JP6178414B2 - 少なくとも１種のヒアルロン酸及び少なくとも１種のショ糖オクタ硫酸水溶性塩を含有する水性媒体組成物 - Google Patents

少なくとも１種のヒアルロン酸及び少なくとも１種のショ糖オクタ硫酸水溶性塩を含有する水性媒体組成物 Download PDF

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Description

ヒアルロン酸は、審美分野において１５年よりも長い年月の間使用されてきており、無害及び効果的であることが証明されている。現在、バイオ発酵由来の架橋ヒアルロン酸をベースとしたゲルが、審美充填用ゲルの市場において又は充填剤として最も広範に使用される製品である。実際に、審美分野においては、非吸収性のインプラントの使用は次第に減少しており、そして、副作用のため、又は細菌汚染の危険性を生ずる動物由来のためのいずれかのため、他の多糖類をベースとしたゲルが断念されてきた。
経皮充填剤、粘弾性補充剤、眼科治療又は尿失禁の治療のような分野におけるバイオ発酵から生ずるヒアルロン酸の使用は、その人体における、より特に、真皮、滑液及び角膜における天然の存在のために、副作用による危険性が最少であるために、より認識されそして高く評価されている。
しかしながら、ヒアルロン酸は人体に天然に存在するという事実のために、例えばヒアルロニダーゼのような、ヒアルロン酸を分解し得る内因性酵素が存在する。この分解は、創傷の治療に関する非特許文献１において示されている。ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸の加水分解を触媒することによってヒアルロン酸を分解して、そのオリゴ糖を生じさせる酵素である。この分解は、ヒアルロン酸の粘度を低下させる作用効果を有している。この粘度の低下は、経皮充填剤又は粘弾性補充剤の分野における望ましい効果を時間と共に回復のできないほどに低下させ、このことが、その効果を修復するために注射と注射の間の時間を短くさせており、患者に不快感又は痛みを生じさせる傾向にある。
この問題を解決する第一の解決法は、ヒアルロン酸を、ヒアルロニダーゼに対する反応性がより少なく、且つ人体に天然に存在している他の多糖類に代替することであり得る。
細胞外マトリックス（Ｅｘｔｒａ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ）（ＥＣＭ）の構成多糖類のうち、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸及びケラタン硫酸が有利であり得る。
これは、それらが皮膚の水和及び柔軟さに対してヒアルロン酸とともに部分的に貢献しているためであり、且つ、それらは真皮中に天然に存在していることにより、補水又は粘弾性補充のための経皮充填剤としての生成物のために優れた耐性及び有効性を予測し得るためである。
残念ながら、コンドロイチン硫酸は動物由来のものであり、バイオ発酵手段によりコンドロイチン硫酸を合成する試みは、これまで結局のところ工業利用に適合し得る量でそれを製造し得ることができていない。同様のことが、動物由来の製品として工業的に利用し得るにすぎないデルマタン硫酸及びケラタン硫酸にも当てはまる。
ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸の分解を低減させることを目的とする別の解決法は、ヒアルロン酸と組み合わせて、ヒアルロニダーゼ阻害剤特性を有する化合物を含有する組成物を提供することである。
硫酸基は、それらの抗酸化特性及び抗ラジカル特性のために、それらの高い水和能力のために及びそれらの抗ヒアルロニダーゼ作用のために、文献において既知である。
それらの抗酸化特性及び抗ラジカル特性に関して、それらは、非特許文献２に記載されるように、反応性酸素種による脱重合からグリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）を保護する。
それらの水和能力に関して、例えば非特許文献３は、コンドロイチン硫酸に保有される硫酸基の存在によって、ヒアルロン酸と比較して、水分子についてのコンドロイチン硫酸によるより大きな吸収能力を示した。
それらの抗ヒアルロニダーゼ作用に関して、硫酸化多糖類、及びより特に、例えば非特許文献４から、完全にＯ−硫酸化されたグリコサミノグリカンが高い抗ヒアルロニダーゼを示すことが既知である。この文献に記載される完全にＯ−硫酸化されたグリコサミノグリカンは、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヘパリン硫酸及び硫酸化ヒアルロン酸である。得られた結果は、全ての完全にＯ−硫酸化されたグリコサミノグリカンが投与依存の手法でヒアルロニダーゼを阻害していること、及び、完全にＯ−硫酸化されたヒアルロン酸が、試験された完全にＯ−硫酸化されたグリコサミノグリカンの中で最良のヒアルロニダーゼ阻害剤であることを示している。完全にＯ−硫酸化されたヒアルロン酸の不利は、それが架橋され得ないことである。
しかしながら、審美分野において、８０％を超える組成物は、架橋されたヒアルロン酸をベースとしており；そのため、非架橋のヒアルロン酸をベースとした充填剤製品を開発することが可能でない。
ヒアルロン酸をベースとした組成物中に少量の動物由来の硫酸化多糖類の配合を予測することは可能であり得；例えば、Ｈｅｒｍｉｄａの名の下での特許文献１は、関節内用を意図した、ヒアルロン酸ナトリウム及びコンドロイチン硫酸の混合物をベースとした滅菌注射組成物を記載している。
同様に、Ｍａｒｃｕｍの名の下での特許文献２においては、関節内注射による軟骨の再生のための、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及びＮ−アセチルグルコサミンをベースとした注射組成物が記載されている。
そのような組成物の不利は、相変わらずコンドロイチン硫酸の動物由来のままである。
合成由来の硫酸化多糖類に関して、デキストラン硫酸によるヒアルロン酸組成物中のヒアルロニダーゼの阻害についての試験がまた、例えば、非特許文献５により記載されている。ネルソン法（Ｎｅｌｓｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）に従うヒアルロン酸の加水分解が、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ及びまた１７．７ｋＤａの分子量を有するデキストラン硫酸を含有する組成物について、異なった濃度で測定された。非特許文献６により示されるように、デキストラン硫酸は、ヒアルロニダーゼの強力な阻害剤として記載されており、もしも１７．７ｋＤａの分子量を有するデキストラン硫酸についての有効投与量が毒性投与量をずっと下回っている場合、分子量の増加とともに毒性も上昇し、そして高分子量のわずか数分子が毒性を大きく高める。さらには、例えば、特許文献３に記載されように、生体内及び生体外で使用され得る、抗凝固剤としてのデキストラン硫酸が記載されているが、これら抗凝固剤特性は、インプラント可能な組成物の成分としての用途には適合しないと予測される。
植物由来の硫酸化多糖類のうち、カラギーナン類が既知であるが、これらは、炎症反応を引き起こすことが既知であるため、抗炎症性を試験するためのモデルはそれらの特性に基づく。
さらには、Ｄｅｐｕｙの名の下での特許文献４は、ヒアルロン酸、及び、例えば硫酸化多糖類、例えばデキストラン硫酸、キシロース硫酸又はヘパラン硫酸のようなヒアルロニダーゼ阻害剤を含有する関節部分の治療用の組成物であって、制御された拡散を完全にするためにその成分の一部がリポソーム中にカプセル化された組成物を開示しているが、特に架橋することが意図された組成物中のリポソームの使用は、想定するのが困難に見える。
このように、ヒアルロニダーゼの作用を低減させるために添加剤としてヒアルロン酸と共に使用され得る大部分の多糖類は、動物由来であるか、又は潜在的に毒性を示し、これら２つの条件は想定される用途に適合しないものである。
理論的な観点から、硫酸イオンの形態での溶液中の硫酸塩の配合が想定され得るが；しかしながら、注射される組織内へのそれらの拡散はとても早く、実際に殆ど即時であり、そのため、経皮充填剤又は粘弾性補充剤の分野の組成物の抗ヒアルロニダーゼ特性について効果がない。このため、硫酸基により官能化された化合物を選択することが好ましい。
