JP6190080B2 - Capsule shell containing esterified cellulose ether - Google Patents
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Description
本発明は、エステル化セルロースエーテルを含むポリマーカプセル殻、カプセル殻及びかかるカプセル殻を含むカプセルを生成するためのプロセスに関する。 The present invention relates to a polymer capsule shell comprising an esterified cellulose ether, a capsule shell and a process for producing a capsule comprising such a capsule shell.
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらを調製するためのプロセスは、一般に当該技術分野で周知である。セルロースエーテル−エステルを生成する既知の方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号及び同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルの、脂肪族モノカルボン酸無水物またはジカルボン酸無水物またはそれらの組み合わせとの反応を含む。 Esters of cellulose ethers, their use, and processes for preparing them are generally well known in the art. Known methods for producing cellulose ether-esters include aliphatic monocarboxylic anhydrides of cellulose ethers, as described, for example, in US Pat. Nos. 4,226,981 and 4,365,060. Or reaction with dicarboxylic anhydrides or combinations thereof.
様々な既知のエステル化セルロースエーテルは、メチルセルロースフタレート（ＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、メチルセルロースサクシネート（ＭＣＳ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）等の、薬学的剤形のための腸溶性ポリマーとして有用である。エステル化セルロースエーテルは、錠剤、微粒子、またはカプセル等の剤形をコーティングするために使用される。腸溶性ポリマーは、酸性環境での不活性化もしくは分解から薬物を保護するか、またはその薬物による胃へ刺激を防止するが、腸管内で溶解して、その中に含有する薬物を放出する。 Various known esterified cellulose ethers are available for pharmaceutical dosage forms such as methylcellulose phthalate (MCP), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), methylcellulose succinate (MCS), or hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS). It is useful as an enteric polymer. Esterified cellulose ethers are used to coat dosage forms such as tablets, microparticles, or capsules. The enteric polymer protects the drug from inactivation or degradation in an acidic environment or prevents irritation to the stomach by the drug, but dissolves in the intestinal tract and releases the drug contained therein.
米国特許第４，３６５，０６０号は、卓越した腸溶性挙動を有すると言われている腸溶性カプセルを開示する。カプセルは、スクシニル無水物及び脂肪族モノカルボン酸無水物でエステル化されたアルキル−、ヒドロキシアルキル−、またはヒドロキシアルキル−アルキル−セルロースの混合エステルから調製される。米国特許は、セルロース誘導体が、従来の浸漬方法によってだけではなく、圧縮成形、真空形成、マッチドモールド形成等の圧力下、昇温での塑性変形によってもカプセルに成形することができることを開示する。米国特許は、腸溶性カプセルが、可塑剤をまったく添加することなく、または非常に少量の可塑剤を添加することにより卓越した柔軟性を有することを提示する。残念なことには、浸漬方法は、アルキル−、ヒドロキシアルキル−、またはヒドロキシアルキル−アルキル−セルロースの混合エステルを溶解するために有機溶媒の使用を必要とする。有機溶媒は、しばしば、薬学的または栄養的用途には望ましくない。さらに、有機溶媒の取り扱いは、カプセルを生成するためのプロセスの複雑さを増大させる。塑性変形によるカプセルの形成は、しばしば、熱成形のために必要とされる熱によって生じる有意な熱応力及び熱劣化、または薄膜カプセルを熱成形するための複雑かつ高価な成形プロセスにより、望ましくない。 U.S. Pat. No. 4,365,060 discloses enteric capsules which are said to have excellent enteric behavior. Capsules are prepared from mixed esters of alkyl-, hydroxyalkyl-, or hydroxyalkyl-alkyl-cellulose esterified with succinyl anhydride and aliphatic monocarboxylic anhydride. US patents disclose that cellulose derivatives can be formed into capsules not only by conventional dipping methods, but also by plastic deformation at elevated temperatures under pressures such as compression molding, vacuum formation, matched mold formation, and the like. The US patent suggests that enteric capsules have excellent flexibility without any plasticizer added or by adding very small amounts of plasticizer. Unfortunately, the dipping method requires the use of an organic solvent to dissolve the mixed ester of alkyl-, hydroxyalkyl-, or hydroxyalkyl-alkyl-cellulose. Organic solvents are often undesirable for pharmaceutical or nutritional applications. Furthermore, the handling of organic solvents increases the complexity of the process for producing capsules. The formation of capsules by plastic deformation is often undesirable due to significant thermal stresses and thermal degradation caused by the heat required for thermoforming, or complicated and expensive forming processes for thermoforming thin film capsules.
上述の不利点を克服するために、米国特許出願公開第ＵＳ２０１２／０１６１３６４号は、ＨＰＭＣＡＳまたはＨＰＭＣＰ等の腸溶性基剤材料、セルロースエーテル等のカプセル形成助剤、及び水酸化ナトリウム、水性アンモニア、水酸化カリウム、または水酸化カルシウム等の中和剤を含む、腸溶性硬カプセル用の水性組成物を開示する。カプセル形成助剤は、有意な量で使用される。実施例によれば、カプセルは、ＨＰＭＣＰが腸溶性ポリマーとして使用されるときに、腸溶性ポリマー及びカプセル形成助剤の総重量に基づいて、カプセル形成助剤として、少なくとも１０パーセントのセルロースエーテルを含む。ＨＰＭＣＡＳが腸溶性ポリマーとして使用されるときに、カプセルは、腸溶性ポリマー及びカプセル形成助剤の総重量に基づいて、カプセル形成助剤として、さらに３０パーセントのセルロースエーテルを含む。これらの膜形成助剤は、非腸溶性ポリマーである。膜形成助剤として、そのような大量のセルロースエーテルは、カプセルの腸溶性に影響を及ぼす。１２０分間を超える崩壊時間が１．２のｐＨ、すなわち、胃内のような酸性環境下で報告されるが、カプセル中に含まれる薬物の放出は、完全な崩壊前に生じ得る。さらに、ＨＰＭＣＡＳに基づいたカプセルは、第ＵＳ２０１２／０１６１３６４号において濁っていると報告されている。 To overcome the above-mentioned disadvantages, US Patent Application Publication No. US2012 / 0161364 describes an enteric base material such as HPMCAS or HPMCP, a capsule-forming aid such as cellulose ether, and sodium hydroxide, aqueous ammonia, water. Disclosed is an aqueous composition for enteric hard capsules containing a neutralizing agent such as potassium oxide or calcium hydroxide. Capsule formation aids are used in significant amounts. According to an embodiment, the capsule comprises at least 10 percent cellulose ether as a capsule forming aid based on the total weight of the enteric polymer and the capsule forming aid when HPMCP is used as the enteric polymer. . When HPMCAS is used as the enteric polymer, the capsule contains an additional 30 percent cellulose ether as a capsule forming aid based on the total weight of the enteric polymer and the capsule forming aid. These film forming aids are non-enteric polymers. As a film-forming aid, such large amounts of cellulose ether affect the enteric properties of the capsule. Although a disintegration time exceeding 120 minutes is reported at a pH of 1.2, i.e. in an acidic environment such as in the stomach, the release of the drug contained in the capsule may occur before complete disintegration. Furthermore, capsules based on HPMCAS are reported to be turbid in US2012 / 0161364.
国際特許公開第ＷＯ２０１３／１６４１２１号は、カプセルを調製するための多くの技法が腸溶性（酸不溶性）ポリマーと従来の非腸溶性ポリマーとの組み合わせを依然として必要とし、結果として得られるカプセル殻の感水性または脆弱性を生じる塩またはｐＨ調節剤を必要とし、複数の処理ステップを必要とし、及び／または非水媒体中で処理される必要があることを教示する。これらの問題を解決するために、第ＷＯ２０１３／１６４１２１号は、水中に分散されたＨＰＭＣＡＳポリマーを含む水性組成物を開示し、このポリマーは、少なくとも１つのアルカリ性物質、例えば、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、カチオン性ポリマー、及びそれらの混合物で部分的に中和される。第ＷＯ２０１３／１６４１２１号は、実施例において、これらの分散体から生成されたカプセルが、良好なまたは優れた柔軟性及び脱塩水に対して良好な耐性を有する、すなわち、カプセルが２時間後に溶解することを示す。残念なことには、これらの分散体もまた、大量の可塑剤トリアセチン、すなわち、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて、１０重量％含む。そのような大量は、しばしば、カプセルにおける薬学的または栄養的用途には望ましくない。さらに、第ＷＯ２０１３／１６４１２１号はまた、ＮＨ３で完全に中和されたＨＰＭＣＡＳの水性分散体から調製された比較カプセルが脆弱であり、脱塩水に対して不良な耐性を有し、３０分未満で溶解することも示す。比較カプセルは、それらが約２５重量％のＨＰＭＣＡＳ以外の他の構成成分、具体的には、ポリマー分散剤Ｔｗｅｅｎ ８０、膜形成剤ＨＰＭＣ、ゲル化剤ポリキサマ、及び／または可塑剤トリアセチンを含むとしても、脆弱である。 International Patent Publication No. WO 2013/164121 states that many techniques for preparing capsules still require a combination of enteric (acid-insoluble) polymers and conventional non-enteric polymers, resulting in a feeling of the resulting capsule shell. It teaches that salts or pH modifiers that produce aqueous or brittleness are required, require multiple processing steps, and / or need to be processed in a non-aqueous medium. In order to solve these problems, WO 2013/164121 discloses an aqueous composition comprising an HPMCAS polymer dispersed in water, the polymer comprising at least one alkaline substance such as ammonia, sodium hydroxide, Partially neutralized with calcium hydroxide, potassium hydroxide, cationic polymers, and mixtures thereof. WO 2013/164121, in the examples, capsules produced from these dispersions have good or good flexibility and good resistance to demineralized water, ie the capsules dissolve after 2 hours It shows that. Unfortunately, these dispersions also contain 10% by weight, based on the weight of the bulk plasticizer triacetin, ie HPMCAS. Such large quantities are often undesirable for pharmaceutical or nutritional use in capsules. In addition, WO 2013/164121 also shows that comparative capsules prepared from aqueous dispersions of HPMCAS fully neutralized with NH 3 are fragile, have poor resistance to demineralized water, and less than 30 minutes It also shows that it dissolves. Comparative capsules may contain about 25% by weight of other components other than HPMCAS, specifically the polymer dispersant Tween 80, the film former HPMC, the gelling agent polyxama, and / or the plasticizer triacetin. Is vulnerable.
したがって、大量のポリマー膜形成助剤または大量の非ポリマー可塑剤の使用を必要としない、腸溶性を示すポリマーカプセル殻、特に硬カプセル殻を提供する差し迫った必要が依然としてある。そのようなポリマーカプセル殻を提供することは、本発明の１つの目的である。有効な様式で、具体的には、１つ以上のさらなる層で生成されたカプセルの後処理を行うことなく、腸溶性を与えるようなポリマーカプセル殻を生成することは、本発明のもう１つの目的である。 Thus, there remains an urgent need to provide enteric polymer capsule shells, particularly hard capsule shells, that do not require the use of large amounts of polymeric film-forming aids or large amounts of non-polymeric plasticizers. It is an object of the present invention to provide such a polymer capsule shell. Producing polymer capsule shells that provide enteric properties in an effective manner, specifically without post-treatment of capsules produced with one or more additional layers, is another aspect of the present invention. Is the purpose.
驚くべきことには、卓越した特性のポリマーカプセル殻が、以下にさらに記載されるように、特定の塩で少なくとも部分的に中和されたある特定のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物から調製され得ることが見出される。 Surprisingly, a polymer capsule shell of exceptional properties is prepared from an aqueous composition comprising a specific esterified cellulose ether at least partially neutralized with a specific salt, as described further below. It is found that it can be done.
本発明の一態様は、（Ａ）脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであって、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和された、エステル化セルロースエーテルと、（Ｂ）エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、を含み、前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量は、カプセル殻中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントである、ポリマーカプセル殻である。 One aspect of the present invention is (A) at least one esterified cellulose ether comprising an aliphatic monovalent acyl group and a group of formula -C (O) -R-COOH, wherein R is a divalent aliphatic or An esterified cellulose ether that is an aromatic hydrocarbon group and at least a portion of the group -C (O) -R-COOH is neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid; and (B) esterification 0-7 weight percent non-polymer plasticizer, based on the weight of the cellulose ether, wherein the weight of the at least one esterified cellulose ether is at least 80 percent of the total polymer weight in the capsule shell Capsule shell.
