JP6224652B2 - 診断又は治療手順用の生体吸収可能な標的 - Google Patents

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関連出願

本出願は、２００９年６月１日出願で、名称「診断又は治療手順用の生体吸収可能な標的」の米国特許仮出願第６１／１８３，０１０号と、引用によりここに組み入れられる２０１０年５月２８日出願で、名称「診断又は治療手順用の生体吸収可能な標的」の米国特許出願第１２／７９０，３１４号に先行する優先権を請求する。

本出願は、その出願が全体での引用によりここに組み入れられる２００８年７月１６日出願で、名称「狙い定め型治療手順用インプラント」の米国特許刊行物第２００９−００２４２２５−Ａ１号を引用により組み入れる。

本出願は一般的にインプラント用標的に関し、特に放射線で可視化され得て、腫瘍切除腔内に移植され、経時的に生体吸収されるインプラント用標的に関する。

医学的治療投与の推進に２つの傾向、すなわち：１）治療は、該治療が薬剤であれ、エネルギーであれ又は手術であれ、局部へ及び病巣への投与の方へ進んでいる傾向、と２）治療は各患者の特定の解剖、生理学及び病気の特徴に基づいて、各患者用に誂えられ、最適化される傾向、が著しくなって来た。これらの方向は治療からの不利な効果の起こり易さを最小化するのみならず、特定患者向け治療を提供するよう設計され、該方向は無病生存率の改善及び／又は病気再発の改善となる。

これらの傾向は、大きな開いた手術手順が、最小侵襲性の手順及び内視鏡手順により置き換えられ、そして置き換えられ続けている外科で始まった。薬剤療法も同様に、治療サイトに、又は該治療サイトの近くに直接置かれる治療の様な、より局所投与の方へ移っている｛例えば、脳腫瘍用の薬溶離ステント及びグリアーデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）ウエハー｝。最近まで、放射線療法で同じことを行う願望は焦点の合った投与用の不適当な技術により悩まされて来た。しかしながら、局所放射線投与の著しい進歩が、放射線腫瘍学の近接照射療法副部門で、最も注目すべきは前立腺ガン及び乳ガン患者で達成された。胸部近接照射治療法では、放射線ソースは胸部内部に一時的に置かれたカテーテル内部へ一時的に挿入され、適当な線量の放射線が“内側から外へ”投与される。このアプローチが広まったのは、該アプローチが短い時間枠内の投与や小容積の胸部組織への投与（すなわち、加速された、小容積の投与）を含む多数の利点を、乳ガン治療を受ける患者へ提供するからである。

外部ビーム放射線治療｛イービーアールテー（ＥＢＲＴ）｝は米国ではガン患者用の最も普通の補助治療法の１つであり、もう１つが化学療法である。イービーアールテーは（非切除ガン患者用の）最重要な治療か、又は腫瘍の外科的除去後のガンの局部的抑制を最大化する手段か、の何れかとしてガン患者に投与される。イービーアールテーでは、高エネルギーｘ線の１つ以上のビームが身体の放射線治療を要する部分に狙いを定めされる。（リニアックと呼ばれることが多い）線形加速器は、該ビームを作り、そして該ビームが該リニアックを出る時、該ビームの形作りを助けるコリメーターを有する。腫瘍は、各々が該腫瘍付近に異なる方向から投与され、該腫瘍サイトで全部が交差する２つ以上のビームを使い治療されるのが極めて普通である。この仕方では、標的を囲む組織は、治療ビームの合計が該腫瘍標的で生じるより低い放射線線量に曝される。腫瘍標的容積は、患者のＣＴスキャン（又は超音波又はＭＲＩの様な他の画像形成方法）を使って放射線腫瘍学者により輪郭を画かれる。腫瘍標的容積及び放射線線量の処方パラメーターは治療計画コン
ピュータに入力される。次いで該治療計画ソフトウエア｛テーピーエス（ＴＰＳ）｝は、放射線腫瘍学者の処方線量のみならず、各ビームの寸法及び形状を達成するために如何に多くのビームを必要とするかを示す計画を作る。

イービーアールテーの完全なコースはフラクションと呼ばれる数多くの小さな、個別治療に分けられる（フラクション化と呼ばれる）。６０グレイ（Ｇｒａｙ）｛ジーワイ（Ｇｙ）｝の典型的な処方された線量は、１日当たり２ジーワイで３０日の日々の治療にフラクション化される。１フラクションの間、治療ビームは〜１分間“オン”にされる。かくして、完全な放射線療法の治療は完了するのに約６週間（週当たり５フラクション）掛かる。

歴史的には、イービーアールテーは、化学療法が実施されたと丁度同様に実施されて来ており、すなわち患者に投与される放射線線量は治療されるサイトを囲む正常組織の許容量に依ってのみ制限される。従って、屡々、放射線療法は、患者に副作用が許容出来なくなるまで続けられる。結果的に、放射線療法は“患者がこれ以上取り得なくなるまで放射する”タイプの治療であった。処方された放射線線量の本質的に１００％を投与することが望まれる標的容積は、腫瘍｛見掛け腫瘍容積、又はジーテーブイ（ＧＴＶ）｝にプラスされた残留微小腫瘍細胞病巣を匿う組織マージンの周囲容積｛臨床標的容積又はシーテーブイ（ＣＴＶ）｝、として歴史的に規定されて来た。受療患者の位置づけと、フラクション中及びフラクション間の両者での腫瘍サイトの動きと、での誤差を斟酌するため該シーテーブイにはもう１つのマージンの周囲正常組織が追加される。胸部及び上腹部放射線療法（例えば肺ガン及び膵臓ガン）は、呼吸時組織位置の変化が或る部分のフラクション投与時のビーム離れ標的に帰着しないことを確認するために大きなマージンを要する２つの例である。

最近２、３年で、治療計画ソフトウエアと線形加速器技術は、近くの敏感な構造体を上手く避けるよう放射線治療ビームを形作るそれらの能力に於いて劇的に改良された。最新の治療計画ソフトウエアは放射線腫瘍学者及び医師がＣＴスキャンを使って治療されるべき組織の容積を規定し、治療制限（例えば、標的容積内の最小放射線線量、標的容積近くの構造体への最大放射線線量）を提供することを可能にする。該ソフトウエアは次いでインバース治療計画と呼ばれる過程でビームの角度及び形状を自動計算する。この過程は、放射線ビームを形作る強度変調放射線療法｛アイエムアールテー（ＩＭＲＴ）｝と呼ばれる技術を使ってなお更に精巧にされる。新しいリニアックのもう１つの特徴は治療ビームのより精密な狙い定め用に、患者及び彼／彼女の腫瘍をより良く位置付けるため使われる或る種の放射線写真（及び／又は超音波）画像形成である。この後者の方法は画像ガイド式放射線療法又はアイジーアールテー（ＩＧＲＴ）と呼ばれる。

アイエムアールテー及びアイジーアールテーの両技術は標的容積で交差する数多くの小さく、精密に形作られたビームを使う。アイジーアールテーは、少なくとも１つの重要な側面、すなわち位置付け誤差を減じ、治療ビームが適切に狙い定められることを確かめるために、各フラクションの前の画像形成が使われると言う側面、でアイエムアールテーと異なる。典型的に、アイジーアールテーは放射線写真狙い定め用に骨の解剖学（例えば、前立腺患者用に骨盤骨）を、そして超音波狙い定め用に軟組織インターフエース（例えば、前立腺カプセル及び膀胱壁）を使う。稀には、アイジーアールテー用の狙い定めを容易化するために移植された放射線不透過性マーカー｛例えば、ビジコイル（Ｖｉｓｉ−Ｃｏｉｌ）｝が使われる。しかしながら、治療範囲の限界又はマージンを規定するための規定する標的を使うことは未達成である。特に乳ガンの治療では、何人かの臨床医は手術時に置かれる手術クリップの様な放射線不透過性マーカーを使うことにより腫瘤切除腔のマージンの輪郭を画くのを助けるよう企てた。これは、理論的には治療計画で放射線腫瘍学者を助けるが、しかしながら、これらのクリップはそれらの配置が不精密であることが多く
、治癒及び残痕のために手術後移動する傾向を有する。加えて、これらのマーカーは、アイジーアールテーで行われる各フラクション用又は全フラクションの各ビーム用の様な、新しい投与方法での狙い定め用には使われてない。

アイエムアールテーは現実の標的容積形状を３次元で密接に適合させるために放射線線量を変調又は彫刻するよう各フラクション時にビーム形状を変える特殊な型のコリメーター、多数リーフコリメーター｛エムエルシー（ＭＬＣ）｝を使用する。エムエルシーを有するリニアックはビームの寸法と形状を２、３ミリメートルの精度内に制御することが出来る。

