KR102060738B1 - Bitter taste masked pharmaceutical formulation comprising esomeprazole free base or alkali salt thereof and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1) 불활성 코어; 2) 상기 불활성 코어 위에 코팅되며, 활성성분으로서 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염, 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함하는 약물 코팅층; 3) 상기 약물 코팅층 위에 코팅되며, 감미제 및 친수성 중합체를 포함하는 분리층; 및 4) 상기 분리층 위에 코팅되며, 장용성 기제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 장용 코팅층을 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 약학 제제는 활성성분의 불쾌하고 쓴 맛을 효과적으로 차폐하는 것은 물론, 유연물질의 생성을 억제할 수 있으므로 구강내 붕해정 또는 현탁제로 제제화함으로써 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다.The present invention is 1) an inert core; 2) a drug coating layer coated on the inert core, the drug coating layer comprising eomeprazole free base or an alkali salt thereof as an active ingredient and a water-soluble film forming polymer; 3) a separation layer coated on the drug coating layer and comprising a sweetener and a hydrophilic polymer; And 4) a pharmaceutical formulation comprising a enteric coating layer coated on the separation layer and comprising an enteric base and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the pharmaceutical formulation of the present invention is an unpleasant and bitter taste of the active ingredient. In addition to effectively shielding, and can suppress the formation of the flexible material can be improved by the formulation of the disintegrating tablet or suspension in the oral cavity to increase the patient's compliance.
Description
본 발명은 자극성과 쓴 맛이 차폐된 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염을 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
The present invention relates to a pharmaceutical preparation comprising eomeprazole free base or an alkali salt thereof masked with irritation and bitter taste and a method for preparing the same.
만성 소화성 궤양, 위·식도 역류성 질환 환자는 장기간 매일 약물을 복용하여야 하여 복약 순응도가 낮기 때문에, 일반적인 정제 및 캡슐제보다는 구강 내에서 신속하게 붕해될 수 있는 정제(예를 들면, 구강 내 붕해정) 및 현탁제가 복용시 편의성 및 순응도 향상 면에서 바람직하다. 특히 구강 내 붕해정 및 현탁제는 연하력이 약한 고령자 및 소아도 용이하게 복용할 수 있어서 선호되는 제형 중 하나이다. Patients with chronic peptic ulcer disease and gastroesophageal reflux disease have to take daily medications for a long time and have low medication compliance, so tablets that can disintegrate quickly in the oral cavity rather than in general tablets and capsules (for example, disintegrating tablets in the mouth) And suspending agents are preferred in terms of improving convenience and compliance when taken. In particular, oral disintegrating tablets and suspensions are one of the preferred formulations because they can be easily taken by elderly and children with weak swallowing ability.
에스오메프라졸(화학명: (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 소화성 궤양, 위·식도 역류성 질환 등에 사용되는 프로톤 펌프 억제제인데, 상기 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염은 쓰거나 불쾌한 맛이 매우 강하다. 따라서, 구강 내 붕해정으로 제제화하여 투약할 경우 환자의 복약 순응도가 떨어질 수 있기 때문에 상기 성분을 이용하여 구강 내 붕해정으로 제제화할 경우에는 자극적이거나 쓴 맛을 효과적으로 차폐시켜야 한다.Eomeprazole (chemical name: (S) -5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl] -3H-benzoimidazole) is a peptic ulcer, stomach Proton pump inhibitors used for esophageal reflux disease and the like, wherein the esomeprazole free base or its alkali salt has a strong bitter or unpleasant taste. Therefore, when formulated with oral disintegrating tablets, the medication compliance of the patient may be lowered, so when formulated with oral disintegrating tablets using the above ingredients, the irritating or bitter taste should be effectively masked.
대한민국 특허 등록 제10-1011278호는 감미제로 수용성 당류를 과립부에 혼합함으로써 활성성분의 쓴 맛을 차폐하는 것에 대해 개시하고 있다. 그러나, 에스오메프라졸 등과 같이 펠렛으로 된 약학 제제를 복용할 경우에는 약 복용 후 입안에 남아있는 입자가 추후에 깨져서 쓴 맛이 나는 경우가 발생하여 이와 같은 방법으로는 고미 차폐가 용이하지 않다. Korean Patent Registration No. 10-1011278 discloses masking the bitter taste of the active ingredient by mixing the water-soluble sugars into granules as a sweetener. However, when taking pharmaceutical preparations such as pellets such as eomeprazole, the particles remaining in the mouth after taking the drug may be broken and bitter afterwards, so it is not easy to shield bitter rice in this way.
일반적으로 쓰거나 불쾌한 맛이 강한 활성성분을 포함하는 구강 내 붕해정 또는 현탁제는 감미제를 첨가함으로써 쓰거나 불쾌한 맛을 차폐할 수 있다. 그러나, 활성성분을 포함하는 펠렛이 소량만이라도 입안에 남아 깨어지게 되는 경우에도 불쾌한 맛이 날 수 있으므로 펠렛 내부에도 감미제를 포함하는 성분으로 코팅을 한다. 그러나 감미제를 활성성분과 혼합하여 동일한 층으로 코팅하게 되면 유연물질의 생성이 촉진되어 이에 따라 안정성이 저하될 우려가 있다. Orally disintegrating tablets or suspending agents containing active ingredients with a strong bitter or unpleasant taste can mask the bitter or unpleasant taste by the addition of sweetening agents. However, even if only a small amount of the pellet containing the active ingredient may be unpleasant taste even if it breaks in the mouth, the inside of the pellet is coated with a component containing a sweetener. However, when the sweetener is mixed with the active ingredient and coated with the same layer, the formation of the flexible material may be promoted, thereby reducing the stability.
이에, 본 발명자들은 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염의 쓰거나 불쾌한 맛이 차폐된 약학 제제를 제조하기 위하여 예의 연구하였다. 그 결과, 에스오메프라졸을 함유하는 약물 코팅층과 장용 코팅층 사이에 감미제를 포함하는 분리층을 코팅시킴으로써 활성성분의 쓰거나 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐함과 동시에, 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염과 감미제의 접촉에 따른 유연물질의 생성을 억제할 수 있어 안정성이 우수한 약학 제제를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 이렇게 제조된 약학 제제는 구강 내 붕해정 및 현탁제 등으로 제제화함으로써 연하장애 환자, 소아 및 노인들에게 용이하게 투여될 수 있어 복약순응도가 향상될 수 있을 것으로 기대된다.
Thus, the present inventors earnestly studied to prepare a pharmaceutical formulation in which the bitter or unpleasant taste of esomeprazole free base or its alkali salt is masked. As a result, by coating a separation layer containing a sweetener between the drug coating layer and the enteric coating layer containing esomeprazole effectively shields the bitter or unpleasant taste of the active ingredient, while contacting the esomeprazole free base or its alkali salts and sweeteners According to the present invention, the present invention has been found to be able to suppress the formation of a flexible substance according to the present invention, thereby preparing a pharmaceutical formulation having excellent stability. The pharmaceutical preparations thus prepared can be easily administered to patients with swallowing disorders, children, and the elderly by formulating with oral disintegrating tablets and suspending agents, so that the medication compliance can be improved.