本発明の別の態様は、（Ａ）脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであって、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和された、エステル化セルロースエーテルと、（Ｂ）エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、を含む、水性組成物であって、前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量が、水性組成物中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントである、水性組成物から調製されるポリマーカプセル殻である。
Another aspect of the present invention is (A) at least one esterified cellulose ether comprising an aliphatic monovalent acyl group and a group of formula -C (O) -R-COOH, wherein R is a divalent aliphatic. Or an esterified cellulose ether, which is an aromatic hydrocarbon group and at least part of the group -C (O) -R-COOH is neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid or acetic acid, and (B)
本発明のさらに別の態様は、上述のカプセル殻を含み、薬物、または栄養もしくは食品サプリメント、またはそれらの組み合わせをさらに含む。 Yet another aspect of the present invention includes the capsule shell described above and further includes a drug, or a nutritional or food supplement, or a combination thereof.
本発明のさらに別の態様は、（Ａ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであって、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和された、エステル化セルロースエーテルと、（Ｂ）エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、を含む、水性組成物を提供するステップであって、前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量が、水性組成物中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントである、提供するステップと、
成形ピンを前記水性組成物に浸漬させるステップと、
前記ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記成形ピン上に膜を形成するステップと、
前記成形ピン上の前記膜を乾燥させるステップと、を含む、ポリマーカプセル殻を生成するためのプロセスである。
Yet another aspect of the present invention is (A) at least one esterified cellulose ether comprising a group of formula -C (O) -R-COOH, wherein R is a divalent aliphatic or aromatic hydrocarbon group. Based on the weight of the esterified cellulose ether, wherein at least a portion of the group -C (O) -R-COOH is neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid, and (B) the esterified
Immersing a molding pin in the aqueous composition;
Forming a film on the molding pin by removing the pin from the aqueous composition;
Drying the membrane on the forming pin. A process for producing a polymer capsule shell.
驚くべきことには、卓越した特性のポリマーカプセル及びカプセル殻が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で少なくとも部分的に中和されたある特定のエステル化セルロースエーテルを含む水性組成物から調製され得ることが見出された。卓越した品質のカプセル殻は、有機溶媒を必要とせず、大量のポリマー膜形成助剤または大量の非ポリマー可塑剤を必要とせず、単純な浸漬プロセスにおいて生成され得る。 Surprisingly, polymer capsules and capsule shells with outstanding properties are prepared from aqueous compositions comprising certain esterified cellulose ethers that are at least partially neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid. It was found to be obtained. Superior quality capsule shells do not require organic solvents, do not require large amounts of polymeric film-forming aids or large amounts of non-polymeric plasticizers, and can be produced in a simple dipping process.
本発明のカプセル及びカプセル殻中に含まれる１つ以上のエステル化セルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位を有するセルロース主鎖を有する。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、エステル化アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のカプセル及びカプセル殻中に含まれるエステル化セルロースエーテル中で、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基、もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせによって置換されることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル基、ヒドロキシエトキシル基、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル基及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、１または２種類のヒドロキシアルコキシル基が、エステル化セルロースエーテル中に存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくは、ヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル基、エトキシル基、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。上で定義されるエステル化セルロースエーテルの実例となるものは、エステル化メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロース等のエステル化アルキルセルロース；エステル化ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルアルキルセルロース；ならびにエステル化ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロース等の２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものである。最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、エステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のエステル化ヒドロキシアルキルメチルセルロースである。 One or more esterified cellulose ethers contained in the capsules and capsule shells of the present invention are cellulose having β-1,4 glycosidic linked D-glucopyranose repeating units, expressed as anhydroglucose units in the context of the present invention. Has a main chain. The esterified cellulose ether is preferably esterified alkyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, or hydroxyalkylalkyl cellulose. This is because in the esterified cellulose ether contained in the capsule and capsule shell of the present invention, at least part of the hydroxyl group of the anhydroglucose unit is an alkoxyl group, a hydroxyalkoxyl group, or an alkoxyl group and a hydroxyalkoxyl group. It means being replaced by a combination. The hydroxyalkoxyl group is typically a hydroxymethoxyl group, a hydroxyethoxyl group, and / or a hydroxypropoxyl group. Hydroxyethoxyl groups and / or hydroxypropoxyl groups are preferred. Typically, one or two hydroxyalkoxyl groups are present in the esterified cellulose ether. Preferably there is a single type of hydroxyalkoxyl group, more preferably hydroxypropoxyl. The alkoxyl group is typically a methoxyl group, an ethoxyl group, and / or a propoxyl group. A methoxyl group is preferred. Illustrative examples of esterified cellulose ethers as defined above are esterified alkylcelluloses such as esterified methylcellulose, ethylcellulose, and propylcellulose; esterified hydroxycelluloses such as esterified hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and hydroxybutylcellulose Alkyl ester; and esterified hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxymethyl ethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose, hydroxybutyl methyl cellulose, and hydroxybutyl ethyl cellulose; and esterified hydroxyethyl hydroxy cellulose Those having two or more hydroxyalkyl groups, such as pills methylcellulose. Most preferably, the esterified cellulose ether is an esterified hydroxyalkylmethylcellulose such as esterified hydroxypropylmethylcellulose.
ヒドロキシアルコキシル基による、無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、エステル化セルロースエーテル中の無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、アルキル化剤、例えば、メチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤によってさらにエーテル化され得ることを理解されよう。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に対する複数の後続のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖をもたらし、複数のヒドロキシアルコキシル基が、エーテル結合によって互いに共有結合し、各側鎖は、全体として、セルロース主鎖に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。 The degree of substitution of the hydroxyl group of the anhydroglucose unit by the hydroxyalkoxyl group is represented by the molar substitution of the hydroxyalkoxyl group, MS (hydroxyalkoxyl). MS (hydroxyalkoxyl) is the average number of moles of hydroxyalkoxyl groups per anhydroglucose unit in the esterified cellulose ether. It will be appreciated that during the hydroxyalkylation reaction, the hydroxyl group of the hydroxyalkoxyl group attached to the cellulose backbone can be further etherified by an alkylating agent such as a methylating agent and / or a hydroxyalkylating agent. Multiple subsequent hydroxyalkylated etherification reactions to the same carbon atom position of the anhydroglucose unit result in side chains, and multiple hydroxyalkoxyl groups are covalently bonded to each other by ether linkages, each side chain as a whole being cellulose. Form a hydroxyalkoxyl substituent on the backbone.
それ故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の文脈において、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を称すると解釈されるべきであり、このヒドロキシアルコキシル置換基は、単一のヒドロキシアルコキシル基または上に概説される側鎖のいずれかを含み、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位は、エーテル結合によって互いに共有結合している。この定義内では、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が、さらにアルキル化されるかどうかは重要ではなく、アルキル化及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に対して含まれる。エステル化セルロースエーテルは、概して、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．０８、より好ましくは少なくとも０．１２、最も好ましくは少なくとも０．１５のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。モル置換度は、概して、１．００未満、好ましくは０．９０未満、より好ましくは０．７０未満、最も好ましくは０．５０未満である。 Therefore, the term “hydroxyalkoxyl group” is to be interpreted in the context of MS (hydroxyalkoxyl) to refer to a hydroxyalkoxyl group as a building block of a hydroxyalkoxyl substituent, Containing either a single hydroxyalkoxyl group or the side chain outlined above, two or more hydroxyalkoxyl units are covalently linked to each other by an ether linkage. Within this definition, it does not matter whether the terminal hydroxyl group of the hydroxyalkoxyl substituent is further alkylated, and both alkylated and non-alkylated hydroxyalkoxyl substituents are relative to the determination of MS (hydroxyalkoxyl). Included. Esterified cellulose ethers generally have a molar substitution of hydroxyalkoxyl groups of at least 0.05, preferably at least 0.08, more preferably at least 0.12, and most preferably at least 0.15. The degree of molar substitution is generally less than 1.00, preferably less than 0.90, more preferably less than 0.70, and most preferably less than 0.50.
無水グルコース単位当たりの、メトキシル基等のアルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として表される。上に与えられたＤＳの定義では、「アルコキシル基によって置換されるヒドロキシル基」という用語は、本発明内においては、セルロース主鎖の炭素原子に直接的に結合したアルキル化ヒドロキシル基だけではなく、セルロース主鎖に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も含むと解釈されるものとする。エステル化セルロースエーテルは、好ましくは、少なくとも１．０、より好ましくは少なくとも１．１、さらにより好ましくは少なくとも１．２、最も好ましくは少なくとも１．４、及び特に少なくとも１．６のＤＳ（アルコキシル）を有する。ＤＳ（アルコキシル）は、好ましくは、２．５未満、より好ましくは２．４未満、さらにより好ましくは２．２未満、最もは２．０５未満である。 The average number of hydroxyl groups substituted by alkoxyl groups such as methoxyl groups per anhydroglucose unit is expressed as the degree of substitution of alkoxyl groups, DS (alkoxyl). In the definition of DS given above, the term “hydroxyl group substituted by an alkoxyl group” within the present invention includes not only alkylated hydroxyl groups bonded directly to carbon atoms of the cellulose backbone, It shall also be construed to include the alkylated hydroxyl group of the hydroxyalkoxyl substituent attached to the cellulose backbone. The esterified cellulose ether preferably has a DS (alkoxyl) of at least 1.0, more preferably at least 1.1, even more preferably at least 1.2, most preferably at least 1.4, and especially at least 1.6. Have DS (alkoxyl) is preferably less than 2.5, more preferably less than 2.4, even more preferably less than 2.2, and most preferably less than 2.05.
最も好ましくは、エステル化セルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）に関して上記に示された範囲内のＤＳ（メトキシル）、及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）に関して上記に示された範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するエステル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。 Most preferably, the esterified cellulose ether has a DS (methoxyl) within the range indicated above for DS (alkoxyl) and a MS (hydroxypropoxyl) within the range indicated above for MS (hydroxyalkoxyl). It has esterified hydroxypropyl methylcellulose.
本発明のカプセル及びカプセル殻中に含まれるエステル化セルロースエーテル（複数を含む）は、脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基とを有し、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和される。 The esterified cellulose ether (s) contained in the capsule and capsule shell of the present invention has an aliphatic monovalent acyl group and a group of formula —C (O) —R—COOH, where R is divalent. A part of the group —C (O) —R—COOH is neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid or acetic acid.
脂肪族一価アシル基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、及びｎ−ブチリルまたはｉ−ブチリル等のブチリルからなる群から選択される。 The aliphatic monovalent acyl group is preferably selected from the group consisting of acetyl, propionyl, and butyryl such as n-butyryl or i-butyryl.
式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの好ましい基は、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨである。式−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨの基において、カルボニル基及びカルボン酸基は、好ましくは、オルト位で配列される。
Preferred groups of formula -C (O) -R-COOH are
-C (O) -CH 2 -CH 2 -COOH, a -C (O) -CH = CH- COOH or -C (O) -C 6 H 4 -COOH,. In the group of the formula -C (O) -C 6 H 4 -COOH, carbonyl groups and carboxylic acid groups are preferably arranged in the ortho position.
好ましいエステル化セルロースエーテルは、
ｉ）ＨＰＭＣＸＹであって、ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースであるか、ＸはＡ（アセテート）であるか、もしくはＸはＢ（ブチラート）であるか、もしくはＸはＰｒ（プロピオネート）であり、ＹはＳ（サクシネート）であるか、もしくはＹはＰ（フタレート）であるか、もしくはＹはＭ（マレアート）であり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート（ＨＰＭＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートマレアート（ＨＰＭＣＡＭ）、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）である、または
ｉｉ）ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＣＡＳ）、ヒドロキシブチルメチルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＢＭＣＰｒＳ）、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロースプロピオネートサクシネート（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；及びメチルセルロースアセテートサクシネート（ＭＣＡＳ）である。
Preferred esterified cellulose ethers are
i) HPMCXY, where HPMC is hydroxypropylmethylcellulose, X is A (acetate), X is B (butyrate), or X is Pr (propionate), Y is S (Succinate) or Y is P (phthalate) or Y is M (maleate), for example, hydroxypropyl methylcellulose acetate phthalate (HPMCAP), hydroxypropylmethylcellulose acetate maleate (HPMCAM), or Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), or ii) hydroxypropylcellulose acetate succinate (HPCAS), hydroxybutylmethylcellulose propionate succinate Nate (HBMCPrS), hydroxyethylhydroxypropylcellulose propionate succinate (HEHPPCrS); and methylcellulose acetate succinate (MCAS).
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）は、最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。 Hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) is the most preferred esterified cellulose ether.
カプセル及びカプセル殻中に含まれるエステル化セルロースエーテル（複数を含む）は、概して、少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０、及び最も好ましくは少なくとも０．２０のアセチル基、プロピオニル基、またはブチリル基等の脂肪族一価アシル基の置換度を有する。脂肪族一価アシル基の置換度は、概して、最大１．７５、好ましくは最大１．５０、より好ましくは最大１．２５、及び最も好ましくは最大１．００、またはさらに最大０．６５である。 The esterified cellulose ether (s) contained in the capsule and capsule shell generally comprises at least 0.05, more preferably at least 0.10, and most preferably at least 0.20 acetyl, propionyl, or It has a substitution degree of an aliphatic monovalent acyl group such as a butyryl group. The degree of substitution of aliphatic monovalent acyl groups is generally at most 1.75, preferably at most 1.50, more preferably at most 1.25, and most preferably at most 1.00, or even at most 0.65. .
