JP6153107B2 - Cetirizine granules - Google Patents
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Description
本発明は、セチリジンまたはその生理学的に許容される塩（以下、単に「セチリジン」と記載することがある。）を含有する顆粒製剤に関する。詳しくは、安定性が向上し、なおかつ、苦味がマスキングされたセチリジン顆粒製剤、特に、ドライシロップ製剤に関する。より具体的には、本発明は、レイヤリング用核粒子の表面に被覆層を形成し、さらに、球形素顆粒にフィルムコーティングを施すことによって得られるセチリジン顆粒製剤、特に、ドライシロップ製剤に関する。 The present invention relates to a granule preparation containing cetirizine or a physiologically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as “cetirizine”). More specifically, the present invention relates to a cetirizine granule preparation with improved stability and masked bitterness, particularly a dry syrup preparation. More specifically, the present invention relates to a cetirizine granule preparation, particularly a dry syrup preparation, obtained by forming a coating layer on the surface of layering core particles, and further applying a film coating to spherical element granules.
本発明に用いられるセチリジンのうち、セチリジン塩酸塩（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、米国特許第４５２５３５８号により公知なる２−［２−［４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］酢酸の二塩酸塩として知られている。ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用を有する経口用のアレルギー性鼻炎および蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症の治療に用いられている薬剤である。錠剤、口腔内速崩壊錠、ドライシロップの形態が市販されている。 Of the cetirizines used in the present invention, cetirizine hydrochloride is 2- [2- [4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl] piperazin-1-yl] ethoxy, which is known from US Pat. No. 4,525,358. It is known as acetic acid dihydrochloride. It is a drug used for the treatment of oral allergic rhinitis and urticaria, eczema / dermatitis, urticaria and cutaneous pruritus having histamine H1 receptor antagonistic action. Tablets, orally disintegrating tablets, and dry syrup are commercially available.
セチリジンはその強力な薬理作用から医療上よく使われている薬剤であるが、セチリジンは原薬の状態では安定であるものの、多くの医薬品添加物と接触することで、セチリジンの安定性の問題を生じることが知られていた（特許文献１）。また、セチリジン原薬そのものは非常に強い苦味を有するため、不快で、苦みの強い味および後味を有していることが知られている。経口剤として用いる場合、セチリジンと接触することでセチリジンの純度を悪化させる添加物との接触を防止した製剤とすること、さらに、製剤表面をコートするなどして苦味を低減させる必要があった。ところが、セチリジンの顆粒製剤やドライシロップ製剤については、通常の手法でこれらの製剤を製造しただけでは、医薬品として長期間保存することおよび服用時に口腔内で苦味を隠蔽・遮断することができず、服用者に不快感を与えるという実用上の問題があった。 Cetirizine is a drug that is often used in medicine due to its powerful pharmacological action, but cetirizine is stable in the state of the drug substance, but contact with many pharmaceutical additives can cause problems with cetirizine stability. It was known to occur (Patent Document 1). Further, since cetirizine drug substance itself has a very strong bitter taste, it is known that it is unpleasant and has a strong bitter taste and aftertaste. When used as an oral preparation, it has been necessary to reduce the bitterness by, for example, coating the surface of the preparation by preventing contact with an additive that deteriorates the purity of cetirizine by contact with cetirizine. However, with regard to cetirizine granule preparations and dry syrup preparations, these preparations cannot be stored for a long period of time and cannot be masked or blocked in the oral cavity at the time of taking. There was a practical problem of giving discomfort to the elderly.
これまでセチリジンを含有する顆粒、ドライシロップ製剤について幾つか知られている。セチリジン原薬とマンニトール及び他のポリオールを直接の接触をしないような製剤としたもの（特許文献２）。セチリジンの経口投与のための安定な医薬組成物を提供することを目的として、セチリジンおよびラクトース等を含む第一の処方と薬物を含まない第二の処方を含むことを特徴としたドライシロップであり、安定、かつ、苦みを抑制したもの（特許文献３）。セチリジンおよび少なくとも１種類のシクロデキストリンとの混合物を含み、ここで当該混合物が包接複合体を含有しないことを特徴とする経口投与用医薬組成物であって、同様に苦みを抑制したもの（特許文献４および特許文献５）などがある。 Several granules and dry syrup preparations containing cetirizine have been known so far. A formulation in which cetirizine drug substance is not directly contacted with mannitol and other polyols (Patent Document 2). For the purpose of providing a stable pharmaceutical composition for oral administration of cetirizine, a dry syrup characterized by comprising a first formulation containing cetirizine and lactose and a second formulation not containing a drug, Stable and suppressed bitterness (Patent Document 3). A pharmaceutical composition for oral administration characterized by comprising a mixture of cetirizine and at least one cyclodextrin, wherein the mixture does not contain an inclusion complex, which also inhibits bitterness (patent Document 4 and Patent Document 5).
しかしながら、特許文献２によって得られる製剤は安定性が十分とはいえない。特許文献３は、安定性および味のマスキングは不十分であって、製剤製法の工程が複雑であって生産コストがかかり、工業的生産には不向きである。また、特許文献４および特許文献５は、シクロデキストリンを含有することで苦みを抑制するものであるが、製剤は安定性が十分とはいえず、また、苦み抑制も十分とはいえない。また、本発明とは被覆形態が異なるものである。したがって、本発明のごとくレイヤリングを施したセチリジン顆粒製剤は、ドライシロップ製剤を含めて従来一切知られていない。 However, the preparation obtained by Patent Document 2 is not sufficiently stable. In Patent Document 3, masking of stability and taste is insufficient, the process of the preparation method is complicated, the production cost is high, and it is not suitable for industrial production. In addition, Patent Document 4 and Patent Document 5 contain cyclodextrin to suppress bitterness, but the preparation is not sufficiently stable, and bittering cannot be sufficiently suppressed. Further, the coating form is different from the present invention. Therefore, the cetirizine granule preparation subjected to layering as in the present invention has not been known at all including a dry syrup preparation.
本発明者らは、セチリジン顆粒製剤を検討したところ、意外にも、レイヤリング用核粒子の表面に被覆層を形成し、さらに、球形素顆粒にフィルムコーティングを施すことによって、上記課題を解決できることを見出した。従来、製剤の安定性に優れた、具体的にはβ−シクロデキストリンとの包接防止及び糖アルコールとの接触による純度悪化を防止し、なおかつ、服用時の苦味の発現を抑えたセチリジン顆粒、ドライシロップ製剤は報告されていないことから、まったく新しい知見である。本発明はこの知見に基づくものであり、したがって、本発明の目的は、製剤の経時的安定性がよく、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性が良好であり、配合変化に優れ、なおかつ、含量均一性に優れた顆粒製剤、ドライシロップ製剤を提供することである。
さらに、本発明者らは、顆粒製剤のレイヤリング層および／またはコーティング層にクエン酸またはその塩を用いることにより、製剤中のセチリジンの安定性が向上した顆粒製剤、ドライシロップ製剤を提供することを含むものである。The present inventors have studied a cetirizine granule preparation, and surprisingly, the above problem can be solved by forming a coating layer on the surface of the core particle for layering and further applying a film coating to the spherical elementary granule. I found. Conventionally, cetirizine granules having excellent formulation stability, specifically preventing inclusion degradation with β-cyclodextrin and preventing purity deterioration due to contact with sugar alcohol, and suppressing the expression of bitterness when taken, Since no dry syrup formulation has been reported, this is a completely new finding. The present invention is based on this finding. Therefore, the object of the present invention is to improve the stability of the preparation over time, to suppress the bitterness at the time of taking, and to release the active ingredient from the preparation, thereby changing the formulation. In addition, the present invention provides a granule preparation and a dry syrup preparation excellent in content uniformity.
