JP2006016372A - Enteric hard capsule formulation - Google Patents

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JP2006016372A
JP2006016372A JP2004198601A JP2004198601A JP2006016372A JP 2006016372 A JP2006016372 A JP 2006016372A JP 2004198601 A JP2004198601 A JP 2004198601A JP 2004198601 A JP2004198601 A JP 2004198601A JP 2006016372 A JP2006016372 A JP 2006016372A
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capsule
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hard
capsules
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Pending
Application number
JP2004198601A
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Japanese (ja)
Inventor
Kunio Nishi
Toshiharu Osada
Satoshi Sakuma
聡 佐久間
邦夫 西
俊治 長田
Original Assignee
Shionogi Qualicaps Co Ltd
シオノギクオリカプス株式会社
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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a practical enteric hard capsule of an enteric cellulose derivative which can be industrially produced, a composition and an enteric hard capsule formulation prepared by filling contents in the capsule. <P>SOLUTION: The enteric hard capsule is prepared by compounding the enteric cellulose derivative with a nonpolar gelling agent and at least one plasticizer chosen from triacetin, glycerin fatty acid ester, polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本願発明は、腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を配合することを特徴とする腸溶性硬カプセル、その製造方法、その組成物および該カプセルに内容物を含有する腸溶性硬カプセル剤に関する。 The present invention is characterized by blending triethyl citrate as enteric cellulose derivative and a non-polar gelling agents and plasticizers, triacetin, glycerol fatty acid esters, one or two or more selected from polysorbate 80 (Tween 80 and polyethylene glycol enteric hard capsules, processes for their preparation, to enteric hard capsules containing the contents in the composition and the capsule.

周知のとおり医薬、健康食品用の硬カプセルは、通常ゼラチンを基剤とし、これにラウリル硫酸ナトリウムかグリセリンまたはソルビトール等の可塑剤様物質、さらに要すれば不透明化剤、染料または顔料等が適宜添加配合された皮膜組成物から成型される。 Notoriously pharmaceutical, hard capsules for health food, normally gelatin as a base, to which a plasticizer-like substances, opacifiers optionally further such sodium lauryl sulfate or glycerol or sorbitol, a dye or pigment is suitably added are molded from the formulated coating composition. そしてこのものは、該カプセル皮膜中に通常10〜15重量%程度の水分を保有している。 And this compound, owns normal 10-15 wt% of water in the capsule shell.
カプセル皮膜中の含有水分が10重量%以下になると皮膜の可塑性が失われ、該カプセル内への医薬、健康食品等の充填作業時における耐衝撃性が著しく損なわれて、使用に耐えなくなる。 Is lost when the water content in the capsule shell is 10 wt% or less plasticity of the film is, the pharmaceutical into the capsule, impaired significantly impact resistance at the time of filling operation of health foods, it becomes unusable. 従って、このような公知のゼラチン硬カプセルでは、その皮膜中に前述のとおり一定の水分を保有せしめることが必要である。 Thus, in such known hard gelatin capsules, it is necessary to allowed to possess a certain moisture as described above in the coating during.

ところが、このゼラチン硬カプセルは、カプセル内に充填された医薬が加水分解を受け易い場合、あるいは相互作用のある2種以上の医薬が含まれているような場合には、前記皮膜中の水分のために、医薬が分解して主薬の力価の低下、変質、変色、さらには硬カプセル皮膜の不溶化等の不都合を惹起することがある。 However, the hard gelatin capsules, the pharmaceutical filled in the capsule may be susceptible to hydrolysis, or if such is included two or more pharmaceutical with interaction of water in the coating Therefore, the reduction in the titer of agent medicament is decomposed, degraded, discoloration, further, to elicit a disadvantage of insolubilization, such as the hard capsule shell.
また、硬カプセル基剤として使用されるゼラチンは、動物性タンパクであり、近年、問題となっている狂牛病感染の恐れという観点からも、ゼラチンカプセルに替わる硬カプセルが求められている。 Also, gelatin is used as a hard capsule base is an animal protein, in recent years, from the viewpoint of the risk of mad cow disease infection in question, there is a demand hard capsules alternative to gelatin capsules.

一方、経口投与される製剤の剤形の一つとして、胃の中では溶解せず、小腸以下に移動時に溶解する、いわゆる「腸溶性」製剤がある。 On the other hand, as one of the dosage forms of the formulation to be administered orally, does not dissolve in the stomach, is dissolved upon movement below the small intestine, there is a so-called "enteric" formulations. この「腸溶性」製剤は、胃内の酸性溶液または酵素に対して薬物活性成分を保護したり、胃から小腸に製剤が排出される時間を利用して、持続性製剤などの用途に主として利用されている。 The "enteric" formulations, or to protect the drug active ingredient against an acidic solution or an enzyme in the stomach, by utilizing the time the formulation to the small intestine from the stomach is discharged, mainly used for applications such as depot preparation It is.
その一つの形態として、セルロース誘導体を用いて腸溶性硬カプセルを製造する場合、ゼラチン硬カプセルあるいは水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)硬カプセルを腸溶性基剤で被覆するのが一般的であったが、この方法で腸溶性硬カプセルを工業的に生産するには、薬物充填後、再度カプセルを被覆するので、生産工程数が多くなる。 As one embodiment, when manufacturing the enteric hard capsules using cellulose derivatives, gelatin hard capsule or a water-soluble hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) hard capsules be coated with enteric bases were common to industrially produce enteric hard capsules by this method, after drug filling, since covering again capsules, it becomes large production numbers.

カプセル基剤として水溶性のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびゲル化剤を用いた硬カプセルの製造法が知られているが(特許文献1)、腸溶性基剤については全く記載されておらず、腸溶性硬カプセルを意図したものではない。 While water-soluble hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and a gelling agent hard capsule manufacturing method using is known as capsule base (Patent Document 1), it has not been described at all enteric base material, not intended enteric hard capsules. また、この公知方法では、ゲル化剤として寒天、カラギーナン等の例示があるが、好ましいゲル化剤としては極性ゲル化剤であるカラギーナンが用いられており、可塑剤の使用については何も記載されていない。 Further, in this known method, agar as a gelling agent, there are exemplified a carrageenan, preferred gelling agents are carrageenan used is a polar gelling agents, nothing is described about the use of plasticizers not.

また、カプセルボディにカプセルキャップがセミロック状態で結合され、そのセミロック状態での全表面に腸溶性皮膜(セルロースアセテートフタレート等)が形成されることを特徴とする腸溶性皮膜付き硬質空カプセルが知られている(特許文献2)。 Further, the capsule cap capsule body is coupled with semi-lock state, the enteric coating with hard empty capsules, characterized in that the enteric coating (cellulose acetate phthalate) are formed are known to the entire surface at the semi-lock state and that (Patent Document 2). この硬質空カプセルでは、ゼラチン硬カプセルの表面に腸溶性物質が被覆されており、本願発明で使用する非極性のゲル化剤、可塑剤は使用されておらず、本願発明の腸溶性硬カプセルとは異なる。 This hard empty capsules are coated enteric material on the surface of the hard gelatin capsules, non-polar gelling agents for use in the present invention, not plasticizers are used, and the enteric hard capsules of the present invention It is different.