本発明のカプセル及びカプセル殻中に含まれるエステル化セルロースエーテル（複数を含む）は、概して、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０の部分的に中和されたサクシノイル等の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの部分的に中和された基の置換度を有する。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの部分的に中和された基の置換度は、概して、最大１．６、好ましくは最大１．３０、より好ましくは最大１．００、最も好ましくは最大０．７０、またはさらに最大０．６０である。 The esterified cellulose ether (s) contained in the capsules and capsule shells of the present invention will generally comprise at least 0.05, preferably at least 0.10, partially neutralized succinoyl and other formula-C ( O) having the degree of substitution of partially neutralized groups of -R-COOH. The degree of substitution of the partially neutralized group of formula -C (O) -R-COOH is generally at most 1.6, preferably at most 1.30, more preferably at most 1.00, most preferably at most 0.70, or even a maximum of 0.60.
ｉ）脂肪族一価アシル基の置換度と、ｉｉ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの部分的に中和された基の置換度の合計は、概して、少なくとも０．１０、好ましくは少なくとも０．１５、より好ましくは少なくとも０．２０、最も好ましくは少なくとも０．３０、及び特に少なくとも０．４０である。言及された合計は、概して、２．０未満、好ましくは１．４未満、より好ましくは１．１５未満、最も好ましくは１．１０未満、及び特に１．００未満である。 The sum of i) the degree of substitution of the aliphatic monovalent acyl group and ii) the degree of substitution of the partially neutralized group of formula —C (O) —R—COOH is generally at least 0.10, preferably At least 0.15, more preferably at least 0.20, most preferably at least 0.30, and especially at least 0.40. The sum mentioned is generally less than 2.0, preferably less than 1.4, more preferably less than 1.15, most preferably less than 1.10 and in particular less than 1.00.
本明細書で使用される、「式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの部分的に中和された基」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和されたことを意味する。炭酸、ギ酸、または酢酸の好ましいアンモニウム塩は、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、ギ酸アンモニウム、または酢酸アンモニウムである。炭酸水素アンモニウムが最も好ましい。最も好ましくは、カプセル及びカプセル殻中に含まれるエステル化セルロースエーテルは、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで部分的に中和されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。 As used herein, the term “partially neutralized group of formula —C (O) —R—COOH” means that a portion of formula —C (O) —R—COOH is carbonic acid, formic acid Or neutralized with an ammonium salt of acetic acid. Preferred ammonium salts of carbonic acid, formic acid or acetic acid are ammonium carbonate, ammonium hydrogen carbonate, ammonium formate or ammonium acetate. Most preferred is ammonium bicarbonate. Most preferably, the esterified cellulose ether contained in the capsule and capsule shell is hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate partially neutralized with ammonium carbonate or ammonium bicarbonate.
アセテート及びサクシネートエステル基の含有量は、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁、「ヒプロメロースアセテートサクシネート」に従って決定される。サクシネートエステル基が酸性または中性形態でエステル化セルロースエーテル中に存在するかどうかにかかわらず、サクシネートエステル基の含有量が、それらの酸性形態（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でサクシノイル基として決定される。 The content of acetate and succinate ester groups is determined according to the US Pharmacopoeia and National Medicinal Products, NF 29, pages 1548 to 1550, “Hypromellose Acetate Succinate”. Regardless of whether succinate ester groups are present in the esterified cellulose ether in acidic or neutral form, the content of succinate ester groups is determined in their acidic form (—CO—CH 2 —CH 2 —COOH). To determine the succinoyl group.
報告された値は、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。本方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似した様式で使用されてもよい。 The reported values were corrected for volatiles (determined as described in the “Loss on drying” section in the HPMCAS research paper above). The method may be used in a similar manner to determine the content of propionyl, butyryl, phthalyl, and other ester groups.
エステル化セルロースエーテル中のエーテル基の含有量は、米国薬局方及び国民医薬品集、ＵＳＰ３５、３４６７〜３４６９頁、「ヒプロメロース」に関して記載されるものと同じ様式で決定される。 The content of ether groups in the esterified cellulose ether is determined in the same manner as described for the US Pharmacopoeia and National Medicinal Products, USP 35, pages 3467-3469, “hypromellose”.
上記の分析によって得られたエーテル基及びエステル基の含有量は、以下の式に従って個々の置換基のＤＳ及びＭＳ値に変換される。この式は、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定するために、類似した様式で使用され得る。 The ether group and ester group contents obtained by the above analysis are converted into DS and MS values of the individual substituents according to the following formula. This formula can be used in a similar manner to determine the DS and MS of other cellulose ether ester substituents.
慣例により、重量パーセントは、すべての置換基を含む、セルロース反復単位の総重量に基づく平均重量百分率である。メトキシル基の含有量は、メトキシル基（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量に基づき報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）等のヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量に基づき報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１の質量に基づき報告され、式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）等の一価脂肪族基である。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、サクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量等のこの基の質量に基づいて報告される。 By convention, the weight percent is the average weight percentage based on the total weight of the cellulose repeat unit, including all substituents. The content of methoxyl group, methoxyl group (i.e., -OCH 3) are reported based on the weight of. The hydroxyalkoxyl group content is reported based on the mass of a hydroxyalkoxyl group (ie, —O-alkylene-OH) such as hydroxypropoxyl (ie, —O—CH 2 CH (CH 3 ) —OH). The content of the aliphatic monovalent acyl group is reported based on the mass of —C (O) —R 1 , where R 1 is a monovalent aliphatic such as acetyl (—C (O) —CH 3 ). It is a group. The content of the group of formula —C (O) —R—COOH is reported based on the mass of this group, such as the mass of the succinoyl group (ie, —C (O) —CH 2 —CH 2 —COOH). .
本発明のカプセル及びカプセル殻中に含まれるエステル化セルロースエーテル（複数を含む）は、概して、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁、「ヒプロメロースアセテートサクシネート」に従って２０℃の０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中のエステル化セルロースエーテルの２．０重量パーセント溶液として測定される、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、好ましくは、少ない１．８ｍＰａ・ｓ、より好ましくは少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、及び一般に、２００ｍＰａ・ｓ未満、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ未満、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓ未満、最も好ましくは３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。 The esterified cellulose ether (s) contained in the capsules and capsule shells of the present invention is generally 20 ° C. according to the United States Pharmacopeia and National Medicinal Products, NF 29, pages 1548-1550, “Hypromellose Acetate Succinate”. Of at least 1.2 mPa · s, preferably as little as 1.8 mPa · s, and more preferably at least 2 as measured as a 2.0 weight percent solution of esterified cellulose ether in 0.43% by weight aqueous NaOH. It has a viscosity of 4 mPa · s, and generally less than 200 mPa · s, preferably less than 100 mPa · s, more preferably less than 50 mPa · s, and most preferably less than 30 mPa · s.
本発明のポリマーカプセル殻は、上記のように、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で部分的に中和された式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を有するエステル化セルロースエーテルのうちの１つ以上を含み得る。しかしながら、本発明のカプセル殻中のこれらのエステル化セルロースエーテルの総重量が、カプセル殻中の総ポリマー重量に基づいて、少なくとも８０パーセント、好ましくは少なくとも８５パーセント、さらにより好ましくは少なくとも９０パーセント、及びしばしばさらに少なくとも９４パーセントであることは本発明の大きな利点である。カプセル殻中のこれらのエステル化セルロースエーテルの総重量は、カプセル殻中の総ポリマー重量に基づいて、最大１００パーセント、または最大９８パーセント、または場合によっては最大９６パーセントである。 The polymer capsule shell of the present invention comprises, as described above, an esterified cellulose ether having a group of formula —C (O) —R—COOH partially neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid. One or more of the following. However, the total weight of these esterified cellulose ethers in the capsule shell of the present invention is at least 80 percent, preferably at least 85 percent, even more preferably at least 90 percent, based on the total polymer weight in the capsule shell, and Often at least an additional 94 percent is a significant advantage of the present invention. The total weight of these esterified cellulose ethers in the capsule shell is up to 100 percent, or up to 98 percent, or even up to 96 percent, based on the total polymer weight in the capsule shell.
一実施形態では、本発明のポリマーカプセル殻は、カプセル殻中の総ポリマー重量に基づいて、典型的には、２パーセント以上、または４パーセント以上のような少量のみでポリマーカプセル形成助剤を含む。しかしながら、カプセル殻が、もしあれば、カプセル殻中の総ポリマー重量に基づいて、最大２０パーセント、好ましくは最大１５パーセント、より好ましくは最大１０パーセント、最も好ましくはわずかに最大６パーセントのポリマーカプセル形成助剤のみを含むことは大きな利点である。ポリマーカプセル形成助剤（複数を含む）の量は、カプセル殻の腸溶性に影響を及ぼさないように十分少量である。ポリマーカプセル形成助剤の例示は、セルロースエーテル、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＵＳＰ３０−ＮＦ２５において定義されるようなＨＰＭＣタイプ２９１０、２９０６、及び／もしくは２２０８；ゼラチン、プルラン、非腸溶性スターチ誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ；ポリビニルアセテート誘導体（ＰＶＡＰ）；ならびにそれらの混合物である。他のポリマーカプセル形成助剤の例示は、ゲル化剤である。ゲル化剤は、典型的には、以下にさらに記載されるような、カプセルを生成するために、「コールドピン法」において使用される。典型的なゲル化剤は、カラゲナン、ペクチン、またはゲランガムである。ゲル化剤を含むポリマーカプセル形成助剤の総量は、上に示される範囲内である。驚くべきことには、卓越した品質の本発明のカプセル及びカプセル殻を得るために、ポリマーカプセル形成助剤は必要とされない。 In one embodiment, the polymer capsule shell of the present invention typically includes a polymer capsule-forming aid in only a small amount, such as 2 percent or more, or 4 percent or more, based on the total polymer weight in the capsule shell. . However, the capsule shell, if any, forms a polymer capsule of up to 20 percent, preferably up to 15 percent, more preferably up to 10 percent, most preferably only up to 6 percent, based on the total polymer weight in the capsule shell. The inclusion of only auxiliaries is a great advantage. The amount of polymer capsule forming aid (s) is small enough so as not to affect the enteric properties of the capsule shell. Examples of polymer capsule forming aids include cellulose ethers such as carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), eg HPMC types 2910, 2906, as defined in USP30-NF25, and And / or 2208; gelatin, pullulan, non-enteric starch derivatives such as hydroxypropyl starch; polyvinyl acetate derivatives (PVAP); and mixtures thereof. Examples of other polymer capsule forming aids are gelling agents. Gelling agents are typically used in the “cold pin method” to produce capsules, as further described below. Typical gelling agents are carrageenan, pectin, or gellan gum. The total amount of polymer capsule-forming aid including the gelling agent is within the range indicated above. Surprisingly, polymer capsule forming aids are not required to obtain superior quality capsules and capsule shells of the present invention.
別の実施形態では、本発明のポリマーカプセル殻は、エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、最大７パーセント、好ましくは最大５パーセント、より好ましくは最大３パーセント、及び最も好ましくはわずかに最大２．５パーセントの非ポリマー可塑剤を含む。可塑剤の下限は、エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０、１．０、または２．０パーセントである。驚くべきことには、卓越した品質の本発明のカプセル及びカプセル殻を得るために、可塑剤は必要とされない。非ポリマー可塑剤の例示は、フタル酸エステル、例えば、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、及びフタル酸ジイソプロピル；クエン酸エステル、例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、及びクエン酸アセチルトリブチル；リン酸エステル、例えば、リン酸トリエチル、リン酸トリクレジル、及びリン酸トリフェニル；乳酸アルキル；グリセロールエステル；グリセロール及びグリセロールエステル、例えば、トリアセチンとしても知られているグリセロールトリアセテート；ショ糖エステル；油及び脂肪酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、トリブチリン；プロピレングリコール；ソルビタンモノエステル；脂肪酸エステル；グリコールリシノレエート；クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）；クエン酸アセチルトリブチル；タルク；ならびにそれらの混合物である。 In another embodiment, the polymer capsule shell of the present invention is based on the weight of the esterified cellulose ether, up to 7 percent, preferably up to 5 percent, more preferably up to 3 percent, and most preferably only up to 2. Contains 5 percent non-polymeric plasticizer. The lower limit for the plasticizer is 0, 1.0, or 2.0 percent based on the weight of the esterified cellulose ether. Surprisingly, no plasticizer is required to obtain the capsules and capsule shells of the present invention of exceptional quality. Examples of non-polymeric plasticizers are phthalates such as dimethyl phthalate, diethyl phthalate, and diisopropyl phthalate; citrate esters such as triethyl citrate, tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, and acetyl citrate Tributyl; phosphate esters, such as triethyl phosphate, tricresyl phosphate, and triphenyl phosphate; alkyl lactates; glycerol esters; glycerol and glycerol esters, such as glycerol triacetate, also known as triacetin; sucrose esters; oils And fatty acid esters; butyl stearate; dibutyl sebacate; dibutyl tartrate; diisobutyl adipate; tributyrin; propylene glycol; sorbitan monoester; Call ricinoleate; triethyl citrate (TEC); acetyl tributyl citrate; a and mixtures thereof; talc.
