JP6194080B2 - 分離装置およびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、分離装置および分離装置の使用、例えば、懸濁液から懸濁細胞を連続分離するプロセス、例えば、シードトレイン発酵における分離装置の使用に関する。従って、本発明は、懸濁細胞または懸濁細胞株の培養に関する。
当技術分野において、懸濁液中の高い生細胞濃度を実現し、高度にグリコシル化されたポリペプチドおよびタンパク質のような感受性の高い生成物を取り出すために、沈降セパレータが公知である。あるプロセスでは、垂線から傾いており、長くかつ細い複数のチューブまたはチャンネルを備える沈降セトラーが用いられる。大きな細胞は、セトラーの上方を向いている面の上に沈降させることによって懸濁液から取り出される。上方を向いている面の上に大きな細胞は薄い沈降層を形成し、薄い沈降層は滑り落ちて、沈降セトラーの下側に設置された容器の底部に収集される。このような沈降セパレータの一例をWO03/020919(特許文献1)に示した。
[1]
複数のチャンネルを有する沈降セトラー(2);および
沈降セトラー(2)の下側に設置されかつ沈降セトラー(2)と流体連通している収集容器(3)であって、受け入れチャンバー(4)の底部にあるかまたは該チャンバー底部に隣接する出口(5)を有しかつ出口(5)の上に流入入口開口部(6)を有する受け入れチャンバー(4)を形成する、収集容器(3)
を備える、分離装置(1)であって、
流入入口開口部(6)は、沈降セトラー(2)の下端部(22)と同じ、分離装置(1)の垂直高さレベルに位置するか、または沈降セトラー(2)の下端部(22)よりも下に位置し、かつ
収集容器(3)は、入口開口部(6)を通過した後に受け入れチャンバー(4)内の流体流入の流れ方向が沈降セトラー(2)の該チャンネルの方向と実質的に同一直線上になるように配置されている、分離装置(1)。
[2]
収集容器(3)が流入偏向要素(7)を備える、[1]記載の分離装置。
[3]
収集容器(3)内の流体の滞留時間が短くなるように偏向要素(7)が適合されている、[2]記載の分離装置。
[4]
流入偏向要素(7)が入口開口部(6)にまたは入口開口部(6)の近くに位置する、[2]または[3]記載の分離装置。
[5]
偏向要素(7)が、入口開口部(6)を通過した後の流体の流入を下向きに偏向するように形成および配置されている、[2]〜[4]のいずれか一項記載の分離装置。
[6]
受け入れチャンバー(4)の底部に向かって水平断面積が減少するように、受け入れチャンバー(4)の壁(41)が湾曲している、[1]〜[5]のいずれか一項記載の分離装置。
[7]
最初に下向きに偏向された流入が沈降セトラー(2)に向かって上方にさらに導かれるように、偏向要素(7)の配置および形状ならびに受け入れチャンバー(4)の湾曲が互いに対して適合されている、[6]記載の分離装置。
[8]
流入偏向要素(7)がバッフルプレートである、[2]〜[7]のいずれか一項記載の分離装置。
[9]
前記バッフルプレートが、前記入口開口部を通る流入方向軸を含む第2の想像上の垂直面(V 2 )と直角をなす第1の想像上の垂直面(V 1 )に対して傾斜して配置される、[8]記載の分離装置。
[10]
前記バッフルプレートが、水平線(H 1 )に沿った第1の想像上の垂直面(V 1 )と交差するように傾斜している、[9]記載の分離装置。
[11]
前記バッフルプレートの傾斜(α)が沈降セトラー(2)の前記チャンネルの傾斜(α')と同じである、[10]記載の分離装置。
[12]
前記バッフルプレートが、前記入口開口部に最も近い沈降セトラー(2)の下端部(22)において沈降セトラー(2)の下端(21)の伸長部として延長している、[8]〜[11]のいずれか一項記載の分離装置。
[13]
前記バッフルプレートが、入口開口部(6)上方の収集容器(3)の内壁と接続されている、[8]〜[11]のいずれか一項記載の分離装置。
[14]
流入入口開口部(6)を通過した後の流体流入の方向が沈降セトラー(2)の方向(α')と平行になるように入口開口部(6)が配置されているか、または、入口開口部(6)を通る流入方向軸を含む想像上の垂直面(V 2 )において見た場合に、入口開口部(6)を通る流体流入の方向が沈降セトラー(2)の方向(α')から+/-10°それている、[1]記載の分離装置。
[15]