また、カプセル基剤として水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を用い、該HPMCカプセルを腸溶性基剤でコーティングして薬物が胃の中でカプセルから放出されないように設計された腸溶性硬カプセル剤が知られている(特許文献3)。 Moreover, using a water-soluble hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) as the capsule base, drug the HPMC capsules were coated with enteric base agent enteric hard capsules are designed not to be released from the capsule in the stomach known (Patent Document 3). このカプセル剤は、HPMCカプセルの表面に腸溶性物質が被覆されているが、寒天、デンプン等の非極性のゲル化剤は使用されておらず、また、可塑剤の使用についても記載されておらず、本願発明の腸溶性硬カプセルとは異なる。 The capsule is HPMC enteric material on the surface of the capsule is coated, agar, non-polar gelling agents have not been used, such as starch, also, is also described the use of plasticizers he not different from the enteric hard capsules of the present invention.

また、腸溶性基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)のアルカリ金属塩とゼラチンを含む水溶液に成型ビンを浸漬し成型した後、酸水溶液に浸漬処理することを特徴とする腸溶性カプセルの製造方法が知られている(特許文献4)。 Also, after immersion molding a molded bottle in an aqueous solution containing alkali metal salt and gelatin hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate which is enteric base material (HPMCAS), enteric coated capsules, which comprises dipping the aqueous acid solution manufacturing methods are known in (Patent literature 4). しかしながら、この公知方法では本願発明で使用する寒天、デンプン等の非極性のゲル化剤は一切使用されていないし、可塑剤も使用されていない。 However, agar used in the present invention in this known method, a non-polar gelling agent such as starch to not used at all, not being used plasticizers.

また、寒天を含む基材とこの基材中に均一に分散された腸溶性材料からなる粒状体とを具備してなることを特徴とする腸溶性カプセルが知られている(特許文献5)。 Moreover, enteric coated capsules, characterized by comprising; and a granular material made of a enteric material is uniformly dispersed with the substrate during the substrate comprising the agar is known (Patent Document 5). この公知文献には、腸溶性材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)の記載がある。 The known document, there is a description of hydroxypropyl methylcellulose phthalate as an enteric material (HPMCP). しかし、この腸溶性カプセルは腸溶性材料の粒状体が寒天基剤中に均一に分散されている構成を取るのに対して、本願発明の腸溶性硬カプセルでは腸溶性セルロース誘導体と寒天等の非極性ゲル化剤との均一相から構成されている点に相違がある。 However, while the enteric capsule takes a configuration in which granules of enteric material is uniformly dispersed in the agar base, non-agar, etc. and an enteric cellulose derivative in enteric hard capsules of the present invention there is a difference in that is composed of a homogeneous phase with a polar gellant.
また、好適な可塑剤としてグリセリンを用いた腸溶性カプセル剤が知られている(特許文献6)。 Moreover, enteric coated capsules using the glycerine are known as suitable plasticizer (Patent Document 6). しかしながら、可塑剤としてグリセリンを使用した場合、カプセルを経時保存すると、充填薬物が液状薬物の場合、カプセルが軟化したり、変形したり、また充填薬物が漏れる可能性がある。 However, when using glycerol as a plasticizer, when stored over time the capsule, when filled drug liquid drug, capsules or softened, deformed or, also there is a possibility that the filling drug leakage. また、充填薬物が固体薬物の場合、吸湿する恐れがある。 The filling drug is the case of solid drug, there is a risk of moisture absorption. 本願発明ではグリセリン以外の可塑剤を使用しているので、そのような問題が発生する恐れはない。 Since the present invention uses a plasticizer other than glycerin, there is no possibility that such problems occur.
上記したこれらの公知の腸溶性カプセルは、工業的な大量生産が難しく、成形性、安定性、品質等を考慮した場合、実用的な腸溶性硬カプセルとは言い難い。 The above-mentioned these known enteric capsules are difficult industrial mass production, moldability, stability, considering the quality, etc., difficult to say that practical enteric hard capsules.

特開2000−136126号公報 JP 2000-136126 JP 特開2003−325642号公報 JP 2003-325642 JP 特表2002−525314号公報 JP-T 2002-525314 JP 特開昭58−138458号公報 JP-A-58-138458 JP 特開平5−32543号公報 JP 5-32543 discloses 特開昭57−32230号公報 JP-A-57-32230 JP

本願発明の目的は、カプセル基剤としてゼラチンを使用することなく、工業的に大量生産が可能であり、実用的な腸溶性セルロース誘導体の硬カプセル、その製造方法、その組成物および該カプセルに内容物が充填された硬カプセル剤を提供することにある。 The purpose of the present invention, without the use of gelatin as a capsule base, is industrially can be mass-produced, hard capsules practical enteric cellulose derivatives, processes for their preparation, the content in its composition and the capsule object is to provide a hard capsule filled. 腸溶性セルロース誘導体でカプセルを製造する場合、従来、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルに腸溶性基剤を被覆していたが、この方法では工業的に大量生産するには工程数が多く、実用的な腸溶性硬カプセルとはいい難い。 When manufacturing capsules with an enteric cellulose derivative, conventionally, gelatin capsules, had been coated with enteric base agent hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) capsule, the number of steps in the industrial mass production in this method , hard to say that practical enteric hard capsules. また、動物性タンパクであるゼラチン基剤には狂牛病汚染の危険性がある。 Further, the gelatin base is animal protein at risk for BSE contamination.

本願発明者等は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、腸溶性セルロース誘導体、非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を配合することにより成型性の向上が高まり、従来の腸溶性基剤を被覆して硬カプセルを製造するのではなく、カプセル製造法であるディッピング法(浸漬成型法)によって大量生産できることを見出して本願発明を完成した。 Results present inventors have discussed intensively to solve the above problems, selected enteric cellulose derivatives, triethyl citrate as a non-polar gelling agents and plasticizers, triacetin, glycerol fatty acid ester, polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol one or increased improvement in moldability by blending two or more, rather than producing a hard capsule by coating conventional enteric base material, a dipping method is a capsule manufacturing method are (dip molding method) and we have completed the present invention have found that can be mass-produced by.

すなわち、本願発明は、 That is, the present invention provides,
(1)腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を配合することを特徴とする腸溶性硬カプセル、 (1), characterized in that blending triethyl citrate as enteric cellulose derivative and a non-polar gelling agents and plasticizers, triacetin, glycerol fatty acid esters, one or two or more selected from polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol enteric hard capsules and,
(2)腸溶性セルロース誘導体の配合量が、硬カプセル全体の固形分に対して70重量%以上であることを特徴とする上記(1)に記載の腸溶性硬カプセル、 (2) intestinal amount of soluble cellulose derivative, hard enteric hard capsules according to (1), wherein the on the solid content of the whole capsule is 70 wt% or more,
(3)腸溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースから選ばれる1種または2種以上であることを特徴とする上記(1)または(2)に記載の腸溶性硬カプセル、 (3) enteric cellulose derivative hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, above, wherein the at least one selected from carboxymethyl cellulose, and cellulose acetate phthalate (1) or ( enteric hard capsule according to 2),
(4)非極性ゲル化剤が寒天、デンプン、マンナン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1種または2種以上であることを特徴とする上記(1)〜(3)のいずれかに記載の腸溶性硬カプセル、 (4) any non-polar gelling agent agar, starch, mannan, cellulose, the above, wherein the at least one or two substituents selected from hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose (1) - (3) enteric hard capsules crab described,
(5)上記(1)〜(4)のいずれかに記載された腸溶性硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする腸溶性硬カプセル剤、 (5) above (1) to (4) enteric hard capsules, characterized in that formed by filling the contents into enteric hard capsules according to any of
(6)内容物が薬剤である上記(5)に記載の硬カプセル剤、 (6) hard capsules according to the content is a drug (5),
(7)内容物が液状薬剤である上記(5)に記載の硬カプセル剤、 (7) hard capsules according to the content is liquid medicament (5),
(8)腸溶性セルロース誘導体、非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を混合した溶液を用いることによって腸溶性硬カプセルを製造する方法、 (8) enteric cellulose derivatives, triethyl citrate as a non-polar gelling agents and plasticizers, used triacetin, glycerol fatty acid esters, one or a mixed solution of two or more selected from polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol method for preparing enteric hard capsules by,
(9)腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を含有することを特徴とする組成物、 (9) wherein triethyl citrate as enteric cellulose derivative and a non-polar gelling agents and plasticizers, triacetin, glycerol fatty acid ester, that it contains one or more selected from polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol composition and,
に関する。 On.