アイジーアールテーはリニアック上の比較的新しいオプションである。メガボルト（ＭＶ）又はキロボルト（ＫＶ）ｘ線／蛍光透視法を介したオンボード画像形成能力を有する新しいリニアックが今日販売されている。該オンボード画像形成能力は現在のリニアック用に装置改良されてもよい。オンボード画像形成法は全ての主要リニアック製造者｛例えば、ベリアンメジカルシステム（Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、エレクタ（Ｅｌｅｋｔａ）、トモセラピー（Ｔｏｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、アキュラシー（Ａｃｃｕｒａｙ）及びシーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）｝により最新リニアック製品ラインに導入された技術能力である。これら会社により作られた技術は外部ビーム放射線療法用に良い狙い定めを行う可能性を提供するが、治療用の精密で精確な標的領域を達成するためには標的（例えば、骨解剖体）は不適当である。

上記説明の様に、外部ビーム放射線治療を精確に狙い定めすることは、周囲組織（例えば、骨そして軟組織）の特性と異なる放射線写真特性を有する基準マーカーを使って、標的を指すものを要する。今日まで、これは放射線不透過性マーカー（例えば、恒久的に移植された異質な本体）を使って達成された。代わりに、パトリック及びスタッブ（Ｐａｔｒｉｃｋ ａｎｄ Ｓｔｕｂｂｓ）は一時的に移植されたバルーンカテーテルを使ってイービーアールテーを形作り、狙い定めするデバイスと方法を説明している（特許文献４）。このデバイスと方法はその除去が第２の医療手順を必要とする異質な本体の移植を要する。移植されたバルーンを囲む胸部の範囲の移植と照射は、頑固な漿液（ｓｅｒｏｍａ）（感染した胸部内の流体の集まり）の様な長年の合併症に帰着することを示唆する臨床的証拠がある。

従って、次の除去を要せず、外部ビーム治療用に標的容積を位置付け、可視標的を提供する良いデバイスと方法のニーヅが存在する。

米国特許仮出願公開第６１／１８３，０１０号明細書 米国特許出願公開第１２／７９０，３１４号明細書 米国特許刊行物第２００９−００２４２２５−Ａ１号 米国特許第７，５２４，２７４号明細書、Ｐａｔｒｉｃｋ ａｎｄ Ｓｔｕｂｂｓ 米国特許第６，６３８，３０８号明細書、Ｃｏｒｂｉｔｔ Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．

本発明は治療用線（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒａｙｓ）を患者内の組織の領域へ狙い定めし、投与するための方法のみならず、デバイス及びシステムを、或いはこの様な方法、デバイス及びシステムの精確さと精度を改良するための該方法、デバイス及びシステムを含む。その第１の側面では、本発明は患者内の増殖する組織の病気を治療する方法を含
む。該方法は患者からの病気組織の切除と、それによる組織腔の創成を含む。インジェクション成型された生体吸収熱可塑性樹脂で形成された生体吸収インプラントが次いで該組織腔内に置かれる。該インプラントは変形可能だが予め決められた形状を有し、手術腔内で該デバイスを可視化し、或る場合は、該デバイスを配向する手段を有する。患者内の該インプラントの位置はその時容易に決定され、腫瘤切除腔（マージン）を囲む組織の領域は治療エネルギーソースで精確に治療される。

他の実施例では、生体吸収インプラントは中空であってもよい。代わりに、該中空インプラントは軟組織の密度より小さい密度を有する材料で充たされてもよい。該充填材料は代わりに１．０３ｇ／ｃｍ³より小さい密度を有してもよい。生体吸収インプラントは該インプラントの幾何学的中心に配置された画像形成要素を有してもよい。

追加の実施例は球形の生体吸収インプラントを有する。

或る実施例では、該生体吸収インプラントは移植前に一緒に結合される２つの半分で形成される。

もう１つの実施例では、該生体吸収インプラントは該インプラントの中央部から発する複数のアームを有する。該アームは、端部キャップを有するが、該端部キャップは、漿液に該端部キャップ間を通過させながら、該腔の望ましい形状を保持するよう該腔の周りの組織に接触する。或る実施例では、該インプラントは６つの直交的に配置されたアームを備え、各該アームは端部キャップを有する。或る実施例では、各端部キャップは該端部キャップのそれぞれのアームと一体に形成される一方、他の実施例では、各端部キャップは該端部キャップのそれぞれのアームに取り付けられる。他の実施例では、該デバイスは長さが調整可能な少なくとも１つのアームを有する。

或る実施例では、外部ビーム放射線の印加は該腔を囲む組織を治療するため使われる。

或る実施例では、生体吸収インプラントは組織腔を実質的に充たすよう寸法取りされる。

或る実施例はインプラントを提供するが、少なくとも約６週間の期間該インプラントの予め決められた形状を実質的に保持する該インプラントを提供する。

他の実施例では、該生体吸収インプラントの直径は約２から５ｃｍである。

或る他の実施例では、該インプラントは２から４ヶ月の吸収時間を有する。

或る実施例は約６０と１００の間のハウンスフィールド数（Ｈｏｕｎｓｆｉｅｌｄ ｎｕｍｂｅｒ）を有する材料で該インプラントを製造することにより該インプラントを可視化する手段を提供する。

代わりに、該可視化する手段は約−１４０と５０の間のハウンスフィールド数を有する材料で該インプラントを製造することにより提供される。

本発明の更に進んだ側面では、患者の軟組織へ治療用線を狙い定めし、投与する方法が提供される。この方法は患者の軟組織内に移植されたデバイスを画像形成する過程を有するが、そこでは該移植されたデバイスは実質的に堅く、予め決められた形状を有し、そして画像形成されるための手段を有する。次いで該移植されたデバイスを囲む標的組織の領域が決定され、患者の外部のソースからの放射線線量が該標的組織へ狙い定めされ、そし
て該狙い定めされた放射線線量が投与される。或る実施例では、本発明は、外部負荷下で変形可能であり、該負荷が除かれると少なくとも部分的に回復可能であり、それにより周りに治療用外部放射ソース又は複数ソースを狙い定めすべき全体的容積形状を提供する。

或る他の実施例では、移植されたデバイスを画像形成する過程と、標的組織の領域を決定する過程と、エネルギーソースを該標的組織へ狙い定めする過程と、そして狙い定めされたエネルギーを投与する過程のプロセスが、該移植されたデバイスを除去することなく、又は該デバイスの形状を変えるよう作用すること無しに、長く繰り返される。

更に進んだ実施例では、本発明の第１側面に関連してインプラント用に上記で論じた実施例の各々は又本発明のこの側面の該移植されたデバイスに適用されてもよい。

本発明のなお更に進んだ側面では、腫瘍切除腔を囲む標的組織へエネルギーソースを狙い定めするシステムが提供される。該システムは、実質的に堅く、これ又識別可能で配向する特徴を有し、予め決められた形状を有する本体を備える移植可能なデバイスを具備する。該本体は更に生体吸収可能であり、そして該デバイスが画像形成されるよう、周囲組織のハウンスフィールド数と異なるハウンスフィールド数（又はＭＲＩ特性又は超音波特性）を有する材料であるか、又は該ハウンスフィールド数を有する材料で充たされる。適切に寸法取りされた該デバイスが軟組織に囲まれた被切除腔内に置かれると、該デバイスは該腔に該予め決められた形状へと適合させる。該移植可能なデバイスは、該予め決められた形状に対応する組織の境界が決定されるよう、軟組織の密度より小さい該デバイスの内部密度のために更に画像形成可能である。

或る実施例では、該移植可能なデバイスの本体は該インプラントの中央部から発する複数のアームを有する。該アームは、なお漿液に端部キャップ間を通過させながら、該腔の望ましい形状を保持するよう該腔の周りの組織に接触する端部キャップを有する。該端部キャップは或る実施例では、該キャップのそれぞれのアームと一体に形成される一方、他の実施例では、該端部キャップは該キャップのそれぞれのアームに取り付けられる。或る実施例は又長さが調整可能な少なくとも１つのアームを有する。

他の実施例では、該移植可能なデバイスの本体は６本の直交式に配置されたアームを備え、各アームは単部キャップを有する。

もう１つの実施例では、画像形成される手段が約５０より下のハウンスフィールド数を有する材料で該インプラントを製造することにより提供されてもよい。

他の実施例は約−１４０と５０の間のハウンスフィールド数を有する材料で該インプラントを製造することにより画像形成される手段を提供する。

更に進んだ実施例では、本発明の第１及び第２の側面に関してインプラント及び移植されたデバイス用に上記で論じた実施例の各々が、本発明のこの側面の本体を有する移植可能なデバイスにも適用されてもよい。

本発明の第４の側面では、鏡部内の腫瘤切除腔を識別する方法が提供される。該方法は腫瘤切除を行う過程と、次いで該腔内に生体吸収可能なデバイスを置く過程を有する。該生体吸収可能なデバイスは、その中央部から発する直交アームを有し、各アームは放射線不透過性で、方向的に配向させる要素をその周辺に有する。該デバイスは周辺マーキング要素の位置に相関する特殊な解剖学的配向で該腔内に置かれる。更に、該デバイスは該腫瘤切除腔壁が該周辺マーキング要素を部分的に被包化することを可能にする。該腫瘤切除腔は次いで閉じられる。