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따라서, 본 발명의 목적은 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염을 포함하는 고미가 차폐된 약학 제제를 제공하는 것이다. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical preparation with masked bitterness comprising eomeprazole free base or an alkali salt thereof.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
Another object of the present invention is to provide a method for preparing the pharmaceutical formulation.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 In order to achieve the above object, the present invention
1) 불활성 코어;1) inert core;
2) 상기 불활성 코어 위에 코팅되며, 활성성분으로서 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염, 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함하는 약물 코팅층;2) a drug coating layer coated on the inert core, the drug coating layer comprising eomeprazole free base or an alkali salt thereof as an active ingredient and a water-soluble film forming polymer;
3) 상기 약물 코팅층 위에 코팅되며, 감미제 및 친수성 중합체를 포함하는 분리층; 및3) a separation layer coated on the drug coating layer and comprising a sweetener and a hydrophilic polymer; And
4) 상기 분리층 위에 코팅되며, 장용성 기제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 장용 코팅층을 포함하는, 고미 차폐된 약학 제제를 제공한다.4) Provides a highly shielded pharmaceutical formulation coated on the separation layer, the enteric coating layer comprising an enteric base and a pharmaceutically acceptable additive.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 The present invention to achieve the above another object
(a) 불활성 코어의 표면에, 활성성분으로서 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염, 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함하는 수용액으로 코팅하여 약물 코팅층을 형성하는 단계;(a) coating a surface of the inert core with an aqueous solution comprising esomeprazole free base or an alkali salt thereof as an active ingredient and a water-soluble film forming polymer to form a drug coating layer;
(b) 상기 약물 코팅층의 표면에, 감미제 및 친수성 중합체를 포함하는 코팅물질을 코팅하여 분리층을 형성하는 단계; 및(b) coating a coating material comprising a sweetener and a hydrophilic polymer on the surface of the drug coating layer to form a separation layer; And
(c) 상기 분리층의 표면에, 장용성 기제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 장용 코팅물질을 코팅하여 장용코팅층을 형성하는 단계를 포함하는, 상기 고미 차폐된 약학 제제의 제조방법을 제공한다.
(c) coating the enteric coating material comprising an enteric base and a pharmaceutically acceptable additive to form an enteric coating layer on the surface of the separation layer, thereby providing a method for preparing the high-shielding pharmaceutical preparation. .
본 발명에 따른 약학 제제는 에스오메프라졸의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐하면서도 감미제에 의해 생성되는 유연물질 발생도 억제할 수 있으므로, 구강내 붕해정 또는 현탁제 등으로 제제화하는 경우 연하장애 환자, 소아 및 노인들에 대한 복약순응도 향상을 기대할 수 있다.
The pharmaceutical preparations according to the present invention can effectively mask the unpleasant taste of esomeprazole while also suppressing the formation of flexible substances produced by sweeteners, so when formulated with oral disintegrating tablets or suspensions, patients with swallowing disorders, children and the elderly It can be expected to improve medication compliance.
도 1은 감미제 첨가 여부에 따른 약학 제제의 고미 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 2 및 3은 비교예 4 및 5, 및 실시예 4의 약학 제제의 가혹 조건(60℃) 보관 후 생성된 최대 유연물질 및 총 유연물질 함량을 각각 나타낸 것이다.
도 4 및 5는 비교예 4 및 5, 및 실시예 4의 약학 제제의 가속노출 조건(45℃ 및 75%) 보관 후 생성된 최대 유연물질 및 총 유연물질 함량을 각각 나타낸 것이다.Figure 1 shows the results of evaluation of the taste of pharmaceutical preparations according to the addition of sweeteners.
Figures 2 and 3 show the maximum analog and total analog produced after the harsh conditions (60 ℃) storage of the pharmaceutical formulations of Comparative Examples 4 and 5, and Example 4, respectively.
Figures 4 and 5 show the maximum amount and total amount of analogues produced after the accelerated exposure conditions (45 ℃ and 75%) storage of the pharmaceutical formulation of Comparative Examples 4 and 5, and Example 4, respectively.
본 발명은 1) 불활성 코어; 2) 상기 불활성 코어 위에 코팅되며, 활성성분으로서 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염, 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함하는 약물 코팅층; 3) 상기 약물 코팅층 위에 코팅되며, 감미제 및 친수성 중합체를 포함하는 분리층; 및 4) 상기 분리층 위에 코팅되며, 장용성 기제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 장용 코팅층을 포함하는, 고미 차폐된 약학 제제를 제공한다.The present invention is 1) an inert core; 2) a drug coating layer coated on the inert core, the drug coating layer comprising eomeprazole free base or an alkali salt thereof as an active ingredient and a water-soluble film forming polymer; 3) a separation layer coated on the drug coating layer and comprising a sweetener and a hydrophilic polymer; And 4) an enteric coating layer coated over the separation layer, the enteric coating layer comprising an enteric base and a pharmaceutically acceptable additive.
본 발명에 따르면, 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염을 구형의 불활성 코어에 피복하고, 피복된 입자를 감미제를 포함하는 고분자를 이용한 분리층으로 피복한 후, 장용코팅으로 한 번 더 피복함으로써 활성 성분의 불쾌한 맛을 효과적으로 차폐할 수 있을 뿐만 아니라 안정성 저하 문제도 해결할 수 있다. 따라서 상기 약학 제제를 구강내 붕해정 또는 현탁제 등의 형태로 제제화함으로써 환자의 복약 순응도를 향상시키는 데 기여할 수 있다.
According to the present invention, the active ingredient is coated with an eomeprazole free base or an alkali salt thereof on a spherical inert core, and the coated particles are coated with a separation layer using a polymer containing a sweetener, and then once again with an enteric coating. Not only can it effectively mask unpleasant taste, but it can also solve the problem of deterioration in stability. Therefore, by formulating the pharmaceutical formulations in the form of oral disintegrating tablets or suspending agents, it can contribute to improve patient compliance.
1) 불활성 코어1) inert core
고미 차폐된 입자의 경우, 입자의 크기가 너무 크면 구강 내에서 입자의 껄끄러움이 느껴져 복용의 거부감이 발생할 수 있기 때문에 입자의 크기를 최소화 할 필요가 있다. 따라서 본 발명에 따른 약학 제제는 평균 입자경이 500 ㎛ 이하, 바람직하게는 400 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 300 ㎛ 이하인 것이 좋다. In the case of high-shielding particles, it is necessary to minimize the size of the particles because if the size of the particles is too large, the particles may feel gritty in the oral cavity and cause a rejection of taking. Therefore, the pharmaceutical preparation according to the present invention preferably has an average particle diameter of 500 µm or less, preferably 400 µm or less, more preferably 300 µm or less.