本願発明によれば、腸溶性セルロース誘導体を基剤とする高品質の腸溶性硬カプセル、組成物および腸溶性硬カプセル剤を工業的に大量生産することができる。 According to the present invention, it can be industrially mass-produced high-quality enteric hard capsules to base the enteric cellulose derivatives, compositions and enteric hard capsules. 本願発明方法によって得られる硬カプセル剤は、内容物を充填後の水分によるひび割れや内容物の変質、変色等もなく、かつカプセル皮膜の腸内溶解性及び機械的強度に優れていると共に、外観の向上した腸溶性硬カプセル剤である。 Hard capsules obtained by the present invention method, deterioration of the contents cracks and content due to moisture after filling, and no discoloration, and with an excellent intestinal solubility and mechanical strength of the capsule shell, appearance it is of enhanced enteric hard capsules. 本願発明の腸溶性硬カプセルは、従来のカプセル基剤としてのゼラチンを使用していないので狂牛病汚染による影響がなく、市場に安定供給することが可能である。 Enteric hard capsules of the present invention, since no gelatin is used as a conventional capsule base is not affected by BSE contamination can be stably supplied to the market. また、本願発明の組成物は、そのような硬カプセルを製造するのに適した優れた組成物である。 The compositions of the present invention are excellent composition suitable for producing such hard capsules.

本願発明の腸溶性硬カプセルは、カプセルを成形できる方法で製造できればよいが、一般的には公知のゼラチン硬カプセルあるいはセルロースエーテル類の硬カプセルと同様に、通常のディッピング法(浸漬成型法)に準じて製造される(例えば、特許文献4参照)。 Enteric hard capsules of the present invention may if produced in a way that forming the capsule is generally similar to the hard capsule of the known hard gelatin capsules or cellulose ethers, in conventional dipping method (dip molding method) They are prepared analogously (see, for example, Patent Document 4). すなわち、腸溶性セルロース誘導体を非有機溶媒に分散させ、この分散液に塩基、好ましくはアンモニアを加えて溶解させ、これに非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を添加し、生成する均一相のゲル状カプセル浸漬液にカプセル形成用ピンを浸漬し、次いでこれを引き上げ、ピンに付着した浸漬液ゲルを乾燥させることにより腸溶性硬カプセルを製造することができる。 Namely, to disperse the enteric cellulose derivative in a non-organic solvent, a base to the dispersion, preferably dissolved by adding ammonia, triethyl citrate as a non-polar gelling agents and plasticizers to, triacetin, glycerol fatty acid ester, polysorbate 80 (Tween 80) and then adding one or more selected from polyethylene glycol, dipping the capsule forming pin into a gel capsule immersion liquid homogeneous phase formed, then pulling it, attached to the pin dipping it is possible to manufacture the enteric hard capsules by drying the liquid gel.

ここで、カプセル浸漬液の粘度は特に制限されるものではないが、カプセル浸漬温度(約40〜70℃)において100〜10000mPa・s、特に1000〜8000mPa・sとすることが好ましい。 Here, although not particularly limited viscosity of the capsule immersion liquid, 100~10000mPa · s in the capsule soaking temperature (about 40 to 70 ° C.), it is particularly preferable to a 1000~8000mPa · s. なお、この粘度はB型回転粘度計による値である。 Note that this viscosity is the value by the B-type rotational viscometer. 粘度が低いとカプセル形成用ピンに付着するカプセル原料が少なく、カプセルの膜厚が薄くなる恐れがあり、粘度が高すぎるとカプセルの形状の制御が一般に困難になる可能性がある。 Less capsules material viscosity to adhere to the lower capsule forming pin, there is a possibility that the film thickness of the capsule is thin, there is a possibility that the viscosity is too high to control the shape of the capsule becomes generally difficult.

セルロース誘導体を腸溶性基材とする本願発明の硬カプセルの製造法の特徴としては、硬カプセルの成形性に好結果を与える非極性ゲル化剤および可塑剤を添加使用することのみならず、カプセル浸漬液の調製に際しては有機溶媒を使用しないで、非有機溶媒系(たとえば水)中で実施しており、また狂牛病汚染が危惧されるゼラチンをカプセル基剤として使用していないことである。 The characteristics of the hard capsule of the process of the present invention that the cellulose derivative and enteric base material, not only the addition using a non-polar gelling agents and plasticizers to give good results in the forming of the hard capsule, the capsule without using organic solvents in the preparation of the immersion liquid, it has been carried out in non-organic solvent system (e.g., water), and also that it does not use gelatin mad cow disease contamination is a concern as the capsule base. また、有機溶媒を使用するカプセル製造方法では、溶媒の回収工程、作業環境汚染、火災爆発対策が必要で、しかも製品への溶媒の残留が懸念される。 Further, in the capsule manufacturing method using an organic solvent, recovery step of the solvent, the working environment pollution, fire or explosion protection is needed, yet remaining solvent to the product is concerned.

なお、上記カプセル浸漬液に、必要に応じて色素、顔料等の添加剤を配合することができるが、これらの成分はいずれの段階で添加してもよい。 Note that the capsule immersion liquid, dyes optionally, can be incorporated additives such as pigments, these components may be added at any stage.
この製造工程において、カプセル形成用ピンの大小により硬カプセルのボディ部とキャップ部をそれぞれ得ることができる。 In this manufacturing process, it can be obtained hard capsules of the body portion and the cap portion, respectively by the magnitude of the capsule forming pin. こうして得られるセルロースエーテル類硬カプセルのボディ部とキャップ部は、内容物をボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることによりボディ部とキャップ部を接合させる。 Body portion and the cap portion of the cellulose ethers hard capsules obtained in this manner, after filling the contents into the body portion, joining the body portion and the cap portion by fitting both to cover the cap portion to the body portion make. ついで必要に応じてキャップ部の端縁部を中心とした一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面にボディ部とキャップ部との円周方向にシール剤を1回〜複数回、好ましくは1〜2回塗布することにより嵌合部を封緘して腸溶性カプセル剤とすることができる。 Then once or more times in the circumferential direction sealant between the body portion and the cap portion on the surface of the surface and the cap portion of the body portion with a constant width around the end edge of the cap portion if necessary, preferably 1-2 times to seal the fitting portion by coating may be enteric capsules. 図1に、本願発明の腸溶性セルロース硬カプセルおよび腸溶性セルロース硬カプセル剤の製造工程を模式化して示す。 Figure 1 shows a manufacturing process of the enteric cellulose hard capsules and enteric cellulose hard capsule of the present invention is schematized.
また、他の製造法として、射出成形法がある。 Further, as another production method, there is an injection molding method.

