JP6222663B2 - 筋委縮抑制剤 - Google Patents
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Description
また、加齢によっても骨格筋は萎縮することが知られており、そのような加齢性筋萎縮はサルコペニア(加齢性筋肉減弱症)の原因のひとつとされている。
ユビキチンはタンパク質分解のマーカー分子であり、活性化すると標的タンパク質に結合しポリユビキチン化して、タンパク質分解シグナルとなる。ユビキチン−プロテアソームタンパク質分解系では、ユビキチン活性化酵素、ユビキチン結合酵素、及びユビキチンリガーゼの酵素群からなるユビキチン化システムが、標的タンパク質にポリユビキチンを連結し、26Sプロテアソームがポリユビキチンを認識する。ユビキチンリガーゼは、活性化ユビキチンを標的タンパク質に転移・付加させ、26Sプロテアソームによる基質認識の特異性を決定するため、タンパク質分解を規定する律速酵素と考えられている(非特許文献1)。
また、加齢性筋萎縮についても、ユビキチンリガーゼが関与していると考えられている(非特許文献2)。
そのため、ユビキチン−プロテアソームタンパク質分解系を制御すれば筋萎縮を予防・軽減することができると考えられ、特に、ユビキチンリガーゼを阻害することが注目されている。例えば、ユビキチンリガーゼを阻害する、特定の配列を有するオリゴペプチドや大豆グリシニン組成物の加水分解物を、筋萎縮の予防・軽減に用いることが開示されている(特許文献1、2)。
また、魚鱗類由来のコラーゲンを継続して摂取した運動選手において、トレーニングによりつくり上げた体組成(体重、筋重量、脂肪量)が維持されることも報告されている(非特許文献3)。
しかしながら、コラーゲンもしくはゼラチンまたはこれらを加水分解して得られるコラーゲンペプチドが筋萎縮を抑制できることは、これまでに知られていなかった。
本発明はそのような状況に鑑み、筋萎縮の抑制に有効で、安全に摂取しやすい、かつ入手しやすく継続して用いやすい筋萎縮抑制剤を提供することを課題とする。
(1)コラーゲンもしくはゼラチンまたはこれらを加水分解して得られるコラーゲンペプチドを有効成分とする筋萎縮抑制剤。
(2)廃用性筋萎縮に用いるためのものである、(1)に記載の筋萎縮抑制剤。
(3)加齢性筋萎縮に用いるためのものである、(1)に記載の筋萎縮抑制剤。
(4)前記コラーゲン又はゼラチンが魚鱗、魚骨、及び魚皮のいずれかに由来する、(1)〜(3)の何れかに記載の筋萎縮抑制剤。
(5)前記コラーゲンもしくはゼラチンまたはこれらを加水分解して得られるコラーゲンペプチドがユビキチンリガーゼ活性を阻害する、(1)〜(4)の何れかに記載の筋委縮抑制剤。
(6)(1)〜(5)の何れかに記載の筋委縮抑制剤を含有する、筋力低下又は寝たきりの予防及び/又は治療用医薬組成物。
(7)コラーゲンもしくはゼラチンまたはこれらを加水分解して得られるコラーゲンペプチドを有効成分とするユビキチンリガーゼ阻害剤。
(8)前記ユビキチンリガーゼがCbl−bである、(7)に記載のユビキチンリガーゼ阻害剤。
本発明においてコラーゲン又はゼラチンは、ウシ、ブタ、トリ、ヒツジ、鯨等の骨や皮や、魚類の鱗や骨、皮など、いずれから得たものであっても構わない。特に好ましくは、魚鱗、魚骨、及び魚皮から選択される一種以上から得たコラーゲンまたはゼラチンである。このようなコラーゲンもしくはゼラチンまたはこれらを加水分解して得られるコラーゲンペプチドは、ウシやブタ由来のコラーゲン、ゼラチンまたはコラーゲンペプチドに比して、家畜伝染病などの心配がなく安全性が高い点、さらに魚鱗、魚骨の場合は味や臭いを悪くする脂肪分の含有割合が非常に小さい点で、有用性が高い。
本発明の筋萎縮抑制剤の原料となる魚鱗、魚骨、又は魚皮(以降、これらを魚鱗類と記す)を得る魚種としては、特に限定されず、イワシ、サンマ、ティラピア、マダイ、イトヨリダイ、フエフキダイ、ママカリ、サケ、ニシン、コイ、ナマズ、ハモ、クラゲ、ヒトデ、サメ等を使用できるが、鱗中のコラーゲンの含有比率が高い点、及び鱗が比較的大きい点から、スズキ目魚種が好ましい。