이에 따라, 본 발명에서 불활성 코어는 상기 약학 제제의 바람직한 최종 입자 크기(약 500 ㎛ 이하)를 고려하여 50 내지 300 ㎛의 크기, 바람직하게는 80 내지 250 ㎛, 보다 바람직하게는 100 내지 180 ㎛를 갖는 것이 좋다. Accordingly, in the present invention, the inert core has a size of 50 to 300 μm, preferably 80 to 250 μm, more preferably 100 to 180 μm, taking into account the preferred final particle size (about 500 μm or less) of the pharmaceutical formulation. It is good to have.
상기 불활성 코어는 상기에서 언급한 바와 같은 적절한 크기와 견고성을 갖는 약학적으로 허용 가능한 물질이라면 어떠한 것이라도 사용가능하며, 본 발명에서는 백당, 만니톨, 소르비톨, 유당, 감자전분, 옥수수전분, 히드록시에틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 백납, 카르나우바 왁스, 미결정성 왁스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
The inert core may be used as long as it is a pharmaceutically acceptable material having the appropriate size and firmness as mentioned above, and in the present invention, white sugar, mannitol, sorbitol, lactose, potato starch, corn starch, hydroxyethyl It can be selected from the group consisting of cellulose, microcrystalline cellulose, white lead, carnauba wax, microcrystalline wax and mixtures thereof.
2) 약물 코팅층2) drug coating layer
본 발명에서 상기 약물 코팅층은 불활성 코어 위에 코팅되며, 활성성분으로서 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염, 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함한다. 본 발명에서는 수용성 필름 형성 중합체의 점도, 약물과 수용성 필름 형성 중합체의 비율 및 약물 코팅층의 총 피복량을 조절하여 약물의 빠른 약물 방출을 도모할 수 있다.In the present invention, the drug coating layer is coated on an inert core, and includes, as active ingredients, omeprazole free base or an alkali salt thereof, and a water-soluble film forming polymer. In the present invention, the viscosity of the water-soluble film-forming polymer, the ratio of the drug and the water-soluble film-forming polymer, and the total coating amount of the drug coating layer can be adjusted to achieve rapid drug release of the drug.
본 발명에서 수용성 필름 형성 중합체는 약물이 불활성 코어에 효과적으로 부착될 수 있게 도와주는 역할을 하며, 약물이 불활성 코어에 결합되기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. In the present invention, the water-soluble film forming polymer serves to help the drug effectively attach to the inert core, and may be used in an amount sufficient to bind the drug to the inert core.
상기 수용성 필름 형성 중합체로는 약물의 빠른 방출을 위해 낮은 점도를 갖는 수용성 친수성 중합체를 사용하는데, 예를 들어 50 cps 이하의 점도를 갖는 친수성 중합체, 바람직하게는 3 내지 15 cps의 점도를 갖는 수용성 친수성 중합체를 사용할 수 있다. The water-soluble film-forming polymer is a water-soluble hydrophilic polymer having a low viscosity for rapid release of the drug, for example, a hydrophilic polymer having a viscosity of 50 cps or less, preferably a water-soluble hydrophilic having a viscosity of 3 to 15 cps Polymers can be used.
본 발명에서 사용되는 수용성 필름 형성 중합체는 메틸셀룰로오스, 탄소수 1~3의 히드록시알킬셀룰로오스, 탄소수 1~3의 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 탄소수 1~3의 카복시알킬셀룰로오스, 탄소수 1~3의 카복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속 염, 탄소수 1~3의 카복시알킬셀룰로오스 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 폴리사카라이드, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴산 및 그의 염, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌옥시드 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(히프로멜로스)를 사용할 수 있다. The water-soluble film-forming polymer used in the present invention is methyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose having 1 to 3 carbon atoms, hydroxyalkyl alkyl cellulose having 1 to 3 carbon atoms, carboxyalkyl cellulose having 1 to 3 carbon atoms, and carboxyalkyl having 1 to 3 carbon atoms. Alkali metal salts of cellulose, carboxyalkyl cellulose esters of 1 to 3 carbon atoms, starch, pectin, chitin derivatives, polysaccharides, polyacrylic acid and salts thereof, polymethacrylic acid and salts thereof, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone , Polyalkylene oxide and mixtures thereof, and preferably hydroxypropylmethyl cellulose (hypromellose) can be used.
상기 수용성 필름 형성 중합체는 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염 1 중량부를 기준으로 0.05 내지 1 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량부, 보다 바람직하게는 0.12 내지 0.25 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
The water-soluble film forming polymer may be used in an amount of 0.05 to 1 parts by weight, preferably 0.1 to 0.5 parts by weight, more preferably 0.12 to 0.25 parts by weight, based on 1 part by weight of esomeprazole free base or an alkali salt thereof.
3) 분리층3) Separation layer
본 발명에서 분리층은 약물 코팅층 위에 코팅되며, 감미제 및 친수성 중합체를 포함한다. 상기 분리층은 고미 차폐층으로서 구강 내에서 삼키기 전까지 약물의 방출이 일어나지 않도록 약물을 분리하는 역할을 한다. In the present invention, the separation layer is coated on the drug coating layer, and includes a sweetening agent and a hydrophilic polymer. The separation layer serves to separate the drug so that the drug is not released until swallowed in the mouth as a bite shielding layer.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 활성성분으로서 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염을 감미제와 혼합하여 불활성 코어에 코팅할 경우 고미 차폐 효과는 있었으나, 에스오메프라졸이 감미제와 직접 접촉하면서 생성되는 유연물질로 인하여 안정성이 매우 저하됨을 알 수 있었다. 이에 따라, 본 발명에서는 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염을 포함하는 약물 코팅층과 상기 약물을 장에서 방출시킬 수 있도록 하는 장용 코팅층 사이에 감미제를 포함하는 분리층을 코팅하는 방식으로 약학 제제를 제조하였으며, 이러한 구성을 갖는 본 발명의 약학 제제는 불쾌하거나 쓴 맛을 차폐함과 동시에 유연물질의 생성을 억제시킬 수 있다. According to one embodiment of the present invention, when the active ingredient is mixed with eomeprazole free base or an alkali salt on the inert core and has a gummy shielding effect, as a flexible material produced by the direct contact of eomeprazole with the sweetener It was found that the stability is very low. Accordingly, in the present invention, a pharmaceutical formulation was prepared by coating a separation layer containing a sweetener between a drug coating layer containing esomeprazole free base or an alkali salt thereof and an enteric coating layer to release the drug in the intestine. In addition, the pharmaceutical formulation of the present invention having such a configuration can suppress the production of a flexible substance while at the same time masking an unpleasant or bitter taste.
본 발명에서 감미제는 사카린, 사카린나트륨, 아스파탐, 아세술팜칼륨, 수크랄로오스, 스테비아, 스테비오사이드, 소마틴 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 수크랄로오스, 스테비오사이드, 사카린, 아스파탐 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 성분을 사용할 수 있다.In the present invention, the sweetener may be selected from the group consisting of saccharin, sodium saccharin, aspartame, acesulfame potassium, sucralose, stevia, stevioside, somartin and mixtures thereof, preferably sucralose, stevioside , Saccharin, aspartame and mixtures thereof may be used.