Furthermore, the present inventors provide a granule preparation and a dry syrup preparation in which the stability of cetirizine in the preparation is improved by using citric acid or a salt thereof in the layering layer and / or coating layer of the granule preparation. Is included.
本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、良好なセチリジン顆粒製剤、ドライシロップ製剤を開発するに至った。すなわち、レイヤリング用核粒子の表面に被覆層を形成し、さらに、球形素顆粒にフィルムコーティングを施したセチリジン顆粒製剤が、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性が良好であり、製剤の経時的安定性がよく、配合変化に優れた、なおかつ、含量均一性に優れた製剤であることを見出した。また、顆粒製剤のレイヤリング層および／またはコーティング層にクエン酸またはその塩を用いることにより、製剤中のセチリジンの安定が著しく向上することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下に示す通りである。
１）薬学的に不活性な核粒子に、セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液を噴霧し、得られた粒子にコーティングを施した顆粒製剤であって、レイヤリング液またはコーティング基剤にクエン酸ナトリウム水和物を含有することを特徴とするセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
２）薬学的に不活性な核粒子として乳糖を用いることを特徴とする１）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
３）レイヤリング液中のセチリジン塩酸塩の含有量が０．１〜２０重量％であることを特徴とする１）乃至２）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
４）コーティング基剤に結合剤を含有することを特徴とする１）乃至３）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
５）結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることを特徴とする１）乃至４）に記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
６）さらに、シクロデキストリン、Ｄ−マンニトール、アセスルファムカリウムのいずれか又は２種以上を用いて造粒することを特徴とする１）乃至５）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
７）顆粒製剤がドライシロップ製剤であることを特徴とする１）乃至６）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤。
８）薬学的に不活性な核粒子に、セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液を噴霧し、得られた粒子にコーティングを施したセチリジン塩酸塩顆粒製剤の製造方法。
９）セチリジン塩酸塩を含有するレイヤリング液として精製水を用いることを特徴とした８）記載のセチリジン塩酸塩顆粒製剤の製造方法。As a result of intensive studies on the above problems, the present inventors have developed a good cetirizine granule preparation and a dry syrup preparation. In other words, the cetirizine granule formulation, in which a coating layer is formed on the surface of the layering core particles and the spherical granules are coated with a film, suppresses the bitterness when taken and has good release of active ingredients from the formulation. In addition, the present inventors have found that the preparation has good stability over time, excellent mixing change, and excellent content uniformity. Further, the present inventors have found that the stability of cetirizine in the preparation is remarkably improved by using citric acid or a salt thereof in the layering layer and / or the coating layer of the granule preparation, and the present invention has been completed.
That is, the present invention is as follows.
1) A granule preparation in which a layering solution containing cetirizine hydrochloride is sprayed onto pharmaceutically inert core particles, and the resulting particles are coated, and the layering solution or coating base is citric acid. A cetirizine hydrochloride granule preparation comprising sodium hydrate.
2) The cetirizine hydrochloride granule preparation according to 1), wherein lactose is used as a pharmaceutically inert core particle.
3) The cetirizine hydrochloride granule preparation according to 1) to 2), wherein the content of cetirizine hydrochloride in the layering solution is 0.1 to 20% by weight.
4) The cetirizine hydrochloride granule preparation according to 1) to 3), wherein the coating base contains a binder.
5) The cetirizine hydrochloride granule preparation according to 1) to 4), wherein hydroxypropylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose is used as a binder.
6) The cetirizine hydrochloride granule preparation according to 1) to 5), which is further granulated using any one or more of cyclodextrin, D-mannitol, and acesulfame potassium.
7) The cetirizine hydrochloride granule preparation according to 1) to 6), wherein the granule preparation is a dry syrup preparation.
8) A method for producing a cetirizine hydrochloride granule preparation in which a layering solution containing cetirizine hydrochloride is sprayed on pharmaceutically inert core particles, and the resulting particles are coated.
9) The method for producing a cetirizine hydrochloride granule preparation according to 8), wherein purified water is used as a layering solution containing cetirizine hydrochloride.
本発明により、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性が良好であり、製剤の経時的安定性がよく、配合変化に優れたセチリジン顆粒製剤を得ることができる。したがって、本発明のセチリジンにレイヤリングを施した顆粒製剤は医薬品として極めて有用である。すなわち、本発明の製剤によれば、セチリジン医薬品製剤として長期間安定性に優れたセチリジン顆粒製剤を得ることができ、なおかつ、服用時の苦味の発現を抑えたセチリジン塩酸塩顆粒製剤を得ることができる。特にドライシロップにおいては、苦味を有することもない服用性のよいものである。したがって、患者にとってＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ）の点でも優れた医薬品を提供できる利点を有する。 According to the present invention, it is possible to obtain a cetirizine granule preparation that suppresses the bitter taste at the time of taking, has a good release of active ingredients from the preparation, has a good stability over time, and is excellent in change in formulation. Therefore, the granule formulation which layered cetirizine of this invention is very useful as a pharmaceutical. That is, according to the preparation of the present invention, it is possible to obtain a cetirizine granule preparation excellent in long-term stability as a cetirizine pharmaceutical preparation, and to obtain a cetirizine hydrochloride granule preparation that suppresses the expression of bitterness when taken. it can. In particular, dry syrup is good for taking without having a bitter taste. Therefore, it has an advantage that it is possible for a patient to provide an excellent pharmaceutical in terms of QOL (Quality of Life).
以下、さらに本発明を詳細に説明する。
本発明のセチリジン顆粒製剤は、レイヤリング用核粒子の表面に被覆層を形成し（レイヤリング工程）、さらに、球形素顆粒にフィルムコーティング（コーティング工程）及び造粒を施すこと（造粒工程）によって得られるセチリジン顆粒製剤である。本発明のセチリジン経口製剤は、特にドライシロップ製剤が望ましい。Hereinafter, the present invention will be further described in detail.
In the cetirizine granule preparation of the present invention, a coating layer is formed on the surface of layering core particles (layering step), and film coating (coating step) and granulation are performed on the spherical elementary granules (granulation step). Is a cetirizine granule preparation obtained by The cetirizine oral preparation of the present invention is particularly preferably a dry syrup preparation.