別の可能性ある解決法は、硫酸化単糖類及び硫酸化オリゴ糖類の亜族に属する硫酸化化合物の使用である。
硫酸化された単糖類又はオリゴ糖類（１ないし１０の単糖類単位から形成される）の亜族が、それらは合成によってたやすく利用し得るため、且つ、それらの炭水化物構造が、細胞外マトリックスの構成成分グリコサミノグリカンのそれと近似しているため、それらは非常に良好に代謝される一方で、同時に無毒の分解生成物を生ずるため、興味深い。
例えば、ヒアルロニダーゼに対して活性であるガラクト−オリゴ糖が、特に、既知のヒアルロニダーゼ阻害剤であるアピゲニンの抗ヒアルロニダーゼ活性よりも１００ないし５００倍高い活性を示す、ベルバスコース、プランテオース（ｐｌａｎｔｅｏｓｅ）及びネオマイシンが、非特許文献７により発行された研究において記載されている。
ヒアルロン酸由来の完全にＯ−硫酸化されたオリゴ糖類の抗ヒアルロニダーゼ特性はまた、非特許文献８のような従来技術に記載されている。ヒアルロン酸由来のＯ−硫酸化オリゴ糖によるヒアルロニダーゼの阻害、それらの硫酸基による官能化度及びそれらの寸法の間の相関関係が示されている。これらＯ−硫酸化オリゴ糖の阻害活性がそれらの寸法に関係していることがさらに特に注目されている。
硫酸化グルコサミン、例えば、非特許文献９により軟骨分解の阻害剤として記載されるグルコサミン−３−硫酸のような硫酸化単糖類がまた存在する。
オリゴ糖類の中に、２個の単糖単位であるブドウ糖及び果糖の縮合により形成されるものが含まれる。
他の硫酸化オリゴ糖のように硫酸化形態にあるこのショ糖は、Ｍａｒｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓの名による特許文献５において、溶液中の又はコラーゲンマトリックス中の又はポリビニルアルコールをベースとした、局所的に適用される創傷の治癒促進剤として使用されるものとして記載されている。
Ｂａｒ−Ｓｈａｌｏｍの名による特許文献６及び特許文献７において、ショ糖オクタ硫酸の塩、より特に例えばショ糖オクタ硫酸のアルミニウム塩であって、関節を含む組織への局所的な適用又は注射を意図した不溶性の塩を含有する組成物が記載されている。ショ糖オクタ硫酸の塩が、それらの治癒特性のためにさらに特に使用されている。治癒用途との関連において、治癒を促進する活性剤として、ヒアルロン酸がまた使用され得る。
Ｄｕｍｅｘ−Ａｌｐｈａｒｍａの名による特許文献８は、キトサン又はヒアルロン酸のような多糖類とショ糖オクタ硫酸又はその塩の１種のような硫酸化オリゴ糖との間に形成される化合物を含有する組成物を開示している。ここで再び、これら組成物は、皮膚、骨及び粘膜のような、コラーゲンを含有する組織の創傷の治癒を促進することが意図されている。複合体の形成が、例えば、ＮＭＲ分光法、赤外線分光法、Ｘ線回折、熱解析及び定義された条件下での溶解度試験のような、種々の技術によって、示されている。
国際公開第０３／０４１７２４号明細書 国際公開第２００４／０３４９８０号明細書 米国特許第２７１５０９１号明細書 国際公開第０３／０００１９１号明細書 欧州特許第０２３００２３号明細書 国際公開第８９／０５６４６号明細書 欧州特許第０６４０３４６号明細書 国際公開第９８／２２１１４号明細書
Ｉｏｃｏｎｏ他，Ｊ．Ｐｅｄ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４，１９８８，５６４−５６７ Ｍｏｓｅｌｅｙ Ｒ他，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，（１９９５），１２４４（２−３），２４５−５２ Ｒ．Ｓｅｒｖａｔｙ他，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，（２００１），２８，１２１−１２７ Ｔ．Ｔｏｉｄａ他，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，１９９９，３７０（２），１７６−１８２ Ｋ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９８３，１０５，第１８９頁から第１９０頁 Ｗａｌｔｏｎ，ＢｒＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９５４，９，１−１４ Ｓ．Ｓａｌｍｅｎ他，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄｉｃａ，７１，Ｎｏ．８，２００５，７２７−７３２ Ａ．鈴木他，Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１（１），第５７頁ないし第６４頁 Ｊ．Ｉ．Ｆｅｎｔｏｎ他，Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，第８巻，第６版，２０００，４４４−４５１
インプラント又は注射が意図された組成物の製造は、後者については、そのような組成物についての最小の衛生要件を観察するために、それらの製造プロセス中に滅菌されることを暗示している。そのような組成物の製造のためのプロセスにおける最も広範に使用される滅菌方法は、蒸気滅菌又はオートクレーブ処理であるが、そのような方法は、組成物から作られる製品の分解を引き起こしてしまう。それ故、オートクレーブ中のレオロジー性、ｐＨ計測及び生体適合特性が保持され且つ維持されることが不可欠である。同様のことが、細針による注射可能性についての要件に関して当てはまり、これはそれらの使用の主要な方式である。
完全に驚くべき及び予期し得ない手法の試験を通じて、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩（ＳＯＳ）を用いて配合したヒアルロン酸ゲルが、全ての候補の中でも、蒸気滅菌、オートクレーブのような既知のものの間中に安定な組成物を得ることを可能にする唯一のものであり、且つ、後者は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩を有しないでヒアルロン酸を含有するゲルと比較して、ヒアルロニダーゼによる分解に対する耐性のために、高い残留性をさらに示すことが示された。
ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩は、ショ糖分子当り８個の硫酸基を有しており；このため、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩を用いて作られたゲル中の、ＳＯＳのｍｇ当りに付加される硫酸の量が多い。出願人企業はまた、ヒアルロン酸をベースとしたゲルへのショ糖オクタ硫酸の水溶性塩の付加が、滅菌中のゲルの粘性又は弾性の低下を生じさせないこともまた、驚くべきことに示した。
本発明において、出願人企業は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩の付加によって、ヒアルロニダーゼによるヒアルロン酸含有の組成物の分解という問題を解決することを目的とし、その一方で、製造プロセスにおける蒸気滅菌相中のそれらのレオロジー特性の安定性によって、経皮充填剤、粘弾性補充剤、化粧品製剤又は医薬品製剤の分野で使用されるこれら組成物の性能が保持される。
本発明は、前述の問題の全てを解決できるようにし、且つ、さらには、オートクレーブ中のそれらのレオロジー特性を保持し、且つ従来の組成物と比較して、より高い残留性（より長い半減期）を保持する本発明に従う組成物を得ることを可能にする。
本発明は、少なくとも１種の架橋された又は非架橋のヒアルロン酸又はその塩の１種及び少なくとも１種のショ糖オクタ硫酸の水溶性塩を含有する滅菌組成物に、前記組成物の製造方法に、並びに、粘弾性組成物の配合のための又は経皮充填剤としての組成物の配合のための、化粧品組成物の配合のための又は医薬品組成物の配合のための前記組成物の使用に関する。
本発明に従う組成物は、ヒアルロニダーゼ耐性特性を有し、及び蒸気滅菌後に保持され、且つ少なくとも１種の架橋された又は非架橋のヒアルロン酸又はその塩の１種のみを含有する組成物と少なくとも同等のレオロジー特性を特徴とする。本発明はまた、本発明に従う組成物及び少なくとも１種の化粧品的に許容し得る賦形剤を含有する化粧品製剤にも関する。