前記流入を回転させるために、入口開口部(6)の上流に設けられた旋回要素(600)をさらに備える、前記[1]〜[14]のいずれか一項記載の分離装置。
[16]
前記旋回要素が、1つまたは複数の羽根(601〜606)を備えるローターである、[15]記載の分離装置。
[17]
沈降セトラー(2)が、間に複数の沈降チャンネルを形成する複数のプレート(23 1 、...、23 n )を備える、前記[1]〜[16]のいずれか一項記載の分離装置。
[18]
第1の発酵槽、
第1の発酵槽の下流に位置する前記[1]〜[17]のいずれか一項記載の分離装置(1)、および
該分離装置の下流に位置する、少なくとも1つの第2の発酵槽
を備える、システム。
他の局面、特徴、および利点は、前記の概要、ならびに図面および添付の特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかであろう。
図1は、本発明の第1の態様による分離装置1を示す。分離装置は沈降セトラー2および収集容器3を備える。収集容器3は沈降セトラー2の下側に設置され、また、沈降セトラー2と流体連通している。収集容器3は受け入れチャンバー4を形成し、受け入れチャンバー4の底部には出口5が設けられる。沈降セトラー2のプレートは収集容器3まで及ばない。さらに、受け入れチャンバー4は入口開口部6を有する。図1はまた、液体または流体が収集容器3の中に導かれる入口チューブ61も示す。入口開口部6は収集容器3の直立した側壁41、例えば、収集容器3の上端より下にある特定の距離に位置する。すなわち、流入入口開口部6は沈降セトラー2の下端部22より下にある。本分野における液体または流体は、典型的には、細胞または細胞株を含有する懸濁液である。懸濁液は、例えば、発酵槽(示さず)から生じ、発酵槽から分離装置に供給される。従って、発酵槽から供給された懸濁液は、制御された下向きの方向に、沈降セトラーの下側にある収集容器に導入され、次いで、沈降セトラー2に向かって上方に、かつ沈降セトラー2を通って導かれる。「下向き」という用語は、流れが収集容器の出口に直接向かうのではなく、収集容器の出口の方向に向かうことを意味する。沈降セトラーの上方で懸濁液の透明な相は除去され、沈降した細胞は出口5において取り出される。
1.1 細胞株
実施例において使用した細胞株は、ヒトIgGクラスの治療抗体を産生する組換えCHO DG44細胞株であった。
泡を防ぐために、Antifoam Dow Emulsion; Biesterfeld Spezialchemie GmbHを使用した。pHを調節するために、1mol/L炭酸ナトリウムを使用した。
1.3.1 実験システム
CHO細胞株(前記を参照されたい)をフェドバッチ培養で培養した。シードトレインは振盪フラスコからの接種から開始し、それぞれの連続培養の培養体積(20Lから3,000L)が漸増する4回連続したシードトレイン培養および10,0000L主発酵からなった(図9を参照されたい)。
培養は、振盪フラスコの中で段階的に体積を2Lまで増やして行われる。培養パラメータは、約37℃、相対湿度>70%での空気および5%CO2の供給であった。振盪速度として125rpmを使用した。2Lフラスコ中で望ましい細胞密度に達したら、20Lバイオリアクターに接種した。
N-4工程(20L)を、選択圧および3%のリアクター体積(RV)供給/日を用いて行った。N-3からN-1の工程において、細胞を選択圧なしで、これも3%RV供給/日で増殖させた。温度を37℃で調節した。pH値を約pH7で調節した。加圧空気を使用することによって、pO2を約30%で調節した。シードトレイン(工程N-4からN-2)の間に試料を毎日採取し、細胞濃度、pH、pCO2、重量オスモル濃度、および生成物濃度を求めた。分析法については、実施例1.4を参照されたい。シードおよび接種トレインを含む小規模で開始する産生プロセスを実施した。n-1スケール(例えば、図10を参照されたい)では、産生用バイオリアクターNの高接種細胞密度を実現するために、日常的に用いられるバッチ操作を、高細胞密度を生じる大規模灌流に置き換えた。産生スケールにおいて低接種細胞密度につながる非灌流形式を使用する確立したプロセスを、高細胞密度につながる灌流要素を用いた改良プロセスと比較した。前記の分離装置を用いたプロセスの結果、操作、および比較の詳細を以下に示した。
灌流培養のないプロセスと比較して5日間の灌流で高細胞密度に到達することを目的とした灌流培養として、N-1工程を実施した(例えば、図10を参照されたい)。