（レイヤリング工程）
レイヤリング法は、球状核粒子に対して薬物や結合剤等を含有するレイヤリング液を噴霧するなどして、球状核粒子を被覆層で被覆して顆粒を製造する方法である。具体的には、薬物粉末と結合剤水溶液を同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法などがある（特開２００８−５０２８４）。
レイヤリング法は、真球度が高く、粒度分布の狭い球状核粒子を使用することによって、真球度が高く、粒度分布の狭い球形素顆粒を得ることができるので、フィルムコーティング用顆粒の製造法として好適である（特開２００８−５０２８４）。
しかし、レイヤリング法は、通常、難溶性の薬物を含有する球状素顆粒の製造に用いられており、水溶性の高い薬物（水易溶性薬物）に適用した場合には球形素顆粒が凝集するという問題がある。そのため、水易溶性薬物水溶液を用いたレイヤリングは困難とされている（特開２００８−５０２８４）。
本発明においては、球状核粒子としては、白糖、乳糖等の糖類、マンニトール等の糖アルコール、結晶セルロースなどが挙げられる。本発明においては、乳糖が特に望ましい。(Layering process)
The layering method is a method of producing granules by coating spherical core particles with a coating layer by spraying a layering solution containing a drug, a binder, or the like onto the spherical core particles. Specifically, there are a method in which a drug powder and an aqueous binder solution are simultaneously supplied to coat, a method in which a drug particle suspension is supplied for coating, a method in which an aqueous drug solution is supplied and coating is performed (Japanese Patent Laid-Open No. 2008) -50284).
In the layering method, spherical core particles with high sphericity and narrow particle size distribution can be obtained by using spherical core particles with high sphericity and narrow particle size distribution. It is suitable as a method (Japanese Patent Laid-Open No. 2008-50284).
However, the layering method is usually used to produce spherical elementary granules containing a poorly soluble drug, and when applied to a highly water-soluble drug (water-soluble drug), the spherical elementary granules aggregate. There is a problem. For this reason, layering using a readily water-soluble drug aqueous solution is considered difficult (Japanese Patent Laid-Open No. 2008-50284).
In the present invention, examples of the spherical core particles include sugars such as sucrose and lactose, sugar alcohols such as mannitol, and crystalline cellulose. In the present invention, lactose is particularly desirable.
球状核粒子は、その他の医薬品添加物を含有してもよい。
その他の医薬品添加物としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、キサンタンガムなどの結合剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤ、エチルセルロース水分散液などのコーティング剤；ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート６０などの乳化剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース・カルメロースナトリウムなどのその他の添加物が挙げられる。The spherical core particles may contain other pharmaceutical additives.
Other pharmaceutical additives include, for example, excipients such as lactose, sucrose, D-mannitol, corn starch, powdered cellulose, calcium hydrogen phosphate, calcium carbonate; low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose calcium, partial alpha Disintegrating agents such as modified starch, croscarmellose sodium, crospovidone, carboxymethyl starch; binders such as hydroxypropylcellulose, povidone (polyvinylpyrrolidone), xanthan gum; hydroxypropylmethylcellulose, methacrylic acid copolymer LD, ethylcellulose aqueous dispersion, etc. Coating agent; Emulsifier such as sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, polysorbate 60; talc, magnesium stearate Magnesium aluminometasilicate, titanium oxide, light anhydrous silicic acid, and other additives such as crystalline cellulose carmellose sodium and the like.
球状核粒子の粒径は、平均粒径が５０〜１０００μｍ程度であることが好ましい。粒度分布はシャープな方が好ましい。球状核粒子の嵩密度は、強度と保水性の兼ね合いによるが、おおよそ０．５〜２．０ｇ／ｃｍ３であることが好ましい。結晶セルロースのみからなる球状核粒子の場合には、０．５〜１．０ｇ／ｃｍ３程度であることが好ましい。また、球状核粒子の機械的強度は高い方が好ましい。The spherical core particles preferably have an average particle size of about 50 to 1000 μm. A sharper particle size distribution is preferred. The bulk density of the spherical core particles is preferably about 0.5 to 2.0 g / cm 3 depending on the balance between strength and water retention. In the case of spherical core particles composed only of crystalline cellulose, it is preferably about 0.5 to 1.0 g / cm 3 . Moreover, it is preferable that the mechanical strength of the spherical core particles is high.
被覆層形成成分（レイヤリング液）としては、糖、糖アルコール、デンプン類、有機酸等の医薬・食品添加物、経口摂取可能な生理活性物質、医薬品・食品等に用いられるフィルムコーティング剤等を用いることができる。フィルムコーティング剤としては、例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）等のセルロース誘導体；キサンタンガム、アラビアゴム末等の非セルロース多糖類；ポリエチレンオキサイド、アクリル酸ポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子が挙げられる。 Examples of coating layer forming components (layering solutions) include sugars, sugar alcohols, starches, pharmaceutical and food additives such as organic acids, physiologically active substances that can be taken orally, film coating agents used for pharmaceuticals and foods, etc. Can be used. Examples of film coating agents include cellulose derivatives such as methylcellulose (MC), ethylcellulose (EC), hydroxylpropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylethylcellulose (CMEC); xanthan gum, gum arabic powder and the like Non-cellulose polysaccharides; synthetic polymers such as polyethylene oxide, acrylic acid polymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and the like.
本発明において、レイヤリング層にセチリジンとともに有機酸およびその塩を用いることができる。レイヤリング層に有機酸を含有したセチリジン顆粒製剤は、製剤後の安定性に大きく寄与することが本発明者らによって見出された。有機酸は医薬品として一般的に用いられるものであればよく、例えば、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸等を挙げることができる。本発明には、特にクエン酸ナトリウム水和物を用いることが望ましい。
本発明に用いられる有機酸の量は、適宜その使用量を増減できるが、セチリジン塩酸塩に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜５重量部であり、更に好ましくは１重量部〜３重量部である。
本発明にとって、特に好ましいクエン酸ナトリウム水和物の量は、適宜その使用量を増減できるが、クエン酸ナトリウム水和物を、セチリジン塩酸塩に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜５重量部であり、更に好ましくは１重量部〜３重量部である。本発明者らは、１．６重量部以上添加することによって、安定性向上に大きく寄与することを確認している。In the present invention, an organic acid and a salt thereof can be used in the layering layer together with cetirizine. It has been found by the present inventors that a cetirizine granule preparation containing an organic acid in the layering layer greatly contributes to the stability after the preparation. Any organic acid may be used as long as it is generally used as a pharmaceutical. Examples thereof include citric acid, fumaric acid, malic acid, and oxalic acid. In the present invention, it is particularly desirable to use sodium citrate hydrate.
The amount of the organic acid used in the present invention can be appropriately increased or decreased, but is usually 0.01 to 10 parts by weight, preferably 0.1 to 5 parts by weight, based on cetirizine hydrochloride. More preferably, it is 1 to 3 parts by weight.
