JP6181280B2 - 全血溶血センサ - Google Patents
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Description
図1を参照して、本発明による一実施形態では、電気化学センサシステム8は、一般的に10に示されるセンサアセンブリを採用しており、これは、センサアセンブリ10に導入された試料、例えば、血液試料、例えば、全血試料に対して電気的測定を行うように適合された、図2に示した溶血センサ110を含めた複数の電極を組み込んでいる。複数の電極における他の電極には、グルコース91、乳酸92、クレアチン118、クレアチニン116、pCO293、pH94、K+90、Ca++86、Na+78、及びpO270の1つ又は複数が含まれ得る。システム8によって分析される全血試料は、溶血センサ110の、下記でより詳細に論じる外膜51の外表面200に導かれる。本発明の一実施形態では、システム8によって分析される血液試料、例えば、全血は、試料注入口13aを通じて導入される。血液試料は、例えば、シリンジ、チューブ、真空管システム、静脈穿刺、瀉血によって入手されるか、又は定期的に、例えば心臓切開手術の間に患者に接続される体外血流回路から得られる。全血試料は、試料注入口13aを介して若しくは他の自動的手段によって、又は手動で、例えば、シリンジによって、外膜51の外表面200と接触したセンサチャネル56内に導入される。或いは、図2に示したように、全血試料を、別個の試料として導入してもよい。全血試料は、溶血センサ110において全血試料を溶血について分析する前又は間に、遠心分離に全く供されない。
図3を参照して、外膜51は、一般的に、試料フローチャンバ56内の患者全血試料と接触して溶血センサ110の表面に配置される。外膜51は、ポリウレタン成分、例えば、これに限定されないが、約45〜100%の含水率を有する脂肪族ポリエーテルポリウレタンから構成され、これは、H2O2が外膜51の外表面を通じて溶血センサ110中から血液フローチャンバ56へと拡散することを容易に許容し、そこで、H2O2は、全血試料と混ざり合う。
図4をなお参照して、溶血センサ110の酵素層53は、酵素層53のマトリックス中に安定化されている少なくとも1つの酵素49を備える。酵素49は、特定の基質が関わる酵素反応に必要とされる。一実施形態では、酵素49には、酵素活性を有する少なくとも1つのタンパク質が含まれる。他の実施形態では、酵素49には、例えば、いくつかの酵素、タンパク質、及び安定剤の混合物が含まれる。
図3及び4を参照して、溶血センサ110はまた、白金導線を有する作用電極57と緊密に接触した復元可能なポリマー膜である、妨害除去内膜又は層55を備える。妨害除去内膜55は、電解重合性モノマーが溶血センサ110上のポリマー内膜へと重合することによって形成される。好適な電解重合性モノマーには、ベンゾチオフェン、フェニレンジアミン(例えば、m-フェニレンジアミン(PDA)、及び例えば、フェノール)が含まれる。妨害除去内膜55は、作用電極57中の線を、溶血センサ110が適切に働くのを妨害する試料中の化合物、具体的には被酸化性化合物から絶縁又は保護する。一実施形態では、妨害除去膜は、H2O2のみに対して透過性であり、より大きい分子が作用電極57において酸化を起こすのを阻止し、それによって、電流応答がH2O2のみから生じることを確実にする。
図2及び6を参照して、酵素層53中にグルコースオキシダーゼを有する溶血センサ110は、酵素層53における酵素反応によって生成される過酸化水素を消去することによって働く。酵素、グルコースオキシダーゼは、酸化剤、酸素の存在下でグルコースを特異的に酸化し、ヘモグロビンによって消去される化合物である過酸化水素を生成する。溶血センサ110において、過酸化水素によって発生する電気化学信号は、Hb(Fe2+)の存在下で低下する。
図2を参照して、酵素層中にクレアチニナーゼ及び/又はクレアチナーゼをサルコシンオキシダーゼとともに有する溶血センサは、そのそれぞれの酵素層における酵素反応によって生成される過酸化水素を検出することによって働く。クレアチニナーゼを有する実施形態では、溶血センサ110中の酵素層53は、3つの酵素:クレアチニナーゼ、クレアチナーゼ、及びサルコシンオキシダーゼの混合物を備える。この酵素混合物は、クレアチニン及びクレアチンを特異的に酸化し、サルコシンオキシダーゼの存在下で、過酸化水素を生成する。過酸化水素は、ヘモグロビンによって消去される。溶血センサ110において、過酸化水素によって発生する電気化学信号は、Hb(Fe2+)の存在下で低下する。