本発明のポリマーカプセル殻は、任意のアジュバント、例えば、１つ以上のゲル化剤、着色剤、色素、乳白剤、風味及び呈味改善剤、酸化防止剤、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。任意の添加剤は、好ましくは薬学的に許容される。任意の添加剤の量は、典型的には、カプセル殻の総重量に基づいて、最大４０パーセント、より典型的には最大２０パーセント、及び最も典型的には最大１０パーセントであるが、但し、上記の１つ以上のエステル化セルロースエーテルの重量がカプセル殻中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントになるものとし、さらに、カプセル殻が、エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、７重量パーセント超の非ポリマー可塑剤を含まないものとする。 The polymer capsule shell of the present invention may contain any adjuvant, such as one or more gelling agents, colorants, pigments, opacifiers, flavor and taste improvers, antioxidants, and mixtures thereof. Optional additives are preferably pharmaceutically acceptable. The amount of optional additive is typically up to 40 percent, more typically up to 20 percent, and most typically up to 10 percent, based on the total weight of the capsule shell, provided that The weight of the one or more esterified cellulose ethers shall be at least 80 percent of the total polymer weight in the capsule shell, and the capsule shell may be greater than 7 weight percent based on the weight of the esterified cellulose ether. It shall not contain non-polymer plasticizer.
本発明のポリマーカプセル殻は、（Ａ）上にさらに記載される脂肪族一価アシル基と式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基とを含む少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであって、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和された、エステル化セルロースエーテルと、（Ｂ）エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、を含み、前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量は、水性組成物中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントである、水性組成物から調製される。 The polymer capsule shell of the present invention is at least one esterified cellulose ether comprising an aliphatic monovalent acyl group as further described above on (A) and a group of formula -C (O) -R-COOH, Based on the weight of the esterified cellulose ether, at least a portion of the group -C (O) -R-COOH neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid, and (B) the esterified cellulose ether, 0-7 weight percent of a non-polymer plasticizer, wherein the weight of the at least one esterified cellulose ether is prepared from an aqueous composition that is at least 80 percent of the total polymer weight in the aqueous composition.
水性組成物は、典型的には、水性組成物の総重量に基づいて、少なくとも２パーセント、好ましくは少なくとも５パーセント、及びより好ましくは少なくとも１０パーセント、またはさらに少なくとも１２パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数を含む）を含む。水性組成物は、典型的には、水性組成物の総重量に基づいて、最大３５パーセント、または最大３０パーセント、またはより典型的には最大２５パーセントのエステル化セルロースエーテル（複数を含む）を含む。本発明の水性組成物は、１種、２種、またはそれ以上の上記のエステル化セルロースエーテルを含むことができるが、それらの総量は、上に示される範囲内でなければならない。任意の添加剤、例えば、カプセル形成助剤（複数を含む）、非ポリマー可塑剤（複数を含む）、他の任意の添加剤、及びそれらの量は、カプセル殻について上に記載されるものである。それらの有用な重量範囲は、本明細書に開示されるカプセル殻ならびに水性組成物中のエステル化セルロースエーテル（複数を含む）及び水性希釈剤の重量パーセントについて記載される範囲から計算することができる。 The aqueous composition is typically at least 2 percent, preferably at least 5 percent, and more preferably at least 10 percent, or even at least 12 percent esterified cellulose ether (s) based on the total weight of the aqueous composition. Including). Aqueous compositions typically include up to 35 percent, or up to 30 percent, or more typically up to 25 percent esterified cellulose ether (s), based on the total weight of the aqueous composition. . The aqueous composition of the present invention may contain one, two or more of the above esterified cellulose ethers, but their total amount must be within the range indicated above. Optional additives such as capsule forming aid (s), non-polymer plasticizer (s), other optional additives, and their amounts are those described above for the capsule shell. is there. Their useful weight ranges can be calculated from the ranges described for the capsule shells disclosed herein and the weight percent of esterified cellulose ether (s) and aqueous diluent in the aqueous composition. .
本発明のポリマーカプセル殻を調製するために使用される水性組成物では、エステル化セルロースエーテル（複数を含む）中の基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部は、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で部分的にまたは完全に中和され得る。好ましくは、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨは、エステル化セルロースエーテルがポリマーカプセル殻を調製するために使用される水性組成物中に可溶性である、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩を用いるような程度まで完全にまたは部分的に中和される。ポリマーカプセル殻を調製するためにエステル化セルロースエーテルの水性溶液を用いることにより、多くの利点をもたらす。例えば、水性溶液は、典型的には、有機溶媒に基づいた溶液よりも容易に取り扱われる。さらに、エステル化セルロースエーテルが水性組成物に可溶性であるときには、国際公開第ＷＯ２０１３／１６４１２１号に開示された分散体に必要とされる多量の分散剤を使用する必要がない。本発明のポリマーカプセル殻を調製するために使用される水性組成物では、分散剤の重量は、エステル化セルロースエーテル（複数を含む）の総重量に基づいて、典型的には、５パーセント未満、より典型的には、２パーセント未満、さらにより典型的には、１パーセント未満である。最も典型的には、本発明のポリマーカプセル殻を調製するために使用される水性組成物は、分散剤を含まない。 In the aqueous composition used to prepare the polymer capsule shell of the present invention, at least some of the groups —C (O) —R—COOH in the esterified cellulose ether (s) are carbonic acid, formic acid, Alternatively, it can be partially or completely neutralized with an ammonium salt of acetic acid. Preferably, the group -C (O) -R-COOH comprises an ammonium salt of carbonic acid, formic acid or acetic acid, in which the esterified cellulose ether is soluble in the aqueous composition used to prepare the polymer capsule shell. Neutralized completely or partially to the extent that it is used. Using an aqueous solution of esterified cellulose ether to prepare the polymer capsule shell provides many advantages. For example, aqueous solutions are typically handled more easily than solutions based on organic solvents. Furthermore, when the esterified cellulose ether is soluble in the aqueous composition, it is not necessary to use the large amount of dispersant required for the dispersion disclosed in International Publication No. WO2013 / 164121. In the aqueous composition used to prepare the polymer capsule shells of the present invention, the weight of the dispersant is typically less than 5 percent based on the total weight of the esterified cellulose ether (s). More typically less than 2 percent, even more typically less than 1 percent. Most typically, the aqueous composition used to prepare the polymer capsule shell of the present invention does not contain a dispersant.
本発明のポリマーカプセル殻を調製するために使用される水性組成物では、好ましくは少なくとも５０モルパーセント、より好ましくは少なくとも７５モルパーセント、最も好ましくは少なくとも８５モルパーセント、及び特に少なくとも８７モルパーセントの、エステル化セルロースエーテル（複数を含む）中の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和される。好ましくは、最大１００モルパーセント、より好ましくは最大９５モルパーセント、及び最も好ましくは最大９３モルパーセントの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の中和を１００パーセント達成するために必要とされるものよりも多量の炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩を水性組成物に組み込むことが望ましい場合がある。好ましくは、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩は、２３℃で測定される、本組成物の得られたｐＨが少なくとも５．５、より好ましくは少なくとも５．８、最も好ましくは少なくとも６．３、好ましくは最大７．５、より好ましくは最大７．２、最も好ましくは最大７．０であるような量で、水性組成物に組み込まれる。そのような中和度を達成するために、典型的には、水性組成物中に含まれる式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の１ミリモル当たり少なくとも０．５ミリモル、好ましくは少なくとも０．８ミリモル、より好ましくは少なくとも０．９ミリモル、典型的には、最大２．０ミリモル、好ましくは最大１．５ミリモル、より好ましくは最大１．２ミリモルの、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩が、水性組成物中に組み込まれる。カプセル殻の生成中、具体的には、昇温でそれらの乾燥中、エステル化セルロースエーテル中の中和基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−ＮＨ４ ＋のいくつかまたはほぼすべてが変換されてそれらの酸性形態に戻り、そのため、生成されたポリマーカプセル殻では、エステル化セルロースエーテル中の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の、一部のみ、及び時には少数のみが炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で依然として中和状態である：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−ＮＨ４ ＋ ⇔ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ＋ＮＨ３（↑）。
In the aqueous composition used to prepare the polymer capsule shell of the present invention, preferably at least 50 mole percent, more preferably at least 75 mole percent, most preferably at least 85 mole percent, and especially at least 87 mole percent, The group of formula —C (O) —R—COOH in the esterified cellulose ether (s) is neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid. Preferably, at most 100 mole percent, more preferably at most 95 mole percent, and most preferably at most 93 mole percent of the groups of formula —C (O) —R—COOH are present in the ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid. To be summed. When it is desirable to incorporate higher amounts of an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid into an aqueous composition than is required to achieve 100 percent neutralization of the group of formula -C (O) -R-COOH There is. Preferably, the ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid has a pH of at least 5.5, more preferably at least 5.8, most preferably at least 6.3, as measured at 23 ° C. , Preferably in an amount such that it is at most 7.5, more preferably at most 7.2, most preferably at most 7.0. In order to achieve such a degree of neutralization, typically at least 0.5 mmol, preferably at least 0, per mmol of groups of formula —C (O) —R—COOH contained in the aqueous composition. 0.8 mmol, more preferably at least 0.9 mmol, typically up to 2.0 mmol, preferably up to 1.5 mmol, more preferably up to 1.2 mmol, ammonium carbonate, formic acid or acetic acid Salt is incorporated into the aqueous composition. During the generation of the capsule shell, particularly in dry them at a Atsushi Nobori, neutralized group -C in esterification cellulose ether (O) -R-COO - NH 4 + some or substantially all are converted The resulting polymer capsule shells thus only partly and sometimes only a few of the groups of formula —C (O) —R—COOH in the esterified cellulose ether are carbonated, formic acid. Or still neutralized with ammonium salt of acetic acid:
-C (O) -R-COO - NH 4 + ⇔ -C (O) -R-COOH + NH 3 (↑).
本発明のカプセル及びカプセル殻、特に、本発明の乾燥カプセル及びカプセル殻では、典型的には、３モルパーセント以上、より典型的には、１０モルパーセント以上、最も典型的には、２０モルパーセント以上であるが、典型的には、５５モルパーセント未満、より典型的には、４５モルパーセント未満、最も典型的には、４０モルパーセント未満の、エステル化セルロースエーテル（複数を含む）中の式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、依然として、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和されている。 In the capsules and capsule shells of the present invention, in particular the dry capsules and capsule shells of the present invention, typically 3 mole percent or more, more typically 10 mole percent or more, and most typically 20 mole percent. Or more, but typically less than 55 mole percent, more typically less than 45 mole percent, and most typically less than 40 mole percent of the formula in esterified cellulose ether (s) The group —C (O) —R—COOH is still neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid or acetic acid.
本発明のカプセルを生成するために使用される水性組成物は、水性希釈剤を含む。水性希釈剤は水であり、任意に少量の有機溶媒と混合される。水性希釈剤は、水及び有機溶媒の総重量に基づいて、好ましくは５０〜１００重量パーセント、より好ましくは６５〜１００重量パーセント、最も好ましくは７５〜１００重量パーセントの水、及び好ましくは０〜５０重量パーセント、より好ましくは０〜３５重量パーセント、最も好ましくは０〜２５重量パーセントの有機溶媒からなる。有用な有機溶媒は、酸素、窒素、または塩素のようなハロゲン等の１つ以上のヘテロ原子を有する、極性有機溶媒である。より好ましい有機溶媒は、アルコール、好ましくは、単官能アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノール；エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、ケトン、例えば、アセトン；メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン；アセテート、例えば、塩化エチル；ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン；またはニトリル、例えば、アセトニトリルである。好ましくは、本発明の水性組成物は、水性希釈剤として、単独で水を含む。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、少なくとも６０パーセント、より典型的には、少なくとも７０パーセント、最も典型的には、少なくとも７５パーセントである。水性希釈剤の量は、水性組成物の総重量に基づいて、典型的には、９５パーセント未満、より典型的には、９０パーセント未満、最も典型的には、８７パーセント未満である。 The aqueous composition used to produce the capsules of the present invention includes an aqueous diluent. The aqueous diluent is water, optionally mixed with a small amount of organic solvent. The aqueous diluent is preferably 50-100 weight percent, more preferably 65-100 weight percent, most preferably 75-100 weight percent water, and preferably 0-50, based on the total weight of water and organic solvent. It consists of organic solvent in weight percent, more preferably 0-35 weight percent, most preferably 0-25 weight percent. Useful organic solvents are polar organic solvents that have one or more heteroatoms such as oxygen, nitrogen, or halogens such as chlorine. More preferred organic solvents are alcohols, preferably monofunctional alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, or n-propanol; ethers such as tetrahydrofuran, ketones such as acetone; methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone; acetates such as Ethyl chloride; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride; or nitriles such as acetonitrile. Preferably, the aqueous composition of the present invention contains water alone as an aqueous diluent. The amount of aqueous diluent is typically at least 60 percent, more typically at least 70 percent, and most typically at least 75 percent, based on the total weight of the aqueous composition. The amount of aqueous diluent is typically less than 95 percent, more typically less than 90 percent, and most typically less than 87 percent, based on the total weight of the aqueous composition.