The amount of sodium citrate hydrate particularly preferred for the present invention can be increased or decreased as appropriate, but sodium citrate hydrate is usually 0.01 parts by weight to 10 parts by weight with respect to cetirizine hydrochloride. Yes, preferably 0.1 to 5 parts by weight, more preferably 1 to 3 parts by weight. The present inventors have confirmed that the addition of 1.6 parts by weight or more greatly contributes to the improvement of stability.
レイヤリングには、流動層型コーティング装置（流動層乾燥機あるいは流動層造粒機とよばれる場合もある。）が使用できる。流動層コーティング装置には、通常の流動層型の他に、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型や、底部に回転機構を備えた転動流動層型などが含まれる。
このような装置の具体例としては、フロイント産業社製「フローコーター」「スパイラフロー」、Ｇｌａｔｔ社製「ＷＳＴ／ＷＳＧシリーズ」「ＧＰＣＧシリーズ」、不二パウダル社製「ニューマルメライザー」、パウレック社製「マルチプレックス」などを挙げることができる。For layering, a fluidized bed type coating apparatus (sometimes called a fluidized bed dryer or fluidized bed granulator) can be used. In addition to the normal fluidized bed type, the fluidized bed coating apparatus includes a spouted bed type having a guide tube (Worster column) inside, a rolling fluidized bed type having a rotating mechanism at the bottom, and the like.
Specific examples of such devices include "Flow coater" and "Spiraflow" manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., "WST / WSG series" and "GPCG series" manufactured by Glatt, "Numeralizer" manufactured by Fuji Paudal, and Paul Trek. "Multiplex" manufactured by the company can be mentioned.
レイヤリング液に含まれるセチリジンの量は目的によって適宜選択される得るものであるが、ドライシロップ製剤とする場合は、水を除いた固形物の１〜２０％の範囲が好ましい。例えば、乳糖に対してセチリジンを１／１０の量を用いて、レイヤリング液とすることができる。 The amount of cetirizine contained in the layering solution can be appropriately selected depending on the purpose, but when it is a dry syrup preparation, it is preferably in the range of 1 to 20% of the solid matter excluding water. For example, it can be set as a layering liquid using the amount of cetirizine 1/10 with respect to lactose.
レイヤリング液に用いる溶媒としては、セチリジン塩酸塩を溶解させる溶媒であれば、いずれのものを用いることができるが、本発明に用いる溶媒としては、精製水が特に好ましい。本発明者らは、無水エタノールを用いた場合よりもレイヤリング工程中での純度悪化を大幅に抑えることができることを確認している。 As the solvent used in the layering solution, any solvent can be used as long as it dissolves cetirizine hydrochloride. However, purified water is particularly preferable as the solvent used in the present invention. The present inventors have confirmed that the deterioration of purity during the layering process can be greatly suppressed as compared with the case where absolute ethanol is used.
（コーティング工程）
得られた球形素顆粒は、セチリジンの純度を悪化させる添加物との接触を防止することを目的として、フィルムコーティングを施し、フィルムコーティング顆粒にして、顆粒剤、カプセル剤、賦形剤等として使用することができる。フィルムコーティングは、必要に応じて整粒し、徐放性、腸溶性、苦味マスクなどとすることができる。本発明においては、さらに、セチリジン塩酸塩が非常に強い苦味を有するため、不快で、苦みの強い味および後味を有していることが知られていることから、苦味マスクを目的として、フィルムコーティングを施すことができる。フィルムコーティングは、レイヤリングと同様の装置を使用して実施できる。フィルムコーティング液は、水又はエタノール等の有機溶媒を用いることができる。(Coating process)
The obtained spherical elementary granules are coated with a film for the purpose of preventing contact with additives that deteriorate the purity of cetirizine and used as granules, capsules, excipients, etc., as film-coated granules can do. The film coating can be sized according to need to provide a sustained release, enteric, bitterness mask and the like. In the present invention, since cetirizine hydrochloride has a very strong bitter taste, it is known that it has an unpleasant and strong bitter taste and aftertaste. Can be applied. Film coating can be performed using equipment similar to layering. As the film coating solution, water or an organic solvent such as ethanol can be used.
本発明において、コーティング層に結合剤を用いることが有効である。コーティング層に結合剤を用いる目的としては、セチリジンと他の添加物を接触させないようにするためである。セチリジンは多くの添加物と接触すると分解してしまうことが経験的に知られているからである（特許文献１）。本発明におけるコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを用いることができるが、特にヒドロキシプロピルセルロースが最も好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースとは、医薬品固形製剤用のフィルムコーティング剤として一般に用いられている添加物である。ヒドロキシプロピルセルロースはセルロースの誘導体であり、両親媒性で、角膜保護剤や潤滑剤としても用いられる。苦味マスキングとしても使用されている。本発明には、医薬用グレードを用いることが望ましい。 In the present invention, it is effective to use a binder in the coating layer. The purpose of using the binder in the coating layer is to prevent cetirizine from contacting other additives. This is because cetirizine is empirically known to decompose when contacted with many additives (Patent Document 1). As the coating agent in the present invention, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and the like can be used, and hydroxypropylcellulose is particularly preferable. Hydroxypropyl cellulose is an additive generally used as a film coating agent for pharmaceutical solid preparations. Hydroxypropyl cellulose is a derivative of cellulose, is amphiphilic, and is also used as a corneal protective agent and a lubricant. It is also used as bitterness masking. In the present invention, it is desirable to use a pharmaceutical grade.
コーティングに用いる液体としては、水、アルコール等の有機溶媒、水と有機溶媒の混合物の他、粉末間のバインダーとして作用するような成分を水に溶解、又は分散させたものも好適に使用できる。
本発明のコーティングに用いることができる結合剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン、プルラン等を挙げることができる。これらの結合剤は単独で使用してもよいが、２種以上を併用してもよい。なお、これらの成分の噴霧用液体中の濃度は、その成分の種類などに応じて適宜設定すればよいが、コーティング液中の結合剤の濃度は、０．１重量部〜１０重量部が好ましく、０．１重量部〜５重量部がさらに好ましく、１重量部〜３重量部が最も好ましい。本発明の顆粒、ドライシロップ剤中のコーティングに用いる結合剤の割合としては、０．１重量部〜２０重量部が好ましく、０．１重量部〜１０重量部がさらに好ましく、１重量部〜３重量部が最も好ましい。As the liquid used for coating, water or an organic solvent such as alcohol, a mixture of water and an organic solvent, or a solution in which a component that acts as a binder between powders is dissolved or dispersed in water can be suitably used.
The binder that can be used in the coating of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Examples thereof include polyvinyl pyrrolidone (PVP), hydroxypropyl cellulose (HPC), gum arabic powder, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, gelatin, pullulan and the like. These binders may be used alone or in combination of two or more. The concentration of these components in the spray liquid may be set as appropriate according to the type of the component, but the concentration of the binder in the coating solution is preferably 0.1 to 10 parts by weight. 0.1 to 5 parts by weight is more preferable, and 1 to 3 parts by weight is most preferable. The proportion of the binder used for coating in the granules and dry syrups of the present invention is preferably 0.1 to 20 parts by weight, more preferably 0.1 to 10 parts by weight, and 1 to 3 parts by weight. Part is most preferred.