驚くべきことに、本発明は、ヒアルロニダーゼに耐性であり、さらに前述の分野を予定する組成物のオートクレーブに関する安定性の要件に合致する組成物を得ることを可能にする。
本発明はまた、少なくとも１種のヒアルロン酸及び少なくとも１種のショ糖オクタ硫酸の水溶性塩を含有する、水性媒体中の組成物であって、
前記組成物は、物理的混合物であること、及び、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が０．１以上であることを特徴とする、組成物に関する。
“ヒアルロン酸”は、所望により置換により化学的に変性された、所望により塩の1種の形態にある、架橋された又は非架橋のヒアルロン酸の単独若しくは混合物を意味するものと理解される。
一の態様において、本発明に従う組成物は、少なくとも１種の非架橋のヒアルロン酸又はその塩の１種を単独で又は混合物として含有する。
一の態様において、本発明に従う組成物は、少なくとも１種の架橋されたヒアルロン酸又はその塩の１種を単独又は混合物として含有する。
一の態様において、本発明に従う組成物は、少なくとも１種の共架橋されたヒアルロン酸又はその塩の１種を単独で又は混合物として含有する。
一の態様において、本発明に従う組成物は、置換により化学的に変性された少なくとも１種の架橋された又は非架橋のヒアルロン酸又はその塩の１種を単独で又は混合物として含有する。
一の態様において、ヒアルロン酸はナトリウム塩又はカリウム塩形態にある。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩、アンモニウム塩及びアミノ酸塩から成る群より選択されることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩が、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から成る群より選択される。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩が、ショ糖オクタ硫酸のナトリウム塩又はショ糖オクタ硫酸のカリウム塩であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩がショ糖オクタ硫酸のナトリウム塩であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩がショ糖オクタ硫酸のカリウム塩であることを特徴とする。
ショ糖オクタ硫酸のカリウム塩の最大溶解度は４０ｍｇ／ｇであり；そのため、本発明の組成物における最小の［ＨＡ］／［ＳＯＳ］比は、本発明の用途に対する適切な整合性を得るために、本発明の組成物におけるＨＡの最小許容濃度が４ｍｇ／ｇであることが与えられる、０．１である。ショ糖オクタ硫酸のナトリウム塩の溶解度はカリウム塩のそれよりも大きいため、ショ糖オクタ硫酸のカリウム塩の溶解度限界が、［ＨＡ］／［ＳＯＳ］比の最小値を決定するのに考慮される。
“水性媒体”とは、水溶液の形態にある、所望により溶解性塩又は緩衝液の存在中の、所望によりゲル又はヒドロゲルの形態にある、組成物を意味すると理解される。
“物理的混合物”とは、混合物の構成成分の物理化学的特性の全てが保持された混合物、即ち、混合物の構成成分の性質に厳密に一致している混合物、単独で、種々の分析方法によって同定される物理化学的特性の完全性を可能にする、混合物を意味すると理解される。出願人企業は、物理的混合物を同定するために、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を選択した。本発明に従う混合物のＮＭＲスペクトルは、一次元プロトン１Ｈスペクトルである。例えば、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩を含有する物理的混合物のＮＭＲスペクトルは、溶液中のショ糖オクタ硫酸水溶性塩の単独のプロトンの化学シフト値が、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩とヒアルロン酸との間の相互作用又は反応がないことを証明する、本発明に従う物理的混合物中のショ糖オクタ硫酸の水溶性塩のプロトンの化学シフト値に等しいことを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、プロトン１Ｈ ＮＭＲ分光法により分析したときに、ショ糖オクタ硫酸塩のアノマープロトンの化学シフト値（δ＝５．７ｐｐｍ）が、溶液中のショ糖オクタ硫酸単独の塩のアノマープロトンの化学シフト値と同一であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が、０．１ないし５０００であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が、０．１ないし２５００であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が、１ないし１０００であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が、１０ないし５００であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が、０．１ないし１００であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が、０．５ないし５０であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が、２０であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩の含有量が、組成物に対し０．０１ｍｇ／ｇないし４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩の含有量が、組成物に対し０．１ｍｇ／ｇないし１０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩の含有量が、組成物に対し０．１ｍｇ／ｇないし１ｍｇ／ｇであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸の含有量が、組成物に対し２ｍｇ／ｇないし５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸の含有量が、組成物に対し４ｍｇ／ｇないし４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸の含有量が、組成物に対し１０ｍｇ／ｇないし３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、少なくとも１種の非架橋ヒアルロン酸を含有することを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、少なくとも１種の架橋ヒアルロン酸を含有することを特徴とする。
本発明において、架橋度Ｘは、割合：
Figure 0006178414
として定義される。
一の態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．００１ないし０．５の架橋度Ｘを示すことを特徴とする。
一の態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．０１ないし０．２５の架橋度Ｘを示すことを特徴とする。
一の態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．１ないし０．２の架橋度Ｘを示すことを特徴とする。
一の態様において、ヒアルロン酸は、Ｆｅｒｍｅｎｔｅｃｈの名の下の国際公開第２０００／００４６２５３号明細書又はＣｏｒｎｅａｌの名の下の国際公開第２００４／０９２２２２号明細書又はＡｎｔｅｉｓの名の下の仏国特許第２８６５７３７号明細書に記載されるように、共架橋されている。
一の態様において、本発明に従う組成物は、Ｉｎｎｏｍｅｄ社の名の下の国際公開第２００５／０６１６１１号明細書に記載されるような架橋及び非架橋ヒアルロン酸の混合物を含有することを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、架橋ヒアルロン酸の混合物を含有することを特徴とする。