상기 감미제는 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염 1 중량부에 대하여 0.05 내지 1 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 0.8 중량부의 양으로 사용될 수 있으며, 분리층 총 중량을 기준으로 20 내지 80중량%의 양으로 포함될 수 있다.The sweetening agent may be used in an amount of 0.05 to 1 parts by weight, preferably 0.1 to 0.8 parts by weight, based on 1 part by weight of esomeprazole free base or an alkali salt thereof, and an amount of 20 to 80% by weight based on the total weight of the separation layer. It may be included as.
본 발명에서 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌글리콜(예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등), 폴리비닐알코올, 전분 및 이의 유도체, 셀룰로오스 유도체(히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등) 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용할 수 있다. In the present invention, the hydrophilic polymer is polyvinylpyrrolidone, polyalkylene glycol (for example, polyethylene glycol, polypropylene glycol, etc.), polyvinyl alcohol, starch and derivatives thereof, cellulose derivatives (hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl Cellulose) and mixtures thereof, and preferably polyethylene glycol or hydroxypropylmethylcellulose.
본 발명에서 상기 분리층은 제제 총 중량을 기준으로 5 내지 30중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 한다.
In the present invention, the separation layer is characterized in that it is included in an amount of 5 to 30% by weight based on the total weight of the formulation.
4) 장용 코팅층4) Enteric coating layer
에스오메프라졸은 산성 조건에서 매우 빠르게 분해되기 때문에 구강 내에서 불쾌하거나 쓴 맛이 나는 것을 차폐하기 위해서는 약학 제제의 장용 코팅이 필수적이다. 이에 따라 본 발명의 약학 제제는 장용 코팅층을 포함하며, 상기 장용 코팅층은 상기 분리층 위에 코팅되고, 장용성 기제 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 한다. Since eomeprazole decomposes very quickly under acidic conditions, an enteric coating of pharmaceutical preparations is essential to shield against unpleasant or bitter tastes in the oral cavity. Accordingly, the pharmaceutical formulation of the present invention comprises an enteric coating layer, wherein the enteric coating layer is coated on the separation layer, characterized in that it comprises an enteric base and a pharmaceutically acceptable additive.
본 발명에서는 상기 장용 코팅층으로 인하여 에스오메프라졸을 함유하는 최종 약학 제제가 탄성을 가지게 되며, 추후 구강내 붕해정 등의 형태로 제제화되어도 타정압에 의해 약학 제제가 깨지지 않게 된다. 또한, 구강 내에서 삼키기 전에 약물의 방출이 일어날 경우 약물로 인해 자극적이고 쓴맛이 날 수 있는데, 장용코팅으로 인하여 위에서도 약물의 방출이 일어나지 않으며 장에서 비로소 약물의 방출이 일어나게 되어 고미의 차폐가 가능하게 된다.In the present invention, the final pharmaceutical formulation containing esomeprazole due to the enteric coating layer has elasticity, and even if it is formulated in the form of disintegrating tablet in the oral cavity, the pharmaceutical formulation is not broken by compression. In addition, if the drug is released before swallowing in the oral cavity, the drug may be irritating and bitter taste, because the enteric coating does not release the drug in the stomach and the release of the drug only in the intestine to enable the shielding of bitter taste do.
본 발명에서 장용성 기제는 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐알콜 프탈레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.The enteric base in the present invention is a methacrylic acid copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl alcohol phthalate And mixtures thereof It is characterized in that it is selected from the group consisting of.
본 발명의 일 실시양태에 따르면, 메타크릴산 공중합체를 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 탈크, 구연산 트리에틸, 폴리소르베이트 및 시트르산과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 정제수와 혼합하여 제조한 수중 현탁액으로 분리층이 코팅된 불활성 코어를 코팅함으로써 장용 코팅층을 형성할 수 있다.
According to one embodiment of the present invention, a methacrylic acid copolymer is prepared by mixing with polyethylene glycol, glyceryl monostearate, talc, triethyl citrate, polysorbate and citric acid and purified water The enteric coating layer can be formed by coating an inert core coated with a separation layer with an aqueous suspension.
본 발명의 약학제제는 펠렛, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 구강내 붕해정 또는 현탁제 등과 같은 다양한 형태의 경구제제로 제제화될 수 있으며, 구강내 붕해정 또는 현탁제가 바람직하다.The pharmaceutical preparations of the present invention may be formulated into various forms of oral preparations such as pellets, capsules, tablets, powders, granules, oral disintegrating tablets or suspensions, and oral disintegrating tablets or suspensions are preferred.
구강내 붕해정이란 정제를 복용함에 있어 물을 섭취하지 않고 실질적으로 타액에 의해서만 2분 이내(바람직하게는 1분 이내)에 붕해되는 정제를 의미한다. 본 발명의 일 실시양태에 따르면, 상기에서 제조된 약학 제제를 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어 희석제 등)와 혼합한 후 타정함으로써 구강내 붕해정의 형태로 제제화시킬 수 있다.Intraoral disintegrating tablets refers to tablets that disintegrate within 2 minutes (preferably within 1 minute) by saliva without ingesting water. According to one embodiment of the invention, the pharmaceutical preparations prepared above may be formulated in the form of intraoral disintegrating tablets by mixing with a pharmaceutically acceptable additive (for example a diluent) and then tableting.
상기 희석제는 자일리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 소르비톨, 에리스리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 락토스 및 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 구체적인 예로는 만니톨을 사용할 수 있다. 상기 희석제는 약학 제제 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 5 중량부, 바람직하게는 1 내지 2 중량부의 양으로 사용될 수 있다.The diluent may be selected from the group consisting of xylitol, trehalose, sorbitol, maltose, sorbitol, erythritol, glucose, maltitol, mannitol, sucrose, lactose and hydrates thereof, and mannitol may be used as a specific example. The diluent may be used in an amount of 0.5 to 5 parts by weight, preferably 1 to 2 parts by weight, based on 1 part by weight of the pharmaceutical formulation.
본 발명의 구강내 붕해정은 상기 성분들 이외에도, 약학적으로 허용 가능한 첨가제로서 통상적으로 사용되는 붕해제, 산미료, 향료, 활택제 및 이의 조합 등을 포함할 수 있으며, 감미제를 더 포함할 수도 있다.In addition to the above components, the oral disintegrating tablet of the present invention may include disintegrants, acidulants, flavors, lubricants, combinations thereof, and the like, which are commonly used as pharmaceutically acceptable additives, and may further include sweetening agents. .
상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨염 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 크로스포비돈을 사용할 수 있다. The disintegrant may be selected from the group consisting of crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, low substituted hydroxypropyl cellulose, starch, alginic acid or its sodium salt and mixtures thereof, preferably crospovidone, Sodium starch glycolate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose or a mixture thereof can be used, and more preferably crospovidone can be used.
상기 산미료는 무수시트르산, 타르타르산, 말산 등을 사용할 수 있으며, 상기 향료로는 페퍼민트향, 딸기향, 박하향 분말, 멘톨, 레몬향 분말, 오렌지향 분말 등을 사용할 수 있다. The acidulant may be citric anhydride, tartaric acid, malic acid and the like, and the fragrance may be peppermint flavor, strawberry flavor, peppermint flavor powder, menthol, lemon flavor powder, orange flavor powder and the like.