本願発明の腸溶性硬カプセルの製造に使用されるカプセル基剤である腸溶性セルロース誘導体としては、投与された場合に胃の中で溶解せず、腸において溶解することができるセルロース誘導体であれば特に制限はされないが、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)、カルボキシメチルエチルセルロース(CMEC)、酢酸フタル酸セルロース(CAP)が例示され、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)である。 The enteric cellulose derivative is a capsule base used in the preparation of enteric hard capsules of the present invention, does not dissolve in the stomach when administered, if cellulose derivative which can be dissolved in the intestine It is not particularly limited, specifically, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS), carboxymethyl ethyl cellulose (CMEC), cellulose acetate phthalate (CAP) can be exemplified, preferably a hydroxy it is a methyl cellulose phthalate (HPMCP) or hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS). これらの腸溶性セルロース誘導体は、単独または2種以上の混合物として使用することができる。 These enteric cellulose derivatives may be used alone or in mixtures.
この腸溶性セルロース誘導体の配合量は、硬カプセルの固形分全体に対して約70〜99重量%、好ましくは約75〜97重量%、より好ましくは約80〜95重量%であり、腸溶性セルロース誘導体がこの配合量より少ない時は、一般に品質の安定した硬カプセルを形成し難い恐れがある。 The amount of the enteric cellulose derivative is from about 70 to 99 wt% based on the total solid content of the hard capsule, preferably about 75 to 97 wt%, more preferably from about 80 to 95 wt%, the enteric cellulose when derivative is less than this amount are generally there is a risk that difficult to form a stable hard capsules quality. なお、ここで硬カプセルの固形分とは、空の硬カプセルの重量を意味する(以下、同じ)。 Here, the hardness and the solid content of the capsule, means the weight of the empty hard capsule (hereinafter, the same).

本願発明の腸溶性カプセルの製造に使用される非極性のゲル化剤としては、特に制限はされないが、カルボキシル基、硫酸基、アミノ基等の塩を形成しうる官能基を有さない、40〜80℃で溶けて室温(約25〜50℃)でカプセルを固化させるものであればいずれのものも使用することができる。 The non-polar gelling agent used in the preparation of enteric capsule of the present invention is not particularly limited, no carboxyl group, functional group capable of forming a salt such as sulfate group, an amino group, 40 it can also be used either as long capsule intended to solidify at room temperature melts at to 80 ° C. (about 25 to 50 ° C.). そのような非極性ゲル化剤としては多糖類、セルロース類が挙げられるが、多糖類としては具体的には寒天、デンプン、マンナン等が、セルロース類としては具体的にはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が例示されるが、好ましくは寒天、デンプン、マンナンであり、より好ましくは寒天、デンプンである。 Such non-polar as the gelling agent a polysaccharide, but celluloses and the like, agar Specific examples of polysaccharides include starch, mannan and the like, methylcellulose specifically as celluloses, hydroxypropyl cellulose, Although hydroxypropylmethylcellulose, and the like, preferably agar, starch, a mannan, more preferably agar, starch. デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バイレイショデンプン、コメデンプンおよびコムギデンプン等がある。 The starch, corn starch, dancing wills starch, rice starch and wheat starch. なお、非極性のゲル化剤は単独または2種以上の混合物として使用することができる。 The non-polar gelling agents may be used alone or in mixtures. 腸溶性セルロース誘導体は、分子内にカルボン酸を有しており、極性ゲル化剤の場合、イオンなどをゲル化補助剤に使用するので、これらのイオンが腸溶性セルロース誘導体と相互作用し、ゲル化が困難となる恐れがある。 Enteric cellulose derivative has a carboxylic acid in the molecule, in the case of polar gelling agents, because using ions such as gelling aid, these ions interact with the enteric cellulose derivatives, gel reduction is likely to be difficult. 一方、非極性ゲル化剤の場合、上記のゲル化補助剤を用いる必要がなく、腸溶性セルロース誘導体と相互作用を引き起こさず、ゲル化することができる。 On the other hand, in the case of a non-polar gelling agents, it is not necessary to use the gelling aid, without causing interaction with enteric cellulose derivatives, it can be gelled.

この非極性ゲル化剤の配合量は、硬カプセルの固形分全体に対して約0.4〜20.0重量%、好ましくは約1.0〜10.0重量%、より好ましくは約2.0〜5.0重量%である。 The amount of non-polar gelling agent is from about 0.4 to 20.0 wt% based on the total solid content of the hard capsule, preferably from about 1.0 to 10.0 wt%, more preferably about 2. 0 to 5.0 percent by weight. 非極性ゲル化剤が、この配合量より少なければカプセルを形成することが一般に困難となる恐れがあり、またこの配合量より多ければカプセルの崩壊性が悪くなる可能性がある。 Nonpolar gelling agents, there is a possibility that it becomes is generally difficult to form a capsule if fewer than this amount, also there is a possibility that the capsule disintegration The more than this amount is deteriorated.

本願発明の腸溶性カプセルの製造に際して、可塑剤の添加により硬カプセルの成型性に関してより好ましい結果を与える。 In preparing the enteric capsules of the present invention gives better results with respect to moldability hard capsules by the addition of a plasticizer. 添加される可塑剤としては、硬カプセルの成形性を損なわない限り特に限定はされないが、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコール等が例示されるが、好ましくはクエン酸トリエチルである。 As the plasticizer to be added is not particularly limited as long as they do not impair the moldability of the hard capsule, triethyl citrate, triacetin, glycerol fatty acid esters, polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol, and the like, preferably is triethyl citrate. なお、これらの可塑剤は1種または2種以上が適宜、選択されて使用することができる。 Incidentally, these plasticizers may be one or two or more can appropriately be used is selected. 可塑剤の配合量は、硬カプセル固形分全体に対して1.0〜15.0重量%、好ましくは2.0〜13.0重量%、より好ましくは5.0〜10.0重量%である。 The amount of plasticizer is 1.0 to 15.0 wt% based on the total hard capsules solids, preferably from 2.0 to 13.0 wt%, more preferably 5.0 to 10.0 wt% is there. 配合量はこの量より少なければ、カプセルの物理的な強度が得られず脆くなり、この量より多ければ、カプセルの外観に不具合が生じる恐れがある。 The amount is the less than this amount, becomes brittle not obtained physical strength of the capsule, if the amount exceeds this amount, there is a possibility that malfunction occurs in the appearance of the capsule. なお、上記可塑剤は単独または2種以上の混合物として使用することができる。 The above plasticizers can be used alone or in mixtures.
本願発明ではグリセリン以外の可塑剤を使用しているので、従来の可塑剤としてグリセリンを使用した場合に見られる問題点、すなわちカプセルを経時保存すると、充填薬物が液状薬物の場合、カプセルが軟化したり、変形したり、また充填薬物が漏れる可能性があったり、充填薬物が固体薬物の場合、吸湿する恐れがあるという問題が発生する恐れはない。 Since the present invention uses a plasticizer other than glycerin, problems found when using glycerol as a conventional plasticizer, i.e. when stored over time the capsules, filling the drug case of liquid drugs, capsules softened or, deformation or, also or there is a possibility that the filling drug leakage, filling drug case of solid drug, there is no possibility that the problem that is likely to absorb moisture.

硬カプセルのサイズとしては、00号、0号、1号、2号、3号、4号、5号、9号等があるが、本願発明ではいずれのサイズの硬カプセルも製造し、使用することができる。 The hard capsule size, No. 00, No. 0, No. 1, No. 2, No. 3, No. 4, No. 5, there are 9 No. etc., hard capsules of any size in the present invention is also prepared, using be able to.