一の態様において、架橋ヒアルロン酸の混合物は、出願人企業の名の下の国際公開第２００９／０７１６９７号明細書に記載されるような、単一相混合物である。
一の態様において、本発明に従う組成物は、例えば、出願人企業の名の下の国際公開第２０１３／０７９８８９号明細書に記載される、置換されたヒアルロン酸のような、少なくとも１種の、親油性又は水和性を有する基により置換されたヒアルロン酸を含有する。
一の態様において、組成物は他の多糖類をさらに含有する。
一の態様において、当該他の多糖類は、セルロース、アルギン酸又はそれらの塩の１種から成る群より選択される。
Ｍｗ又は“分子量”とは、ダルトンで測定されたポリマーの質量平均分子量に関する。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、０．０１ＭＤａないし５ＭＤａの範囲にあることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、ヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、０．１ＭＤａないし３．５ＭＤａの範囲にあることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、少なくとも１種の有効成分をさらに含有することを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、有効成分が、抗酸化剤、局所麻酔薬、又はビタミン類から、単独で又は組み合わせて選択されることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、抗酸化剤がポリオール群から選択されることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、抗酸化剤が、マンニトール及びソルビトールから、単独で又は組み合わせて選択されることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、抗酸化剤がマンニトールであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、抗酸化剤がソルビトールであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、抗酸化剤がマンニトールとソルビトールの組み合わせであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、局所麻酔薬が、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）及び医薬的に許容され得るそれらの塩から成る群より選択されることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、局所麻酔薬が塩酸リドカインであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、有効成分（群）の含有量が、組成物の全量に対して０．０１ないし１０質量％であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、有効成分（群）の含有量が、組成物の全量に対して０．１ないし５質量％であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う組成物は、蒸気オートクレーブによる滅菌に対して安定であることを特徴とする。
一の態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明に従う組成物を含有することを特徴とする粘弾性補充組成物である。
一の態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明に従う組成物を含有することを特徴とする、眼球乾燥症又は眼球の乾燥の治療用の組成物である。
前記組成物は、態様に応じて、人工涙液、涙液ゲル又は潤滑剤として使用される。
一の態様において、本発明は、本発明に従う組成物及び少なくとも１種の化粧品的に許容され得る賦形剤を含有することを特徴とする、化粧品製剤である。
一の態様において、本発明に従う化粧品製剤は、当該化粧品製剤の全量に対して、本発明に従う組成物を０．０１ないし１０質量％含有することを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う化粧品製剤は、少なくとも１種の化粧品的に許容され得る賦形剤が、慣用の化粧品補助剤より選択されることを特徴とする。
“慣用の化粧品補助剤”は、脂肪性物質、有機溶剤、イオン性又は非イオン性増粘剤、柔軟剤、抗酸化剤、乳白剤、安定化剤、皮膚軟化剤、シリコーン、α−ヒドロキシ酸、消泡剤、保湿剤、香料、保存剤、界面活性剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、ポリマー、プロペラント、塩基性化剤又は酸性化剤、着色剤及び化粧品中で通常使用されるいかなる他の成分より、特に選択される賦形剤を意味すると理解される。
本発明に従う化粧品製剤は、他の有効成分、特に、保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、調湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、緩和剤、抗炎症剤又は治癒剤をさらに含有し得る。
本発明に従う化粧品製剤は、当業者に良く既知の技術、特に、水中油型（Ｏ／Ｗ）又は油中水型（Ｗ／Ｏ）のエマルジョンの製造が意図される技術に従い、製造され得る。
当該化粧品製剤は、特に、粉体の又は固形棒のクリーム、ミルク、ゲル又はクリームゲルのような、単一の又は複合体の形態で（Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ又はＷ／Ｏ／Ｗ）、所望によりエアロゾル中に充填されて、且つムース又はスプレーの形態で、提供され得る。
一の態様において、化粧品製剤は、当業者に良く既知の技術に従い、特にγ線により、滅菌される。
本発明はまた、ローション、クリーム、オイル、スティック、シャンプーの形態で又はいかなる他の適用形態で、局所投与によって、投与され得ることを特徴とする、本発明に従う化粧品製剤にも関する。
本発明に従う化粧品製剤、皮膚用製剤又は医薬製剤は、外部因子による攻撃に対してヒト表皮を保護し、そしてそれにより表皮の早期老化を撃退する組成物として、使用され得る。
本発明はまた、本発明に従う組成物の製造方法にも関する。
一の態様において、本発明に従う方法は、少なくとも、
−少なくとも１種のヒアルロン酸の繊維の水和により、ヒドロゲルを得る段階、
−ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩の溶液を、前の段階で得た前記ヒドロゲルと混合する段階、
−均質化する段階、及び
−蒸気オートクレーブ処理する段階
から成ることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、水和段階が周囲温度にて行われることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、均質化する段階が周囲温度にて行われることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、蒸気オートクレーブ段階が、１２１ないし１３４℃の温度にて、当該温度に調節される時間の期間において、行われることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、少なくとも１つの、均質化した混合物をシリンジ内に充填する充填段階を、さらに包含することを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、少なくとも１つの、均質化した混合物を単回投与用容器内に充填する充填段階を、さらに包含することを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、少なくとも１つの架橋段階をさらに包含することを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、架橋段階が水和段