もう１つの実施例では、該方法は、病理学が更に進んだ切除のニーヅを示す時、再切除をガイドするよう該生体吸収デバイスを使う過程を有する。

更に進んだ実施例では、本発明の第１、第２及び第３の側面と連携する本体を有するインプラント、移植されたデバイス、及び移植可能なデバイスについて上記で論じた実施例の各々は、本発明のこの側面の生体吸収デバイスにも適用されてよい。

本発明は附属図面と連携して行われる下記詳細説明から充分に理解されよう。
本発明の移植可能なデバイスを図解する。 従来技術で公知の治療用線の狙い定め動作及び投与を図解する。 ２つの半体を有する本発明の移植可能なデバイスを図解する。 ２つの半体を有する本発明の実施例を図解する。 ２つの半体を有する本発明の更に進んだ実施例を図解する。 ２つの半体を有する本発明の更に進んだ実施例を図解する。 ２つの半体を有する本発明の更に進んだ実施例を図解する。 ２つの半体を有する本発明の更に進んだ実施例を図解する。 従来技術で公知の軟組織内で切除された腫瘍腔を図解する。 本発明の治療線の投与を図解する。 ２つの半体を有する本発明の更に進んだ実施例を図解する。 ２つの半体を有する本発明の２つの更に進んだ実施例を図解する。 移植された造形用標的デバイスを有する放射線写真を示し、移植されたデバイスの周りに治療マージンが示されている。 図１１の移植デバイスプラスマージンで交差する画像ガイドされた放射線治療ビームを示す。 インプラントの中央部から延び直交する半径方向アームを有するマーカーデバイスの追加の実施例を示す。 インプラントの中央部から延び直交する半径方向アームを有するマーカーデバイスの追加の実施例を示し、そこでは各アームの長さが非対称腔用に調整されている。

ここで説明される本発明は、治療されるべき組織の領域への外部ビーム放射線のより精確な狙い定めを可能にする移植可能なデバイスを使用する。該デバイスは再生可能に造形された３次元標的を提供するが、該標的は放射線療法の治療ビームを狙われた組織上、例えば、被切除腫瘍腔を囲む組織上、に直接焦点合わせするよう使われる。腫瘍切除の時に移植され、除去するための第２手順を要しない該デバイスは吸収可能な材料で形成される（該材料は患者身体内の原位置で溶解する）。

１実施例では、本発明は、少なくとも１つの一体型の放射線写真（又は超音波型又はＭＲＩ式）可視化（狙い定め）特性を有する生体吸収外科インプラント１０（図１では球形形状で図解される）を備える。該デバイスは直径で５ｍｍから直径で５ｃｍに及ぶ寸法を有してもよい（応用に依って他の寸法も可能である）。好ましくは、該インプラント１０は、球、楕円体、平行六面体（例えば長方形ボックス）の様な容易で簡単な治療ビームプロフアイルを実現出来る予め決められた形状を有する。この仕方で、該インプラントは可視化され、その輪郭（かくして、治療される標的組織の輪郭、被切除腫瘍を囲む典型的なマージナルな領域）は容易に決定可能である。次いで治療は該標的組織へ適用される。該インプラントの寸法及び形状は最も普通の切除腔寸法及び形状に対応して変えられてもよい。該デバイスは配置前にはその予め決められた形状であってもよく、或いは機械的操作
時又は移植後にその形状を取ってもよい（例えば、該デバイスは空気又は流体に接触すると該空気又は流体を吸い、その意図された形状に戻るよう、空にされていてもよい）。

該インプラント１０は下記のキーとなる特徴の１つ以上を有してもよい：
１）該デバイスにより排出された組織／腔領域の集積化された狙い定め用の特徴（放射線写真、磁気共鳴又は超音波可視化を可能にする）；
２）各々が移植時比較的固定した形状を有する多数サイズのインプラント
３）指定される又は望ましい時間後の生体吸収
４）アイソセンター及び／又は周辺境界画像形成能力
５）該デバイス／インプラントは、腫瘍の外科切除時に、又は生検及び／又は手術に続く或る時間に於ける最小侵襲性手順として、挿入されてもよい。

移植される狙い定めデバイス１０が放射線写真（メガボルト及び／又はキロボルトのｘ線）、超音波機器、及び核磁気共鳴画像形成機器上で視認可能であることが重要である。図２は如何にこの画像形成能力が重要かを図解する。左図では２つの電子ビームは腫瘤切除腔とそのマージン上に適切に狙い定められている。右図では、その標的として皮膚瘢痕のみを使う一つの電子ビームは該腔及びそのマージンの多くを外している。左図の精確な狙い定めは、全てのフラクション用に該標的を可視化出来て、標的が電子ビーム束により適切にカバーされたことを確かめるためにビーム（又は標的位置）を調整出来た結果である。右図の不正確な狙い定めは、標的の輪郭を画くために移動可能又は変形可能な解剖学的ランドマーク（例えば、手術用クリップ又は腫瘤切除瘢痕）を使った結果である。

照射されるべき組織の狙い定めが不精確な１つの理由は標的組織領域の３次元容積を適切に規定する１つ又は２つの点（例えば、基準マーカー）を得る能力を欠くことである。骨による解剖学的ランドマーク及び皮膚面上に置かれるマーカー又はインクマークの場合に於けるように、標的を規定するため使われるマーカーが標的組織から遠い場所に配置される時、不精確な狙い定めは次善の策となる。

放射線写真のマーキングを提供する多数の方法、デバイス及び材料が公知であるが、好ましい実施例では、インプラント１０は、各画像形成様式での可視化を実現するために放射線写真での、そして或る場合は、超音波でのコントラストを提供する“負のコントラスト”（軟組織の値より低い密度、もっと精確にはハウンスフィールド数値）を有してもよい。超音波可視化も又、該デバイスの内部又は外部が該デバイスを囲む組織又は腔境界の反響特性と異なる反響特性を有する時、達成される。他の特性がこれら又は他の画像形成様式用で有利であるかも知れない。ｘ線及び核磁気共鳴画像形成用に視認可能で、かつ両立性のある、例えばステンレス鋼、チタニウムマーカー又は他の高密度材料又は金属が、向上した狙い定め能力用に、該デバイスのアイソセンター又は種々の周辺領域に置かれてもよい。オンボードの画像形成システムが標的を“見ること”を可能にする物理特性を有するデバイスを作ることは、最適狙い定め動作を保証するように患者を位置付け直す及び／又は治療ビームを変える手段を提供する。この狙い定め動作は患者に投与される各フラクションで使われてもよい。

該インプラント１０は、非再吸収性である該インプラントの少なくとも或る部分を有する他の構成も望ましくはあるが、完全に生体吸収可能であるのが好ましい。１例は１つ以上の無線トランスポンダーの組み入れであるが、該トランスポンダーは該トランスポンダーの３次元位置（リニアックの基準枠内の）に関して解釈され得る無線信号を提供する。カリプソメディカルビーコントランスポンダー（Ｃａｌｙｐｓｏ Ｍｅｄｉｃａｌ’ｓ Ｂｅａｃｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｎｄｅｒ^TM）は狙い定め目的用の位置測定データを提供する移植可能なトランスポンダーである。該カリプソトランスポンダーは基準マーカーであり、該マーカーの位置は画像形成よりも無線信号３角測量で確立される（すなわち、画像
形成は全く行われない）。かくして、該トランスポンダー自身は画像ガイドされる位置測定デバイスではない。望ましい画像形成能力を達成するよう生体吸収性材料を変える数多くの方法がある。１つの方法は再吸収材料内に空気又はガスポケット、泡又は他の空虚を組み入れることである。もう１つの方法は該インプラントを中空にして、望ましい負のコントラストを提供する空気又はもう１つの材料で充たすことである。

この様なインプラントを作るため使われてもよい種々の材料は、ポリグリコール酸｛ピージーエイ（ＰＧＡ）、例えば、デクソン（Ｄｅｘｏｎ）、デービスアンドジェック（Ｄａｖｉｓ ＆ Ｇｅｃｋ）｝；ポリグラクチン材料｛ビクリル（Ｖｉｃｒｙｌ）、エチコン（Ｅｔｈｉｃｏｎ）｝；ポリグリカプロン｛モノクリル（Ｍｏｎｏｃｒｙｌ）、エチコン｝；及び合成吸収ラクトマー９−１｛ポリソーブ（Ｐｏｌｙｓｏｒｂ）、ユナイテッドステーツサージカルコーポレーション（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｓｕｒｇｉｃａｌ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）｝の様な公知の生体吸収材料を含む。他の材料はポリ乳酸｛ピーエルエルエイ（ＰＬＬＡ）｝、及びピーエルエルエイ／ピージーエイブレンドの様な成型可能な生体吸収材料を含む。これらのブレンドはカプロラクトン、デーエルラクチド、エルラクチド、グリコリド及びそれらの種々のコーポリマー又はブレンドを含む。本発明に利用され得る他の発泡材料は、それらに限定されないが、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン及びフィブリンの様なタンパク質、最も好ましくはコラーゲンと、硫酸ヘパラン、硫酸コンドロイチン、ヒアルロン酸及びデルマタン硫酸の様な高分子量多糖類を含む。前記材料の何れの混合物も又必要により使用されてもよい。該材料は、その後実質的に又は完全に再吸収される種々の時間長さ後の劣化率を制御するために橋かけ結合、表面模様化により変性されるか、又は相互にブレンドされてもよい。