本願発明の組成物は、腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を含有するものであり、当該分野でそれ自体公知の方法で、製造することができる。 The composition of the present invention, containing triethyl citrate as an enteric cellulose derivative and a non-polar gelling agents and plasticizers, triacetin, glycerol fatty acid esters, one or two or more selected from polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol is intended to, in the art in a manner known per se, it can be produced. 組成物の形態としては、当該分野でそれ自体公知の形態であればよいが、好ましくは、目的とする硬カプセルを製造できるものであれば特に制限はなく、一般的には硬カプセルの成型性等を考慮して非有機溶媒系(例えば水)の液状のものが好ましい。 The form of the composition may be a per se known form in the art, but preferably is not particularly limited as long as it can produce hard capsules of interest, generally hard capsules moldability It is preferred liquid non-organic solvent system in consideration of such (e.g., water). また、当該組成物に含まれる腸溶性セルロース誘導体、非極性ゲル化剤、可塑剤等の種類、配合量等は、上記した硬カプセル浸漬液の製造において使用しているものを挙げることができる。 Moreover, enteric cellulose derivative contained in the composition, the non-polar gelling agents, types such as a plasticizer, the amount, etc., may be mentioned those used in the manufacture of hard capsules immersion liquid described above. また、上記した硬カプセル浸漬液の製造方法を、本願発明の組成物の製法に適用することができる。 Further, a method of manufacturing hard capsules immersion liquid described above can be applied to the preparation of the compositions of the present invention.

本願発明の硬カプセルに充填する内容物としては、ヒトまたは動植物の医薬あるいは薬物、健康食品等が挙げられ、腸溶性セルロース誘導体の硬カプセル皮膜を溶解しない、または硬カプセル皮膜と反応しないものであればいずれをも充填することができる。 Long as the contents to be filled into hard capsules of the present invention, a human or animal and plant pharmaceutical or drug, health food and the like, does not dissolve the hard capsule shell of enteric cellulose derivatives, or those which do not react with the hard capsule shell it can also be filled with any as. また、内容物の性状は、固形状、半固形状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよい。 Further, properties of the contents, solid, semi-solid, crystalline, oily, may be of any such solution. 本願発明の硬カプセルは医薬品、健康食品等の経口投与用の容器としてのみならず、さらに、入れ歯、メガネ、コンタクトレンズなどの消毒・洗浄などを目的とするいわゆる医薬部外品の充填用カプセルとしても適用可能である。 Hard capsules pharmaceutical of the present invention, not only as a container for the oral administration of health foods, further dentures, eyeglasses, as a filling for a capsule of the so-called quasi-drugs for the purpose of such disinfection and cleaning of such contact lenses It can also be applied.

本願発明で用いられる医薬としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた1種または2種以上の成分が用いられる。 The medicament for use in the present invention, for example, nourishing and health drugs, antipyretic analgesic antiphlogistics, psychotropic agents, anxiolytics, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous agents, cerebral metabolism improving agents, cerebral circulation-improving agents, antiepileptic agents, sympathomimetic agents, gastrointestinal agents, antacids, anti-ulcer agents, antitussive and expectorant agents, antiemetics, respiratory accelerators, bronchodilators, allergy drugs, dental and oral drugs, antihistamines, cardiotonics, antiarrhythmic agents, diuretics, antihypertensives, vasoconstrictors, coronary vasodilators, peripheral vasodilators, hyperlipidemia dosage, Togitanzai, antibiotics, chemotherapeutic agents, antidiabetic agents, bone osteoporosis dosage, antirheumatics, skeletal muscle relaxants, antispasmodic agents, hormonal agents, alkaloid narcotics, sulfa drugs, gout treatment drugs, anticoagulants, one or two selected from such anti-cancer drug the above components are used.

滋養強壮保健薬には、例えばビタミンA、ビタミンD、ビタミンE(酢酸d−α−トコフェロールなど)、ビタミンB1(ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など)、ビタミンB2(酪酸リボフラビンなど)、ビタミンB6(塩酸ピリドキシンなど)、ビタミンC(アスコルビン酸、L−アスコルビン酸ナトリウムなど)、ビタミンB12(酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど)のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。 The nourishing health drugs, such as vitamin A, vitamin D, vitamin E (acetate d-alpha-tocopherol, and the like), vitamin B1 (dibenzoyl thiamine, etc. fursultiamine hydrochloride), (such as riboflavin butyrate) Vitamin B2, Vitamin B6 (such as pyridoxine hydrochloride), vitamin C (ascorbic acid, sodium L- ascorbate), vitamin B12 (acetate hydroxocobalamin, cyanocobalamin, etc.) vitamins, calcium, magnesium, minerals such as iron, protein, amino acids, oligosaccharides, It is included, such as herbal medicine. 解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。 The antipyretic analgesic antiphlogistics such as aspirin, acetaminophen, ethenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, dihydrocodeine phosphate, noscapine, methylephedrine hydrochloride ephedrine, phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine , serrapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminopyrine, ketoprofen, indomethacin, bucolome, pentazocine and the like.

向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。 The psychotropic drug include chlorpromazine, etc. reserpine and the like. 抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが例示される。 Anxiolytics include alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam and the like. 抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。 The antidepressant, for example imipramine, maprotiline hydrochloride, etc. amphetamine are exemplified. 催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。 The hypnotic sedative include estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapine, phenobarbital sodium, are exemplified. 鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが含まれる。 The anticonvulsant agents include for example scopolamine hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, such as hydrochloric acid papaverine. 中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。 The central nervous system agents, for example, citicoline and the like. 脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。 The cerebral metabolism improving agents, such as hydrochloric meclofenoxate the like. 脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。 The cerebral circulation improving agents, such as vinpocetine and the like. 抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。 The antiepileptics, for example phenytoin, carbamazepine and the like. 交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。 The sympathomimetic agents, such as isoproterenol hydrochloride and the like. 胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼAP3、リパーゼAP、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。 The gastrointestinal agents, for example diastase, saccharated pepsin, scopolia extract, cellulase AP3, lipase AP, stomachic digestion agent such as cinnamon oil, berberine chloride, resistant lactic acid bacteria, and the like antiflatulent, such as bifidobacteria.

制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。 The antacid, for example magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, and magnesium oxide. 抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。 The antiulcer agents, for example lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, famotidine, cimetidine, and the like ranitidine hydrochloride. 鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。 The antitussive expectorants, such as hydrochloric acid Cloperastine, dextromethorphan hydrobromide melt fan, theophylline, potassium guaiacolsulfonate call sulfonic acid, guaifenesin, and the like codeine phosphate. 鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。 The antiemetic, difenidol hydrochloride, metoclopramide and the like. 呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。 The respiratory accelerators, for example, levallorphan tartrate and the like. 気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。 The bronchodilators, eg theophylline, and the like salbutamol sulfate. アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。 Allergic drugs, amlexanox, and the like seratrodast. 歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが例示される。 The dental buccal drugs, for example oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine, and the like.

抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。 The antihistamines, for example diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipendyl hydrochloride, etc. dl- chlorpheniramine maleate and the like. 強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。 The inotropic agents, such as caffeine, digoxin and the like. 不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。 The antiarrhythmic agents include procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, pindolol and the like. 利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。 Diuretics, for example isosorbide, furosemide, etc. hydrochlorothiazide and the like. 血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。 The antihypertensive agent, such as hydrochloric acid delapril, captopril, hydralazine hydrochloride, hydrochloric labetalol, manidipine hydrochloride, candesartan cilexetil, methyldopa, and the like perindopril erbumine. 血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。 The vasoconstrictor, such as phenylephrine hydrochloride and the like.

冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。 The coronary vasodilator, for example hydrochloric carbocromene, molsidomine, and the like verapamil hydrochloride. 末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。 The peripheral vasodilators, such as cinnarizine and the like. 高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。 The hyperlipidemia dosage, for example sodium cerivastatin, simvastatin, sodium pravastatin, and the like atorvastatin calcium hydrate. 利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。 The choleretic agents, e.g. dehydrocholic acid, Torepiputon the like. 抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。 Antibiotics, for example cephalexin, cefaclor, amoxicillin, hydrochloric Pipumeshirinamu, cefotiam hexetil hydrochloride, cefadroxil, cefixime, cefditoren pivoxil, cefteram pivoxil, cephem such cefpodoxime Doki stain proxy cetyl, ampicillin, Shikurashin, nalidixic acid synthetic antibacterial agents such as enoxacin, monobactams such Carmo Nam sodium and penem and carbapenem antibiotics.

化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。 Chemotherapeutic agents, such as sulfamethizole and the like. 糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。 The antidiabetic agent, for example, tolbutamide, voglibose, pioglitazone hydrochloride, glibenclamide, Toroguridazon the like. 骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。 The osteoporosis dosage, for example, ipriflavone and the like. 骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。 As the skeletal muscle relaxants, and the like methocarbamol. 鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。 The antispasmodic agents, meclizine hydrochloride, etc. dimenhydrinate and the like. 抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。 Examples of the anti-rheumatic drug, methotrexate, and the like bucillamine. ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。 The hormonal agent such as liothyronine sodium, dextroamphetamine betamethasone sodium phosphate, prednisolone, oxendolone, and leuprorelin acetate and the like. アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。 As alkaloid narcotics, opium, morphine hydrochloride, ipecac, oxycodone hydrochloride, opium alkaloids, and the like hydrochloric cocaine. サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。 The sulfa drug, for example Surufisomijin, such as sulfamethizole and the like. 痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。 The gout therapeutics, for example allopurinol, such as colchicine and the like. 血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。 The anticoagulants include, for example, dicoumarol. 抗悪性腫瘍剤としては、例えば5−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。 The antineoplastic agents, for example 5-fluorouracil, uracil, mitomycin and the like.

これらの医薬は単独または他の医薬との合剤として使用することができる。 These pharmaceutical can be used as a fixed combination of alone or with other medicaments. また、これらの医薬は、患者の疾患、年齢等に応じて適宜、定められた公知の適量が充填される。 These medicaments, the patient's disease, as appropriate depending on the age and the like, a known appropriate amount defined is filled.
内容物の本願発明の腸溶性硬カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機(型式名:LIQFILsuper80/150、シオノギクオリカプス社製)、カプセル充填・シール機(型式名:LIQFILsuperFS、 シオノギクオリカプス社製)等を用いて実施することができる。 Filling of the enteric hard in the capsule of the present invention of the contents per se known capsule filling machine, for example, fully automatic capsule filling machine (model name: LIQFILsuper80 / 150, Shionogi Qualicaps manufactured TOPS Corp.), capsule filling and sealing machine (model name: LIQFILsuperFS, Shionogi Qualicaps manufactured TOPS Co.) can be carried out using the like.

以下に実施例を記載して本願発明を具体的に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。 Specifically described the present invention with the following examples are set forth, but the present invention is not limited thereto.

(1)組成 カプセル調製液の組成としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP;第14改正日本薬局方収載 置換度200731)20重量部、寒天1重量部、クエン酸トリエチル1.5重量部、アンモニアを適量加え、水で全体を100重量部とした。 (1) Composition hydroxypropylmethylcellulose phthalate as the composition of the capsule preparation solution (HPMCP; 14th Japan Pharmacopoeia substitution degree 200731) 20 parts by weight, of agar and 1 part by weight, 1.5 parts by weight of triethyl citrate was added an appropriate amount of ammonia and the total water and 100 parts by weight.
(2)製法 HPMCPを水に分散させ、約60℃に加温した状態でアンモニアを少しづつ添加し、溶解させた。 (2) the preparation HPMCP is dispersed in water, the ammonia was added in portions and heated at about 60 ° C., to dissolve. これに、5%(w/w)に調製した寒天液およびクエン酸トリエチルを所定量加え、脱気した。 This, 5% (w / w) agar solution and triethyl citrate which was prepared in a predetermined amount, and the mixture was degassed. 約55℃で金属製のピンを上述の溶液中に浸した後、引き上げ、形状を確保後、25〜50℃で乾燥させ腸溶性硬カプセルを得た。 After soaking the metal pin into the above solution at about 55 ° C., pulling, after securing the shape to give enteric hard capsules were dried at 25 to 50 ° C..
(3)評価 上記(2)で得た腸溶性硬カプセルに、1カプセルあたり、アセトアミノフェン60mg、乳糖210mg、クロスカルメロース30mgを充填し、第14改正日本薬局方の崩壊試験法に定められた第1液および第2液を用い、同薬局方の溶出試験法に記載されたパドル法(50回転)で評価したとき、第1液中では試験開始後2時間でも5%以下しかアセトアミノフェンが溶出しなかったが、第2液中では試験開始後20分以内に80%以上のアセトアミノフェンが溶出した。 (3) an enteric hard capsules were obtained by evaluation above (2), per capsule, acetaminophen 60mg, lactose 210 mg, filled croscarmellose 30mg, defined in the disintegration test of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia using the first liquid and the second liquid, when evaluated by the paddle method described in dissolution test method for the Pharmacopoeia (50 rotation), the first liquid acetamino only 5% or less even 2 hours after start of the test Fen did not eluted but acetaminophen more than 80% within 20 minutes after the start of the test in the second liquid has eluted. 第1液中および第2液中におけるアセトアミノフェンの溶出率を図1および図2にそれぞれ示す。 Respectively the dissolution rate of acetaminophen in the first liquid and the second liquid in FIGS.

(1)組成 カプセル調製液の組成としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP;第14改正日本薬局方収載 置換度220824)、寒天およびクエン酸トリエチルにアンモニアを適量加え、水で全体を100重量部とした。 (1) hydroxypropyl methyl cellulose phthalate as the composition of the composition capsule preparation solution (HPMCP; 14th Japan Pharmacopoeia substitution degree 220,824), was added an appropriate amount of ammonia in the agar and triethyl citrate, and 100 parts by weight of total water. なお、カプセルの固形分組成を表1に示す。 Incidentally, showing the solid composition of the capsule in Table 1.
(2)製法 HPMCPを水に分散させ、約60℃に加温した状態でアンモニアを少しづつ添加し、溶解させた。 (2) the preparation HPMCP is dispersed in water, the ammonia was added in portions and heated at about 60 ° C., to dissolve. これに、5%(w/w)に調製した寒天液およびクエン酸トリエチルを所定量加え、脱気した。 This, 5% (w / w) agar solution and triethyl citrate which was prepared in a predetermined amount, and the mixture was degassed. 約55℃で金属製のピンを上述の溶液中に浸した後、引き上げ、形状を確保後、25〜50℃で乾燥させ腸溶性硬カプセルを得た。 After soaking the metal pin into the above solution at about 55 ° C., pulling, after securing the shape to give enteric hard capsules were dried at 25 to 50 ° C..
(3)評価 上記(2)で得た腸溶性硬カプセルに、1カプセルあたり、アセトアミノフェン60mg、乳糖210mg、クロスカルメロース30mgを充填し、こうして得られる腸溶性硬カプセル剤(6カプセル)を第14改正日本薬局方に定められた崩壊試験法(デイスク無し)および溶出試験法(パドル法、50回転)に従い試験し、崩壊時間および溶出率を測定し、その平均値を以下の表1に示す。 Enteric hard capsules obtained in (3) Evaluation (2), per capsule, acetaminophen 60mg, lactose 210 mg, filled croscarmellose 30mg, thus obtained enteric hard capsules (6 capsules) 14th disintegration test stipulated in the Japanese Pharmacopoeia (without discs) and dissolution test (paddle method, 50 rpm) was tested according to the disintegration time and dissolution rate were measured and shown in Table 1 below and the average value show.