このようにして得られたコラーゲンペプチド混合物には、その中にユビキチンリガーゼに対して強い阻害活性を有するオリゴペプチドを含むために、ユビキチンリガーゼ阻害剤として使用できると考えられる。
なお、後述するユビキチンリガーゼ阻害活性は、コラーゲンペプチドの分子量が小さい方が高くなる傾向があり、数平均分子量で1500以下が最も高いと考えられる。ただし、本発明の筋萎縮抑制剤に含まれるコラーゲンもしくはゼラチンまたはこれらを加水分解して得られるコラーゲンペプチドは、摂取時においてはその分子量は特に限定されない。摂取後に体内でユビキチンリガーゼ阻害活性を発揮しやすい分子量にまで分解されることが好ましい。
本発明において筋萎縮抑制作用とは、筋肉、特に骨格筋が、種々の原因により萎縮したりその量が低減したりするのを抑制する作用を意味し、筋肉が萎縮する前の状態や低減する前の量を維持すること、筋肉の萎縮や低減の程度を小さくすることを含む。したがって、本発明の筋萎縮抑制作用は、筋重量を測定することにより評価することができる。
本発明の筋萎縮抑制剤は、廃用性筋萎縮や加齢性筋萎縮に対して有効に用いることができる。
廃用性筋萎縮とは、種々の原因により使われない筋肉が萎縮することをいい、例えば、整形外科的疾患または怪我や病気の場合における安静加療時の不活動による筋萎縮、疾患に伴う低栄養により生じる筋萎縮、宇宙のような無重力下において生じる筋萎縮、あるいは海底のような特殊な圧力下の環境において生じた筋疲労による筋萎縮などを含む。
加齢性筋萎縮とは、加齢に伴い筋肉が萎縮することをいい、例えば、高齢者における筋萎縮、筋量の減弱化などを含む。したがって、本発明の筋萎縮抑制剤はサルコペニア(加齢性筋肉減弱症)の予防又は治療に対して用いることもできる。
ユビキチンリガーゼ阻害活性は、ユビキチンリガーゼと基質との結合、例えばCbl−bとIRS−1との結合について競合阻害実験を行うことによって評価することができる。
コラーゲンペプチドのユビキチンリガーゼ阻害活性は、コラーゲンペプチドの分子量が小さい方が高くなる傾向があり、400〜1000の分子量のコラーゲンペプチドにおいて最も高いと考えられる。本発明のユビキチンリガーゼ阻害剤の有効成分であるコラーゲンペプチドの分子量は特に限定されるものではないが、ゲルクロマトグラフィー(GPC)法による数平均分子量で200〜5000であることが好ましく、より好ましくは数平均分子量300〜2000に分子量分布のピークがあるものが好ましく、または数平均分子量400〜900のものが全コラーゲンペプチドの1重量%以上含まれるものが好ましい。上記範囲であれば良好なユビキチンリガーゼ阻害活性が望める。
摂取量を上記範囲とすることにより、筋萎縮抑制作用が促進される。
なお、本発明の筋萎縮抑制剤を摂取する人(投与対象者)は、筋肉が萎縮したり減少するのを抑制したい人であり、例えば無重力状態で長期活動する宇宙飛行士や、筋力低下を予防したい中高年や、運動能力が低下傾向にある高齢者など寝たきりを予防したい人、あるいはすでに寝たきり状態でさらなる筋肉の減弱化を抑えたい人などが挙げられる。
また、本発明に関わる筋萎縮阻害剤の投与対象はヒトに限定されたものではなく、広く動物全般を対象とすることができる。本発明の筋萎縮抑制剤を投与する動物は、筋肉が萎縮したり減少したりするのを抑制させたい動物であり、例えば病気や怪我等で療養中の飼育動物や、移動中の競走馬などが挙げられる。また、その投与量は、各動物の体重などに応じて適宜調整すればよい。
本発明の筋萎縮抑制剤は、経口にて摂取されることが好ましい。その剤形としては、錠剤、コーティング錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、シロップ剤、液剤等の形態を適用することができる。あるいは液体・固体を問わず医薬組成物や飲食物に添加する形態でもよい。また、本発明の筋萎縮抑制剤は、注射剤の態様で筋肉注射により摂取してもよい。