本発明において、コーティング層に有機酸およびその塩を用いることができる。コーティング層に有機酸を含有したセチリジン顆粒製剤は、製剤後の安定性に大きく寄与することが本発明者らによって見出された。有機酸は医薬品として一般的に用いられるものであればよく、例えば、クエン酸（水和物、無水物を含む）、フマル酸、リンゴ酸、シュウ酸等を挙げることができる。本発明には、特にクエン酸ナトリウム水和物を用いることが望ましい。
本発明に用いられる有機酸の量は、適宜その使用量を増減できるが、セチリジン塩酸塩に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜５重量部であり、更に好ましくは１重量部〜３重量部である。
本発明にとって、特に好ましいクエン酸ナトリウム水和物の量は、適宜その使用量を増減できるが、クエン酸ナトリウム水和物を、セチリジン塩酸塩に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜５重量部であり、更に好ましくは１重量部〜３重量部である。In the present invention, an organic acid and a salt thereof can be used for the coating layer. It has been found by the present inventors that a cetirizine granule preparation containing an organic acid in the coating layer greatly contributes to the stability after the preparation. Any organic acid may be used as long as it is generally used as a pharmaceutical product. Examples thereof include citric acid (including hydrates and anhydrides), fumaric acid, malic acid, and oxalic acid. In the present invention, it is particularly desirable to use sodium citrate hydrate.
The amount of the organic acid used in the present invention can be appropriately increased or decreased, but is usually 0.01 to 10 parts by weight, preferably 0.1 to 5 parts by weight, based on cetirizine hydrochloride. More preferably, it is 1 to 3 parts by weight.
The amount of sodium citrate hydrate particularly preferred for the present invention can be increased or decreased as appropriate, but sodium citrate hydrate is usually 0.01 parts by weight to 10 parts by weight with respect to cetirizine hydrochloride. Yes, preferably 0.1 to 5 parts by weight, more preferably 1 to 3 parts by weight.
本発明には、コーティング層に上記結合剤のほかに種々の添加物を用いることができる。
可塑剤は、トリアセチン、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリブチルシトレート、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、モノアセチル化グリセリド、ジアセチル化グリセリド、またはこれらの混合物からなる群より選択される。可塑剤は、コーティングポリマーの多くとも０．１〜１０重量％、好ましくは１〜２重量％の割合で用いられる。
界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤からなる群より選択される。界面活性剤は、コーティングポリマーの多くとも約２０重量％、好ましくは５から１５重量％の割合で用いられる。
静電気防止剤は、微粉または非微粉タルク、コロイド状シリカ（Ａｅｒｏｓｉ ｌ２００）、加工シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ Ｒ９７２）、沈降シリカ（Ｓｙｌｏｉｄ ＦＰ２４４）、およびこれらの混合物からなる群より選択される。静電気防止剤は、コーティングポリマーの多くとも約１０重量％、好ましくは０から３重量％、さらに好ましくは１重量％未満の割合で用いられる。
滑沢剤は、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、ナトリウムステアリルフマレート、微粉ポリオキシエチレングリコール、ナトリウムベンゾエートおよびこれらの混合物からなる群より選択される。滑沢剤は、コーティングポリマーの多くとも約１０重量％、好ましくは０から３重量％、さらに好ましくは１重量％未満の割合で用いられる。In the present invention, various additives can be used in the coating layer in addition to the binder.
The plasticizer is selected from the group consisting of triacetin, triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, tributyl citrate, diethyl phthalate, polyethylene glycol, polysorbate, monoacetylated glyceride, diacetylated glyceride, or mixtures thereof. The plasticizer is used in a proportion of at most 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 2% by weight of the coating polymer.
The surfactant is selected from the group consisting of an anionic surfactant, a cationic surfactant, a nonionic surfactant and an amphoteric surfactant. The surfactant is used in a proportion of at most about 20% by weight of the coating polymer, preferably 5 to 15%.
The antistatic agent is selected from the group consisting of fine or non-fine talc, colloidal silica (Aerosil 1200), processed silica (Aerosil R972), precipitated silica (Syloid FP244), and mixtures thereof. Antistatic agents are used in proportions of at most about 10%, preferably 0 to 3%, more preferably less than 1% by weight of the coating polymer.
The lubricant is selected from the group consisting of magnesium stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, finely divided polyoxyethylene glycol, sodium benzoate and mixtures thereof. Lubricants are used in proportions of at most about 10%, preferably 0 to 3%, more preferably less than 1% by weight of the coating polymer.
（造粒工程）
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤は、通常医薬品に用いられている顆粒剤、ドライシロップ剤の製法および添加物を用いることができる。本発明におけるドライシロップ剤とは、日本薬局方に記載されるシロップ剤のうち、用時溶解又は懸濁して用いる乾燥固形剤を意味する。本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤においては、服用性や商品的価値をさらに高めることを目的として、糖類、高甘味度甘味剤、崩壊剤、結合剤、着香剤（香料）、滑沢剤、着色剤及び可溶化剤などの、通常の医薬製剤技術分野で常用される種々の医薬品添加物を任意に配合することができる。(Granulation process)
For the granule and dry syrup preparation of the present invention, granule and dry syrup preparation methods and additives usually used in pharmaceuticals can be used. The dry syrup preparation in the present invention means a dry solid preparation used by dissolving or suspending in use among syrup preparations described in the Japanese Pharmacopoeia. In the granule and dry syrup of the present invention, for the purpose of further enhancing the ingestibility and commercial value, sugars, high-intensity sweeteners, disintegrants, binders, flavoring agents (fragrances), lubricants, Various pharmaceutical additives commonly used in the normal pharmaceutical preparation technical field, such as coloring agents and solubilizing agents, can be arbitrarily blended.
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に用いられる添加剤としては、医薬製剤技術分野において賦形剤として通常使用されるものとして、例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖、Ｄ−マンニトール、環状オリゴ糖等を使用することができる。２種以上を用いてもよい。
本発明には、Ｄ−マンニトールを用いることが好ましい。本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に用いられるＤ−マンニトールの配合量は、製剤全体に対して通常１重量部〜１００重量部であり、好ましくは１０重量部〜５０重量部である。
また、本発明には、β−シクロデキストリンを用いることが好ましい。本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に用いられるβ−シクロデキストリンの配合量は、製剤全体に対して通常１重量部〜１００重量部であり、好ましくは１０重量部〜３０重量部である。Examples of the additive used in the granule and dry syrup of the present invention include those commonly used as excipients in the pharmaceutical preparation technical field, such as sucrose, glucose, fructose, starch syrup, lactose, D-mannitol, and cyclic oligos. Sugar or the like can be used. Two or more kinds may be used.
In the present invention, it is preferable to use D-mannitol. The compounding quantity of D-mannitol used for the granule of this invention and a dry syrup is 1 to 100 weight part normally with respect to the whole preparation, Preferably it is 10 to 50 weight part.