階と混合段階との間に行われることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、国際公開第２０１３／０７９８８９号明細書に記載される方法のように、２つの前もって架橋されたヒアルロン酸を混合する段階を包含することを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、少なくとも１種の架橋剤を用いて行われることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、架橋剤が２官能性又は多官能性であることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、２官能性又は多官能性架橋剤が、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，２，３，４−ジエポキシブタン又は１，２，７，８−ジエポキシオクタンのようなビス−又はポリ−エポキシ、ジアルキルスルホン、ジビニルスルホン、ホルムアルデヒド、エピクロロヒドリン又は択一的に、グルタルアルデヒド、又は、例えば１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカルボジイミド、から成る群より選択される。
一の態様において、本発明に従う方法は、２官能性架橋剤が、ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）又は１，２，７，８−ジエポキシオクタンであることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う製造方法は、架橋段階が当業者に既知の技術に従い行われることを特徴とする。
一の態様において、本発明に従う方法は、架橋段階後に、当業者に既知の技術に従い行われる少なくとも１つの精製及び洗浄段階を包含することを特徴とする。
本発明は、粘弾性補充組成物の配合のための本発明に従う組成物の使用に関する。
本発明は、経皮充填剤としての組成物の配合のための本発明に従う組成物の使用に関する。
標的とする用途はより特に、下記の病状又は治療：
−顔面への審美用注射：経皮充填、皮膚欠損又は容積の欠損用（頬、顎、口唇）；
−身体へのボリューム付与のための注射：胸部及び臀部の増大、Ｇスポット、膣形の増大、膣陰唇の復元又は陰茎の増大；
−変形性関節症の治療、不足滑液を交換又は補充するための関節部への注射；
−括約筋機能不全による尿失禁の治療における尿道注射；
−特に腹膜癒着を予防するための術後注射；
−レーザーを用いた強膜切断による遠視手術後の注射；
−硝子体腔への注射
において使用されるか又は潜在的に有益である注射可能な粘弾性製品及び多糖類に関して一般的に観察されるものである。
さらに特に、その粘弾性特性及び残留特性に従った審美手術において、本発明の方法に従い得られたヒドロゲルは、
−微細な、適度な又は深い皺に対して充填するのに用いられ得、そして細針（例えば２７ゲージ）を用いて注射され得るか；
−より大内径の、例えば２２ないし２６ゲージの、且つより長い（３０ないし４０ｍｍ）針を用いた注射でボリューム付与製品として使用され得；この場合、その粘着特性によって、注射部位に維持されることを可能にする。
本発明に従う組成物はまた、関節手術において、及び例えば歯周ポケットの充填のための歯科手術において、重要な用途を有している。
これらの実施例は、
−容積を充填するために；
−ある組織内に空間を生じさせ、これによりそれらの最適機能を促進するために；
−不足生理液を交換するために、
より広範に提供される本発明に従う組成物に限定してはならない。
本発明はまた、シリンジ内に充填され且つ充填後に滅菌された、本発明に従う組成物を含むキットにも関する。
本発明はまた、単回投与用の容器内に充填され且つ充填後に滅菌された、本発明に従う組成物を含むキットにも関する。
本発明に従う組成物はまた、化粧品又は医薬品分野においても有益である。
より特に、化粧品分野において、本発明に従う組成物は、化粧品組成物中の保湿有効成分として使用される。
医薬品分野において、本発明に従う組成物は、眼球の乾燥により影響される眼球を水和するための組成物として、即ち人口涙液として使用される。
これらの化粧品及び／又は医薬品用途において、当該組成物は、いかなる化粧品的に又は医薬品的に許容され得る成分をもさらに含有し得る。
本発明に従う組成物の特徴及びまたその製造方法及びそれらの特性は、下記実施例において示される。
図１は、水溶液中のショ糖オクタ硫酸カリウム単独の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 図２は、滅菌前後の実施例４の組成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルの重ね合わせを示す図である。
実施例１：
当該実施例は、非架橋ヒアルロン酸及びショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する本発明に従う組成物を示す。
注射等級のヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）繊維（１ｇ；分子量：およそ２．７ＭＤａ）を、容器内で計量した。リン酸緩衝剤水溶液（３２．３ｇ）を加え、そして周囲温度にて、且つ９００ｍｍＨｇの大気圧下にて、スパチュラを用いておよそ１時間、全てを均質化した。
こうして得た非架橋ＮａＨＡヒドロゲルは、およそ３０ｍｇ／ｇのＮａＨＡ濃度を有していた。
ショ糖オクタ硫酸カリウム（ＫＳＯＳ）（６０ｍｇ，即ち４．７×１０−５ｍｏｌ）をリン酸緩衝剤溶液（１９．９４ｇ）中に溶解して、３ｍｇ／ｇの濃度を有するショ糖オクタ硫酸カリウムの水溶液を得た。
前段階において得られたＮａＨＡヒドロゲルを、上記製造されたショ糖オクタ硫酸カリウムの水溶液の添加によって、希釈した。その後、こうして得られた組成物を均質化した。
こうして、２０ｍｇ／ｇの濃度の非架橋ＮａＨＡ及び１ｍｇ／ｇの濃度のＫＳＯＳを含有する組成物を得た。それ故、［ＨＡ］／［ＳＯＳ］質量比は２０であった。
こうして得られた組成物をシリンジ内に充填し、蒸気オートクレーブにより滅菌した（Ｔ＝１２１℃、１０分間）。
使用量を調節することにより、上記と同一の手順に従い、表７に記載されるゲルを製造した。
実施例２：
当該実施例は、架橋ヒアルロン酸及びショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する本発明に従う組成物の例を示す。
Ｖｉｖａｃｙの名の下の国際公開第２００９／０７１６９７号明細書（実施例１、第１部）に記載される架橋手順に従い、ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）繊維（１ｇ：分子量：およそ２．７ＭＤａ）及びブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）（５４ｍｇ）から出発して、架橋ヒアルロン酸を含有する組成物を得た。こうして得られた組成物は、およそ３０ｍｇ／ｇの架橋ＮａＨＡ濃度を有し、およそ０．１２の架橋度Ｘを有していた。
３ｍｇ／ｇの濃度を有するショ糖オクタ硫酸カリウムの水溶液を、実施例１のとおりに製造した。
前段階において得られた架橋ＮａＨＡヒドロゲルを、上記製造したショ糖オクタ硫酸カリウムの水溶液中に希釈した。その後、こうして得られた組成物を均質化した。
こうして、２０ｍｇ／ｇの濃度の架橋ＮａＨＡ及び１ｍｇ／ｇの濃度のショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する組成物を得た。それ故、［ＨＡ］／［ＳＯＳ］質量比は２０であった。
こうして得られた組成物をシリンジ内に充填し、蒸気オートクレーブにより滅菌した（Ｔ＝１２１℃、１０分間）。
使用量を調節することにより、上記と同一の手順に従い、表８に記載されるゲルを製造した。
実施例３
当該実施例は、非架橋ヒアルロン酸、ショ糖オクタ硫酸カリウム及びマンニトールを含有する本発明に従う組成物の例を示す。
実施例１の手順に従い、３０ｍｇ／ｇの濃度にあるヒアルロン酸ヒドロゲル及び１０ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムの溶液から出発して、非架橋ヒアルロン酸及びショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する組成物を製造した。