１つの好ましい実施例では、該デバイスは多層の生体吸収材料を有する。例えば、略球形のデバイスのコアは、コラーゲンで充たされており（該デバイスの多くの物理的な形の１つで）そしてビクリル又はモナクリルの様な他の、もっと堅いか又はもっと弾性のある生体吸収材料の層により囲まれている。該ビクリル又はモナクリル材料はシート又は糸として作られてもよい。代わりに、外層は成型されたピーエルエルエイ又はピーエルエルエイ／ピージーエイブレンド製の連続したシェル又は不連続的な（例えば、測地線型の）構造体であってもよい。この堅い材料の層は特定形状（例えば、球）を保持するよう該デバイスの材料強度をもたらし、オプションの内部生体吸収材料（例えば、コラーゲン）はフィラーとして役立ってもよい。外側材料は全体的再吸収速度を支配し、一時的非透過膜として半透過膜を有してもよい。

或る実施例では、インプラントを形成するため使われる材料は該材料のハウンスフィールド数（ここでは“Ｈ数”とも呼ばれる）により特徴付けられてもよい。該ハウンスフィールドユニット尺度は、標準の温度及び気圧に於ける空気の電磁波不透過度が−１０００のハウンスフィールド数を有すると規定される時、標準圧力及び温度に於ける蒸留水の電磁波不透過度がゼロのハウンスフィールド数を有するよう規定される測定値に対する元の線形減衰係数測定値の線形変換である。線形減衰係数μＸを有する材料Ｘについて、対応するＨＵ値は従って下記により与えられ

ここで

は水の線形減衰係数である。かくして、１ハウンスフィールドユニットの変化は、空気の
減衰係数がゼロに近いので、水の減衰係数の０．１％の変化を表す。普通の物質のハウンスフィールド数は下表に示す値を有する。

小腺、脂肪及び繊維組織を有する胸部組織は一般的に−１４０から５０の範囲内にあるＨ数の範囲を有する。繊維及び小腺の組織は典型的にこの範囲の上端にある。

インプラント自身の構造体がＸ線可視化用に負のコントラスト画像形成の特徴を提供する１実施例では、デバイス１０内のインプラント材料のハウンスフィールド数は＋５０より小さくあるべきである。該材料は隣接軟組織（例えば胸部組織）のハウンスフィールド数より実質的に低い（約−１４０以下）、僅かに低い（約０と５０の間）又は中程度に低く（約−１４０と０の間）てもよい。又、ＫＶ又はＭＶのｘ線上の可視性を高めるために軟組織の密度より高い密度を有する材料製の部分を有するインプラントを作ることも望ましい。該密度は臨床的に可成り妥協した標的境界を画かせる又は臨床的に可成りの量を投与される線量を変える程に高くあるべきではない。これらの高いＨ数の実施例については、該高いＨ数の材料が該デバイス中に均一に広がる必要はない。寧ろ、該デバイスの外側面の部分が高いＨ数（コントラスト）を有し、内側面は低いＨ数を有してもよい。例えば、球体又は楕円体の実施例では、最外の２、３ｍｍの材料はｘ線視認可能な媒体｛例えば、硫酸バリウム、イオヘキソル（Ｉｏｈｅｘｏｌ^TM）、オムニペーク（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ^TM）又は他の生体吸収高密度物質｝で含浸され、一方このシェルの内部では該デバイスは低ハウンスフィールド数（周囲組織より低い）の何等かの生体吸収材料製であってもよい。

胸部組織の或る治療に有用な１実施例では、マーカーデバイスが約６０から１００の範囲のハウンスフィールド数を有するのが望ましい（約は、この場合、１０ユニット内を意味する）。電子及び陽子ビーム治療用には、ビームの過大又は過小減衰を避けるために（該過大又は過小減衰に対し用意された補償法がない）、該デバイスが胸部及び筋肉組織と同様な減衰特性を有することが助けになる。この範囲内のハウンスフィールド数は、画像形成可能であるよう胸部組織と充分区別されるが、治療器具用には“普通の”範囲内にある。

インプラント１０用材料は固定した、予め決められた形状を原位置で提供するのに充分に堅くあるべきである。固定した、予め決められた形状は、該形状が狙い定め用に標準的形状を提供する点で重要な利点である。変型する組織（例えば、胸部及び肺）内では、周囲手術マージンを特定形状（例えば、球形、楕円体）に再モデル化するインプラントの能力は臨床的標的容積及び計画標的容積（すなわち、放射線療法用標的）がこの形状を取ることも可能にする。切除された乳ガンの場合（例えば腫瘤切除）、該切除腔は比較的不規則な形状を有することが多く、該形状は日毎に、そして呼吸サイクルの異なる部分中でさえも変わる。又、該腔は放射療法が投与される期間（例えば、日又は週）に亘り成長又は
収縮し得る。治療の毎日に同じ形状の標的容積を有することは常に該標的を打つ確率を高め、“地理的な外れ”の機会を減ずる。球の様な簡単な形状は、治療計画的立場（線量計画ソフトウエアを介して）のみならず線量投与の立場（多数リーフコリメーター又は補償器を介して）の、両者からリニアックの様なデバイスが形作るのに最も容易な形状の１つである。かくして、治療場の形作りは医師又は臨床医が計画し、実施するのに実質的により容易で、より速くなる。望ましい形状は外面（複数を含む）が凹であるよりも凸である形状である。これらの形状の凸の性質は、隣接構造体への望まない線量を最小化しながら、彼等が適当な線量を投与し易くする。

インプラントの寸法は１−６ｃｍの直径範囲内であるのが最も好ましい（長軸の直径）。患者の解剖的構造及び標的の解剖的位置によっては他の寸法が好ましい。胸部用には、２−５ｃｍの直径範囲が好ましい。

インプラントは体内では比較的堅い構成を取るべきである。これは該インプラントが周囲組織を該インプラントの形状へ良く適合させることを可能にする。又、堅さは、インプラントの形状が各放射治療フラクションの間同じに留まる点で有利である。該インプラントが再吸収されるまで完全に堅いことは必ずしも要しない。或る実施例では、該インプラントは弾性的に変型可能であってもよく、すなわち穏当な外部圧縮又は引っ張り力下で変型するが、該外部印加力が解除されると、少なくとも部分的にその望ましい形状へ戻ってもよい。例えば、該胸部インプラントは、患者がブラを付ける又はうつむいた時卵型形状へ変型する（例えば、テニスボ−ルが２本の手の間で加圧される）、しかし該ブラが除かれそして患者が仰向けの時球形へ戻る。ここで使われる時、用語“実質的に堅い”は、該インプラントが、小さい切開部を通して移植を提供し、そして／又は患者用に快適さを増やすか又は最小の組織損傷又は壊死を提供する目的で或る程度の伸展性と快適性を許容しながら、腫瘍切除腔を囲む組織へ望ましい形状を再生可能に提供する好ましい状況を呼ぶ。

生体吸収インプラント用の再吸収の最も望ましい速度は特定の応用及び解剖位置に依る。多くの場合、該インプラントは放射線療法が完了するまでその寸法、形状そして画像形成能力を保持することが望ましい。放射線療法の経験者はこれが広い範囲の期間に及ぶことを悟る。速く放射線療法へ移り、過小にフラクション化した（加速された）放射線療法を受ける患者用には、該再吸収は移植後３週間程に早期にスタートする。他の人用では、該放射線治療は手術後数ヶ月間はスタートせず（例えば、化学療法摂生のために）、放射線治療は７週間続き、かくして６ケ月程の長さの間完全に機能した侭のインプラントを要する。放射線療法が使われない様な他の場合にも、吸収時間は同じく２−４週間である。

該再吸収速度は生体吸収材料を作るため使われる製造技術により制御されてもよい。代わりに、内側材料は身体流体又は組織と接すると、可成り速く再吸収される物質であるが、もっとゆっくり再吸収される（かくしてインプラント吸収速度を支配する）外側領域により囲まれてもよい。種々の構成及び材料が、引用によりここに組み込まれる特許文献５で説明されている。生体吸収速度は又組織の内方成長が起こる速度により指示されてもよい。

再吸収速度に関係なく、生体吸収性のデバイスを有することは、該デバイスが、患者から該デバイスを除去する第２医学手順のニーヅを除く点で有利である。

該インプラントは、腫瘍切除が完了したが、手術の切開創傷を閉鎖する前に、挿入される。もしこの仕方で移植されるなら、本発明の１実施例は、外科医が移植の前に何等かの仕方でインプラントを変えるニーヅ無しに、望ましい寸法及び形状を有する事前形成済みの生体吸収インプラントになる。代わって、該インプラントは、大抵の手術室で容易に利
用可能な手術器具（例えば、鋏）を使って外科医により、又は該インプラントと共に供給される特殊工具（例えば、該インプラントが寸法直しされる時該インプラントの縁を丸める半球形切削ツール）により、寸法及び形状が調整可能であってもよい。他の実施例では、該インプラントはツールの使用無しで寸法及び／又は形状を手動で変えられてもよい（例えば、入れ子式結合体）。