In the present invention, β-cyclodextrin is preferably used. The compounding quantity of (beta) -cyclodextrin used for the granule of this invention and a dry syrup is 1 weight part-100 weight part normally with respect to the whole preparation, Preferably it is 10 weight part-30 weight part.
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤には、高甘味度甘味剤を用いることができる。例えば、サッカリンナトリウム等のサッカリンの塩類、アスパルテーム、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム、ステビア、スクラロースなどが挙げられる。これらの高甘味度甘味剤は単独で使用してもよいが、２種以上を併用することもできる。
本発明にはアセスルファムカリウムを用いることが好ましい。本発明のドライシロップ剤に用いられるアセスルファムカリウムの配合量は、製剤全体に対して通常０．０１重量部〜１０重量部であり、好ましくは０．１重量部〜１重量部である。A high-intensity sweetener can be used in the granules and dry syrups of the present invention. Examples thereof include saccharin salts such as sodium saccharin, glycyrrhizic acid salts such as aspartame, glycyrrhizic acid and dipotassium glycyrrhizinate, acesulfame potassium, stevia, and sucralose. These high-intensity sweeteners may be used alone or in combination of two or more.
In the present invention, acesulfame potassium is preferably used. The amount of acesulfame potassium used in the dry syrup preparation of the present invention is usually 0.01 to 10 parts by weight, preferably 0.1 to 1 part by weight, based on the whole preparation.
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に用いられる崩壊剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば何れも使用しうる。当該崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプン等のデンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これらの崩壊剤は単独で使用してもよいが、２種以上を使用してもよい。 Any disintegrant used in the granules and dry syrups of the present invention can be used as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Examples of the disintegrant include crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, starches such as potato starch and corn starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, Examples thereof include sodium carboxymethyl starch. These disintegrants may be used alone or in combination of two or more.
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる着香剤（香料）としては、医薬品、食品等において用いられるものがあげられ、例えば、アップルフレーバー、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、スペアミント油、ハッカ油、バニラフレーバー、レモン油、ｌ−メントール、ピーチフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーエッセンス等を挙げることができる。
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に任意に配合しうる着色剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル等を挙げることができる。好ましくはカラメルである。
本発明の顆粒剤、ドライシロップ剤に任意に配合しうる滑沢剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、含水二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸及びその塩類、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。本発明においてはステアリン酸マグネシウムが好ましい。Examples of the flavoring agent (fragrance) that can be optionally blended in the dry syrup preparation of the present invention include those used in pharmaceuticals, foods, etc., for example, apple flavor, orange extract, orange oil, orange essence, spearmint oil, mint Examples thereof include oil, vanilla flavor, lemon oil, l-menthol, peach flavor, grapefruit flavor, and strawberry essence.
The colorant that can be optionally blended in the granule and dry syrup of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Examples thereof include iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and caramel. Caramel is preferred.
The lubricant that can be optionally blended in the granule and dry syrup of the present invention is not particularly limited as long as it can be used as a pharmaceutical additive. Examples thereof include hydrous silicon dioxide, corn starch, sucrose fatty acid ester, stearic acid and its salts, fumaric acid, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol and the like. In the present invention, magnesium stearate is preferred.
本発明により、経時的安定性がよく、服用時の苦味を抑えると共に、製剤から有効成分の放出性良好であり、配合変化に優れ、なおかつ、含量均一性に優れたセチリジン顆粒製剤を提供することができる。 According to the present invention, there is provided a cetirizine granule preparation having good temporal stability, suppressing bitterness at the time of taking, good release of active ingredients from the preparation, excellent mixing change, and excellent content uniformity. Can do.
以下に実施例及び比較例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Comparative Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
＜レイヤリング工程＞
精製水（自社）４８２．５０ｇにセチリジン塩酸塩１２．５０ｇ、クエン酸ナトリウム水和物（サツマ化工株式会社）３０．００ｇを溶解させた（以下、レイヤリング溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、乳糖（メグレ・ジャパン株式会社）７００．００ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧し、レイヤリング粒子を得た。なお、レイヤリング粒子は４２Ｍで篩過を行った（レイヤリング粒子（４２Ｍ篩過品）。
＜コーティング工程＞
精製水（自社）５１８．０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社）２５．１５ｇを溶解させた（以下、コーティング溶液）。マルチプレックスにレイヤリング粒子６２０．００ｇ（４２Ｍ篩過品）を入れ、コーティング溶液を噴霧し、コーティング粒子を得た。なお、コーティング粒子は３０Ｍで篩過を行った（コーティング粒子（３０Ｍ篩過品）。Example 1
<Layering process>
Cetirizine hydrochloride 12.50 g and sodium citrate hydrate (Satsuma Chemical Co., Ltd.) 30.00 g were dissolved in 482.50 g of purified water (in-house) (hereinafter referred to as layering solution). In multiplex FD-MP-01D / SPC type (Paurec Co., Ltd.), 700.00 g of lactose (Megure Japan Co., Ltd.) was added, and the layering solution was sprayed to obtain layering particles. The layering particles were sieved at 42M (layering particles (42M sieved product).
<Coating process>
25.15 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) was dissolved in 518.0 g of purified water (in-house) (hereinafter, coating solution). 620.00 g of layering particles (42M sieved product) were put into the multiplex, and the coating solution was sprayed to obtain coating particles. The coating particles were sieved at 30M (coating particles (30M sieved product).
実施例２
＜レイヤリング工程＞
精製水（自社）４８２．５０ｇにセチリジン塩酸塩１２．５０ｇ、を溶解させた（以下、レイヤリング溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、乳糖（メグレ・ジャパン株式会社）７００．００ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧し、レイヤリング粒子を得た。なお、レイヤリング粒子は４２Ｍで篩過を行った（レイヤリング粒子（４２Ｍ篩過品）。
＜コーティング工程＞
精製水（自社）５１８．０ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社）２５．１５ｇ、クエン酸ナトリウム水和物（サツマ化工株式会社）２６．１１ｇを溶解させた（以下、コーティング溶液）。マルチプレックスにレイヤリング粒子６２０．００ｇ（４２Ｍ篩過品）を入れ、コーティング溶液を噴霧し、コーティング粒子を得た。なお、コーティング粒子は３０Ｍで篩過を行った（コーティング粒子（３０Ｍ篩過品）。Example 2
<Layering process>
12.50 g of cetirizine hydrochloride was dissolved in 482.50 g of purified water (in-house) (hereinafter referred to as layering solution). In multiplex FD-MP-01D / SPC type (Paurec Co., Ltd.), 700.00 g of lactose (Megure Japan Co., Ltd.) was added, and the layering solution was sprayed to obtain layering particles. The layering particles were sieved at 42M (layering particles (42M sieved product).