Ａｎｔｅｉｓの名の下の国際公開第２００９／０２４６７０号明細書に記載される手順に従い、８６ｍｇ／ｇの濃度にあるマンニトールの溶液を、上記得られた組成物に加えた。
こうして得られた組成物は、２０ｍｇ／ｇの濃度にある非架橋ヒアルロン酸、２０ｍｇ／ｇの濃度にあるマンニトール及び１ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムを含有しており；それ故、［ＨＡ］／［ＳＯＳ］質量比は２０であった。
こうして得られた組成物をシリンジ内に充填し、蒸気オートクレーブにより滅菌した（Ｔ＝１２１℃、１０分間）。
実施例４
当該実施例は、架橋ヒアルロン酸、ショ糖オクタ硫酸カリウム及びマンニトールを含有する本発明に従う組成物の例を示す。
実施例２に記載される手順に従い、３０ｍｇ／ｇの濃度にあるＮａＨＡヒドロゲル及び１０ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムから出発して、架橋ＮａＨＡを含有する組成物を製造した。
Ａｎｔｅｉｓの名の下の国際公開第２００９／０２４６７０号明細書に記載される手順に従い、８６ｍｇ／ｇの濃度にあるマンニトールの溶液を、上記得られた組成物に加えた。
こうして得られた組成物は、２０ｍｇ／ｇの濃度にある架橋ヒアルロン酸、２０ｍｇ／ｇの濃度にあるマンニトール及び１ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムを含有しており；それ故、［ＨＡ］／［ＳＯＳ］質量比は２０であった。
こうして得られた組成物をシリンジ内に充填し、蒸気オートクレーブにより滅菌した（Ｔ＝１２１℃、１０分間）。
実施例５
当該実施例は、非架橋ヒアルロン酸、ショ糖オクタ硫酸カリウム及びリドカインを含有する本発明に従う組成物の例を示す。
実施例１の手順に従い、３０ｍｇ／ｇの濃度にあるヒアルロン酸ヒドロゲル及び１０ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムの溶液から出発して、非架橋ヒアルロン酸及びショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する組成物を製造した。
Ａｎｔｅｉｓの名の下の国際公開第２００９／０２４６７０号明細書に記載される手順に従い、又はＶｉｖａｃｙの名の下の米国特許第６１／７９１９７７号明細書又は仏国特許第１３／５２９７１号明細書に記載される手順に従い、１３ｍｇ／ｇの濃度にあるリドカイン溶液を上記得られた組成物に加えた。
こうして得られた組成物は、２０ｍｇ／ｇの濃度にある非架橋ヒアルロン酸、３ｍｇ／ｇの濃度にあるリドカイン及び１ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムを含有しており；それ故、［ＨＡ］／［ＳＯＳ］質量比は２０であった。
こうして得られた組成物をシリンジ内に充填し、蒸気オートクレーブにより滅菌した（Ｔ＝１２１℃、１０分間）。
実施例６
当該実施例は、架橋ヒアルロン酸、ショ糖オクタ硫酸カリウム及びリドカインを含有する本発明に従う組成物の例を示す。
実施例２に記載される手順に従い、３０ｍｇ／ｇの濃度にあるＮａＨＡヒドロゲル及び１０ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムから出発して、架橋ＮａＨＡを含有する組成物を得た。
Ａｎｔｅｉｓの名の下の国際公開第２００９／０２４６７０号明細書に記載される手順に従い、又はＶｉｖａｃｙの名の下の米国特許第６１／７９１９７７号明細書又は仏国特許第１３／５２９７１号明細書に記載される手順に従い、１３ｍｇ／ｇの濃度にあるリドカイン溶液を上記得られた組成物に加えた。
こうして得られた組成物は、２０ｍｇ／ｇの濃度にある架橋ヒアルロン酸、３ｍｇ／ｇの濃度にあるリドカイン及び１ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムを含有しており；それ故、［ＨＡ］／［ＳＯＳ］質量比は２０であった。
こうして得られた組成物をシリンジ内に充填し、蒸気オートクレーブにより滅菌した（Ｔ＝１２１℃、１０分間）。
実施例１ないし６で得られた組成物は、粘弾性補充において又は充填液として使用され得る。
実施例７
当該実施例は、眼球乾燥の治療用の、非架橋ヒアルロン酸及びショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する本発明に従う組成物を示す。
注射等級のヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）繊維（１ｇ；分子量：およそ１ＭＤａ）を、容器内で計量した。リン酸緩衝剤水溶液（１６５．７ｇ）を加え、そして周囲温度にて、且つ９００ｍｍＨｇの大気圧下にて、スパチュラを用いておよそ１時間、全てを均質化した。
こうして得られた非架橋ＮａＨＡゲルは、およそ６ｍｇ／ｇのＮａＨＡ濃度を有していた。
ショ糖オクタ硫酸カリウム（ＫＳＯＳ）（６００ｍｇ，即ち４．７×１０−４ｍｏｌ）をリン酸緩衝剤溶液（１９．９４ｇ）中に溶解して、３０ｍｇ／ｇの濃度を有するショ糖オクタ硫酸カリウムの水溶液を得た。
前段階において得られたＮａＨＡヒドロゲルを、上記製造されたショ糖オクタ硫酸カリウムの水溶液の添加によって、希釈した。その後、こうして得られた組成物を均質化した。
こうして、４ｍｇ／ｇの濃度の非架橋ＮａＨＡ及び１０ｍｇ／ｇの濃度のＫＳＯＳを含有する組成物を得た。それ故、［ＨＡ］／［ＳＯＳ］質量比は０．４であった。
こうして得られた組成物を、単回投与用の容器に充填し、滅菌した。
実施例８
当該実施例は、化粧品製剤を示す。
セテアリルアルコール ５％
エステル類（ジカプリリルエーテル、ミリスチン酸ミリスチル） １０％
実施例１で得られた非架橋ヒアルロン酸及び
ショ糖オクタ硫酸カリウム組成物 １％
グリセロール ５％
アルコール ５％
トコフェロール ０．２％
香料 ０．１％
水 １００％となる適量
実施例９
当該実施例は、滅菌した化粧品製剤を示す。
［ＨＡ］／［ＳＯＳ］比が４の、実施例１に従い得られた、
非架橋ヒアルロン酸及びショ糖オクタ硫酸カリウム組成物 １％
カルボマー ０．５％
キサンタンガム ２．５％
クエン酸 ０．１％
２−フェニルエタノール ０．５％
グリセロール １．２％
水 １００％となる適量
当該化粧品製剤を、５ないし２５ｋＧｙの、好ましくは７ないし１５ｋＧｙのガンマ線照射により、滅菌した。
実施例１０
蒸気オートクレーブに対する安定性
非架橋のヒアルロン酸を含有する本発明に従う組成物について、蒸気オートクレーブ段階後の滅菌された組成物の粘度ηを、２５℃にて、制御された制約条件下、ＴＡインストルメンツＡＲ ２０００ Ｅｘ レオメーターにて測定した。粘度値は、０．０２ｓ−１の制約で記録した。
非架橋ヒアルロン酸を含有する組成物について、粘度の損失のパーセンテージは、蒸気オートクレーブ後の参照組成物の粘度値に対する、蒸気オートクレーブ後の参照組成物の粘度と、蒸気オートクレーブ後の非架橋ヒアルロン酸及び硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類を含有する組成物の粘度との差の数値である。
架橋ヒアルロン酸を含有する本発明に従う組成物について、オートクレーブ段階後の滅菌された組成物の弾性要素Ｇ’を、２５℃にて、発振条件下、ＴＡインストルメンツＡＲ ２０００ Ｅｘ レオメーターにて測定し、１Ｈｚの振動数で当該弾性成分の数値を記録した。
架橋されたヒアルロン酸を含有する組成物について、弾性要素Ｇ’の損失のパーセンテージは、蒸気オートクレーブ後の参照組成物の弾性要素Ｇ’の数値に対する、蒸気オートクレーブ後の参照組成物の弾性要素Ｇ’と、蒸気オートクレーブ後の架橋ヒアルロン酸及び硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類を含有する組成物の弾性要素Ｇ’との差の数値である。
これら全ての測定のために、硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類の水溶液を同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えた、参照組成物を処方した。
