 3 to 4 carbon atoms, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a cyano group or a nitro group.)
In the presence of an iodosylbenzene derivative represented by:
The following general formula (3)
(In the formula (3), R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ and R ⁸ are the same as the formula (2).)
Reacting with a source of hydrogen fluoride in the presence of an iodobenzene derivative represented by
The following general formula (4)
(In formula (4), R ¹ , R ² and R ³ are the same as those in formula (1).)
The manufacturing method of the monofluoromalonic acid derivative represented by these.

The hydrogen fluoride source is one or more selected from the group consisting of anhydrous hydrogen fluoride, hydrogen fluoride aqueous solution, hydrogen fluoride-pyridine complex, hydrogen fluoride-triethylamine complex, and hydrogen fluoride-tetraethylammonium fluoride salt. The manufacturing method of the monofluoromalonic acid derivative of Claim 1.

The method for producing a monofluoromalonic acid derivative according to claim 1 or 2, wherein the oxidizing agent is a peracid and / or a peroxide.