<Coating process>
25.15 g of hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) and 26.11 g of sodium citrate hydrate (Satsuma Chemical Co., Ltd.) were dissolved in 518.0 g of purified water (in-house) (hereinafter, coating solution). 620.00 g of layering particles (42M sieved product) were put into the multiplex, and the coating solution was sprayed to obtain coating particles. The coating particles were sieved at 30M (coating particles (30M sieved product).
比較例１
クエン酸ナトリウム水和物を使用しない他は、実施例１に準じてレイヤリング工程・コーティング工程を行い、コーティング粒子を得た。Comparative Example 1
Except not using sodium citrate hydrate, a layering step and a coating step were performed according to Example 1 to obtain coated particles.
試験例１（純度試験）
セチリジン塩酸塩コーティング粒子の純度試験を行った。即ち、実施例１および２、比較例１で調製したセチリジン塩酸塩製剤３．０ｇを無包装で、６０℃ＲＨ７５％、６０℃で３日間保存した。各サンプルの類縁物質の量を定量することにより、安定性の指標とした。
類縁物質の測定方法
次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法で測定する。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物３．１２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リ ン酸を加えてｐＨを２．３に調整する。この液４５０ｍＬにアセトニトリル５ ５０ｍＬを加え、ラウリル硫酸ナトリウム１．４４ｇを加えて溶かす。Test Example 1 (Purity test)
A purity test of the cetirizine hydrochloride coated particles was performed. That is, 3.0 g of the cetirizine hydrochloride preparation prepared in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 was stored at 60 ° C. RH 75% and 60 ° C. for 3 days without packaging. By quantifying the amount of the related substance in each sample, it was used as an index of stability.
Method for measuring related substances Tests are conducted by liquid chromatography under the following conditions, and the peak areas of the respective liquids are measured by an automatic integration method.
Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm is filled with 5 μm of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: Dissolve 3.12 g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate in 1000 mL of water and adjust the pH to 2.3 by adding phosphoric acid. To 450 mL of this solution, add 550 mL of acetonitrile and add 1.44 g of sodium lauryl sulfate to dissolve.
結果
表の結果から明らかなとおり、レイヤリング部またはコーティング部にクエン酸ナトリウム水和物を用いた本発明の製剤の純度が良好であった。 As is clear from the results in the table, the purity of the preparation of the present invention using sodium citrate hydrate in the layering part or the coating part was good.
実施例３
＜造粒工程＞
精製水（自社）５００．００ｇにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社）５．０５ｇ、アセスルファムカリウム（サネット：ニュートリノヴァ・ジャパン株式会社）２．５３ｇを溶解させた（以下、造粒用溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、実施例１で得られたセチリジン製剤３９０．２１ｇ、Ｄ−マンニトール（物産フードテック株式会社）９．７９ｇ、シクロデキストリン（日本食品化工株式会社）９７．４７ｇを入れ、造粒用溶液を噴霧し、ドライシロップ製剤を得た。なお、造粒物は１８Ｍで篩過を行った（造粒物（１８Ｍ篩過品）。Example 3
<Granulation process>
Hydroxypropyl cellulose (Nippon Soda Co., Ltd.) 5.05 g and acesulfame potassium (Sanet: Neutrinova Japan Co., Ltd.) 2.53 g were dissolved in 500.00 g of purified water (in-house) (hereinafter, granulation solution). In multiplex FD-MP-01D / SPC type (Paurec Co., Ltd.), 390.21 g of cetirizine preparation obtained in Example 1, D-mannitol (Products Foodtech Co., Ltd.) 9.79 g, cyclodextrin (Nippon Food Chemicals Co., Ltd.) 97.47 g) was added and the granulation solution was sprayed to obtain a dry syrup preparation. The granulated product was sieved at 18M (granulated product (18M sieved product)).
実施例４（最終処方）
実施例３に準じてレイヤリング工程・コーティング工程・造粒工程を行い、セチリジン塩酸塩ドライシロップ製剤を得た。Example 4 (final formulation)
A layering step, a coating step, and a granulation step were performed according to Example 3 to obtain a cetirizine hydrochloride dry syrup preparation.
試験例２（純度試験）
セチリジン塩酸塩ドライシロップ製剤実施例３、４の純度試験を行った。即ち、実施例３、４で調製したセチリジン塩酸塩ドライシロップ製剤３．０ｇを無包装で、６０℃ＲＨ７５％、６０℃で３日間保存した。各サンプルの類縁物質の量を定量することにより、安定性の指標とした。Test Example 2 (Purity test)
The purity test of cetirizine hydrochloride dry syrup formulation Examples 3 and 4 was conducted. That is, 3.0 g of the cetirizine hydrochloride dry syrup preparation prepared in Examples 3 and 4 was stored at 60 ° C. RH 75% and 60 ° C. for 3 days without packaging. By quantifying the amount of the related substance in each sample, it was used as an index of stability.
結果
表の結果から明らかなとおり、クエン酸ナトリウム水和物を含んだコーティング粒子を用いた本発明のドライシロップ製剤は、クエン酸ナトリウム水和物を含んだコーティング粒子と同様に純度が良好であった。 As is clear from the results of the table, the dry syrup preparation of the present invention using the coated particles containing sodium citrate hydrate had good purity as with the coated particles containing sodium citrate hydrate.
試験例３（溶出試験）
実施例４で得られたセチリジン塩酸塩ドライシロップの溶出試験を行った。
ドライシロップのセチリジン塩酸塩約１０ｍｇに対応する量を精密に量り、試験液に水９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始１５分後、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するセチリジンのピーク面積の比を求めた。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ ィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを水５８０ｍＬに溶かし、０．５ ｍｏｌ／Ｌ硫酸試液を加えてｐＨを３．０に調整する。この液にアセトニトリル ４２０ｍＬを加える。
結果を表８に示す。Test example 3 (dissolution test)
The dissolution test of the cetirizine hydrochloride dry syrup obtained in Example 4 was performed.
An amount corresponding to about 10 mg of cetirizine hydrochloride of dry syrup was precisely weighed, and 900 mL of water was used as a test solution, and the test was performed at 50 revolutions per minute by the paddle method. 15 minutes after the start of the dissolution test, the test was conducted by liquid chromatography under the following conditions, and the ratio of the peak area of cetirizine to the peak area of the internal standard substance was determined.
Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless steel tube having an inner diameter of 4.0 mm and a length of 25 cm is filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 25 ° C. Mobile phase: 0.4 g of sodium 1-heptanesulfonate is dissolved in 580 mL of water, and 0.5 mol / L sulfuric acid test solution is added to adjust the pH to 3.0. Add 420 mL of acetonitrile to this solution.
The results are shown in Table 8.
表の結果から明らかなとおり、本発明品は十分な溶出率を示した。 As is apparent from the results of the table, the product of the present invention exhibited a sufficient dissolution rate.