なお、廃用性筋萎縮を引き起こす不活動時には、筋肉量の低下とともに骨重量及び骨塩量をも低下することが知られているところ(特開2001−89387号公報等参照)、コラーゲンもしくはゼラチンまたはこれらを加水分解して得られるコラーゲンペプチドの摂取は骨重量及び骨塩量の低下を抑制又は増加させることができる(特許文献3〜5等参照)。そのため、本発明の筋萎縮抑制剤を含有する医薬組成物には、筋萎縮抑制作用に加え骨重量及び骨塩量低下抑制/増加作用をも期待することができる。
医薬組成物の剤形、共に配合する他の成分や添加剤については、特に限定されない。
特に、筋萎縮抑制効果の相加・相乗的な向上、筋萎縮抑制効果の補助、吸収性の向上等を目的として、他の生理活性成分等と組み合わせることは好ましい。そのような目的における他の生理活性成分、その生理機能が明確であるものであれば特に制限は無いが、例えば、他の筋萎縮抑制剤や、筋肉増加剤・筋肉増強剤、筋肉増加用機能性飲食物等、例えば、ホエイタンパク、ホエイペプチド、カゼイン、大豆タンパク(プロテイン)、大豆ペプチド、小麦タンパク(プロテイン)、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、シトルリン、オルニチン等のアミノ酸、リンゴポリフェノール、ケルセチン配糖体などのフラボノール、ウルソル酸、トマト抽出物(脂肪酸)、EMR(酵素処理ルチン)カテキン、クレアチン等が挙げられる。
抗酸化成分としては、特に制限は無いが、例えば、トコフェロール類およびそれらの誘導体、トコトリエノール類およびそれらの誘導体、セサミン、エピセサミン、セサミノール、セサモリン、セサモール等のリグナン類およびそれらの配糖体、β−カロチン等のカロテノイド類およびその誘導体、没食子酸やエラグ酸等のタンニン類およびそれらの誘導体、フラボン、カテキン、ケルセチン、ロイコアントシアニジン等のフラボノイド類、ユビキノンやビタミンK等のキノン類、オリザノール等のフェルラ酸誘導体、オリーブ抽出物等が挙げられる。栄養強化のための各種ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類等の種類については特に制限はないが、食品添加物公定書に定められるものが望ましい。
<1−1>ゼラチンの製造例
スズキ目の魚鱗を洗浄乾燥し、これを公知の方法により塩酸脱灰後、水洗(イオン交換水を使用)して粗コラーゲンを得た。すなわち、洗浄乾燥鱗10kg(水分15重量%)に0.6モル塩酸150Lを加え、2時間攪拌した。100メッシュ網にてろ過(脱灰溶液pH1.5)、固形分を100Lのイオン交換水に入れて15分間攪拌し、この水洗/ろ過処理を3回繰り返した。105℃で3hr乾燥させた絶乾鱗の粗コラーゲン量は50重量%、N:17.4重量%、残カルシウム:0.12重量%、残リン酸分:0.37重量%であった。
該粗コラーゲンに対して重量比で10倍量の熱水を用い、2時間かけてゼラチンを抽出し、濃縮、粉末化してゼラチンを得た。
(測定方法)被検試料10mgを5mLの移動相に溶解して試料を調製した。該試料を用い、ゲル濾過法によってクロマトグラムを求めた。保存時間を横軸にとり、対応した215nmの吸光度値を縦軸にして、試料の分子量分布曲線を作成し、数平均分子量を算出した。
カラム:AsahipakGF−310HQ
移動相:アセトニトリル/水(体積比45/55)+0.1重量%トリフルオロ酢酸
流速:0.5mL/min
カラムの温度:40℃
標準試料:ウシ血清アルブミン、キモトリプシノーゲンA、リボヌクレアーゼA、インシュリン、バシトラシン、ペプチド(Phe−Met−Arg−Phe:配列番号1、Ala−Phe)、及びアミノ酸(Phe)
UV検出条件:215nm
注入量:10μL