상기 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 백당, 지방산스테아레이트, 자당지방산에스테르, 활석, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세릴베헤네이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
The glidant comprises magnesium stearate, calcium stearate, white sugar, fatty acid stearate, sucrose fatty acid ester, talc, hydrogenated vegetable oil, high melting point wax, glyceryl fatty acid esters, glyceryl behenate and mixtures thereof Can be selected from the group.
본 발명에 따른 약학 제제는 (a) 불활성 코어의 표면에 활성성분으로서 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염, 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함하는 수용액으로 코팅하여 약물 코팅층을 형성하는 단계; (b) 상기 약물 코팅층의 표면에 감미제 및 친수성 중합체를 포함하는 코팅물질을 코팅하여 분리층을 형성하는 단계; 및 (c) 상기 분리층의 표면에 장용성 기제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 장용 코팅물질을 코팅하여 장용 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다.The pharmaceutical preparation according to the present invention comprises the steps of: (a) coating a surface of an inert core with an aqueous solution comprising esomeprazole free base or an alkali salt thereof as an active ingredient and a water-soluble film forming polymer to form a drug coating layer; (b) forming a separation layer by coating a coating material including a sweetener and a hydrophilic polymer on the surface of the drug coating layer; And (c) coating an enteric coating material comprising an enteric base and a pharmaceutically acceptable additive on the surface of the separation layer to form an enteric coating layer.
또한, 상기 약학 제제를 제형화하기 위해, 추가의 공정, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 더 혼합한 후 타정하여 구강내 붕해정을 제조하거나, 또는 약학적으로 허용가능한 현탁제용 부형제와 혼합하여 현탁제를 제조하는 단계를 더 포함함으로써 상기 약학 제제를 제제화할 수 있다.Further, in order to formulate the pharmaceutical preparation, further processes, for example, further mixing with a pharmaceutically acceptable additive and then tableting to prepare orally disintegrating tablets, or mixing with excipients for pharmaceutically acceptable suspensions Thereby preparing a suspension so that the pharmaceutical formulation can be formulated.
본 발명의 제조방법에서 코팅은 당 분야에서 약제의 코팅을 위해 사용되는 통상적인 방법, 예를 들어 팬코팅법, 유동층 코팅법 또는 압축 코팅법을 제한없이 사용하여 이루어질 수 있으나, 유동층 코팅장치에 코팅할 제제를 넣고 아래로 불어넣은 공기로 유동시켜 가며 코팅액을 분무하여 코팅하는 유동층 코팅법이 바람직하다.
Coating in the manufacturing method of the present invention can be made using any conventional method used for coating the drug in the art, for example, without limitation, fan coating method, fluidized bed coating method or compression coating method, coating the fluidized bed coating apparatus A fluidized bed coating method is preferred in which a formulation is sprayed and then sprayed with air blown down to spray the coating solution.
[실시예]EXAMPLE
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are only for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited thereto.
<약물 코팅층><Drug coating layer>
비교예 1: 에스오메프라졸 유리염기가 코팅된 조성물의 제조Comparative Example 1 Preparation of Composition Coated with Eomeprazole Free Base
에스오메프라졸 유리염기 320 g, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 48 g, 수크랄로오스 160 g, 탈크 64 g, 폴리소르베이트 4 g 및 산화마그네슘 80 g을 정제수 480 g과 아세톤 1920 g 혼합액에 용해시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립기(GR - XP70)에서 구형 미결정셀룰로오스(평균직경 150 ㎛) 200 g을 유동시키면서, 상기에서 제조한 코팅액을 분무하여 에스오메프라졸 유리염기가 코팅된 코어를 제조하였다.
The coating solution was dissolved by dissolving 320 g of eomeprazole free base, 48 g of hydroxypropylmethylcellulose, 160 g of sucralose, 64 g of talc, 4 g of polysorbate, and 80 g of magnesium oxide in a mixture of 480 g of purified water and 1920 g of acetone. Prepared. While flowing 200 g of spherical microcrystalline cellulose (average diameter 150 μm) in a fluid bed granulator (GR-XP70), the coating solution prepared above was sprayed to prepare a core coated with esomeprazole free base.
실시예 1: 에스오메프라졸 유리염기가 코팅된 조성물의 제조Example 1 Preparation of a Composition Coated with Esomeprazole Free Base
수크랄로오스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 상기 비교예 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 에스오메프라졸 유리염기가 코팅된 코어를 제조하였다.
A core coated with esomeprazole freebase was prepared in the same manner as described in Comparative Example 1 except that sucralose was not added.
실시예 2: 에스오메프라졸 유리염기가 코팅된 조성물의 제조Example 2 Preparation of a Composition Coated with Eomeprazole Free Base
구형 미결정셀룰로오스 대신 구형 백당을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방식으로 에스오메프라졸 유리염기가 코팅된 코어를 제조하였다.
A core coated with esomeprazole freebase was prepared in the same manner as described in Example 1, except that spherical white sugar was used instead of spherical microcrystalline cellulose.
비교예 1, 실시예 1 및 2에서 에소메프라졸 40mg(구강 내 붕해정 1정 또는 현탁제제 1포 분량)에 해당하는 성분들의 함량을 하기 표 1에 나타내었다. In Comparative Example 1, Examples 1 and 2, the content of the components corresponding to 40 mg of esomeprazole (oral disintegrating tablets or a suspension of suspension formulation) is shown in Table 1 below.
<분리층의 형성><Formation of Separation Layer>
비교예 2: 고미차폐 코팅된 조성물의 제조Comparative Example 2: Preparation of High Shielding Coated Composition
히드록시프로필메틸셀룰로오스 160 g 및 탈크 16 g을 정제수 400 g과 에탄올 1600 g의 혼합액에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립기(GR - XP70)에서 상기 비교예 1에서 제조한 코어 입자를 유동시키면서, 상기에서 제조한 코팅액을 분무하여 고미차폐(분리층) 코팅을 수행하였다.
160 g of hydroxypropylmethylcellulose and 16 g of talc were dissolved or dispersed in a mixed solution of 400 g of purified water and 1600 g of ethanol to prepare a coating solution. While flowing the core particles prepared in Comparative Example 1 in a fluidized bed granulator (GR-XP70), the coating liquid prepared above was sprayed to perform high-shielding (separation layer) coating.
실시예 3: 고미차폐 코팅된 조성물의 제조Example 3: Preparation of High Barrier Coated Compositions
히드록시프로필메틸셀룰로오스 160 g, 탈크 16 g 및 수크랄로오스 160g을 정제수 400 g과 에탄올 1600 g의 혼합액에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립기(GR - XP70)에서 상기 실시예 1에서 제조한 코어 입자를 유동시키면서, 상기에서 제조한 코팅액을 분무하여 고미차폐(분리층) 코팅을 수행하였다.