図３は中空の生体吸収インプラント２０が第１片２２及び第２片２４で提供される本発明の好ましい実施例を図解する。図４Ａは図３のインプラントを組立分解図で示し、一方、図４Ｂ及び４Ｃは該インプラントを断面図で図解する。これらの図で、各半体２２、２４は中空であること、そして各々が、該半体を整合し、該インプラントを併せて保持するのに役立つ一連のポスト２８と補足的凹部３０を有することが見られる。又、柔軟で伸展性の生体吸収性Ｏリング２６が、流体密閉シールを創るために該２つの嵌合する赤道の間に提供される。これは該中空インプラント内部の空気が狙い定め用に使われる時、特に有利である。この実施例で、該インプラントは球形であり、これはこの場合は必要なことではないが、該２つの半体は実質的に同一である。

図４Ｄ、４Ｅ、そして４Ｆ（Ｏリング２６無しの組立分解図）は更に、各インプラントの半体２２、２４上の中央ポスト３２上に設置された生体吸収チューブ３６を有するインプラント２０を図解する。チューブ３６は２つの半分を一緒に保持するのを助けるが、該チューブは画像形成要素３８をサポートするために使われてもよい。この場合、画像形成要素３８は手術クリップ又は他の移植可能な等級のｘ線視認可能な生体適合性材料である（ステンレス鋼又はチタニウムの様な）。該画像形成要素３８は又該インプラント２０の幾何学的中心に配置されてもよい。この仕方で、該インプラントの形状（この例では与えられた半径の球）を知り、そして該インプラントの幾何学的中心の位置（画像形成要素３８の画像形成された位置から決定可能な）を知ることにより、該インプラント面の位置（そしてかくして該インプラントを囲む組織の面）が決められるか、又は他の測定値で裏付けられてもよい。又中央に配置された画像形成要素は、標的組織の位置の追跡用の有用な項目である、該標的のアイソセンターとして役立つ。別のチューブ３６の代替えとして、一体材料セグメント（示されてない）が、画像形成要素３８が位置する中空の領域を該デバイスの幾何学的中心に創るよう半球の内面から延びてもよい。

インプラント２０は画像形成の目的では該インプラントの中空の内部及び／又は画像形成要素３８に依存するので、該インプラントを形成するため使われる材料は画像形成特性よりも寧ろ製造し易さ（すなわち、引き抜き、インジェクション成型）及び望ましい生体吸収特性で選択されてもよい。好ましい実施例では、ピージーエイ及びピーエルエルエイのブレンド及び／又はコーポリマー及び／又はポリカプロラクトン（シーピーエイ）で形成される。ポリグリコリド又はポリグリコール酸用の頭字語として使われるピージーエイは生体劣化可能で、熱可塑性のポリマー及び最も簡単な線形の脂肪族ポリエステルである。該ピージーエイはグリコール酸からスタートして、重縮合又は開環重合により準備される。ポリグリコリド縫合糸で行われた研究は該材料が２週間後にその強度の半分を、そして４週間後に１００％を失い、該ポリマーは４から６ケ月の時間枠内に生体により完全に再吸収されることを示した。ポリラクチド又はポリ乳酸用の頭字語、ピーエルエルエイはもう１つの生体吸収熱可塑性脂肪族ポリエステルである。ピーエルエイはポリエル（Ｌ）ラクチド、ポリデー（Ｄ）ラクチド及び該２つの、ポリデーエルラクチドと呼ばれるコーポリマーを含む種々の形で存在する。ポリカプロラクトン用の頭字語として使われるシーピーエイは負荷の印加時に延伸性のもう１つの生体吸収ポリマーである。上述の生体吸収ポリマーの全ては相互にブレンドされたり、共重合されてもよく、或いは種々の異なる機械的特性及び吸収速度を達成するため該デバイスの成分として使われてもよい。特に望ましい範囲の機械的特性及び吸収時間を持つ幾つかの材料ブレンドは１００％ピージーエイ、５０／５０モル比のデーエルラクチドとポリグリコリド、そして７０／３０モル比のエ
ルラクチドとシーピーエイを含む。これらの材料は２から４ケ月の吸収時間を達成しながら吸収前には良い強度を有する。これらの材料の商業的に入手可能な形のデータは、引用によりここに組み入れられる本出願の仮版に付置された付録内に含まれる。

これらの材料又はそれらの組み合わせで形成されたインプラントは負のコントラストを有さなくてもよく、移植後該インプラントを囲む軟組織より僅かに高密度でさえあってもよい。上記で注意した様に、インプラント自身の構造材料は、画像形成の目的では原位置で視認可能でなく、従って該インプラント材料の密度への唯一の制限はそれが臨床的に有意な作り事を創らず、又は治療ビームを臨床的に変えない（可成りの減衰又は少ない減衰）ことである。

本発明の更に進んだ実施例が図５Ａから５Ｅで図解される。それらの図で、２つの半体４２、４４を有するインプラント４０が提供される。この実施例で、該２つの半体は該２つの半体上のおねじ４６と雌ねじ４８を使って結合される。又、チューブを位置付けるために中央ポストが提供され、上記実施例で行われた様に画像形成要素を中央に置く。図３で説明されたそれと同様のＯリング（示されてない）が、該２つの半球間の結合部の外部身体流体（例えば、漿液）からのシール作用を向上させるために使われてもよい。

もう１つの実施例が図６Ａから６Ｃで提供される。この実施例で、インプラント６０の各半体６２、６４はバイアスされたクリップ６６を有するが、該クリップはもう１つの半体上の補足的特徴部６８と嵌合する。こ実施例も又上記説明の理由で中央ポスト７０を有する。

なお更に進んだ実施例が図７Ａ及び７Ｂで図解される。この実施例では、インプラント８０の各半分８２、８４は外側マウント８６を有するが、該マウントは該インプラントが組み立てられた時、もう１つの半分上の補足的マウントと整合する。該インプラントを一緒に保持するのを助けるために該整合されたマウント対の１つ以上付近に（又は１つ以上を通して）金属クリップ（示されてない）が置かれてもよい。この様なクリップ又は該マウント自身が画像形成可能な材料を含んでもよい。該インプラントの半体８２、８４は又、例えば上記図４に関連して説明した様な突起８７と凹部８８又は他の整合用特徴部を有してもよい。加えて、中央ポストが上記で述べた理由で他の実施例で示した様に提供されてもよい。

図８Ａ及び８Ｂは、インプラントが組み立てられた時、整合されるインデント９６を有する半体９２、９４を備える更に進んだインプラント９０を図解する。該インデントは、該インプラントの２つの半体を接合するために、外から適用される溶接用ホーン、熱的杭打ちの要素又はシール用デバイス用の空間を許容する。該インデント対の１つ以上で該インプラントを一緒に保持するために外部クリップ（示されてない）が使われてもよい。このインプラントは又、画像形成及び／又は該半体の整合に役立つよう上記で付けられた様に、突起と凹部又は中央ポストを備えてもよい。

これら及び他の悪性疾患を治療するための本発明の方法は、ガン性腫瘍の少なくとも１部分を除去し、図９で図解される切除腔を創るために腫瘍サイトの外科的切除により始まる。図解される様に、組織を除去し、不規則形状の腔１０４を創るために入り口サイト又は切開部１０２が患者１００内に創られる。

腫瘍切除に続いて、図１０で更に図解される様に、（ここで説明した実施例の何れかを使って）本発明のインプラントが腫瘍切除腔１０４内へ置かれる。該配置は、外科医が該デバイスを手術内で配置するよう手術サイト１０２を閉じる前に行われてもよく、或いは代わりに該デバイスは、一旦患者が該手術から充分回復した時挿入されてもよい。後者の
場合、該デバイスの導入用の新しい切開部が創られる。何れの場合も、切除腔１０４を囲む組織を、予め決められた形状で再生可能な様に位置付けるよう好ましく寸法取りされ、構成された該デバイスの表面が該切除組織腔内へ置かれる。

開いた方法による様な、又は少し開いた又は最小侵襲性の手順を使う様な、該インプラントデバイスの挿入に続いて、該インプラントは、組織腔１０４を占め、該デバイスが再吸収される又は生体的に劣化する様な時まで、周囲標的組織１１２を支持する。該移植可能なデバイスが軟組織内の切除された腔内に移植されると、該デバイスは該腔の実質的部分に該インプラントの予め決められた形状へ適合させる。“実質的部分”はこの文脈では、該インプラントの外面の約２５％以上が周囲組織に直接付着することを意味するようここでは使われる。多くの腫瘤切除腔形状の不規則性が与えられると、該インプラントの必ずしも全ての面が周囲組織と直接付着しないであろう。空気又は漿液で充たされた幾らかの空虚部があってもよい。しかしながら、該インプラントが有用な狙い定め用の助けとなるためには、かなりの部分、例えば、インプラント表面の約５０％以上、が接触すべきである。或る実施例では、該インプラントは周囲組織に完全に適合するが、ここで完全に適合とは該インプラントの表面の約９５％以上が周囲組織に直接付着することを意味する。