図2を参照して、酵素層53中に乳酸オキシダーゼを有する溶血センサは、酵素層53における乳酸に対する乳酸オキシダーゼの酵素反応によって生成される過酸化水素を消去することによって働く。酵素層53中に存在する乳酸オキシダーゼは、乳酸を酸化して過酸化水素を生成し、これは、ヘモグロビンによって消去される。溶血センサ110において、電気化学信号は、Hb(Fe2+)の存在下で過酸化水素によって発生する。
図7は、ヘモグロビンによるH2O2消去の原理を対象とした研究の結果を示す。簡潔にいえば、白金作用電極、金対電極、及びAg/AgCl、1M KCl参照電極からなる3電極電気化学セルを、緩衝溶液(pH7.4)に浸漬した。作用電極を、+500mV(対Ag/AgCl、1M KCl)で分極させ、その電流応答を撹拌条件下で連続的にモニタリングした。180秒付近で、H2O2(最終濃度 − 90μM)を細胞に注入し、これは、電流応答の上昇を生じさせ、次いで、即座に安定化した(注:180秒時点で観察されたスパイクは、溶液注入による人為的な結果であった)。この電流応答は、白金電極におけるH2O2の直接酸化から生じた。
図8A及びBは、溶血した血漿に対するGOx/D2(1%)応答を対象とした研究の結果を示す。この研究では、溶血センサを以下のように構築した。簡潔にいえば、酵素GOx溶液を、50mMリン酸緩衝液、pH7.2中で調製した。GOxの濃度は、0.1〜50mg/mlの範囲とすることができる。グルタルアルデヒド溶液(0.06〜6%)を上記の酵素溶液に添加し、30分間架橋させた。架橋酵素溶液を白金電極表面にドロップキャストし、30分間風乾した。同様に、THF中の外膜ヒドロゲルD2(AdvanSource Biomaterials)(1%)を酵素層にドロップキャストし、30分間風乾した。乾燥の後、修飾白金電極を、室温で90分間GEM4000 Cal B緩衝溶液(Instrumentation Laboratory Company、Bedford、MA)、pH7.4溶液中で水和した。
その結果を図9A、9B、及び9Cに示した研究の実験計画は、試験された試料が血漿試料ではなく全血及び溶血した血液であったことを除いて、図8に反映された研究について上記したものと同じであった。ここでは、部分的に溶血した血液を、完全に溶血した血液のアリコートからの%(v/v)溶液として調製した。例えば、溶解した血液10μLを全血990μLに添加することによって、1%の溶解した血液(LB)を調製した。全試料中のグルコースレベルは、前述のように、500mg/dLの一定値に調整した。
図10を参照して、酸素分圧(pO2)が溶血センサ応答に及ぼす影響を理解するためにpO2研究を実施した。この技術は、患者全血中の溶血を測定することに焦点を合わせているため、試料pO2は、患者の病歴に応じて大きく変動し得る。他方で、溶血センサは、主に、グルコースオキシダーゼの存在下でグルコース及び酸素からH2O2を生成することによって作動する。酸素分圧は、酸素がどの程度この反応に利用可能であるかを示す。高pO2では、低pO2と比較して、同じレベルのグルコースについて、より高い応答が確保される。
Claims (28)
- 全血試料中の溶血を検出するための電気化学センサシステムであって、
0.1〜50μmの範囲の厚さを含む親水性の外膜であって、当該膜厚が、過酸化水素の流出を増大させるように適合されている外膜と、前記過酸化水素を発生させることが可能なオキシドレダクターゼ酵素を含む別の膜と、を有する電気化学センサと、
前記外膜に隣接して配置された、前記全血試料を前記外膜と接触させるための無試薬チャンバと、
を含む、電気化学センサシステム。 - 前記オキシドレダクターゼ酵素が、グルコースオキシダーゼを含む、請求項1に記載の電気化学センサシステム。
- 前記オキシドレダクターゼ酵素が、乳酸オキシダーゼを含む、請求項1に記載の電気化学センサシステム。
- 前記オキシドレダクターゼ酵素が、酵素の混合物を含み、前記混合物が、クレアチニナーゼ及び/又はクレアチナーゼ並びにサルコシンオキシダーゼを少なくとも含む、請求項1に記載の電気化学センサシステム。
- 前記酵素の混合物が、前記クレアチニナーゼ及び前記サルコシンオキシダーゼを含む、請求項4に記載の電気化学センサシステム。
- 前記酵素の混合物が、前記クレアチナーゼ及び前記サルコシンオキシダーゼを含む、請求項4に記載の電気化学センサシステム。
- 前記外膜が親水性であり、ヒドロゲルを含む、請求項1から6のいずれか1項に記載の電気化学センサシステム。