(1)組成 カプセル調製液の組成としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS;医薬品添加物規格 2003)15重量部、寒天1重量部、クエン酸トリエチルを0.5から2重量部、アンモニアを適量加え、水で全体を100重量部とした。 (1) hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate as the composition of the composition capsule preparation solution (HPMCAS; Pharmaceutical Excipients 2003) 15 parts by weight, of agar and 1 part by weight, 2 parts by weight 0.5 Triethyl citrate was added an appropriate amount of ammonia and the total water and 100 parts by weight.
(2)製法 HPMCASを水に分散させ、約60℃に加温した状態でアンモニアを少しづつ添加し、溶解させた。 (2) Preparation HPMCAS was dispersed in water, the ammonia was added in portions and heated at about 60 ° C., to dissolve. これに、5%(w/w)に調製した寒天液およびクエン酸トリエチルを所定量加え、脱気した。 This, 5% (w / w) agar solution and triethyl citrate which was prepared in a predetermined amount, and the mixture was degassed. 約55℃で金属製のピンを上述の溶液中に浸した後、引き上げ、形状を確保後、25〜50℃で乾燥させた。 After soaking the metal pin into the above solution at about 55 ° C., pulling, after ensuring the shape and dried at 25 to 50 ° C..
(3)評価 上記(2)で得た腸溶性硬カプセルに、1カプセルあたりアセトアミノフェン60mg、乳糖210mg、クロスカルメロース30mgを充填し、第14改正日本薬局方の溶出試験法(パドル法、50回転)で評価したとき、いずれのカプセルでも同薬局方の第1液中では2時間で5%以下しか溶出せず、第2液中では20分以内に80%以上のアセトアミノフェンが溶出した。 (3) an enteric hard capsules were obtained by evaluation above (2), per capsule acetaminophen 60mg, lactose 210 mg, filled croscarmellose 30mg, dissolution test of the Japanese Pharmacopoeia Fourteenth Edition (paddle method, 50 as assessed by rotation), not only elute 5% at 2 hours in the first fluid of the pharmacopoeia in either capsule, in the second liquid acetaminophen more than 80% within 20 minutes elution did.

(1)組成 カプセル調製液の組成としてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP;第14改正日本薬局方収載 置換度200731)20重量部、デンプン1重量部、クエン酸トリエチルを0.5から3重量部、アンモニアを適量加え、水で全体を100重量部とした。 (1) hydroxypropyl methyl cellulose phthalate as the composition of the composition capsule preparation solution (HPMCP; 14th Japan Pharmacopoeia substitution degree 200731) 20 parts by weight, 1 part by weight of starch, 3 parts by weight 0.5 triethyl citrate, ammonia adding an appropriate amount was the total of water and 100 parts by weight.
(2)製法 HPMCPを水に分散させ、約60℃に加温した状態でアンモニアを少しづつ添加し溶解させた。 (2) the preparation HPMCP were dispersed in water, ammonia is the added little by little dissolves in a state heated to about 60 ° C.. これに、あらかじめ80℃に加温後60℃としたコーンスターチの5%(w/w)溶液およびクエン酸トリエチルを所定量加え、脱気した。 To this was added 5% (w / w) solution and a predetermined amount of triethyl citrate corn starch was 60 ° C. After warming to advance 80 ° C., and degassed. 約55℃で金属製のピンを上述の溶液中に浸した後、引き上げ、形状を確保後、25〜50℃で乾燥させて腸溶性硬カプセルを得た。 After soaking the metal pin into the above solution at about 55 ° C., pulling, after ensuring the shape and dried at 25 to 50 ° C. to give enteric hard capsules.
(3)評価 上記(2)で得た腸溶性カプセルに、1カプセルあたりアセトアミノフェン60mg、乳糖210mg、クロスカルメロース30mgを充填し、第14改正日本薬局方の崩壊試験法に定められた第1液および第2液を用い、同薬局方の溶出試験法に記載されたパドル法(50回転)で評価したとき、いずれのカプセルでも第1液中では2時間で5%以下しか溶出せず、第2液中では20分以内に80%以上のアセトアミノフェンが溶出した。 (3) an enteric capsule obtained in the evaluation (2), the first capsule per acetaminophen 60mg, lactose 210 mg, filled with croscarmellose 30mg, stipulated in the disintegration test of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia using one liquid and the second liquid, when evaluated by the paddle method described in dissolution test method for the Pharmacopoeia (50 rotation), not only elute than 5% at 2 hours in the first fluid at any of the capsule , 80% or more of acetaminophen within 20 minutes in the second solution is eluted.

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP;第14改正日本薬局方収載 置換度200731)80kgを室温の水約200kgに分散後、60℃に加温して、アンモニア水を徐々に滴下して溶解させる。 Hydroxypropylmethylcellulose phthalate; after dispersion in (HPMCP, 14th Japanese Pharmacopoeia substitution degree 200731) 80 kg to about room temperature water to 200 kg, warmed to 60 ° C., to dissolve the ammonia water is slowly added dropwise to the. これに、5%(w/w)に調製した寒天の水溶液を80kgとクエン酸トリエチルを8kg加え、よく混合し、60℃に加温した水で全体を400kgとした。 This, the 5% (w / w) aqueous solution of agar was prepared adding 8kg of 80kg and triethyl citrate, mixed well and a 400kg the total water heated to 60 ° C.. これを、55℃に保温して減圧で脱気した。 This was degassed under reduced pressure and kept at a temperature of 55 ℃. これを約55℃に保温し、レシチンなどの離型剤を塗布したステンレス製のピンをこの溶液中に浸した後、引き上げ、最初約50℃で十分乾燥後、室温に戻した後、ピンからカプセルを引き抜き、所定の長さに切断して20万個の腸溶性カプセルを得た。 This was kept at about 55 ° C., after soaking the stainless steel pins a release agent is applied, such as lecithin in the solution, pulled up, after sufficient drying in the first about 50 ° C., after returning to room temperature, the pin pull the capsule, to obtain 200,000 enteric capsule was cut to a predetermined length.