上記製造例1同様にマダイ鱗を処理して粗コラーゲンを取得し、該粗コラーゲンに対して重量比で10倍量の熱水を用い、2時間かけてコラーゲン又はゼラチンを抽出した。該抽出にBacillus subtilis由来のタンパク質分解酵素、天野エンザイム(株)製のプロテアーゼN「アマノ」G(登録商標)を粗コラーゲンに対し1.0重量%の割合となるよう添加して50℃で3時間加水分解した。その後、85℃で15分間加熱して酵素を失活させて後、活性炭で処理し、さらに珪藻土ろ過し、濃縮、粉末化してコラーゲンペプチドを得た。
<2−1>試験方法
本発明の筋萎縮抑制剤を用いて、筋萎縮抑制作用試験を行った。
被検動物として6週齢のマウスを用いた。予備飼育を7日間行った後、2群に分け、一方に坐骨神経切除術を施し、他方にシャムオペ(偽手術)を施した(0日目)。坐骨神経切除の有無それぞれのマウスを4種の試験飼料群にさらに分け(4匹×8群)、4日間の試験飼育を行った。試験飼育中は、25±1℃、12時間ごとの明暗サイクル(明期8:00a.m.〜8:00p.m.)の環境下で、各試験飼料及び脱イオン蒸留水を自由摂取させた。試験飼料には、タンパク質源としてカゼインを用い(飼料重量に対し20重量%)、さらに試験飼料群ごとに表1に記載の添加物を加えたものを使用した。4日目にジエチルエーテル麻酔下で解剖して骨格筋(前脛骨筋及び腓腹筋)を採取して、湿重量を測定した。なお、筋湿重量は体重当たりで補正し、坐骨神経を切除しなかった群を100%とした場合の相対値として算出した。
飼料摂取量、体重増加量は、各群間でほとんど差がなかった。
図1に前脛骨筋の相対重量を示す。コントロール群及びアミノ酸群においては、坐骨神経切除術をしたマウスは坐骨神経切除しなかったマウスに対して前脛骨筋の相対重量が有意に小さかった(*:p<0.05)。一方、コラーゲンペプチド群及びゼラチン群においては、坐骨神経切除術の有無で前脛骨筋の相対重量に違いは見られなかった。また、坐骨神経切除群どうしで比較すると、コラーゲンペプチド群及びゼラチン群は、コントロール群に対して前脛骨筋の相対重量が有意に大きかった(#:p<0.05)。
図2に腓腹筋の相対重量を示す。コントロール群、アミノ酸群、コラーゲンペプチド群及びゼラチン群の全てにおいて、坐骨神経切除術をしたマウスは坐骨神経切除しなかったマウスに対して腓腹筋の相対重量が有意に小さかった(*:p<0.05)。しかし、坐骨神経切除群どうしで比較すると、コラーゲンペプチド群及びゼラチン群は、コントロール群に対して腓腹筋の相対重量が有意に大きかった(#:p<0.05)。
これらの結果から、坐骨神経切除術を施したマウスにおいては、筋委縮が誘発されて骨格筋量が10〜15%減少するところ、本発明の筋萎縮抑制剤の摂取により筋萎縮が抑制され、骨格筋量が減少しないか、減少してもその程度を小さくする効果が得られることが確認された。
<3−1>試験方法
本発明の筋萎縮抑制剤を用いて、ユビキチンリガーゼ(Cbl−b)阻害試験を行った。試験の原理としては、固定化したCbl−bのN末端の基質認識部位であるTKBドメインに対して、Cbl−bの基質タンパク質であるIRS−1の部分ペプチド(被認識部位である608番目のアミノ酸を含む15mer)をビオチン化したものと、被検物質とを競合的に結合させて、アビジン化したアルカリホスファターゼを用いてCbl−b結合IRS−1部分ペプチドを検出する。被検物質のCbl−b阻害活性は、IRS−1部分ペプチドの結合量の減少率で表される。
カラムに充填したビーズGlutathione Sepharose 4FF 10mLをmilliQ水50mLで洗浄した後、Lysate Buffer(2mM dithiothreitol(DTT)、10重量% グリセロール、及び150mM NaClを含む50mM phosphate-Na Buffer (pH 7.5))100mLで平衡化した。本培養後の菌体を回収し、Lysate Bufferとタンパク質分解酵素阻害剤カクテルPefabloc Sc(Roche)とを加え、ソニケーターで菌体破砕した後、遠心分離(13000rpm、30min、4℃)した。