試験例４（官能試験）
１３名の被験者により官能試験を行った。実施例４のドライシロップ０．８ｇを口に含み、甘さ、苦味、総合評価を５段階で採点基準に従って評価した。結果を表９に示す。
評価基準
甘さ：１（甘さが足りない）、３（ちょうどよい）、５（甘すぎる）
苦味：１（苦い）、３（苦いがそれほど気にならない）、５（苦味なし）
総合：１（我慢して飲む）、３（我慢せず飲める）、５（美味しい）Test Example 4 (Sensory test)
A sensory test was conducted by 13 subjects. The dry syrup 0.8g of Example 4 was included in the mouth, and sweetness, bitterness, and comprehensive evaluation were evaluated according to a scoring standard in five stages. The results are shown in Table 9.
Evaluation criteria Sweetness: 1 (not enough sweetness), 3 (just right), 5 (too sweet)
Bitterness: 1 (bitter), 3 (not so much bitter) 5 (no bitterness)
General: 1 (Patience drink), 3 (Patience can drink), 5 (Delicious)
表の結果から明らかなとおり、本発明の製剤は十分なマスキング効果を有し、服用感に優れた製剤であることがわかった。 As is apparent from the results of the table, it was found that the preparation of the present invention has a sufficient masking effect and is excellent in taking feeling.
試験例５
レイヤリングの際に用いる溶媒の種類によって、得られるレイヤリング粒子の純度の比較試験を行った。実施例１に準じて下記実施例５および比較例２を調製した。
実施例５
＜レイヤリング工程＞
精製水（自社）４８２．５ｇにセチリジン塩酸塩１２．５０ｇを溶解させた（以下、レイヤリング溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、乳糖水和物（メグレ・ジャパン株式会社）７００．００ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧し、レイヤリング粒子を得た。なお、レイヤリング粒子は４２Ｍで篩過を行った（レイヤリング粒子（４２Ｍ篩過品）Test Example 5
A comparison test of the purity of the obtained layered particles was performed according to the type of solvent used in the layering. The following Example 5 and Comparative Example 2 were prepared according to Example 1.
Example 5
<Layering process>
Cetirizine hydrochloride (12.50 g) was dissolved in purified water (in-house) (482.5 g) (hereinafter referred to as layering solution). In multiplex FD-MP-01D / SPC type (Paurec Co., Ltd.), 700.00 g of lactose hydrate (Megure Japan Co., Ltd.) was added and the layering solution was sprayed to obtain layering particles. The layering particles were sieved at 42M (layering particles (42M sieved product)
比較例２
＜レイヤリング工程＞
無水エタノール（甘糟化学産業株式会社）４８２．５ｇにセチリジン塩酸塩１２．５０ｇを懸濁させた（以下、レイヤリング溶液）。マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ型（株式会社パウレック）に、乳糖水和物（メグレ・ジャパン株式会社）７００．００ｇを入れ、レイヤリング溶液を噴霧し、レイヤリング粒子を得た。なお、レイヤリング粒子は４２Ｍで篩過を行った（レイヤリング粒子（４２Ｍ篩過品）。Comparative Example 2
<Layering process>
12.50 g of cetirizine hydrochloride was suspended in 482.5 g of absolute ethanol (Kansu Chemical Industry Co., Ltd.) (hereinafter referred to as layering solution). In multiplex FD-MP-01D / SPC type (Paurec Co., Ltd.), 700.00 g of lactose hydrate (Megure Japan Co., Ltd.) was added and the layering solution was sprayed to obtain layering particles. The layering particles were sieved at 42M (layering particles (42M sieved product).
試験例１に準じて、実施例５および比較例２で調製したレイヤリング粒子の純度試験を行った。結果を表１０に示す。
以上の結果から、レイヤリング溶液に無水エタノールを用いるよりも精製水を用いた方が、レイヤリング工程中での純度悪化を抑えることができる。 From the above results, it is possible to suppress deterioration in purity during the layering process by using purified water rather than using absolute ethanol for the layering solution.
試験例６
結合剤の種類によって、得られるレイヤリング粒子の純度の比較試験を行った。試験例１に準じて、下記実施例６乃至７および比較例３を調製し、純度試験を行った。処方を表１１に、純度試験結果を表１２に示す。Test Example 6
A comparative test of the purity of the resulting layered particles was performed depending on the type of binder. In accordance with Test Example 1, the following Examples 6 to 7 and Comparative Example 3 were prepared and tested for purity. The prescription is shown in Table 11, and the purity test results are shown in Table 12.
以上の結果から、６０℃下ではどの結合剤を用いても類縁物質増加量に変わりはなかったが、６０℃７５％ＲＨ下では、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースの順に純度悪化が抑えられていた。 From the above results, the amount of increase in related substances did not change regardless of which binder was used at 60 ° C, but the purity deterioration was suppressed in the order of hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and methylcellulose at 60 ° C and 75% RH. It was done.
試験例７
レイヤリング層に含まれるクエン酸ナトリウム水和物の量によって、得られるレイヤリング粒子の純度の比較試験を行った。試験例１に準じて、実施例８乃至９および比較例４を調製し、純度試験を行った。処方を表１３に、純度試験結果を表１４に示す。Test Example 7
A comparative test of the purity of the resulting layered particles was performed according to the amount of sodium citrate hydrate contained in the layering layer. In accordance with Test Example 1, Examples 8 to 9 and Comparative Example 4 were prepared and tested for purity. Table 13 shows the formulation and Table 14 shows the purity test results.
以上の結果から、クエン酸ナトリウム水和物を、セチリジン塩酸塩に対して１．６倍添加すると６０℃７５％ＲＨ下での安定性向上に大きく寄与することが判明した。 From the above results, it was found that adding sodium citrate hydrate 1.6 times with respect to cetirizine hydrochloride greatly contributes to improvement in stability at 60 ° C. and 75% RH.
試験例８
本発明の実施例４の製剤品を用いて、含量均一性の試験を行った。結果を表１４に示す。
試験法
実施例４の０．８ｇ分包を１包とり、内容物を注意して取り出し、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するセチリジンのピーク面積の比を求めた。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：１−ヘプタンスルホン酸ナトリウム０．４ｇを水５８０ｍＬに溶かし、０．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸試液を加えてｐＨを３．０に調整する。この液にアセトニトリル４２０ｍＬを加える。Test Example 8
Using the preparation of Example 4 of the present invention, a content uniformity test was conducted. The results are shown in Table 14.
Test Method Take one 0.8 g sachet of Example 4 and carefully remove the contents. Test by liquid chromatography under the following conditions to determine the ratio of the peak area of cetirizine to the peak area of the internal standard substance. Asked.
Test conditions Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 230 nm)
Column: A stainless tube having an inner diameter of 4.0 mm and a length of 25 cm is filled with 5 μm of octylsilylated silica gel for liquid chromatography.
Column temperature: Constant temperature around 25 ° C. Mobile phase: 0.4 g of sodium 1-heptanesulfonate is dissolved in 580 mL of water, and 0.5 mol / L sulfuric acid test solution is added to adjust the pH to 3.0. To this solution is added 420 mL of acetonitrile.
結果
以上の結果から、本発明の製剤品は含量均一性が良好なものであることが判明した。 From the above results, it was found that the pharmaceutical product of the present invention has good content uniformity.
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