160 g of hydroxypropylmethylcellulose, 16 g of talc and 160 g of sucralose were dissolved or dispersed in a mixed solution of 400 g of purified water and 1600 g of ethanol to prepare a coating solution. While flowing the core particles prepared in Example 1 in a fluidized bed granulator (GR-XP70), the coating liquid prepared above was sprayed to perform high-shielding (separation layer) coating.
비교예 3: 고미차폐 코팅되지 않은 조성물의 제조Comparative Example 3: Preparation of Unshielded Uncoated Composition
실시예 1에서 제조한 코어 입자를 사용한 것을 제외하고는, 상기 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방식으로 코팅을 수행하였다.
The coating was carried out in the same manner as described in Comparative Example 2, except that the core particles prepared in Example 1 were used.
비교예 2 및 3, 및 실시예 3에서 에소메프라졸 40mg(구강 내 붕해정 1정 또는 현탁제제 1포 분량)에 해당하는 성분들의 함량을 하기 표 2에 나타내었다. In Comparative Examples 2 and 3, and Example 3, the content of components corresponding to 40 mg of esomeprazole (oral disintegrating tablets or suspensions in suspension) is shown in Table 2 below.
(에스오메프라졸)core
(Someprazole)
109.5 mg (40 mg)Comparative Example 1
109.5 mg (40 mg)
89.50 mg (40 mg)Example 1
89.50 mg (40 mg)
89.50 mg (40 mg)Example 1
89.50 mg (40 mg)
<장용코팅층의 형성><Formation of enteric coating layer>
비교예 4: 고미 차폐된 조성물의 장용 코팅Comparative Example 4: Enteric Coating of Gummy Shielded Compositions
메타크릴산 공중합체 1066.4 g, 폴리에틸렌글리콜 7.2 g, 구연산 트리에틸 50g, 글리세릴 모노스테아레이트 20g, 폴리소르베이트 6.4g 및 시트르산 0.32g을 정제수 783.2 g에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립기에서 상기 비교예 2에서 제조한 입자를 유동시키면서, 상기에서 제조한 코팅액을 분무하여 장용 코팅하였다.
1066.4 g of methacrylic acid copolymer, 7.2 g of polyethylene glycol, 50 g of triethyl citric acid, 20 g of glyceryl monostearate, 6.4 g of polysorbate and 0.32 g of citric acid were dissolved or dispersed in 783.2 g of purified water to prepare a coating solution. Entering coating by spraying the coating solution prepared above while flowing the particles prepared in Comparative Example 2 in a fluid bed granulator.
실시예 4: 고미 차폐된 조성물의 장용 코팅Example 4: Enteric Coating of Gummy Masked Compositions
메타크릴산 공중합체 1066.4 g, 폴리에틸렌글리콜 7.2 g, 구연산 트리에틸 50g, 글리세릴 모노스테아레이트 20g, 폴리소르베이트 6.4g 및 시트르산 0.32g을 정제수 783.2 g에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 제조하였다. 유동층 과립기에서 상기 실시예 3에서 제조한 입자를 유동시키면서, 상기에서 제조한 코팅액을 분무하여 장용 코팅하였다.
1066.4 g of methacrylic acid copolymer, 7.2 g of polyethylene glycol, 50 g of triethyl citric acid, 20 g of glyceryl monostearate, 6.4 g of polysorbate and 0.32 g of citric acid were dissolved or dispersed in 783.2 g of purified water to prepare a coating solution. While the particles prepared in Example 3 were flowed in a fluidized bed granulator, the coating solution prepared above was sprayed and enterically coated.
비교예 5: 고미 차폐되지 않은 조성물의 장용 코팅Comparative Example 5: Enteric Coating of Gummy Unshielded Compositions
비교예 3에서 제조한 입자를 유동시킨 것을 제외하고는 상기 비교예 4와 동일한 방식으로 장용코팅하였다.
The enteric coating was carried out in the same manner as in Comparative Example 4 except that the particles prepared in Comparative Example 3 were flowed.
비교예 4 및 5, 및 실시예 4에서 에소메프라졸 40mg(구강 내 붕해정 1정 또는 현탁제제 1포 분량)에 해당하는 성분들의 함량을 하기 표 3에 나타내었다. In Comparative Examples 4 and 5, and Example 4, the content of components corresponding to 40 mg of esomeprazole (one tablet of oral disintegrating tablet or suspension of suspension formulation) is shown in Table 3 below.
(에스오메프라졸)core
(Someprazole)
131.50 mg (40 mg)Comparative Example 2
131.50 mg (40 mg)
131.50 mg (40 mg)Example 3
131.50 mg (40 mg)
111.50 mg (40 mg)Comparative Example 3
111.50 mg (40 mg)
(건조물로서 40 mg)133.3 mg
(40 mg as dry)
(건조물로서 40 mg)133.3 mg
(40 mg as dry)
(건조물로서 40 mg)133.3 mg
(40 mg as dry)
<붕해정의 제조><Preparation of Disintegrating Tablets>
실시예Example 5: 5: 고미Gummy 차폐된 조성물의 Of the masked composition 구강내Intraoral 붕해정Disintegrating tablet 제조 Produce
하기 표 4에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 고미 차폐된 조성물의 구강내 붕해정을 제조하였다. 구체적으로, 실시예 4의 조성물, 만니톨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈, 시트르산 및 아스파탐을 고속 혼합기(Sejung, SM-50)를 이용하여 혼합한 후, 추가로 마그네슘 스테아레이트, 사카린 및 페퍼민트향을 첨가하여 다시 혼합하였다. 이렇게 만들어진 과립을 타정기(Sejung, GRC-18)를 이용하여 타정하여 구강내 붕해정을 제조하였다.
Intraoral disintegrating tablets of the Komi masked composition were prepared using the ingredients and contents shown in Table 4 below. Specifically, the composition of Example 4, mannitol, low-substituted hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, crospovidone, citric acid and aspartame were mixed using a high speed mixer (Sejung, SM-50), followed by further magnesium stearate, Saccharin and peppermint flavors were added and mixed again. The granules thus prepared were compressed using a tableting machine (Sejung, GRC-18) to prepare oral disintegrating tablets.
비교예 6: 고미 차폐되지 않은 조성물의 구강내 붕해정 제조Comparative Example 6 Preparation of Intraoral Disintegrating Tablet of Gummy-unshielded Composition
실시예 4의 조성물 대신 비교예 5에서 제조한 조성물을 이용한 것을 제외하고는, 하기 표 4에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 고미 차폐되지 않은 조성물의 구강내 붕해정을 제조하였다.Except for using the composition prepared in Comparative Example 5 instead of the composition of Example 4, using the ingredients and contents shown in Table 4 below to prepare the oral disintegrating tablets of the Gomi-unshielded composition.