N-1シードトレイン培養から以後のバイオリアクターへの接種を、異なるスケール(2Lから400Lまで)のシステムにおいて異なるパラメータ(表1を参照されたい)、例えば、本実験のメインターゲットである異なる細胞密度を用いて行った。他のパラメータを細胞密度の増加に合わせた。1つの条件は、本明細書において報告された灌流モードと比較して細胞密度の低い確立した参照プロセスを表している。細胞は、高細胞密度で接種された後に誘導期も制限も示さない。それによって、全発酵時間(シードトレインおよび主培養)を短くすることができ、それによって、同等の収量をシングルバッチで得ることができる。
1.4.1 細胞密度
細胞密度は、CEDEX HiRes自動細胞カウンター(Roche Innovatis, Bielefeld)を用いて製造業者の説明書に従ってトリパンブルー法によって求めた。細胞密度を標準的な接種密度の16倍超にすることによって、細胞培養液をPBS-pufferで1:5に希釈した。測定された全ての細胞に対する生細胞の比が生存率を示した。
培養物中のグルコース、乳酸、グルタミン、およびアンモニウムの濃度は、BIOPROFILE flex analyzer(Nova Biomedicals, Waltham)を用いて求めた。この測定法はバイオセンサーまたはイオン選択性電極に基づく。
バイオリアクター中のpH値は、pHメーター(WTW, Inolab)によって毎日、外部より管理した。pCO2値は、AVL Compact 3血液ガス分析器(Roche, Switzerland)に従って毎日チェックした。
灌流中の浸透圧および供給の変化をチェックするために、重量オスモル濃度を毎日測定した。Osmomat 030(Gonotec, Berlin, Germany)を使用した。測定法は、純水および溶液の凝固点の比較測定に基づく。水の凝固点は0℃であるが、食塩濃度1mOsmol/kgの溶液の凝固点は-1.858℃である。
乳酸デヒドロゲナーゼ活性(LDH)は発酵中の細胞曝露と関連がある。ダメージを受けた細胞は生細胞より多くのLDHを培地に送り出す。測定法はマイクロタイタープレート上での酵素アッセイに基づく。LDHが存在すると、NADHはNAD+に酸化され、ピルビン酸が乳酸に還元される。NADHの減少速度は340nmでの吸光度によって測定される。
抗体価を、Poros Aアフィニティカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって定量した。
1.1 400Lまでのシードトレイン
実施例1において概説したように、これを実施した。接種細胞密度に達したら、20L〜400Lのバイオリアクターにおける供給は規定の体積流速から開始した。20Lバイオリアクターを1回分割し、バックアップの目的で80Lバイオリアクターに2回接種した。
分離装置が大規模なために、装置に適用する前に培養物を冷却するのに十分な熱交換器も組み立てなければならなかった。細胞に対するストレスおよび圧力を小さくするために、スパイラル直交流式熱交換器(MCE AG, Germany)を使用した。
1.3.1 手順
培養物の灌流を開始するために、バイオリアクターの細胞培養流体をディップチューブに通して熱交換器にポンプで入れた。熱交換器にポンプは培養物を10〜15℃に冷却した。これは、バイオリアクター外にある間の、すなわち、制御されていない条件下の間の細胞代謝の低下として役立った。
2回の連続した灌流(P1およびP2)の間の生細胞密度(VCD)および細胞生存率の比較を図11に示した。どちらの場合も、100%超(約130%)の細胞密度に達した。<85%の生存率のアンダーカット(undercut)は行われなかった。
本明細書において概説されたように、分離装置は上清からの細胞の分離において良好に機能した。分離効率および灌流体積を図12に示した。分離効率(捕捉レベル)は期間全体にわたって>0.9=90%であった。捕捉が<95%に低下したら、振動時間を延長した。
1.4.1 細胞増殖および生存率
例示的な発酵番号1、3、4、および5(前記の表1を参照されたい)を産生培養と比較した。
100%の接種細胞密度を用いた2L培養の培養時間にわたる生成物濃度を図28に示した。高接種曲線の比較から、高接種細胞密度で本明細書において報告された分離装置を使用することによって、プロセス時間全体を4〜5日、短縮できることがはっきりと分かる。