英国特許出願第ＧＢ ２ ３５３ ２１５号は、水のｐＨを７．８まで増大させ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、またはポリメタクリル酸エステル等の腸溶性ポリマーを溶解させるための、炭酸水素アンモニウム等の高蒸気圧を有する緩衝剤の使用を開示する。この溶液は、錠剤をコーティングするために使用される。水性コーティング溶液の乾燥時、緩衝液は蒸発し、ポリマーをその非イオン性形態に変化させる。自立した膜を生成するためまたはカプセルを生成するための溶液の使用は、英国特許出願第ＧＢ ２ ３５３ ２１５号において開示されていない。さらに、コーティング溶液は、大量の可塑剤トリアセチンを含む。ＨＰＭＣＡＳが腸溶性ポリマーとして使用される場合、可塑剤トリアセチンの量は、ＨＰＭＣＡＳの重量に基づいて、わずか２０パーセントである。 British patent application GB 2 353 215 increases the pH of water to 7.8 to produce cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), or polymethacrylic. Disclosed is the use of a buffer with a high vapor pressure, such as ammonium bicarbonate, to dissolve enteric polymers such as acid esters. This solution is used to coat tablets. Upon drying of the aqueous coating solution, the buffer evaporates, converting the polymer to its nonionic form. The use of solutions to produce free standing membranes or capsules is not disclosed in British Patent Application GB 2 353 215. In addition, the coating solution contains a large amount of the plasticizer triacetin. When HPMCAS is used as the enteric polymer, the amount of plasticizer triacetin is only 20 percent based on the weight of HPMCAS.
英国特許出願第ＧＢ ２，３５３，２１５号の教示を考慮して、高品質のカプセルが、（Ａ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであって、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和された、エステル化セルロースエーテルと、（Ｂ）エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、を含む、水性組成物から生成され得、前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルが水性組成物中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントになることは大いに驚くべきことである。好ましくは、腸溶性用途のカプセル殻、すなわち、カプセル中に含まれる薬物のような活性成分を放出するための、腸管中に溶解されるカプセル殻が生成される。好ましくは、硬カプセルが、記載される水性組成物から生成される。 In view of the teachings of British Patent Application GB 2,353,215, a high quality capsule is (A) at least one esterified cellulose ether containing a group of formula -C (O) -R-COOH. An esterified cellulose ether, wherein at least a portion of the group -C (O) -R-COOH is neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid, and (B) based on the weight of the esterified cellulose ether 0-7 weight percent of a non-polymer plasticizer, wherein the at least one esterified cellulose ether is greatly at least 80 percent of the total polymer weight in the aqueous composition. It's amazing. Preferably, a capsule shell for enteric use is produced, ie a capsule shell that is dissolved in the intestinal tract to release an active ingredient such as a drug contained in the capsule. Preferably hard capsules are produced from the aqueous composition described.
高品質のカプセルが単純な浸漬プロセスにおいてそのような水性組成物から生成され得ることはさらになお驚くべきことである。したがって、本発明のさらに別の態様では、そのような水性組成物は、成形ピンを水性組成物に浸漬させるステップと、前記成形ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記ピン上に膜を形成するステップと、成形ピン上の膜を乾燥させるステップと、を含むプロセスにおいてカプセル殻の製造のために使用される。 It is even more surprising that high quality capsules can be produced from such aqueous compositions in a simple soaking process. Accordingly, in yet another aspect of the present invention, such an aqueous composition forms a film on the pin by immersing the molded pin in the aqueous composition and removing the molded pin from the aqueous composition. And drying the membrane on the forming pin is used for the manufacture of capsule shells.
好ましい実施形態によれば、カプセル殻を生成するためのプロセスは、上記のような水性組成物を提供するステップと、水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを事前加熱するステップと、事前加熱した成形ピンを水性組成物に浸漬させるステップと、前記成形ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記ピン上に膜を形成するステップと、前記成形ピン上の膜を乾燥させるステップと、を含む。本方法は、概して、「ホットピン法」として知られており、典型的には、３つの主要な要因を特徴とする。第１の要因は、水性組成物の温度である。水性組成物の温度は、成形ピン上にコーティングされた水性組成物の流動性を決定する。水性組成物の温度は、典型的には、少なくとも５℃、より典型的には、少なくとも１０℃、典型的には、最大３０℃、より典型的には、最大２５℃である。水性組成物は、典型的には、そのゲル化温度の２〜１２℃、例えば、２〜１０℃下の温度で維持される。第２の要因は、成形ピンの温度である。事前加熱した成形ピンの温度は、それぞれ、カプセルまたはカプセル殻の膜厚さを決定するために重要な要因である。カプセルまたはカプセル殻の膜厚さは、それぞれ、温度が低下するにつれて低下してもよく、カプセルまたはカプセル殻の膜厚さは、それぞれ、温度が増加するにつれて増加してもよい。成形ピンの温度が、カプセルのサイズに応じて変動し得るとしても、成形ピンは、典型的には、水性組成物のゲル化温度を超える温度である１０〜７５℃、好ましくは２０〜７０℃で維持される。成形ピンの温度は、典型的には、少なくとも４０℃、より典型的には、少なくとも５０℃、典型的には、最大９５℃、より典型的には、最大９０℃である。第３の要因は、乾燥温度である。乾燥温度は、概して、成形ピン上にコーティングされた水性組成物の流動性を制御する。概して、成形ピン上にコーティングされ、乾燥されるべきである水性組成物は、乾燥デバイスに移動される。その際、乾燥の初めに、水性組成物は、成形ピン上に水性組成物を完全に固定して、水性組成物を流動から防ぐための所定期間中、水性組成物のゲル化温度以上である温度で維持される。典型的な乾燥温度は、６０℃以上、好ましくは６５℃以上、より好ましくは７０℃以上である。典型的な乾燥温度は、最大８５℃、好ましくは最大８０℃、より好ましくは最大７５℃である。第１の乾燥期間は、概して、１〜２４０分、例えば、６０〜１５０分の範囲内である。次いで、成形ピンは、概して、カプセルを完全に乾燥させるための第２の乾燥期間中、低温で、典型的には、２０〜４０℃で、例えば、３０〜６０分間、乾燥デバイス中に維持される。 According to a preferred embodiment, a process for producing capsule shells comprises providing an aqueous composition as described above, preheating the molding pin to a temperature higher than the aqueous composition, and preheating. Immersing the forming pin in the aqueous composition; forming the film on the pin by removing the forming pin from the aqueous composition; and drying the film on the forming pin. This method is generally known as the “hot pin method” and is typically characterized by three main factors. The first factor is the temperature of the aqueous composition. The temperature of the aqueous composition determines the fluidity of the aqueous composition coated on the forming pin. The temperature of the aqueous composition is typically at least 5 ° C, more typically at least 10 ° C, typically up to 30 ° C, more typically up to 25 ° C. The aqueous composition is typically maintained at a temperature that is 2-12 ° C., such as 2-10 ° C. below its gelling temperature. The second factor is the temperature of the forming pin. The temperature of the pre-heated forming pin is an important factor in determining the capsule or capsule shell thickness, respectively. The capsule or capsule shell thickness may each decrease as the temperature decreases, and the capsule or capsule shell thickness may increase as the temperature increases, respectively. Even though the temperature of the forming pin can vary depending on the size of the capsule, the forming pin typically has a temperature above the gelling temperature of the aqueous composition, 10-75 ° C, preferably 20-70 ° C. Maintained at. The temperature of the forming pin is typically at least 40 ° C, more typically at least 50 ° C, typically up to 95 ° C, more typically up to 90 ° C. The third factor is the drying temperature. The drying temperature generally controls the fluidity of the aqueous composition coated on the forming pin. Generally, the aqueous composition that is to be coated on the forming pin and to be dried is transferred to a drying device. In so doing, at the beginning of drying, the aqueous composition is above the gel temperature of the aqueous composition for a predetermined period of time to completely fix the aqueous composition on the forming pin and prevent the aqueous composition from flowing. Maintained at temperature. A typical drying temperature is 60 ° C. or higher, preferably 65 ° C. or higher, more preferably 70 ° C. or higher. Typical drying temperatures are up to 85 ° C, preferably up to 80 ° C, more preferably up to 75 ° C. The first drying period is generally in the range of 1-240 minutes, such as 60-150 minutes. The forming pin is then generally maintained in the drying device at a low temperature, typically 20-40 ° C., for example 30-60 minutes, during a second drying period to completely dry the capsule. The
カプセルの製造のための別の方法は、「コールドピン法」である。この方法では、上記の炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で少なくとも部分的に中和されたエステル化セルロースエーテル、さらに、カラゲナン、ペクチン、またはゲランガム等のゲル化剤、またはカリウム、マグネシウム、アンモニウム、もしくはカルシウムイオン等の別の金属イオン封鎖剤もしくはゲル化助剤を含む上記の水性組成物。コールドピン法では、成形ピンの温度は、典型的には、少なくとも１５℃、より典型的には、少なくとも２０℃、典型的には、最大２２℃、より典型的には、最大２５℃である。最も好ましくは、成形ピンは室温で保持される。成形ピンは、成形ピンよりも高い温度まで事前加熱される水性組成物に浸漬される。水性組成物は、概して、そのゲル化温度を上回る温度で維持される。水性組成物の温度は、典型的には、少なくとも４０℃、より典型的には、少なくとも４５℃、典型的には、最大４８℃、より典型的には、最大５０℃である。浸漬ピンを水性組成物から取り出し、この膜を浸漬ピン上に得、この膜を浸漬ピン上で乾燥させて、ピン上に成形したカプセル殻を得る。典型的な乾燥温度は、３０℃以上、好ましくは３５℃以上、より好ましくは４０℃以上である。典型的な乾燥温度は、最大８０℃、好ましくは最大７０℃、より好ましくは最大６５℃である。 Another method for the manufacture of capsules is the “cold pin method”. In this method, an esterified cellulose ether that is at least partially neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid, and a gelling agent such as carrageenan, pectin, or gellan gum, or potassium, magnesium, ammonium, Alternatively, the above aqueous composition comprising another sequestering agent or gelling aid such as calcium ions. In the cold pin method, the temperature of the forming pin is typically at least 15 ° C, more typically at least 20 ° C, typically up to 22 ° C, more typically up to 25 ° C. . Most preferably, the forming pin is held at room temperature. The forming pin is immersed in an aqueous composition that is preheated to a higher temperature than the forming pin. The aqueous composition is generally maintained at a temperature above its gelling temperature. The temperature of the aqueous composition is typically at least 40 ° C, more typically at least 45 ° C, typically up to 48 ° C, more typically up to 50 ° C. The dip pin is removed from the aqueous composition, the membrane is obtained on the dip pin, and the membrane is dried on the dip pin to obtain a capsule shell molded on the pin. A typical drying temperature is 30 ° C. or higher, preferably 35 ° C. or higher, more preferably 40 ° C. or higher. Typical drying temperatures are up to 80 ° C, preferably up to 70 ° C, more preferably up to 65 ° C.
カプセル殻は、キャップ及び本体の形態をとり、次いで、これらをピンから取り外すことができる。キャップを本体に嵌合させて、カプセルを形成する。 The capsule shell can take the form of a cap and body, which can then be removed from the pin. A cap is fitted into the body to form a capsule.