上清をMILLEX GVでフィルター濾過したものを、平衡化したカラムに添加し、カラムごと30分間回転させてビーズと混合した。カラムを静置し、Flow Throughを溶出させた後、Wash Buffer(0.5M NaCl、2mM DTTを含む50mM phosphate-Na Buffer(pH 7.5))30mLと、Lysate Buffer 30mLとでカラムを洗浄して非結合タンパク質を除去した。次いで、Elution Buffer(150mM BaCl、2mM DTT、50mM Glutathioneを含む50mM phosphate-Na Buffer(pH 7.5))10mLをカラムに添加して、カラムごと15分間回転させてビーズと混合し、カラム静置後に溶出液を回収する操作を、5回繰り返した。
回収した溶出液を、さらに陽イオン交換クロマトグラフィー(AKTA prime; GE)を用いて精製した。カラムは陽イオン交換体HP−SPを、バッファーはAバッファー(2mM DTT、5重量%グリセロールを含む20mM phosphate-Na Buffer(pH 7.5))とBバッファー(2mMDTT、5重量%グリセロール、1M NaClを含む20mM phosphate-Na Buffer(pH 7.5))とを使用し、溶出速度1mL/min、10℃以下で、A:B=85:15→0:100(体積比)と勾配をかけて溶出した。なお、タンパク質の検出はUV280のモニタリングで行い、SDS−PAGEにより目的のGST−TKB融合タンパク質がフラクション5〜11に溶出したことを確認した。回収したフラクション液は、濃縮器(Amicon Ultra;Millipore Cut-off molecular weight, 10000)で濃縮した。
また、ユビキチンリガーゼ阻害試験2としては、被検ペプチドは、ブタ皮由来コラーゲンペプチド(数平均分子量:2440)、ニワトリ足由来コラーゲンペプチド(数平均分子量:1480)、及びタラ皮由来コラーゲンペプチド(数平均分子量:3470)を、それぞれ200、400及び800μMずつ用いた。また、比較として、前記Cblinペプチド120μM、及び前記PEP47ペプチド120μMも用いた。また、被検ペプチドを添加しないウェル(Standard)も設けた。
ユビキチンリガーゼ阻害試験1の結果として図3に、ユビキチンリガーゼ阻害試験2の結果として図4に、各被検ペプチドにおける相対蛍光強度(rfu)を示す。これらより、コラーゲンペプチドがCbl-bの基質認識部位であるTKBドメインとIRS−1との結合を阻害することが示された。
また、ユビキチンリガーゼ阻害試験2の結果から、コラーゲンペプチドの数平均分子量が小さいほど、ユビキチンリガーゼ阻害活性が高い傾向が認められ、数平均分子量1500以下で最も高くなることが予想された(図5)。
Claims (8)
- コラーゲン、ゼラチン、又はコラーゲンペプチドを有効成分とし、
前記コラーゲンペプチドはコラーゲン又はゼラチンの加水分解物である、筋萎縮抑制剤。 - 廃用性筋萎縮に用いるためのものである、請求項1に記載の筋萎縮抑制剤。
- 加齢性筋萎縮に用いるためのものである、請求項1に記載の筋萎縮抑制剤。
- 前記コラーゲン又はゼラチンが魚鱗、魚骨、及び魚皮のいずれかに由来する、請求項1〜3の何れか一項に記載の筋萎縮抑制剤。
- 前記コラーゲン、ゼラチン、又はコラーゲンペプチドがユビキチンリガーゼ活性を阻害する、請求項1〜4の何れか一項に記載の筋委縮抑制剤。
- 請求項1〜5の何れか一項に記載の筋委縮抑制剤を含有する、筋力低下又は寝たきりの予防及び/又は治療用医薬組成物。
- コラーゲン、ゼラチン、又はコラーゲンペプチドを有効成分とし、
前記コラーゲンペプチドはコラーゲン又はゼラチンの加水分解物である、ユビキチンリガーゼ阻害剤。 - 前記ユビキチンリガーゼがCbl−bである、請求項7に記載のユビキチンリガーゼ阻害剤。
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