多くの実施例では、該インプラントはシールされるので、最初の移植後、患者自身の流体は、該インプラント壁が該壁の生体吸収能力のために劣化する時まで、該インプラント内部に貫入しない。該インプラントは充たされてもよく、そして画像形成又は他の目的で、負のコントラスト剤（或る場合は空気で充たされることも含む）で充たされてもよい。

該インプラントデバイス（再び、ここで説明された実施例の何れかを使って）が配置されると、該デバイスは組織腔を囲む標的組織１１２を支持し、組織シフトを減ずる。加えて、該デバイスの表面は標的組織１１２を予め決められた形状内に位置付ける。例えば、図１０に図解した球形インプラントは、組織腔１０４を囲む標的組織１１２を略球形形状に位置付ける。位置付けられた標的組織１１２を用いて、放射線が前に不規則だった組織腔壁にもっと精密に投与されるよう、規定された面が提供される。加えて、該デバイスは組織運動により導入される治療手順の誤差を減じるのを助ける。該インプラントデバイスにより提供される位置付け及び安定化は、放射線線量の実現及びその精度の改善により、放射線療法の有効性を大幅に改善する。その結果は標的組織に放射線を集中させ、周囲健常組織を保存することを助ける治療方法となる。

放射線を投与する前、しかしインプラントデバイスを置いた後に、該デバイスと周囲標的組織１１２は、それらに限定しない例に依れば、ｘ線、超音波、ＭＲＩ、ＣＴスキャン、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、及びそれらの組み合わせを含む、画像形成デバイスで可視化されるのが好ましい。これらの画像形成デバイスは外部放射線療法の計画で役立つよう、該インプラントデバイス及び周囲標的組織１１２の絵を提供する。可視化で役立つために、該デバイスは該デバイス表面を位置測定するため上記で説明した技術の何れを使ってもよい。かくして、該デバイスは、放射線療法ビームを受けるのにより順応的な標的形状（不規則な腔に比較して）に該腔を形作る。該デバイスは次いで治療の各フラクションの直前に、患者の狙った組織のもっと精密な再位置付け用の標的を提供する。最後に、該デバイスは、ビームが該標的と共に動くか、又は該標的がビーム路の外へ出る又はビーム路内へ戻る時、ビームがオンとオフに切り替えられるよう、該標的容積の運動の実時間追跡する手段を提供してもよい。

好ましい実施例では、画像形成様式は、周囲軟組織より低い密度又は低いハウンスフィールド数を有する空気又は何等かの他の材料で充たされた中空内部を備える該インプラントデバイスを利用する。上記説明の様に、該インプラントのこの部分は、該部分が放射線学的画像形成を介して容易に画像形成可能であるように、約４０以下のハウンスフィール
ド数を有する。加えて、該画像形成様式は、該インプラントの表面、かくして該標的組織１１２の内面、を精密に位置測定するために予め決められた形状と寸法を有する該インプラントに依存する。

３次元適合放射線療法｛３デーシーアールテー（ＤＣＲＴ）｝及びアイエムアールテー｛ＩＭＲＴ｝の様な外部放射線療法の場合、該画像形成手順は残留組織マージンのマップを提供し、放射線線量決定用に組織を狙い定めすることに役立つ。該放射線ビームは次いで該標的組織へ非常に精密な放射線線量を投与するよう適合される。切除腔を囲む組織を位置付ける該インプラントデバイスを有するので、（身体内で）標的組織がシフトする、かくして計画標的容積｛ピーテーブイ（ＰＴＶ）｝を外し、健常な組織を不必要に損傷する計画放射線を有する危険は少ない。

或る治療養生法は日の又は週のコースに亘る反復放射線線量投与を要し、該デバイスはそれらの場合、被切除組織腔を囲む組織を繰り返し位置付けるため使われる。これらの過程は治療養生法のコースに亘り必要な様に繰り返されてもよい。好ましくは、移植されたデバイスが、該治療のコースを通して、介入無しに、すなわち除去又はその構成を変えるアクション無しに、位置的に留まるのがよい。

本発明のもう１つの実施例は、治療室内の座標システムの原点に対する該デバイスの空間位置についての実時間、無線情報を提供する基準マーカーを組み入れる（例えば、放射線投与デバイスのアイソセンター又は放射線ビームソース位置）。該空間位置データは標的容積位置の誤差を修正するため使われてもよい。例えば、治療用診療台上の患者身体の位置の調整及び／又は放射線療法用ビームの形状及び方向の変更により、変わったピーテーブイ位置を修正する。好ましくは、実時間の、無線フィードバックが放射線の各フラクションの投与の前に位置付け誤差の修正を可能にするのがよい。又基準マーカーはユーザーにもっと精密なピーテーブイ位置を提供し、それにより該ピーテーブイ内でより大きな普通組織を残し、より少ない普通組織のマージンを可能にする。好ましくは、該基準マーカーとそれらの検出システムは放射線写真式（例えば蛍光透視法式に）に画像形成される放射線不透過性マーカーであるか、又はそれらの位置を受信器システムへ合図するトランスポンダーであるのがよい。例示的な基準マーカーはワシントン州、シアトルのカリプソメディカルテクノロジー（Ｃａｌｙｐｓｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
ｏｆ Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈ．）により製作されるビーコントランスポンダー（Ｂｅａｃｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｎｄｅｒ）である。

該デバイス上での基準マーカーの位置付けは他のこの様なマーカーの配置（例えば、腫瘍内への配置）を上回る利点を提供する。例えば、既知の形状を有する該デバイス上の既知の位置の中又は上に基準マーカーを置くことにより、インプラント表面の位置は精密に決定される。加えて、該デバイスの外部又は境界線に位置付けられたマーカーは周囲標的組織（該ピーテーブイとして既知の）の輪郭を画くため使用されてもよい。該デバイス上に位置付けられたマーカーを有する追加的利点として、該マーカー用に別の挿入過程を要しない。ここで図解される特定の実施例では、チタニウムクリップの様な画像形成可能な要素が、この種の表面決定での助けとして該デバイスの幾何学的中心に配置されてもよい。

又、画像形成可能な要素は該デバイスの表面内又は該表面の近くの他の場所に置かれてもよい。例えば、インプラント１４０は図１１ＡからＥで示す様に極領域１４２に、又は赤道位置１４４に沿って見出される様な画像形成可能な要素を含んでもよい。該極領域１４２は、前に説明したチタニウムクリップ又は他の無線式に視認可能なマーカーが中に配置される中空領域から成ってもよい。境界線又は赤道位置１４４は孔１４６を通されたチタニウム線（例えば示されてない、ホッグリング、剪断ピン、又はコッターピン、）を有
してもよく、該線は該デバイスが移植時間中外力に曝される時、該２つの半球が確実に一緒に保持されて保たれるのを助ける。該画像形成可能な要素は、該デバイスの配向を画くために相互に異なるよう形作りされるか、又は寸法取りされてもよい。例えば、該極のマーカーは短い長さであり、一方、周辺要素はより長い長さであるか、又は種々の形状であってもよい（例えば、種々の寸法の円形チタニウム線）。もし該デバイスの配向が画像形成を介して検出可能であるなら、治療用の標的容積をもっと精密に誂えるよう臨床医をガイドするのを助けるため該デバイスが使われてもよい。更に、該デバイスが上記説明の様に周囲組織と異なるハウンスフィールド数を有する材料で形成されている場合は、特に、該極及び境界線特徴部自身は、追加の狙い定め要素無しに、該デバイスの配向を決めるために使われてもよい。

追加の代替え実施例では、狙い用デバイス１６０は、図１２ＡからＥで示す様に、該デバイスの外面上に提供される多数の突起１６２を有する。該突起は該デバイスが移植された後該デバイスの配向を保存するのに役立つ。その目的で、該突起１６２は、周囲組織内での回転及び移動を最小化するよう周囲組織内に鈍器状に貫入する。該デバイスの回転及び移動を最小化するため該デバイスの模様付き表面が使われてもよい。該模様付き面は、胸部インプラントが該胸部内で該インプラントの移動を最小化するため模様付けされる仕方と同様な仕方で移動を最小化するため組織の内部成長を促進する。該デバイスの外面の模様付けのもう１つの利点はそれがスムーズな面付きデバイスに比してインプラントの吸収速度を加速することである。

表面突起１６２に加えて、デバイス１６０は該デバイスの半球を一緒に保持するのに役立ち、画像形成可能な要素を保持し、そして／又は画像形成可能な要素として作用する赤道特徴部１４４を有する。好ましい実施例では、狙い定め用デバイス１６０は少なくとも４つの突起を有する。該突起は種々の形状を取ってもよく、１つの好ましい実施例では、約２及び５ｍｍの間の長さを有する円錐状又は円錐台状である。更に、突起１６２は又デバイス１６０の配向の決定に役立つ画像形成可能な要素を保持するよう構成されてもよい。