- 前記ヒドロゲルが、約0.1%〜約100%の範囲の含水率を有する、請求項7に記載の電気化学センサシステム。
- 前記ヒドロゲルが、約0.5%〜約100%の範囲の含水率を有する、請求項7に記載の電気化学センサシステム。
- 前記ヒドロゲルが、約70〜80%、約80〜90%、及び約90〜100%からなる群から選択される含水率を有する、請求項7に記載の電気化学センサシステム。
- 全血試料中の溶血を検出するための方法であって、
(i)過酸化水素を発生させることが可能なオキシドレダクターゼ酵素と、前記過酸化水素の流出を増大させるように適合されている親水性の外膜とを含む電気化学センサに前記全血試料を導入し、続いて、
(ii)Hb(Fe2+)の存在下で前記過酸化水素によって発生する電気化学信号を検出することを含み、ここで、標準的な溶血していない全血試料と比較して4%〜50%の範囲の前記電気化学信号の減少が、前記全血試料中の前記溶血の指標である、方法。 - 前記オキシドレダクターゼ酵素が、グルコースオキシダーゼを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記オキシドレダクターゼ酵素が、乳酸オキシダーゼを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記オキシドレダクターゼ酵素が、酵素の混合物を含み、前記混合物が、クレアチニナーゼ及び/又はクレアチナーゼ並びにサルコシンオキシダーゼを少なくとも含む、請求項11に記載の方法。
- 前記外膜が、0.1〜50μmの範囲の厚さを含む、請求項11から14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記外膜が親水性であり、ヒドロゲルを含む、請求項11から15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルが、約0.1%〜約100%の範囲の含水率を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルが、約0.5%〜100%の範囲の含水率を有する、請求項16に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルが、約70〜80%、約80〜90%、及び約90〜100%からなる群から選択される含水率を有する、請求項16に記載の方法。
- ベンゾチオフェン及びフェニレンジアミンからなる群から選択される電解重合性モノマーを備える内膜をさらに備える、請求項1に記載の電気化学センサシステム。
- 前記ヘモグロビン(Hb(Fe 2+ ))の存在下で作用電極で発生する電流が、前記ヘモグロビン(Hb(Fe 2+ ))の非存在下で発生する電流と比較して少ない、請求項11に記載の方法。
- 前記電気化学信号が、検出可能な電流である、請求項11に記載の方法。
- 前記外膜が、酵素層の上に直接積層され、それと接触している、請求項11に記載の方法。
- 前記酵素層が、当該酵素層のマトリックス中に安定化されている少なくとも一つの酵素を備える、請求項23に記載の方法。
- 患者の全血試料中の分析物のレベルの上昇が、溶血に関連する人為的な結果であるか否かを決定するための方法であって、
前記全血試料を電気化学センサに導入することであって、当該電気化学センサが、過酸化水素を発生させることが可能なオキシドレダクターゼ酵素と、約0.1μm〜約50μmの範囲の厚さを含む親水性の外膜であって、当該膜厚が、前記過酸化水素の流出を増大させるように適合されている外膜と、を備え、続いて、
ヘモグロビンHb(Fe 2+ )の存在下、前記過酸化水素によって生じた電気化学信号を検出することと、
を含み、
標準的な溶血していない全血試料と比較して約4%〜約50%の範囲の前記電気化学信号の減少が、前記患者の全血試料中の分析物のレベルの上昇の原因としての前記溶血の指標である、
方法。 - 前記外膜が、ポリウレタン成分を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記ポリウレタンが、脂肪族ポリエーテルを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記脂肪族ポリエーテルポリウレタンが、約45〜100%の含水率を有する、請求項27に記載の方法。
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