ａ）非架橋ヒアルロン酸及び硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類を含有する組成物の蒸気オートクレーブに関する安定性
実施例１に記載される手順に従い、非架橋ヒアルロン酸及び組成物中に１ｍｇ／ｇの濃度にある硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類を含有する９つの組成物を製造した。
硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類の水溶液を同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えたことにより、参照組成物をも処方した。
蒸気オートクレーブ後の参照組成物に対する実施例１の手順に従う組成物の粘度の損失のパーセンテージを測定し、そして得られた結果を下記表１に提供する。
Figure 0006178414
蒸気オートクレーブ後、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩を含有する組成物を除く全ての組成物について、粘度の損失が観察された。最大の損失は、硫酸化グルコサミン（Ｎ−アセチル化されたか又はされていない、及び２位又は６位で硫酸化されたもの）を含有する組成物について観察された。硫酸化デキストラン又は硫酸化コンドロイチンのような硫酸化されたオリゴ多糖類を含有するものに関しては、損失はより小さかった。
ｂ）非架橋ヒアルロン酸、硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類及びマンニトールを含有する組成物の、蒸気オートクレーブに対する安定性
実施例３に記載される手順に従い、非架橋ヒアルロン酸、マンニトール及び組成物中に１ｍｇ／ｇの濃度にある硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類を含有する５種類の組成物を製造した。
硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類の水溶液を同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えたことにより、参照組成物をも処方した。
参照組成物に対する実施例３の手順に従う組成物の粘度の損失のパーセンテージを測定し、そして得られた結果を下記表２に提供する。
Figure 0006178414
参照組成物に対する粘度損失が、非架橋ヒアルロン酸、マンニトール及び硫酸グルコサミンを含有する組成物について観察された。
参照組成物に対して蒸気オートクレーブ後に粘度損失が観察されなかった唯一の組成物は、ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩を含有する組成物であった。
ｃ）架橋ヒアルロン酸、硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類及びマンニトールを含有する組成物の、蒸気オートクレーブに対する安定性
実施例４に記載される手順に従い、架橋ヒアルロン酸、マンニトール及び組成物中に１ｍｇ／ｇの濃度にある硫酸化オリゴ多糖類又は硫酸化単糖類を含有する４種類の組成物を製造した。
硫酸化オリゴ多糖類の又は硫酸化単糖類の水溶液を同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えたことにより、参照組成物をも処方した。
参照組成物に対する実施例４の手順に従う組成物の弾性要素Ｇ’の損失のパーセンテージを測定し、そして得られた結果を下記表３に提供する。
Figure 0006178414
硫酸化グルコサミン（Ｎ−アセチル化されたか又はされていない、及び２位又は６位で硫酸化されたもの）を含有する組成物について、参照組成物に対する弾性要素Ｇ’の損失が観察された。
ショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する組成物については、参照組成物に対する蒸気オートクレーブ後の要素Ｇ’の損失が無かったことが観察された。
結果的に、水溶性のショ糖オクタ硫酸ナトリウム又はショ糖オクタ硫酸カリウム塩を含有する組成物についてのみ、参照組成物に対する蒸気オートクレーブ後の粘度損失又は弾性要素Ｇ’の損失が観察されなかった。この観察結果は、ヒアルロン酸が架橋されているか否かにかかわらず、且つ組成物がマンニトールを含有しているか否かにかかわらず、同じであった。
結果的に、これら組成物は、蒸気オートクレーブ後の参照組成物と全く同様の安定性を組成物が得ることを可能にさせる唯一の組成物であった。
実施例１１
ヒアルロン酸及びショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する物理的混合物の分光学的特性
実施例４の組成物について、１Ｈ ＮＭＲ解析を行った。蒸気オートクレーブによる滅菌の前後に、実施例４の組成物について分光学的同定を行った。
６００ＭＨｚ（１Ｈ）で操作され且つＴＣＩプローブ（ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ）付きのＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計において溶液解析を行った。
結果を下記に付与する。
−図１は、水溶液中のショ糖オクタ硫酸カリウム単独の１Ｈ ＮＭＲスペクトルであり、
−図２は、滅菌前後の実施例４の組成物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルの重ね合わせである。
水溶液中のショ糖オクタ硫酸カリウム単独の図１の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、シグナルを部分的に割り当てることを可能にさせた。δ＝５．７ｐｐｍであるショ糖オクタ硫酸カリウムのアノマープロトンの化学シフト値を参照として採用した。
ショ糖オクタ硫酸のアノマープロトンの呈示
Figure 0006178414
溶液中の又は実施例４の組成物中のショ糖オクタ硫酸カリウムのアノマープロトンの化学シフト値は同一であった。結果的に、ＮＭＲ解析は、ショ糖オクタ硫酸カリウムがヒアルロン酸と反応して複合体を形成したのでなく、そのため実施例４の組成物がショ糖オクタ硫酸カリウムの水溶液及び架橋ヒアルロン酸を含有するヒドロゲルの水溶液の物理的混合物であることを裏付けた。
蒸気オートクレーブによる滅菌前後の実施例４の組成物の図２の１Ｈ ＮＭＲスペクトルの重ね合わせは、２つのスペクトルの非常に大きな類似性を裏付けた。ショ糖オクタ硫酸カリウム及びヒアルロン酸の化学構造は、図２に示されるとおり、蒸気オートクレーブによる滅菌によっては変化しなかった。このことは、上記設定された実施例４の組成物のレオロジー特性に関連する結果を裏付けた。
実施例１２
酵素分解試験
刊行物“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １１ ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｇｅｌｓ ｔｏ ｂｏｖｉｎｅ ｔｅｓｔｉｓ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ”，Ｉ．Ｓａｌｌ及びＧ．Ｆｅｒａｒｄ，Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｄｅｇ．ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，（２００７），９２，９１５−９１９及び国際公開第２００９／０６８２１５号明細書に記載される試験に基づき、分解試験を開発した。
２０ｍｇ／ｇの濃度にある架橋ＮａＨＡ及びＮａＣｌ緩衝液中に３ｍｇ／ｇの濃度にあるショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する、実施例２の手順に従い製造した組成物（組成物Ａ）について、及び蒸気オートクレーブにより滅菌された実施例４の組成物（組成物Ｂ）について、及び蒸気オートクレーブにより滅菌された参照組成物について、酵素分解試験を行った。ショ糖オクタ硫酸カリウム水溶液を同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えたことにより、参照組成物Ａ及び参照組成物Ｂを処方した。