追加の特徴として、デバイス１８０は、狙い用デバイス１６０と同様に、図１２Ｆ及び１２Ｇで示す様に、該デバイスの直接の可視的配向を提供するために文字でマーク付けされてもよい。この実施例では、該デバイスの面は、前方用に浮き出し文字Ａ、後方用にＰ、中間用にＭそして側方用にＬを有して浮き彫りにされて、又は成型されている。使用時、外科医は腫瘤切除を行った後該デバイスを移植し、患者の配向にマッチする特定配向で該デバイスを置く。病理研究後、追加の切除が必要なら、外科医は除去されるべき追加組織の精確な位置をガイドするために組織位置の補完的指示部として該移植されたデバイスを使ってもよい。例えば、もし病理研究が該腫瘤切除標本の側方前部部分に汚染マージンを見出すなら、該外科医は切除されるべき腫瘤切除腔の組織の側方前部位置を確かめるために該文字マーキング付き被移植デバイスを使用してもよい。

該デバイスの面上の文字は外科医により直接見られてもよい。しかし加えて、該デバイス上の領域マーカーは放射線写真式に視認可能な手段により該デバイスの前方、後方、中間又は側方部分を説明するため使われてもよい。種々の寸法の無線式に視認可能なマーカーは種々の位置に置かれてもよい（例えば、該デバイスの上部領域の短いマーカー、下部領域の長いマーカー、側方領域の幅広マーカーそして中部領域の狭いマーカー）。これらのマーカーで、臨床医は、もし望むなら、該デバイスの周辺の関心のある特定領域へ線量投与（減じた線量、又は高めた線量）をガイドするよう該デバイスを使ってもよい。

図１３及び１４は移植された、ここで説明された様なデバイスの放射線写真を示す。図１３では、放射線写真は移植された造形標的デバイスと該移植されたデバイスの周りの治
療マージンと示す。図１４では、図１３の移植されたデバイスとマージンのところで交差する、画像ガイドされた放射線療法ビームが示される。

図１５Ａから１５Ｋはマーカーデバイスの追加の実施例を示す。図１５Ａ及び１５Ｂ（そこでは図１５Ａのデバイスの内部的特徴部がゴースト化されて示される）では、マーカーデバイス２１０は該デバイスの中央部２１４から発する６つの直交するテーパー付きアーム２１２から成り、そこでは各アームはｘ−ｙ−ｚ軸に沿う方向を画いている。該アーム２１２は非対称に造形されているか、又はマーキング位置及び／又は配向で、使用のためにそれらを非対称にさせる特徴部を有する。例えば、デバイス２１０は或る該アーム上に球形端部２１６を有するが、該端部は患者に対する既知の配向で該デバイスを位置付けるために使われる。例えば、大きい球形端部２１８は上部位置を識別するため使われ、小さい球形端部２２０は該デバイスの前部位置を識別するため使われる。規則的な腔（例えば略球形である）又は不規則な腔（例えば異なる長さの長軸及び短軸）の中へ密接に嵌合するために、個別のアーム／結合体が等長又は非等長であることが望ましい。他の実施例はツール又は手動操作を用いて長さ又は（外端部の）表面積を調整されるアーム又は結合体を有してもよい。

図解される少なくとも幾つかのアーム、及び各アームの周辺には、チタニウム手術用クリップの様な放射線不透過性のマーカーがある（該クリップを取り付ける位置は要素２２２として図解される）。該クリップは１つの周辺領域をもう１つから区別するために開いた形状及び閉じた形状であってもよい。該クリップの特定の配向、該クリップの寸法又は特定のアーム上に提供されるクリップ数も、該クリップを、そしてかくして該アームを相互に区別するため使われてもよく、それにより画像形成時配向を決定するため使われるもう１つの種類の非対称性を提供する。使用時、該デバイスは腫瘤切除時に腫瘤切除腔内に置かれる。

図１５Ｃ−Ｋでは、該マーカーデバイスは、Ａ（前方）、Ｐ（後方）、Ｓ（上方）、Ｉ（下方）、Ｍ（中間）、Ｌ（側方又は左）、そしてＲ（右）の様な、文字の形２２４に形成された放射線不透過性の線を有してもよい。図１５Ｃ及びＤでは、各アーム２１２は球２１６を備え、該球の各々は方向又は配向を示す画像形成可能な文字を有する。該全アームより少ない数のアームが球及び／又は文字を有し得ること、そして上記説明の非対称性を含む他の種類の非対称性が該文字の図解された使用法と組み合わされ得ること、が認識されるべきである。（腫瘍切除時の際）手術時に該デバイスを置くことにより、外科医は適当な配向での配置を視覚で確認することが出来るが、それは種々の要素が解剖用配向に関係するマーカーでラベル付けされているからである。かくして、“上部”とラベル付けされたデバイスの部分は腫瘤切除腔の最も頭方向の部分を意味する仕方で置かれるだろう。該部分の種々の形の各々で、該デバイスは、該部分の位置を保持するよう動く及び／又は回転する能力を限定する要素を有する。これらの要素が半径方向に突出するアームの形又は回転を妨げる他の形を取ってもよいのは、配置後、該腫瘤切除腔が該突出部を包むことを可能にしていることに依っている。腔内でインプラントを固定する容易な手段を提供するために、縫合糸取り付け点も該アーム／結合体内に含まれてもよい。

図１５ＥからＫで見られる様に、マーカーデバイス２１０の周辺要素（この場合、マーカー文字２２４を有する）は平坦な２２８（図１５Ｈ−Ｋ）又はカーブした２２６（図１５Ｅ−Ｇ）円形キャップを有し、該キャップは腔壁に対し半径方向支持を提供するが、なお回転に抵抗するために該要素の周りで腔壁の部分的な被包化を可能にする。該要素のこの被包化は該デバイスが腫瘤切除腔内に最初に置かれた時始まる。腔壁と腔の内部の間の流体流通はこれらの多数アーム構成で可能とされる。該被包化は、該腔が続く手術後の週及び月に亘り収縮する期間に亘り続く。該平坦な又はカーブしたキャップは回転を妨げるが、該腫瘤切除腔のマージンで該マーカーの確実な位置付けを提供する。加えて、多数アーム実施例の開いた構造は漿液の自由な形成と再吸収を許容する。上記背景で詳述した様に、バルーン及び放射線の使用に面する１つの問題は執拗な漿液の発生である。図１５の実施例はそれらの問題を緩和する。

図１５Ｋは該マーカーデバイスの２１０の更に進んだ実施例を図解するが、該実施例では２つの画像形成可能なリング２３０が１つ以上のアーム２１２に沿った予め決められた位置に置かれる。図解される様に、該リング２３０は該デバイス２１０の中央部から等距離の位置の相対するアーム上に置かれる。この構成は該デバイスの全体位置の容易な決定を可能にする。該デバイス２１０の位置か又は配向の何れかをマークするためにどんな数のリングが望まれる様に使われてもよい。図解される様に、該リングはチタニウムを含むが、充分に画像形成可能な他の材料が使われてもよく、該リングはアーム２１２自身の材料の中に集積化されても、されなくてもよい。

図１５Ｌ−Ｎはマーカーデバイス２１０のなおもう１つの実施例を図解するが、該実施例ではクリップ取り付け位置２２２はカーブした円形キャップ２２６内に集積化された。当業者は、クリップ保持機構、画像形成可能な文字、そしてカーブした又は平坦なキャップのどんな組み合わせも可能であることを評価するであろう。加えて、図１５Ｌ−Ｎのデバイスは４つの集積化端部キャップと２つだけのモジュール型端部キャップとを有して製造される。この設計は製造の複雑さを減じ、ここで開示した他の実施例に応用されてもよい。この実施例は、該実施例が再吸収される時快適さと安全性を最適化するために、原位置劣化過程中に好ましい破砕ゾーンを提供するよう、アーム２１２に沿ったインデンテーション２３２をも有する。

図１６は多数アームマーカーデバイス２１０の実施例を画くが、該実施例ではアーム２１２の各々は、該デバイスに不規則に形作られた腔を支えさせるために長さが調節されてもよい。示された実施例では、調節可能な長さは各アーム２１２と中央部２１４の間のねじ嵌合により達成される。該デバイスの全体寸法により種々の範囲が達成されてもよいが、図示されたデバイスでは各アームは約１ｃｍだけ長さが調整され得る。当業者は、調整可能な長さのアームがねじ嵌合の他に、例えばコッターピンアタッチメントを有する摺動インターフエースによる等種々の方法で達成されてもよいことを評価するであろう。

不規則な手術腔へ嵌合するための該デバイスの調整は手術サイト外で又は原位置で行われてもよい。外科医は挿入前に該デバイスを概略調整し、一旦該デバイスが原位置に入ると該デバイスを精細に調整するか、又は外科医は該デバイスが該デバイスの最小状態に完全に折り畳まれた時該デバイスを挿入し、そして挿入後腔を充たすよう該デバイスを広げてもよい。