(에스오메프라졸)Composition
(Someprazole)
182.0 mg (40 mg)Composition of Example 4
182.0 mg (40 mg)
162.0 mg (40 mg)Composition of Comparative Example 5
162.0 mg (40 mg)
<현탁 제제의 제조>Preparation of Suspension Formulation
실시예 6: 고미 차폐된 조성물의 현탁제의 제조Example 6: Preparation of Suspending Agents of Gummy Masked Compositions
크로스포비돈 75.0g, 시트르산 4.92g, 히드록시프로필셀룰로오스 30.0g 및 황색 산화철 1.8g을 에탄올 300g에 녹여 결합액을 제조하였다. 만니톨 2814.0g 및 잔탄검 75.0g을 고속 혼합기(Sejung, SM-50)에 넣고 혼합하면서 상기에서 제조한 결합액을 첨가하였다. 그리고 혼합 과정을 더 진행하여 과립을 제조하였다.A binding solution was prepared by dissolving 75.0 g of crospovidone, 4.92 g of citric acid, 30.0 g of hydroxypropyl cellulose, and 1.8 g of yellow iron oxide in 300 g of ethanol. 2814.0 g of mannitol and 75.0 g of xanthan gum were placed in a high speed mixer (Sejung, SM-50), and the binder solution prepared above was added while mixing. And further proceeding the mixing process to prepare a granule.
상기에서 제조된 과립을 에탄올을 이용하여 건조시킨 후, 여기에 실시예 4에서 제조한 장용코팅된 조성물을 첨가하고 혼합하여 현탁 제제를 제조하였다.The granules prepared above were dried using ethanol, and then the enteric-coated composition prepared in Example 4 was added thereto and mixed to prepare a suspension formulation.
실험예 1: 고미 차폐 평가Experimental Example 1: Evaluation of Gomi Shield
감미제를 포함하는 분리층 코팅을 수행한 실시예 5의 구강내 붕해정, 및 감미제를 포함하지 않는 비교예 6의 구강내 붕해정의 고미의 정도를 50명을 대상으로 설문조사를 실시하여 그 결과를 하기 표 6 및 도 1에 나타내었다.The degree of bitterness of the oral disintegrating tablet of Example 5, which performed the separation layer coating containing the sweetening agent, and the oral disintegrating tablet of Comparative Example 6, which did not include the sweetening agent, was surveyed for 50 people. It is shown in Table 6 and FIG.
상기 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 감미제를 포함하는 분리층 코팅을 수행한 본 발명의 붕해정을 복용한 사람들은 쓰지 않거나, 약간 쓰다 의견이 대부분인 반면, 감미제를 포함하지 않는 비교예 6의 붕해정을 복용한 사람들은 매우 쓰다는 의견이 대부분이었다. 따라서 본 발명의 붕해정은 고미 차폐에 우수한 효과를 나타낸다.
As can be seen from the above results, those who took the disintegrating tablet of the present invention that performed the separation layer coating containing the sweetener did not use or slightly used the opinion, while the disintegrating tablet of Comparative Example 6 containing no sweetener was used. Most people who took the drug were very bitter. Therefore, the disintegrating tablet of the present invention exhibits an excellent effect on bitumen shielding.
실험예 2: 가혹 조건 안정성 비교Experimental Example 2: Comparison of Severe Condition Stability
감미제를 포함하는 분리층 코팅을 포함하는 실시예 4의 약학 제제, 약물층에 감미제를 함께 혼합하여 코팅한 비교예 4의 약학 제제, 및 감미제를 포함하지 않는 비교예 5의 약학 제제를 각각 HDPE 병에 넣어 가혹 조건(60℃)에서 2주 동안 보관시킨 후 생성되는 최대 유연물질(single max) 및 총 유연물질(total)의 양을 HPLC로 분석하였다. 주성분 피크면적 대비 유연물질 피크면적을 백분율(%)로 나타낸 결과를 하기 표 7, 도 2 및 도 3에 나타내었다. Each of the pharmaceutical formulation of Example 4 including a separation layer coating including a sweetener, the pharmaceutical formulation of Comparative Example 4 by mixing and coating a sweetener together on a drug layer, and the pharmaceutical formulation of Comparative Example 5 without a sweetener, respectively, were HDPE bottles. After storage for 2 weeks in harsh conditions (60 ℃) and the amount of the maximum amount (single max) and total total (total) produced was analyzed by HPLC. The peak area of the flexible material relative to the peak area of the principal component in percentage (%) is shown in Table 7, 2 and 3 below.
유연물질의 측정을 위해, 상기 각각의 약학 제제로부터 에스오메프라졸로서 약 10mg 해당하는 양을 정밀하게 달아 100mL 용량의 갈색플라스크에 넣고 메탄올 10mL 및 0.25M NaOH 20mL을 가하여 교반하였다. 그 후 40mL의 인산염완충액(pH 11.0)을 이용하여 초음파 처리하였다. 이어, 인산염완충액(pH 11.0)을 첨가하여 100mL을 정확히 맞춘 후, 이를 0.45μm 필터로 여과한 액을 검액으로 하여 하기 HPLC 조건에 따라 유연물질의 양을 측정하였다. 이때, 피크면적 0.05% 미만인 것은 포함시키지 않았다. For the measurement of the analogue, about 10 mg of the corresponding amount of eosmeprazole was accurately weighed from each of the pharmaceutical formulations, and placed in a 100 mL brown flask, and 10 mL of methanol and 20 mL of 0.25M NaOH were added and stirred. Thereafter, 40 mL of phosphate buffer solution (pH 11.0) was used for sonication. Subsequently, 100 mL of the phosphate buffer solution (pH 11.0) was added to accurately adjust the amount, and the amount of the flexible substance was measured according to the following HPLC conditions using the solution filtered through a 0.45 μm filter. At this time, the peak area of less than 0.05% was not included.
[HPLC 조건][HPLC condition]
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 302 nm)Detector: UV absorbance photometer (wavelength: 302 nm)
컬럼: Inertsil ODS-2, 5 μm, 150 x 4.6 mmColumn: Inertsil ODS-2, 5 μm, 150 x 4.6 mm
이동상 A: 아세토니트릴/인산염완충액(pH 7.6)/물 = 10/10/80 혼합액(v/v/v)Mobile Phase A: Acetonitrile / Phosphate Buffer (pH 7.6) / Water = 10/10/80 Mixture (v / v / v)
이동상 B: 아세토니트릴/인산염완충액(pH7.3)/물 = 80/1/19 혼합액(v/v/v)Mobile Phase B: Acetonitrile / Phosphate Buffer (pH7.3) / Water = 80/1/19 Mixture (v / v / v)
주입량: 20 μLInjection volume: 20 μL
유속: 1.0mL/분Flow rate: 1.0mL / min
유연물질maximum
Leading substance
유연물질gun
Leading substance
유연물질maximum
Leading substance
유연물질gun
Leading substance
유연물질maximum
Leading substance
유연물질gun
Leading substance
표 7에서 나타난 바와 같이, 감미제를 분리층에 넣은 실시예 4는 감미제를 약물코팅층에 넣은 비교예 4에 비해서는 월등히 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
As shown in Table 7, Example 4 in which the sweetener was added to the separation layer showed excellent stability compared to Comparative Example 4 in which the sweetener was added to the drug coating layer.