理論に拘束されることを望むものではないが、出願者は、水性組成物が水性組成物よりも高い温度を有する事前加熱した成形ピンと接触されるとき、または水性組成物がコールドピンと接触させる前に事前加熱されるとき、及び水性組成物が浸漬プロセスの間に成形ピン上に膜を形成するときに、Ｈ２ＣＯ３等の中和反応の残留する副生成物が、コハク酸基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨとの会合を介して可塑剤としての役割を果たすと考える。水性組成物を成形ピン上で乾燥させるときに、残留する炭酸、ギ酸、もしくは酢酸のアンモニウム塩（複数を含む）は、典型的には、乾燥温度で分解される。例えば、炭酸水素アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ３）は、大気圧下、約６０℃以上で、ＮＨ３、ＣＯ２、及びＨ２Ｏに分解される。理論に拘束されることを望むものではないが、出願者は、Ｈ２Ｏに加えてＮＨ３ 及びＣＯ２の蒸発が、成形ピン上の膜または均一な膜をもたらす配置の一因になると考える。乾燥カプセル殻及びカプセルは、相当量の残留するアルカリ性材料を含まない。これは、第ＷＯ２０１３／１６４１２１号に開示されるカプセルと比較して大きな有利点である。第ＷＯ２０１３／１６４１２１号に開示されるカプセルは、乾燥時に蒸発せず、大量のトリアセチン等の非ポリマー可塑剤を含むアルカリ性材料を含む。 While not wishing to be bound by theory, applicants will be aware that when an aqueous composition is contacted with a preheated molding pin having a higher temperature than the aqueous composition, or before the aqueous composition is contacted with a cold pin. When the aqueous composition is preheated and when the aqueous composition forms a film on the forming pin during the dipping process, residual by-products of neutralization reactions such as H 2 CO 3 are succinic acid groups —C The role as a plasticizer is considered through the association with (O) —R—COOH. When the aqueous composition is dried on a forming pin, the remaining ammonium salt (s) of carbonic acid, formic acid, or acetic acid are typically decomposed at the drying temperature. For example, ammonium bicarbonate (NH 4 HCO 3 ) is decomposed into NH 3, CO 2 , and H 2 O at about 60 ° C. or higher under atmospheric pressure. While not wishing to be bound by theory, Applicants believe that evaporation of NH 3 and CO 2 in addition to H 2 O contributes to an arrangement that results in a film on the forming pin or a uniform film. . Dry capsule shells and capsules do not contain significant amounts of residual alkaline material. This is a great advantage compared to the capsule disclosed in WO2013 / 164121. The capsule disclosed in WO2013 / 164121 contains an alkaline material that does not evaporate when dried and contains a large amount of a non-polymer plasticizer such as triacetin.
さらに、昇温での成形ピン上のカプセル殻の乾燥中、エステル化セルロースエーテル中の中和基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−ＮＨ４ ＋のいくつかまたはほぼすべてが変換されて、それらの酸性形態に戻る：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯ−ＮＨ４ ＋ ⇔ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ＋ＮＨ３（↑）。
Furthermore, during drying of the capsule shell on the forming pin at elevated temperature, some or nearly all of the neutralizing groups —C (O) —R—COO — NH 4 + in the esterified cellulose ether are converted, Return to the acidic form of:
-C (O) -R-COO - NH 4 + ⇔ -C (O) -R-COOH + NH 3 (↑).
酸性基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨを含むエステル化セルロースエーテルは、腸溶性を有する、換言すれば、それらは、胃液中で実質的には不溶性であり、腸液中に急速に溶解する。したがって、本発明のポリマーカプセル殻及びカプセルは、特に、腸溶性用途、すなわち、カプセル中に含まれる薬物のような活性成分を放出するための、腸管中に溶解されるカプセル殻に有用である。硬カプセル殻が好ましい。 Esterified cellulose ethers containing acidic groups -C (O) -R-COOH are enteric, in other words they are substantially insoluble in gastric juice and dissolve rapidly in intestinal fluid. Thus, the polymer capsule shells and capsules of the present invention are particularly useful for enteric applications, i.e. capsule shells that are dissolved in the intestinal tract to release active ingredients such as drugs contained in the capsule. A hard capsule shell is preferred.
本発明の別の態様は、本発明のカプセル殻を含み、１つ以上の薬物、及び／または１つ以上のビタミン、ハーブ、もしくはミネラルサプリメント等の１つ以上の栄養もしくは食品サプリメントをさらに含む、カプセル、特に、硬カプセルである。薬物、栄養もしくは食品サプリメントは、本発明の殻材料によって取り囲まれる。硬カプセルは、好ましくはツーピース硬カプセルである。キャップ及び本体の形態でのカプセル殻は、上記のように調製され得る。１つ以上の薬物、及び／または１つ以上の栄養もしくは食品サプリメントは、カプセル本体に入れることができ、キャップは、本体に嵌合させて、カプセルを形成することができ、形成されたカプセルは、当該技術分野において周知の方法に従って密閉することができる。 Another aspect of the present invention comprises the capsule shell of the present invention and further comprises one or more drugs and / or one or more nutritional or food supplements such as one or more vitamins, herbs or mineral supplements, Capsules, in particular hard capsules. Drug, nutrition or food supplements are surrounded by the shell material of the present invention. The hard capsule is preferably a two-piece hard capsule. Capsule shells in the form of caps and bodies can be prepared as described above. One or more drugs and / or one or more nutritional or food supplements can be placed in the capsule body, the cap can be fitted to the body to form a capsule, Can be sealed according to methods well known in the art.
本発明のいくつかの実施形態は、これより、以下の実施例において詳細に説明されよう。 Some embodiments of the invention will now be described in detail in the following examples.
特に言及されない限り、すべての部及び百分率は、重量による。実施例において、以下の試験手順が使用される。 Unless otherwise noted, all parts and percentages are by weight. In the examples, the following test procedure is used.
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳを、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁、「ヒプロメロースアセテートサクシネート」に記載されるように調製し、続いて、ＤＩＮ ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ １９９９）に従って、２０℃でウベローデ粘度測定を行った。
Viscosity of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) 2.0 wt% HPMCAS in 0.43 wt% aqueous NaOH was added to the US Pharmacopoeia and National Medicinal Products, NF 29, pages 1548-1550, “Hypromellose acetate Was prepared as described in “Succinate”, followed by Ubbelohde viscosity measurements at 20 ° C. according to DIN 51562-1: 1999-01 (January 1999).
ＨＰＭＣＡＳの酸性解離定数（ｐＫａ）
ＨＰＭＣＡＳのｐＫａを、以下の滴定方法を用いて測定した。約０．４ｇのＨＰＭＣＡＳ試料を２００ｍＬのポリエチレン滴定ビーカーに入れて正確に計量し、Ｍｉｌｌｉ−Ｑプロセスによって約６０ｍＬの超高純度の水で希釈した。次いで、この溶液を、Ｔｅｆｌｏｎ撹拌棒を用いて磁気撹拌プレート上で撹拌し、溶液のｐＨがｐＨ７〜８に増加するまで、０．１Ｍ ＮａＯＨを添加した。溶液の温度を２３℃で維持した。溶解後、試料を連続して撹拌しながら、０．１Ｍ ＨＣｌを用いてＭｅｔｒｏｈｍ ９０４ Ｔｉｔｒａｎｄｏ上で滴定した。滴定曲線を作製し、ｐＫａを、当量点で体積の半分でｐＨ値を決定することによって決定された。
HPMCAS acidic dissociation constant (pKa)
The pKa of HPMCAS was measured using the following titration method. About 0.4 g of HPMCAS sample was accurately weighed into a 200 mL polyethylene titration beaker and diluted with about 60 mL of ultrapure water by the Milli-Q process. The solution was then stirred on a magnetic stir plate using a Teflon stir bar and 0.1 M NaOH was added until the pH of the solution increased to pH 7-8. The temperature of the solution was maintained at 23 ° C. After dissolution, the sample was titrated on a Metrohm 904 Titrando with 0.1 M HCl with continuous stirring. A titration curve was generated and the pKa was determined by determining the pH value at half the volume at the equivalence point.
ＨＰＭＣＡＳのエーテル基及びエステル基の含有量
ＨＰＭＣＡＳのエーテル基の含有量は、米国薬局方及び国民医薬品集、ＵＳＰ３５、３４６７〜３４６９頁、「ヒプロメロース」に関して記載されるものと同じ様式で決定された。
HPMCAS Ether Group and Ester Group Content HPMCAS ether group content was determined in the same manner as described in USP 35, pages 3467-3469, “Hypromellose”.
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）によるエステル置換ならびにサクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及び中和されたサクシノイル基によるエステル置換は、米国薬局方及び国民医薬品集、ＮＦ２９、１５４８〜１５５０頁、ヒプロメロースアセテートサクシネートに従って決定された。エステル置換について報告された値は、揮発物に対して補正した（上記のＨＰＭＣＡＳ研究論文中の「乾燥減量」の節に記載されるように決定される）。ＤＳサクシノイルは、それらの酸性形態（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのサクシノイル基として決定される。
ＤＳ（サクシノイル）＝ＤＳ（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−）＋ＤＳ（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）
Ester substitution with an acetyl group (—CO—CH 3 ) and ester substitution with a succinoyl group (—CO—CH 2 —CH 2 —COOH) and a neutralized succinoyl group are described in US Pharmacopeia and National Pharmaceuticals, NF29, 1548. ~ 1550, determined according to hypromellose acetate succinate. Values reported for ester substitution were corrected for volatiles (determined as described in the “Loss on drying” section in the HPMCAS research paper above). DS succinoyl is determined as a succinoyl group in their acidic form (—CO—CH 2 —CH 2 —COOH).
DS (succinoyl) = DS (—CO—CH 2 —CH 2 —COO − ) + DS (—CO—CH 2 —CH 2 —COOH)
水性組成物の見かけ粘度
ＨＰＭＣＡＳを含む水性溶液の見かけ粘度は、ＣＣ−２７カップ幾何形状及び４ブレード翼幾何形状ＳＴ２６−４Ｖ−２０を有するＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＭＣＲ ３０１レオメーターを用いて、１０〜５０℃の温度範囲にわたって、３℃／分の加熱速度及び４０ｒｐｍの翼幾何形状の一定速度及び０．２７２１分の測定点の持続時間で行われた温度掃引実験に従って様々な温度で測定した。この温度掃引試験前に、材料を、ＳｐｅｅｄＭｉｘｅｒ（商標）ＤＡＣ １５０．１ ＦＶ（ＦｌａｃｋＴｅｋ Ｉｎｃ．）を用いて２３００ｒｐｍで１分間処理して、気泡を除去した。２０ｍｌのサンプル容積を、これらの測定のために使用した。サンプルを、粘度の測定前に室温で保存した。
Apparent Viscosity of Aqueous Composition The apparent viscosity of the aqueous solution containing HPMCAS is 10-50 ° C. using an Anton Paar MCR 301 rheometer with CC-27 cup geometry and 4-blade wing geometry ST26-4V-20. Over the temperature range, measurements were taken at various temperatures according to temperature sweep experiments conducted at a heating rate of 3 ° C./min and a constant blade geometry of 40 rpm and a measurement point duration of 0.2721 minutes. Prior to this temperature sweep test, the material was treated with a SpeedMixer ™ DAC 150.1 FV (FlackTek Inc.) for 1 minute at 2300 rpm to remove bubbles. A sample volume of 20 ml was used for these measurements. Samples were stored at room temperature before measuring viscosity.
乾燥カプセル殻におけるサクシノイル基の中和度
乾燥カプセル殻におけるサクシノイル基の総数に基づいて、中和されたサクシノイル基のモル百分率を、乾燥カプセル殻におけるＮの残留モルに相当するＮＨ４ ＋の残留モルとして検出することができる。カプセル殻におけるＮの元素分析を、Ｆｌａｓｈ ２０００ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において行った。
Degree of neutralization of succinoyl groups in the dry capsule shell Based on the total number of succinoyl groups in the dry capsule shell, the mole percentage of neutralized succinoyl groups was determined as the residual mole of NH 4 + corresponding to the residual mole of N in the dry capsule shell. Can be detected as Elemental analysis of N in the capsule shell was performed on a Flash 2000 Organic Elemental Analyzer (Thermo Fisher Scientific).
カプセル殻を生成するために使用された水性溶液中のサクシノイル基の中和度
水性溶液におけるサクシノイル基の総数に基づいて、中和されたサクシノイル基のモル百分率を、２３℃で測定された溶液のｐＨ値、及び以下の式に従ってＨＰＭＣＡＳのｐＫａから計算した：
Degree of neutralization of succinoyl groups in the aqueous solution used to produce the capsule shell. Based on the total number of succinoyl groups in the aqueous solution, the molar percentage of neutralized succinoyl groups was measured at 23 ° C. Calculated from the pH value and the pKa of HPMCAS according to the following formula:
カプセル材料の膜強度
膜穿刺力及び距離は、２５ｋｇの負荷細胞を装備したテクスチャ分析器（Ｍｏｄｅｌ ＴＡ．ＸＴ２，Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓｃａｒｓｄａｌｅ，ＮＹ）において測定した。直径７ｍｍ、長さ４５ｍｍのプローブ（モデルＴＡ−５７Ｒ）及び９ｍｍの円形の開口部（元の１０ｍｍの開口部から修正）を有する膜拡張用治具（ＴＡ−１０８Ｓ５）を使用して、試験を行った。膜厚さは、それぞれのサンプルが治具に設置される前に記録された。治具はプローブ下で調整され、膜は、機能停止するまで、２．１ｍｍ／秒の速度で１０ｇの力で圧縮された。それぞれの検査サンプルにおいて５回の起動が行われた；膜厚さ及び破損での伸びによって正規化された平均膜破損強度が記録された。
Membrane strength of capsule material Membrane puncture force and distance were measured in a texture analyzer (Model TA.XT2, Texture Technologies, Scalsdale, NY) equipped with 25 kg loaded cells. Using a membrane expansion jig (TA-108S5) with a 7 mm diameter probe (model TA-57R) and a 9 mm circular opening (modified from the original 10 mm opening), the test was performed. went. The film thickness was recorded before each sample was placed on the jig. The jig was adjusted under the probe and the membrane was compressed with a force of 10 g at a speed of 2.1 mm / sec until it stopped functioning. Five invocations were made for each test sample; the average film break strength normalized by film thickness and elongation at break was recorded.