本発明は、新規の沈降装置、特に、細胞培養および細胞分離における大規模使用量(例えば、2,000L/日〜3,000L/日のレベル)に適した新規の沈降装置に関する。
Claims (16)
- 分離装置(1)の上流に位置する第1の発酵槽および少なくとも、分離装置(1)の下流に位置する第2の発酵槽を備える、シードトレインシステムにおける分離装置(1)の使用であって、
該分離装置(1)は、
複数のチャンネルを有する沈降セトラー(2);および
沈降セトラー(2)の下側に設置されかつ沈降セトラー(2)と流体連通している収集容器(3)であって、受け入れチャンバー(4)の底部にあるかまたは該チャンバー底部に隣接する出口(5)を有しかつ出口(5)の上に流入入口開口部(6)を有する受け入れチャンバー(4)を形成する、収集容器(3)
を備え、ここで、
流入入口開口部(6)は、沈降セトラー(2)の下端部(22)と同じ、分離装置(1)の垂直高さレベルに位置するか、または沈降セトラー(2)の下端部(22)よりも下に位置し、
収集容器(3)は、入口開口部(6)を通過した後に受け入れチャンバー(4)内の流体流入の流れ方向が沈降セトラー(2)の該チャンネルの方向と実質的に同一直線上になるように配置され、かつ、
収集容器(3)が流入偏向要素(7)を備える、
使用。 - 収集容器(3)内の流体の滞留時間が短くなるように偏向要素(7)が適合されている、請求項1記載の使用。
- 流入偏向要素(7)が入口開口部(6)にまたは入口開口部(6)の近くに位置する、請求項1または2記載の使用。
- 偏向要素(7)が、入口開口部(6)を通過した後の流体の流入を下向きに偏向するように形成および配置されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用。
- 受け入れチャンバー(4)の底部に向かって水平断面積が減少するように、受け入れチャンバー(4)の壁(41)が湾曲している、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用。
- 最初に下向きに偏向された流入が沈降セトラー(2)に向かって上方にさらに導かれるように、偏向要素(7)の配置および形状ならびに受け入れチャンバー(4)の湾曲が互いに対して適合されている、請求項5記載の使用。
- 流入偏向要素(7)がバッフルプレートである、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用。
- 前記バッフルプレートが、前記入口開口部を通る流入方向軸を含む第2の想像上の垂直面(V2)と直角をなす第1の想像上の垂直面(V1)に対して傾斜して配置される、請求項7記載の使用。
- 前記バッフルプレートが、水平線(H1)に沿った第1の想像上の垂直面(V1)と交差するように傾斜している、請求項8記載の使用。
- 前記バッフルプレートの傾斜(α)が沈降セトラー(2)の前記チャンネルの傾斜(α')と同じである、請求項9記載の使用。
- 前記バッフルプレートが、前記入口開口部に最も近い沈降セトラー(2)の下端部(22)において沈降セトラー(2)の下端(21)の伸長部として延長している、請求項7〜10のいずれか一項記載の使用。
- 前記バッフルプレートが、入口開口部(6)上方の収集容器(3)の内壁と接続されている、請求項7〜10のいずれか一項記載の使用。
- 流入入口開口部(6)を通過した後の流体流入の方向が沈降セトラー(2)の方向(α')と平行になるように入口開口部(6)が配置されているか、または、入口開口部(6)を通る流入方向軸を含む想像上の垂直面(V2)において見た場合に、入口開口部(6)を通る流体流入の方向が沈降セトラー(2)の方向(α')から+/-10°それている、請求項1記載の使用。
- 前記分離装置(1)が、前記流入を回転させるために、入口開口部(6)の上流に設けられた旋回要素(600)をさらに備える、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用。
- 前記旋回要素が、1つまたは複数の羽根(601〜606)を備えるローターである、請求項14記載の使用。
- 沈降セトラー(2)が、間に複数の沈降チャンネルを形成する複数のプレート(231、...、23n)を備える、前記請求項1〜15のいずれか一項記載の使用。
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