可塑剤の検討(1)実験方法 可塑剤としてグリセリンまたはクエン酸トリエチルを添加し、カプセル3号を実施例1の方法で下表のカプセルを成形後、下記8種類の液状成分を各300mg充填し、得られた腸溶性硬カプセル剤を室温、開放条件下で1週間保存した。 It was added glycerin or triethyl citrate as study (1) Experimental method plasticizer plasticizer after shaping in the following table capsules Capsule No. 3 by the method of Example 1, and each 300mg fill the following 8 kinds of the liquid components at room temperature the resulting enteric hard capsules were stored for one week in an open condition. 保存後、カプセルの状態を観察した。 After storage was observed the state of the capsule.
液状成分:大豆油(ナカライデスク社製)、綿実油(ナカライデスク社製)、菜種油(ナカライデスク社製)、Migliol(中鎖脂肪酸トリグリセライド:登録商標、ミツバ貿易社製)、オレイン酸、TPGS(トコフェロール誘導体:イーストマン社製)、Labarsol(モノ、ジ、トリグリセライドとポリエチレングリコールの脂肪酸(カプリル酸/カプリン酸)エステルとの混合物;登録商標、ガッテフォセ社製)、Gelucire(モノ、ジ、トリグリセライドとポリエチレングリコールの脂肪酸(ラウリル酸)エステルとの混合物:登録商標、ガッテフォセ社製) Liquid component: soybean oil (Nacalai Desk Co., Ltd.), cotton seed oil (Nacalai Desk Co., Ltd.), (Nacalai Desk Co.) rapeseed oil, Migliol (medium chain fatty acid triglyceride: registered trademark, manufactured by Mitsuba Trading Co., Ltd.), oleic acid, TPGS (tocopherol derivatives: manufactured by Eastman), Labarsol mixture of (mono-, di-, triglycerides and fatty acid polyethylene glycol caprylic / capric esters; registered trademark, manufactured by Gattefose Co.), Gelucire (mono-, di-, triglycerides and polyethylene glycol fatty acid mixture of (lauric acid) ester: registered trademark, manufactured by Gattefose Co.)
(2)実験結果 上記(1)の実験結果を以下の表3に示す。 (2) shown in Table 3 below experimental results of Experimental Results (1).

上記表で「軟化」とは、カプセルが軟らかくなること、「変形」とは、カプセルが変形すること、「漏れ」とは、カプセルの形状は保持しているものの、カプセル中に充填した液状成分がキャップとボディの接合部から漏れること、「一部溶解」とは、カプセルの一部が溶解し、穴の開いた状態になっていることをいう。 By "softening" in the above table, the capsule is soft, the "deformation", that the capsule is deformed, the term "leakage", although the shape of the capsule holds the liquid component filled into capsules There leak from the junction of the cap and the body, the term "partially dissolved", dissolved portion of the capsule, means that in a state with holes.
上表から明らかなように、可塑剤としてグリセリンを含有するカプセル7は、軟化、変形、一部溶解、漏れ等の現象を生じ、カプセルの機能を保持できなかった。 As apparent from the above table, the capsule 7 containing glycerol as plasticizer, softening, deformation, partial dissolution causes a phenomenon such as leakage, could not retain the function of the capsule. これに対して、本願発明に係るカプセル6は、軟化、変形、一部溶解、漏れ等の現象は見られず、カプセルとして優れていることが分かる。 In contrast, the capsule 6 according to the present invention, softening, deformation, partially dissolved, phenomena such as leakage was not observed, it can be seen that excellent as capsules.

本願発明による腸溶性硬カプセルは、医薬品、健康食品、医薬部外品、動植物用薬品等の経口投与用容器として有用である。 Enteric hard capsules according to the present invention, pharmaceutical, health food, quasi drug, is useful as an oral dose containers, such as animals and plants chemicals.

本願発明の硬カプセル剤の製造工程を模式化したものである。 The manufacturing process of the hard capsule of the present invention in which schematizes. 工程(1)は、硬カプセルのボディ部とキャップ部の分離工程を示す。 Step (1) illustrating a step of separating the body portion and the cap portion of the hard capsule. 工程(2)は、硬カプセルボディ部への内容物の充填工程を示す。 Step (2) shows the step of filling the hard contents into the capsule body. 工程(3)は、内容物を含む硬カプセルボディ部に、キャップ部を嵌合させる工程を示す。 Step (3) is a hard capsule body containing contents showing the step of fitting the cap portion. 工程(4)は、嵌合された硬カプセルをシール剤で封緘する工程を示す。 Step (4) shows a step of sealing the mated hard capsules with a sealing agent. 工程(5)は、封緘された硬カプセルを乾燥する工程を示す。 Step (5) shows the step of drying the sealed been hard capsules. 工程(4)、(5)は必要に応じておこなう。 Step (4), (5) it is performed if necessary. 本願発明の実施例1で得られた硬カプセルを、第14改正日本薬局方の崩壊試験法に定められた第1液を用い、同薬局方の溶出試験法に記載されたパドル法に基づいて測定した溶出率(%)を示す。 The hard capsules obtained in Example 1 of the present invention, the first liquid used stipulated in the disintegration test of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia, based on the paddle method described in Dissolution Test Method the same Pharmacopoeia shows the measured dissolution rate (%). 本願発明の実施例1で得られた硬カプセルを、第14改正日本薬局方の崩壊試験法に定められた第2液を用い、同薬局方の溶出試験法に記載されたパドル法に基づいて測定した溶出率(%)を示す。 The hard capsules obtained in Example 1 of the present invention, the second liquid used stipulated in the disintegration test of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia, based on the paddle method described in Dissolution Test Method the same Pharmacopoeia shows the measured dissolution rate (%).

符号の説明 DESCRIPTION OF SYMBOLS

1 硬カプセルキャップ部 2 硬カプセルボディ部 3 内容物 4 充填管 5 封緘部(バンドシール) 1 hard capsules cap 2 hard capsules body 3 contents 4 filling tube 5 sealing unit (band seal)

Claims (9)

  1. 腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を配合することを特徴とする腸溶性硬カプセル。 Intestine characterized by blending triethyl citrate as enteric cellulose derivative and a non-polar gelling agents and plasticizers, triacetin, glycerol fatty acid esters, one or two or more selected from polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol soluble hard capsules.
  2. 腸溶性セルロース誘導体の配合量が、硬カプセルの固形分全体に対して70重量%以上であることを特徴とする請求項1に記載の腸溶性硬カプセル。 Enteric hard capsule according to claim 1, the amount of the enteric cellulose derivative, characterized in that less than 70% by weight relative to the total solid content of the hard capsules.
  3. 腸溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースから選ばれる1種または2種以上であることを特徴とする請求項1または2に記載の腸溶性硬カプセル。 Enteric cellulose derivative hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, intestines according to claim 1 or 2, characterized in that at least one or two substituents selected from carboxymethyl cellulose, and cellulose acetate phthalate soluble hard capsules.
  4. 非極性ゲル化剤が寒天、デンプン、マンナン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1種または2種以上であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の腸溶性硬カプセル。 Nonpolar gelling agent is agar, starch, mannan, cellulose, enteric according to claim 1, characterized in that at least one or two substituents selected from hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose hard capsules.
  5. 請求項1〜4のいずれかに記載された腸溶性硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする腸溶性硬カプセル剤。 Enteric hard capsules, characterized in that formed by filling the contents into enteric hard capsules according to any of claims 1 to 4.
  6. 内容物が薬剤である請求項5に記載の硬カプセル剤。 Hard capsules of claim 5 content is a drug.
  7. 内容物が液状薬剤である請求項5に記載の硬カプセル剤。 Hard capsules of claim 5 content is a liquid drug.
  8. 腸溶性セルロース誘導体、非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を混合した溶液を用いることによって腸溶性硬カプセルを製造する方法。 Enteric cellulose derivatives, triethyl citrate as a non-polar gelling agents and plasticizers, triacetin, glycerol fatty acid esters, enteric by using one or a mixed solution of two or more selected from polysorbate 80 and polyethylene glycol hard capsules method for producing a.
  9. 腸溶性セルロース誘導体と非極性ゲル化剤および可塑剤としてクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート80(Tween80)およびポリエチレングリコールから選ばれる1種または2種以上を含有することを特徴とする組成物。 Composition, wherein triethyl citrate as enteric cellulose derivative and a non-polar gelling agents and plasticizers, triacetin, glycerol fatty acid ester, that it contains one or more selected from polysorbate 80 (Tween 80) and polyethylene glycol Stuff.
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