実施例１
カプセル殻の調製
水性溶液を、水性組成物の総重量に基づいて、１５％のプロピルメチルセルロースサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、１．１％のＮＨ４ＨＣＯ３、及び８３．９％の脱イオン水から調製した。水性組成物は、サクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の１ミリモル当たり０．８９ミリモルの添加されたＮＨ４ＨＣＯ３を含有した。
２３．５％のメトキシル基（ＤＳメトキシル＝１．９３）、
７．３％のヒドロキシプロポキシル基（ＭＳヒドロキシプロポキシル＝０．２５）、
９．８％のアセチル基（ＤＳアセチル＝０．５８）、
１０．５％のサクシノイル基（ＤＳサクシノイル＝０．２６）、
２５４ｇ／ｍｏｌのＡＧＵ（無水グルコース単位）の分子量、
５．１のｐＫａ、及び
２．９ｍＰａ・ｓの粘度、を有し、０．４３重量％の水性ＮａＯＨ中の２．０重量％のＨＰＭＣＡＳ溶液として測定された、ＨＰＭＣＡＳを使用した。
Example 1
Preparation of capsule shell An aqueous solution is prepared from 15% propylmethylcellulose succinate (HPMCAS), 1.1% NH 4 HCO 3 , and 83.9% deionized water based on the total weight of the aqueous composition. did. The aqueous composition contained 0.89 mmol of added NH 4 HCO 3 per mmol of succinoyl group (—CO—CH 2 —CH 2 —COOH).
23.5% methoxyl group (DS methoxyl = 1.93),
7.3% hydroxypropoxyl group (MS hydroxypropoxyl = 0.25),
9.8% acetyl group (DS acetyl = 0.58),
10.5% succinoyl group (DS succinoyl = 0.26),
254 g / mol AGU (anhydroglucose unit) molecular weight,
HPMCAS, having a pKa of 5.1 and a viscosity of 2.9 mPa · s, measured as a 2.0 wt% HPMCAS solution in 0.43% wt aqueous NaOH was used.
水性溶液は、ＨＰＭＣＡＳ粉末を、約２３℃の脱イオン水を含有する３ブレードシャフトを装備した８００ｍＬのビーカーに迅速に分散させることによって調製した。粉末の添加中の回転速度は、粉末を水に連続的に引き込む渦（＞４００ｒｐｍ）を維持するように設定した。ＨＰＭＣＡＳ粉末の添加後、ＮＨ４ＨＣＯ３塩を分散体にゆっくりと添加し、室温で３時間、４００ｒｐｍで撹拌して、透明な水性溶液を得た。カプセル形成助剤、ゲル化剤、または可塑剤のようなアジュバントは添加しなかった。最終ｐＨは、約５．９であると測定された。以下の表１中に示されるように、溶液の粘度は、標準的なカプセル製造の必要条件を満たした。溶液中のサクシノイル基の得られた中和度は、８６モルパーセントであり、すなわち、８６モルパーセントの、水性溶液中に含まれるＨＰＭＣＡＳの基−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨが中和され、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＮＨ４ ＋基として示された。 The aqueous solution was prepared by rapidly dispersing HPMCAS powder in an 800 mL beaker equipped with a 3 blade shaft containing about 23 ° C. deionized water. The rotational speed during the addition of the powder was set to maintain a vortex (> 400 rpm) that continuously pulled the powder into the water. After addition of HPMCAS powder, NH 4 HCO 3 salt was slowly added to the dispersion and stirred at 400 rpm for 3 hours at room temperature to obtain a clear aqueous solution. Adjuvants such as capsule formation aids, gelling agents, or plasticizers were not added. The final pH was measured to be about 5.9. As shown in Table 1 below, the viscosity of the solution met standard capsule manufacturing requirements. The degree of neutralization of the succinoyl group in the solution is 86 mole percent, ie, 86 mole percent of the HPMCAS group —CO—CH 2 —CH 2 —COOH contained in the aqueous solution is neutralized. , -CO-CH 2 -CH 2 -COO - indicated as NH 4 + group.
カプセル殻は、８０℃の温度まで成形ピンを事前加熱し、それらを２０℃の温度で維持される透明な水性溶液に浸漬させることによって調製した。次いで、ピンを水性溶液から取り出し、成形ピン上に膜を形成した。成形ピン上の膜を、８３％の湿度及び８０℃の温度を有する乾燥チャンバ内で１２０分間乾燥させた。カプセル本体及びキャップを生成した。カプセルのキャップは、先端９ミル（０．２３ｍｍ）の平均厚さ及び側壁８ミル（０．２０ｍｍ）の平均厚さを有した。カプセルの本体は、先端８．５ミル（０．２２ｍｍ）の平均厚さ及び側壁８ミル（０．２０ｍｍ）の平均厚さを有した。卓越した透明度及び膜品質のカプセル殻が得られた。図１は、実施例１に従って生成されたポリマーカプセル殻の写真を提示する。 Capsule shells were prepared by preheating the forming pins to a temperature of 80 ° C. and immersing them in a clear aqueous solution maintained at a temperature of 20 ° C. The pin was then removed from the aqueous solution and a film was formed on the molded pin. The film on the forming pin was dried for 120 minutes in a drying chamber having 83% humidity and a temperature of 80 ° C. Capsule bodies and caps were produced. Capsule caps had an average thickness of 9 mils (0.23 mm) at the tip and an average thickness of 8 mils (0.20 mm) on the side walls. The body of the capsule had an average thickness of 8.5 mils (0.22 mm) at the tip and an average thickness of 8 mils (0.20 mm) on the sidewalls. Capsule shells with excellent transparency and film quality were obtained. FIG. 1 presents a photograph of a polymer capsule shell produced according to Example 1.
サクシノイル基の得られた中和度は、２９モルパーセントであり、すなわち、２９モルパーセントの、乾燥カプセル殻に含まれるＨＰＭＣＡＳの基−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨが中和され、−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯ−ＮＨ４ ＋基として示された。 Neutralization degree obtained of succinoyl groups, 29 are mole percent, i.e., 29 mole percent, based -CO-CH 2 -CH 2 -COOH of HPMCAS contained in dry capsule shell is neutralized, -CO Shown as a —CH 2 —CH 2 —COO — NH 4 + group.
カプセルの調製
カプセルの本体は、１５０ｍｇの薬物メトホルミン、ならびに１９〜２４％のメトキシル基及び７〜１２重量％のヒドロキシプロポキシル基を含み、２０℃で、水中２重量％の溶液として測定される、３０００〜５６００ｍＰａ・ｓの見かけ粘度を有する、１６０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）で充填した。ＨＰＭＣは、商標Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ下で、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。
Capsule preparation The body of the capsule contains 150 mg of drug metformin and 19-24% methoxyl groups and 7-12% by weight hydroxypropoxyl groups, measured as a 2% by weight solution in water at 20 ° C. It was filled with 160 mg of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) having an apparent viscosity of 3000-5600 mPa · s. HPMC is commercially available from The Dow Chemical Company under the trademark Methocel K4M.
カプセルの本体をカプセルのキャップに嵌合させて、２５℃で一晩乾燥させることによってキャップ及び本体の接合部分で、アセトン中の１０重量パーセントの実施例１のＨＰＭＣＡＳ溶液の薄層に塗布することによって密閉した。 Apply the capsule body to a thin layer of 10 weight percent of the HPMCAS solution of Example 1 in acetone at the joint of the cap and body by mating the capsule body with the capsule cap and drying overnight at 25 ° C. Sealed.
そのようにして調製されたカプセルの溶解挙動は、米国薬局方（ＵＳＰ３７）のＧｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒにおける遅延放出剤形の方法Ａに従って測定された。＜７１１＞密閉したカプセルは、まず、３７±０．５℃でｐＨ＝１．２の７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ緩衝液中に浸漬させて、放出されたメトホルミンの割合（％）を測定した。１２０分後であっても、薬物メトホルミンの測定可能な割合は放出されなかった。次いで、２５０ｍｌの０．２Ｍ リン酸三ナトリウムを添加し、３７±０．５℃に平衡を保つことによって、緩衝液を６．８のｐＨまで調節した。次いで、密閉したカプセルから放出されたメトホルミンの割合（％）を測定した。ｐＨ１．２及び６．８でのメトホルミン放出プロファイルを図２に示し、これは、本発明のカプセルの腸溶性を示す。 The dissolution behavior of the capsules so prepared was measured according to the delayed release dosage form method A in the General Chapter of the United States Pharmacopeia (USP 37). The <711> sealed capsules were first immersed in 750 ml of 0.1N HCl buffer at 37 ± 0.5 ° C. and pH = 1.2, and the ratio (%) of metformin released was measured. Even after 120 minutes, no measurable proportion of the drug metformin was released. The buffer was then adjusted to a pH of 6.8 by adding 250 ml of 0.2 M trisodium phosphate and equilibrating to 37 ± 0.5 ° C. The percentage of metformin released from the sealed capsule was then measured. The metformin release profile at pH 1.2 and 6.8 is shown in FIG. 2, which shows the enteric properties of the capsules of the present invention.
他のカプセルの本体は、２００ｍｇの薬物メトホルミン（ＡＰＡＰ）で充填され、カプセルの本体をカプセルのキャップに嵌合させ、上記のように密閉した。そのようにして調製されたカプセルの溶解挙動は、メトホルミンで充填されたカプセルに対して上記のように測定された。ｐＨ１．２及び６．８でのＡＰＡＰ放出プロファイルを図３に示し、これもまた、本発明のカプセルの腸溶性を示す。 The other capsule body was filled with 200 mg of drug metformin (APAP) and the capsule body was fitted into the capsule cap and sealed as above. The dissolution behavior of the capsules so prepared was measured as described above for capsules filled with metformin. The APAP release profile at pH 1.2 and 6.8 is shown in FIG. 3, which also shows the enteric properties of the capsules of the present invention.
カプセル材料の膜強度を決定するための自立した膜の調製
約８インチ×１４インチ（２０ｃｍ×３５ｃｍ）の膜を、５０ミル（１．２７ｍｍ）のギャップ膜成型棒を用いて、室温でＴｅｆｌｏｎ（商標）基材上に成型した。成型した膜を一定温度の部屋（２２℃及び部屋の湿度５０％）中で２日間乾燥させて、取り出し、任意の膜特性を測定する前に、さらに１日間アニーリングした。
Preparation of a free standing membrane to determine the membrane strength of the capsule material. An approximately 8 inch x 14 inch (20 cm x 35 cm) membrane was prepared using a 50 mil (1.27 mm) gap membrane molding bar at room temperature with Teflon ( (Trademark) Molded on a substrate. The molded membrane was dried in a constant temperature room (22 ° C. and
実施例１の水性溶液から調製した膜強度は、２３３２ｇ／ミル（＝９１８２７ｇ／ｍｍ）であった。 The film strength prepared from the aqueous solution of Example 1 was 2332 g / mil (= 91827 g / mm).
比較実施例Ａ
水性溶液は、水性組成物の総重量に基づいて、１４．７％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ５０）、３．０％のＮＨ４ＨＣＯ３、及び８２．３％の脱イオン水から調製した。最低量のＮＨ４ＨＣＯ３を選択して、溶液にＨＰＭＣＰを得た。ＨＰＭＣＰは、２０〜２４重量％のメトキシル基、６〜１０重量％のヒドロキシプロポキシル基、２１〜２７重量％のフタリル基を含むＨＰＭＣＰ５０としてＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒから市販されており、４４〜６６ｍＰａ・ｓの粘度は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ Ｎ．Ｖから、２０℃でメタノール及び塩化メチレン（５０／５０体積／体積）の混合溶媒中の１０重量％の溶液として測定された（ＵＳＰ／ＮＦ法）。
Comparative Example A
An aqueous solution was prepared from 14.7% hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP50), 3.0% NH 4 HCO 3 , and 82.3% deionized water based on the total weight of the aqueous composition. The lowest amount of NH 4 HCO 3 was selected to obtain HPMCP in solution. HPMCP is commercially available from Cole-Parmer as HPMCP50 containing 20-24% by weight methoxyl group, 6-10% by weight hydroxypropoxyl group, 21-27% by weight phthalyl group, 44-66 mPa · s. Viscosity is measured in Acros Organics N. V was measured as a 10 wt% solution in a mixed solvent of methanol and methylene chloride (50/50 volume / volume) at 20 ° C. (USP / NF method).