図１６は該マーカーデバイス２１０の製造を簡単化する特徴を図解する。図１６の該デバイスでは、各端部キャップは貫通孔の形のクリップ取り付け位置２２２を有する。各アーム２１２は同様に該アームの遠位の端部に貫通孔を有する。ロッドの形の放射線不透過性のマーカー（例えば、チタニウム、金）が該孔を通して挿入され、該アームと端部キャップを一緒に固定するためにコッターピンとして作用する。この設計は、各アームで異なる長さ、幅、又は密度のマーカーを使用する様な種々の放射線不透過性マーカー間を区別するためにここで説明した方法の何れかと組み合わされてもよい。

マーカーデバイス２１０はマーカーデバイスの他の実施例用に上記で説明したと同じ材料で形成されてもよく、使われる材料は又上記で説明した望ましい画像形成品質を提供してもよい。同様に、マーカーデバイス２１０は上記の他のマーカーデバイス用に説明した主要寸法と同じ又は同様な主要寸法（すなわち、該デバイスの周辺部分に亘る寸法）を有してもよい。

加えて、上記で示されてないが、説明されたマーカーデバイスの各々は、縫合糸を固定する特徴部を、該固定することが望ましい場合に、有してもよい。この様な特徴部は、縫合糸を通すための通過孔をデバイスの部分内に置く（そして上記説明の多数のクリップ保持用特徴部がこの目的に使われてもよく）か、特に縫合糸を取り付ける目的で該デバイス上に１つ以上のループを形成するか、又は上記で図解されるデバイスの外側に付加される何等かのクリップ上に縫合糸保持用特徴部を置く、ことにより提供されてもよい。

上記で述べられたものと同様に、一旦外科医が、上部、前部そして中間及び／又は側方の側面が腫瘤切除腔内で適当に整合されるよう該デバイスを置くと、他の解剖用マーキングはそれに習う。

外科手順に続いて、病理学者は腫瘍標本を分析し、組織のマージン（縁）に腫瘍がないかどうかを決定する。しかしながら、もし該マージンが陽性である（その時の３０−４０％までで起こり得る）なら、該デバイスは外科医が再切除用に適切なマージンを位置特定するのを助ける。現在は、再切除マージンの狙い定めを許容する精密な方法又はデバイスはない。

この狙い定めは放射遠写真的ガイド法（マンモグラフィー、超音波及び／又はＭＲＩ）で行われてもよい。手術サイトが画像形成され、そして可視解剖マーカーが視認可能であり、外科医が再切除を要するマージンを突き止める方法を持つよう、標準的ワイヤ位置測定技術を使って狙い定めされる。再切除を要する該マージンの視認可能な相関を識別することは非常に難しいので、現在の再切除の方法は事実上ランダムなことが多い。該デバイスの再吸収後でも解剖学的指標は恒久的マーカーとして残るから、その範囲は腫瘍再発を綿密にモニターされ得る（腫瘍の８０％は最初の腫瘍と同じ場所で再発する）。上記で述べた使用法は術後の放射線療法のもっと精密な狙い定め用に、使用されつつあるデバイスに追加される。

劣化過程中に、該円形キャップは該デバイスのアームから離れてもよいことは注意されるべきである。しかしながら、該クリップは該キャップ内になお含まれるので、該クリップは、該クリップが単に裸のクリップである場合より、該腫瘤切除腔から移動しそうでない。この仕方で、該クリップは該腫瘤切除腔のサイトに留まりそうであり、外部放射線ビームの狙い定めを助ける利用法を提供する。

外部放射線に加えて、他の治療が本発明の方法を補足してもよい。他の治療は切除腔を囲む組織へ、治療材料、例えば化学療法薬剤、又は放射線増強材料、の供給を含む。代わりに、該治療材料は、移植後に該表面が該治療材料を周囲組織へ溶出するよう、該インプラントデバイスの表面内に組み込まれてもよい。なお更に進んだ実施例では、該治療材料はインプラント表面の一部分上のみに位置付けられてもよい。該インプラントデバイスが生体吸収マトリックス又はスポンジである、更に進んだ実施例では、該治療材料は該マトリックス内に搭載され、該デバイスが吸収されるにつれて解放されてもよい。投与方法に関係なく、該治療材料は、それらに限定されないが、化学療法剤、抗腫瘍性剤、抗新脈管形成剤、免疫調節剤、ホルモン剤、免疫療法剤、抗生物質、放射線増感剤及びそれらの組み合わせを含む。

該インプラントを位置測定する追加の画像形成技術はイーピーアイデーエス（ＥＰＩＤｓ）｛電子侵入門画像形成デバイス（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｐｏｒｔａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ）｝、リニアック搭載ｘ線／蛍光写真画像形成システム、キロボルト及びメガボルトコンピュータトモグラフィー（ＣＴ）、及びキロボルト／メガボルト円錐ビームＣＴ又は他の非放射線写真位置測定システムを含む｛更に進んだ例に依れば、ブラ
イアンラブエイジー（ＢｒａｉｎＬａｂ ＡＧ）により市販される様な外科用ナビゲーションシステム、又はカリプソメディカルテクノロジー（Ｃａｌｙｐｓｏ Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により市販される様な追跡システム｝。サイバーナイフアール（Ｃｙｂｅｒｋｎｉｆｅ^(R)）｛アクラシー社（Ａｃｃｕｒａｙ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）｝による胸部病巣の狙い定めもここに説明された実施例で考慮される。

加えて、下記の更に進んだ治療エネルギーソース（イオン化用放射線だけでなく）が治療用に使われてもよく：
・ｘ線（ＭＶ、ＫＶ）及び高エネルギー電子（エネルギー＞１ＭｅＶ）を用いた治療用の狙い定め用
・エイチアイエフユー（ＨＩＦＵ）
・リゾトリプシー（ｌｉｔｈｏｔｒｉｐｓｙ）
・外部マイクロ波
・イオン化放射の他の指向性電磁波。

提供される特定の例は乳ガンの治療に関するが、ここに説明したデバイスと手順は、美容術が必要である又は必要でない他の解剖サイト用に使われてもよい。

当業者は上記説明の実施例に基づき本発明の更に進んだ特徴と利点を評価するであろう。従って、本発明は、付録の請求項又は究極的に提供された請求項により示されたものを除いて、特定して示され、説明されたものにより限定されるべきでない。ここで引用された全ての刊行物及び参考文献はそれらの全体での引用によりここに明示的に組み入れられ、本発明は上記でそして組み入れられた引用文献内に含まれる特徴の全ての組み合わせ及び部分組み合わせを明示的に含むものである。

Claims (11)

1. インプラント体であって、インプラント体の第１軸を規定する第１部分と、インプラント体の第２軸を規定する第２部分と、インプラント体の第３軸を規定する第３部分とを有し、該第１部分、該第２部分又は該第３部分の少なくとも１つが、ある長さの範囲の間で移動可能であり、手術腔が不規則な寸法を有するとき、インプラント体が該手術腔に適合するように、該第１部分、該第２部分又は該第３部分の少なくとも１つの長さが構成される、該インプラント体と
   該インプラント体に接続された複数のマーカーであって、インプラント体が患者の体に規定された手術腔に埋め込まれたとき、該複数のマーカーのそれぞれのマーカーが、医用画像を介して検知可能であるように構成されている、該複数のマーカーと
   を有する装置。
2. 前記インプラント体が開口構造を有する、請求項１に記載の装置。
3. 前記複数のマーカーが、放射線療法治療用の基準点を提供するように構成されている請求項１または２に記載の装置。
4. 前記複数のマーカーのそれぞれのマーカーが、前記インプラント体の周囲と結合している請求項１から３のいずれか１項に記載の装置。
5. 前記複数のマーカーのそれぞれのマーカーが、前記インプラント体の第１部分、第２部分又は第３部分のうちの１つの末端部分と結合する請求項１から４のいずれか１項に記載の装置。
6. 前記第１部分が前記第２部分及び前記第３部分に対して直交する請求項１から５のいずれか１項に記載の装置。
7. 前記インプラント体が、生体吸収性材料で構成されている請求項１から６のいずれか１項に記載の装置。
8. 前記インプラント体が組織によって少なくとも部分的に被包化されるときに前記複数のマーカーが前記患者に対して実質的にそのままの位置に留まるように、インプラント体が手術腔内に配置されるとき、前記複数のマーカーが患者の組織に隣接するように前記第１部分、前記第２部分及び前記第３部分がそれぞれ構成されている、請求項７に記載の装置。
9. 前記インプラント体が生体吸収されているとき、前記複数のマーカーが患者に対して実質的にそのままの位置に留まるように前記装置が構成されている、請求項７に記載の装置。
10. 前記インプラント体の前記第１部分が生体吸収されているとき、第１のマーカーと第２のマーカーが患者に対して実質的にそのままの位置に留まるように、そして、組織が第１のマーカーと第２のマーカーを被包化する間に第１のマーカーと第２のマーカーが患者に対して実質的にそのままの位置に維持されるように、前記第１部分が構成されている、請求項７に記載の装置。
11. インプラント体が開いた手術腔内に埋め込まれるように構成された、請求項１から６のいずれかに記載の装置。

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