組成物を、３７℃にて生体外酵素分解に付した。当該試験によって、注射された組成物のその後の生体内残留度をシミュレートすることが可能となる。
試験組成物をヒアルロニダーゼ溶液と混合して、当該組成物をヒアルロニダーゼによって分解した。
３７℃でのレオロジーにより（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＲ ２０００ Ｅｘ レオメーターにて）、分解を監視し、複素粘度を測定した。これら２つの組成物についての分解結果の傾向の曲線によって、その後、これら種々の組成物の半減期を評価することを可能とした（同定された組成物のｔ０におけるｎ＊ ０＝複素粘度として、ｎ＊＝ｎ＊ ０／２（分）となるのに必要な時間の期間）。
得られた半減期を下記表４に与える。
Figure 0006178414
蒸気オートクレーブにより滅菌された組成物Ａ及びＢは、同じ条件下で蒸気オートクレーブにより滅菌された参照組成物よりもより大きい半減期を示し；特に、蒸気オートクレーブにより滅菌された組成物Ａ及びＢは、蒸気オートクレーブにより滅菌された参照組成物Ａ及びＢに対して、酵素分解に関して２４％及び４３％大きい残留度をそれぞれ有していた。
実施例１３
酸化分解試験
蒸気オートクレーブにより滅菌された実施例４に従う組成物について、及び同様の条件下で蒸気オートクレーブにより滅菌された参照組成物について、酸化分解試験を行った。ショ糖オクタ硫酸カリウムの水溶液を同量のリン酸緩衝剤水溶液に替えたことにより、参照組成物を処方した。
組成物を、４５℃にて生体外酸化分解に付した。当該試験によって、注射された組成物のその後の生体内残留度をシミュレートすることが可能となった。
当該組成物を、過酸化水素水の存在中で分解した。４５℃でのレオロジーにより（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＡＲ ２０００ Ｅｘ レオメーターにて）、分解を監視し、複素粘度を測定した。これらの組成物についての分解結果の傾向の曲線によって、その後、これら種々の組成物の半減期を評価することを可能とした（同定された組成物のｔ０におけるｎ＊ ０＝複素粘度として、ｎ＊＝ｎ＊ ０／２（分）となるのに必要な時間の期間）。
得られた半減期を下記表５に与える。
Figure 0006178414
蒸気オートクレーブにより滅菌された実施例４に従う組成物は、同じ条件下で蒸気オートクレーブにより滅菌された参照組成物よりもより大きい半減期を示し；特に、蒸気オートクレーブにより滅菌された実施例４の組成物は、蒸気オートクレーブにより滅菌された参照組成物に対して、酸化分解に関して３０％も大きい残留度を有していた。
実施例１４
参照ゲルである、２０ｍｇ／ｇの架橋ＮａＨＡゲル（ＩＰＮ様ゲル、スタイレージ Ｍ（Ｓｔｙｌａｇｅ（登録商標）Ｍ）ブランドで販売）を有する（種々の濃度にある）ＫＳＯＳの製剤についての試験例
ゲルを滅菌し、そしてその後、同定した。
実施例８に従い、参照組成物に対する弾性要素Ｇ’の損失のパーセンテージを測定し、そして３０ゲージ１／２の皮下注射針を用い、参照ゲルの注射可能な力及びショ糖オクタ硫酸カリウムを含有するゲルの注射可能な力の差を測定した。
結果を下記表６に与える。
Figure 0006178414
組成物中のショ糖オクタ硫酸カリウムの濃度にかかわらず、架橋ヒアルロン酸及びショ糖オクタ硫酸カリウムを含有する組成物の、オートクレーブ段階後の弾性要素Ｇ’の損失は観察されなかった。
ショ糖オクタ硫酸カリウム含有量にかかわらず、参照製剤に対して、いかなる注射可能な力の増大も観察されなかった。
実施例１５
下記表７に記載される濃度及び比にある、実施例１の非架橋ゲルを有する（種々の濃度にある）ＫＳＯＳの製剤についての試験例
ゲルを滅菌し、そしてその後、実施例８に従いレオロジーを同定した。
Figure 0006178414
［ＨＡ］／［ＳＯＳ］比にかかわらず、オートクレーブ段階後に組成物の粘度の損失は観察されなかった。
実施例１６
下記表８に記載される濃度及び比にある、架橋ヒアルロン酸を含有するゲルを有するＫＳＯＳの製剤についての試験例
実施例２に記載の手順に従いゲルを製造し、そしてその後、実施例８に従いレオロジーを同定した。
Figure 0006178414
０．４の［ＨＡ］／［ＳＯＳ］比については、オートクレーブ段階後に組成物の弾性要素Ｇ’の損失は観察されなかった。

Claims (16)

  1. 少なくとも１種のヒアルロン酸及び少なくとも１種のショ糖オクタ硫酸の水溶性塩を含有する、水性媒体中の滅菌組成物であって、
    前記組成物は、物理的混合物であること、及び、ヒアルロン酸［ＨＡ］の含有量とショ糖オクタ硫酸の水溶性塩［ＳＯＳ］の含有量の質量比［ＨＡ］／［ＳＯＳ］が０．１以上であることを特徴とする、組成物。
  2. プロトン１Ｈ ＮＭＲ分光法により分析したときに、ショ糖オクタ硫酸塩のアノマープロトンの化学シフト値が、溶液中のショ糖オクタ硫酸単独の塩のアノマープロトンの化学シフト値と同一であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、０．０１ＭＤａないし５ＭＤａの範囲にあること、及び／又は、前記ヒアルロン酸の含有量が、組成物に対し２ｍｇ／ｇないし５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 少なくとも１種の非架橋ヒアルロン酸を含有することを特徴とする、請求項１ないし３のうちいずれか１項に記載の組成物。
  5. 少なくとも１種の架橋ヒアルロン酸をさらに含有することを特徴とする、請求項１ないし４のうちいずれか１項に記載の組成物。
  6. 前記ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩は、ショ糖オクタ硫酸のナトリウム塩又はショ糖オクタ硫酸のカリウム塩であること、及び、前記ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩の含有量が、組成物に対し０．０１ｍｇ／ｇないし４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする、請求項１ないし５のうちいずれか１項に記載の組成物。
  7. 抗酸化剤、局所麻酔薬、又はビタミン類から、単独で又は組み合わせて選択される少なくとも１種の有効成分をさらに含有することを特徴とする、請求項１ないし６のうちいずれか１項に記載の組成物。
  8. 前記抗酸化剤は、ポリオール群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記局所麻酔薬は、リドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）及び医薬的に許容され得るそれらの塩から成る群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
  10. 請求項１ないし９に記載の組成物及び少なくとも１種の化粧品的に許容され得る賦形剤を含有することを特徴とする、化粧品製剤。
  11. 請求項１ないし９に記載の組成物の製造方法であって、少なくとも、
    少なくとも１種のヒアルロン酸の繊維の水和により、ヒドロゲルを得る段階、
    ショ糖オクタ硫酸の水溶性塩の溶液を、前の段階で得た前記ヒドロゲルと混合する段階、
    均質化する段階、及び
    蒸気オートクレーブ処理する段階
    から成ることを特徴とする、製造方法。
  12. 少なくとも１回の架橋段階をさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載の組成物の製造方法。
  13. 粘弾性補充組成物としての使用のための、請求項１ないし９に記載の組成物。
  14. 経皮充填剤としての請求項１ないし９に記載の組成物の使用。
  15. 眼球乾燥の治療のための請求項１ないし９に記載の組成物。
  16. 滅菌されたシリンジ内に又は滅菌された単回投与用容器内に充填された、請求項１ないし９に記載の組成物を含むキット。
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