溶液は、実施例１について上記のように調製した。膜は、上の実施例１について記載されるように調製した。膜の膜強度は、１３１８ｇ／ミル（＝５１８７５ｇ／ｍｍ）であった。 The solution was prepared as described above for Example 1. The membrane was prepared as described for Example 1 above. The film strength of the film was 1318 g / mil (= 51875 g / mm).
実施例１と比較実施例Ａとの比較は、本発明のカプセル材料が比較実施例Ａの膜強度よりもかなり高い膜強度を有することを示す。
（態様）
（態様１）
ポリマーカプセル殻であって、
（Ａ）脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであって、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの一部が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和された、エステル化セルロースエーテルと、
（Ｂ）前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、を含み、
前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量が、前記カプセル殻中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントである、ポリマーカプセル殻。
（態様２）
水性組成物から調製されたポリマーカプセル殻であって、
（Ａ）脂肪族一価アシル基及び式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであって、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が、炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和された、エステル化セルロースエーテルと、
（Ｂ）前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、を含み、
前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量が、前記水性組成物中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントである、ポリマーカプセル殻。
（態様３）
前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量が、前記カプセル殻中の総ポリマー重量の少なくとも８５パーセントである、態様１または２に記載のカプセル殻。
（態様４）
前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中の前記脂肪族一価アシル基が、アセチル基、プロピオニル基、またはブチリル基であり、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ６ Ｈ ４ −ＣＯＯＨである、態様１〜３のいずれか１項に記載のカプセル殻。
（態様５）
炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで部分的に中和されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートを含む、態様１〜４のいずれか１項に記載のカプセル殻。
（態様６）
ゲル化剤、着色剤、色素、乳白剤、風味及び呈味改善剤、ならびに抗酸化剤からなる群から選択される少なくとも１つのアジュバントをさらに含む、態様１〜５のいずれか１項に記載のカプセル殻。
（態様７）
硬カプセル殻である、態様１〜６のいずれか１項に記載のカプセル殻。
（態様８）
態様１〜７のいずれか１項に記載のカプセル殻を含み、薬物、または栄養もしくは食品サプリメント、またはそれらの組み合わせをさらに含む、カプセル。
（態様９）
ポリマーカプセル殻を生成するためのプロセスであって、
（Ａ）式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基を含む少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルであって、Ｒが二価の脂肪族または芳香族炭化水素基であり、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの少なくとも一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和された、エステル化セルロースエーテルと、（Ｂ）前記エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、を含む、水性組成物を提供するステップであって、前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量が、前記水性組成物中の総ポリマー重量の少なくとも８０パーセントである、提供するステップと、
成形ピンを前記水性組成物に浸漬させるステップと、
前記ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記成形ピン上に膜を形成するステップと、
前記成形ピン上の前記膜を乾燥させるステップと、を含む、プロセス。
（態様１０）
前記水性組成物よりも高い温度まで成形ピンを事前加熱するステップと、
前記事前加熱された成形ピンを前記水性組成物に浸漬させるステップと、
前記ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記成形ピン上に膜を形成するステップと、
前記成形ピン上の前記膜を乾燥させるステップと、を含む、態様９に記載のプロセス。
（態様１１）
ゲル化剤をさらに含む水性組成物を提供するステップと、
前記成形ピンよりも高い温度まで前記水性組成物を事前加熱するステップと、
前記成形ピンを前記事前加熱された水性組成物に浸漬させるステップと、
前記ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記成形ピン上に膜を形成するステップと、
前記成形ピン上の前記膜を乾燥させるステップと、を含む、態様９に記載のプロセス。
（態様１２）
前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテルの重量が、前記カプセル殻中の総ポリマー重量の少なくとも８５パーセントである、態様９〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１３）
前記少なくとも１つのエステル化セルロースエーテル中の前記脂肪族一価アシル基が、アセチル基、プロピオニル基、またはブチリル基であり、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基が、
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ ２ −ＣＨ ２ −ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ ６ Ｈ ４ −ＣＯＯＨである、態様９〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１４）
前記エステル化セルロースエーテルが、炭酸アンモニウムまたは炭酸水素アンモニウムで少なくとも部分的に中和されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである、態様１０または１３のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１５）
前記成形ピン上の前記膜を、少なくとも６０℃の温度で乾燥させて、前記生成されたカプセル殻から炭酸、ギ酸、もしくは酢酸のアンモニウム塩、またはその分解生成物を部分的に除去する、態様１０または１４のいずれか１項に記載のプロセス。
Comparison of Example 1 with Comparative Example A shows that the capsule material of the present invention has a film strength that is significantly higher than that of Comparative Example A.
(Aspect)
(Aspect 1)
A polymer capsule shell,
(A) at least one esterified cellulose ether comprising an aliphatic monovalent acyl group and a group of formula -C (O) -R-COOH, wherein R is a divalent aliphatic or aromatic hydrocarbon group An esterified cellulose ether in which a portion of the group —C (O) —R—COOH is neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid;
(B) 0 to 7 weight percent non-polymeric plasticizer, based on the weight of the esterified cellulose ether,
A polymer capsule shell wherein the weight of the at least one esterified cellulose ether is at least 80 percent of the total polymer weight in the capsule shell.
(Aspect 2)
A polymer capsule shell prepared from an aqueous composition comprising:
(A) at least one esterified cellulose ether comprising an aliphatic monovalent acyl group and a group of formula -C (O) -R-COOH, wherein R is a divalent aliphatic or aromatic hydrocarbon group An esterified cellulose ether in which at least a portion of the group -C (O) -R-COOH is neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid;
(B) 0 to 7 weight percent non-polymeric plasticizer, based on the weight of the esterified cellulose ether,
A polymer capsule shell, wherein the weight of the at least one esterified cellulose ether is at least 80 percent of the total polymer weight in the aqueous composition.
(Aspect 3)
The capsule shell of embodiment 1 or 2, wherein the weight of the at least one esterified cellulose ether is at least 85 percent of the total polymer weight in the capsule shell.
(Aspect 4)
The aliphatic monovalent acyl group in the at least one esterified cellulose ether is an acetyl group, a propionyl group, or a butyryl group, and a group of the formula —C (O) —R—COOH is
Is -C (O) -CH 2 -CH 2 -COOH, -C (O) -CH = CH-COOH or -C (O) -C 6 H 4 -COOH,, one of the embodiments 1-3 1 The capsule shell according to Item.
(Aspect 5)
A capsule shell according to any one of aspects 1 to 4, comprising hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate partially neutralized with ammonium carbonate or ammonium bicarbonate.
(Aspect 6)
A gel agent, a coloring agent, a pigment | dye, an opacifier, a flavor and taste improving agent, and at least 1 adjuvant selected from the group which consists of antioxidants, The aspect 1 any one of aspects 1-5 further included. Capsule shell.
(Aspect 7)
The capsule shell according to any one of embodiments 1 to 6, which is a hard capsule shell.
(Aspect 8)
A capsule comprising the capsule shell of any one of aspects 1 to 7, further comprising a drug, or a nutritional or food supplement, or a combination thereof.
(Aspect 9)
A process for producing a polymer capsule shell, comprising:
(A) at least one esterified cellulose ether containing a group of formula -C (O) -R-COOH, wherein R is a divalent aliphatic or aromatic hydrocarbon group, and the group -C (O) -Esterified cellulose ether, at least a portion of -R-COOH neutralized with an ammonium salt of carbonic acid, formic acid, or acetic acid, and (B) 0-7 weight percent based on the weight of the esterified cellulose ether Providing an aqueous composition comprising: a non-polymer plasticizer, wherein the weight of the at least one esterified cellulose ether is at least 80 percent of the total polymer weight in the aqueous composition. Steps,
Immersing a molding pin in the aqueous composition;
Forming a film on the molding pin by removing the pin from the aqueous composition;
Drying the membrane on the forming pin.
(Aspect 10)
Preheating the forming pin to a temperature higher than the aqueous composition;
Immersing the preheated forming pin in the aqueous composition;
Forming a film on the molding pin by removing the pin from the aqueous composition;
Drying the membrane on the forming pin.
(Aspect 11)
Providing an aqueous composition further comprising a gelling agent;
Preheating the aqueous composition to a temperature higher than the molding pin;
Immersing the shaping pin in the preheated aqueous composition;
Forming a film on the molding pin by removing the pin from the aqueous composition;
Drying the membrane on the forming pin.
(Aspect 12)
12. The process according to any one of aspects 9-11, wherein the weight of the at least one esterified cellulose ether is at least 85 percent of the total polymer weight in the capsule shell.
(Aspect 13)
The aliphatic monovalent acyl group in the at least one esterified cellulose ether is an acetyl group, a propionyl group, or a butyryl group, and a group of the formula —C (O) —R—COOH is
It is -C (O) -CH 2 -CH 2 -COOH, -C (O) -CH = CH-COOH or -C (O) -C 6 H 4 -COOH,, any of embodiments 9-12 1 The process described in the section.
(Aspect 14)
14. The process according to any one of
(Aspect 15)
Claims (8)
（Ａ）サクシノイル基の一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと、
（Ｂ）前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、
（Ｃ）前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの総重量に基づいて、０〜２重量パーセントの分散剤と、を含み、
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量が、前記カプセル殻中の総ポリマー重量の１００パーセントである、ポリマーカプセル殻。 A polymer capsule shell,
(A) part of succinoyl groups carbonate, is neutralized with formic acid or ammonium salts of acetic acid, and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,
(B) 0-7 weight percent non-polymeric plasticizer, based on the weight of the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate;
(C) 0 to 2 weight percent of a dispersant, based on the total weight of the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,
A polymer capsule shell wherein the weight of the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is 100 percent of the total polymer weight in the capsule shell.
（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが前記水性組成物に可溶性になるように、サクシノイル基の少なくとも一部が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩で中和されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと、
（Ｂ）エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、
（Ｃ）前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの総重量に基づいて、０〜２重量パーセントの分散剤と、を含み、
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量が、前記水性組成物中の総ポリマー重量の１００パーセントである、ポリマーカプセル殻。 A polymer capsule shell prepared from an aqueous composition comprising:
(A) as hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate is soluble in the aqueous composition, at least a part of which is neutralized with sodium, formic acid or ammonium salt of acetate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate succinoyl groups When,
(B) based on the weight of an ester of cellulose ether, and a non-polymeric plasticizer 0-7 weight percent,
(C) 0 to 2 weight percent of a dispersant, based on the total weight of the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate,
A polymer capsule shell wherein the weight of the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is 100 percent of the total polymer weight in the aqueous composition.
（Ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが水性組成物に可溶性になるように、サクシノイル基が炭酸、ギ酸、または酢酸のアンモニウム塩を用いるような程度まで完全にまたは部分的に中和されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと、（Ｂ）エステル化セルロースエーテルの重量に基づいて、０〜７重量パーセントの非ポリマー可塑剤と、（Ｃ）前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの総重量に基づいて、０〜２重量パーセントの分散剤と、を含み、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの重量が前記水性組成物中の総ポリマー重量の１００パーセントである、水性組成物を提供するステップと、
成形ピンを前記水性組成物に浸漬させるステップと、
前記ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記成形ピン上に膜を形成するステップと、
前記成形ピン上の前記膜を乾燥させるステップと、を含む、プロセス。 A process for producing a polymer capsule shell, comprising:
(A) hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate to be soluble in water composition, succinoyl groups are completely or partially neutralized to such an extent that the used carbonate, formic acid or ammonium salts of acetic acid, , hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, based on the weight of (B) an ester of cellulose ether, and a non-polymeric plasticizer 0-7 weight percent, based on the total weight of (C) the hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate Providing an aqueous composition comprising 0 to 2 weight percent of a dispersant, wherein the weight of the hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate is 100 percent of the total polymer weight in the aqueous composition;
Immersing a molding pin in the aqueous composition;
Forming a film on the molding pin by removing the pin from the aqueous composition;
Drying the membrane on the forming pin.
前記事前加熱された成形ピンを前記水性組成物に浸漬させるステップと、
前記ピンを前記水性組成物から取り出すことによって前記成形ピン上に膜を形成するステップと、
前記成形ピン上の前記膜を乾燥させるステップと、を含む、請求項５に記載のプロセス。 Preheating the forming pin to a temperature higher than the aqueous composition;
Immersing the preheated forming pin in the aqueous composition;
Forming a film on the molding pin by removing the pin from the aqueous composition;
Comprising the steps of: drying the film on the mold pins A process according to claim 5.
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