실험예 3: 가속 노출 조건 안정성 비교Experimental Example 3: Stability Comparison of Accelerated Exposure Conditions
실시예 4, 비교예 4 및 5의 약학 제제를 HDPE 병에 넣어 가속노출 조건(45℃, 75%)에서 2주 동안 보관시킨 후 생성되는 최대 유연물질 및 총 유연물질의 양을 상기 실험예 2에 기재된 것과 동일한 방식으로 측정하였다. 그 결과를 표 8, 도 3 및 도 4에 나타내었다. Example 4, Comparative Examples 4 and 5 in the HDPE bottle and stored in accelerated exposure conditions (45 ℃, 75%) for two weeks after the maximum amount of the resulting soft substance and total soft substance produced in Experimental Example 2 Measurements were made in the same manner as described in. The results are shown in Table 8, FIG. 3 and FIG.
유연물질maximum
Leading substance
유연물질gun
Leading substance
유연물질maximum
Leading substance
유연물질gun
Leading substance
유연물질maximum
Leading substance
유연물질gun
Leading substance
상기 표 7 및 8, 및 도 2 내지 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 감미제와 에스오메프라졸을 혼합하여 코팅한 비교예 4의 약학 제제는 안정성이 매우 좋지 않았다. 반면, 감미제를 포함하는 분리층을 약물 코팅층과 장용 코팅층 사이에 코팅한 실시예 4의 약학 제제는 감미제를 전혀 포함하지 않은 비교예 5와 비교하여서도 안정성의 저하가 거의 없었다. 따라서, 감미제를 불활성 코어에 코팅할 때는 약물층이 아닌 분리층에 포함시켜 코팅하는 것이 안정성이 우수한 약학 제제를 제조함에 있어 유용함을 알 수 있었다. As can be seen from the results of Tables 7 and 8 and FIGS. 2 to 5, the pharmaceutical formulation of Comparative Example 4 coated with a sweetener and esomeprazole was not very stable. On the other hand, the pharmaceutical formulation of Example 4, in which the separation layer containing the sweetener was coated between the drug coating layer and the enteric coating layer, showed little decrease in stability even when compared to Comparative Example 5 containing no sweetener. Therefore, when the sweetener is coated on the inert core, it was found that it is useful to prepare a pharmaceutical formulation having excellent stability by including the coating in a separation layer instead of the drug layer.
Claims (17)
2) 상기 불활성 코어 위에 코팅되며, 활성성분으로서 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염, 및 수용성 필름 형성 중합체를 포함하는 약물 코팅층;
3) 상기 약물 코팅층 위에 코팅되며, 감미제 및 친수성 중합체를 포함하는 분리층; 및
4) 상기 분리층 위에 코팅되며, 장용성 기제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 장용 코팅층을 포함하고,
상기 수용성 필름 형성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고,
상기 감미제는 수크랄로오스이고,
상기 친수성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것인, 고미 차폐된 약학 제제.1) inert core;
2) a drug coating layer coated on the inert core, the drug coating layer comprising eomeprazole free base or an alkali salt thereof as an active ingredient and a water-soluble film forming polymer;
3) a separation layer coated on the drug coating layer and comprising a sweetener and a hydrophilic polymer; And
4) an enteric coating layer coated on the separation layer, the enteric coating layer comprising an enteric base and a pharmaceutically acceptable additive,
The water-soluble film-forming polymer is hydroxypropylmethylcellulose,
The sweetener is sucralose,
Wherein said hydrophilic polymer is hydroxypropylmethylcellulose.
상기 불활성 코어가 백당, 만니톨, 소르비톨, 유당, 감자전분, 옥수수전분, 히드록시에틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 백납, 카르나우바 왁스, 미결정성 왁스 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 제제.The method according to claim 1,
The inert core is selected from the group consisting of white sugar, mannitol, sorbitol, lactose, potato starch, corn starch, hydroxyethyl cellulose, microcrystalline cellulose, white lead, carnauba wax, microcrystalline wax and mixtures thereof, Pharmaceutical preparations.
상기 불활성 코어가 50 내지 300 ㎛의 입경을 갖는 것을 특징으로 하는, 약학 제제.The method according to claim 1,
Pharmaceutical formulation, characterized in that the inert core has a particle diameter of 50 to 300 ㎛.
상기 수용성 필름 형성 중합체가 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염 1 중량부를 기준으로 0.05 내지 1 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학 제제.The method according to claim 1,
Pharmaceutical formulation, characterized in that the water-soluble film-forming polymer is included in an amount of 0.05 to 1 parts by weight based on 1 part by weight of eomeprazole free base or an alkali salt thereof.
상기 감미제가 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염 1 중량부를 기준으로 0.05 내지 1 중량부의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학 제제.The method according to claim 1,
Pharmaceutical agent, characterized in that the sweetening agent is included in an amount of 0.05 to 1 parts by weight based on 1 part by weight of eomeprazole free base or an alkali salt thereof.
상기 감미제가 분리층 총 중량을 기준으로 20 내지 80중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학 제제.The method according to claim 1,
Pharmaceutical preparation, characterized in that the sweetener is included in an amount of 20 to 80% by weight based on the total weight of the separation layer.
상기 분리층이 제제 총 중량을 기준으로 5 내지 30중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학 제제.The method according to claim 1,
Pharmaceutical formulation, characterized in that the separation layer is included in an amount of 5 to 30% by weight based on the total weight of the formulation.
상기 장용성 기제가 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐알콜 프탈레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 제제. The method according to claim 1,
Pharmaceutical formulation, characterized in that the enteric base is selected from the group consisting of methacrylic acid copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl alcohol phthalate and mixtures thereof.
상기 약학 제제가 구강내 붕해정 또는 현탁제인 것을 특징으로 하는, 약학 제제. The method according to claim 1,
Pharmaceutical formulation, characterized in that the oral disintegrating tablet or suspension.
상기 약학 제제가 500 ㎛ 이하의 크기인 것을 특징으로 하는, 약학 제제. The method according to claim 1,
Pharmaceutical formulation, characterized in that the pharmaceutical formulation has a size of 500 ㎛ or less.
(b) 상기 약물 코팅층의 표면에 감미제 및 친수성 중합체를 포함하는 코팅물질을 코팅하여 분리층을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 분리층의 표면에 장용성 기제 및 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 장용 코팅물질을 코팅하여 장용 코팅층을 형성하는 단계를 포함하고,
상기 수용성 필름 형성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고,
상기 감미제는 수크랄로오스이고,
상기 친수성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 것인, 제1항의 약학 제제의 제조방법.(a) coating a surface of an inert core with an aqueous solution comprising esomeprazole free base or an alkali salt thereof as an active ingredient and a water-soluble film forming polymer to form a drug coating layer;
(b) forming a separation layer by coating a coating material including a sweetener and a hydrophilic polymer on the surface of the drug coating layer; And
(c) coating an enteric coating material comprising an enteric base and a pharmaceutically acceptable additive on the surface of the separation layer to form an enteric coating layer,
The water-soluble film-forming polymer is hydroxypropylmethylcellulose,
The sweetener is sucralose,
The method of claim 1, wherein the hydrophilic polymer is hydroxypropylmethylcellulose.
상기 제조방법이, 약학적으로 허용 가능한 첨가제와 혼합한 후 타정하여 구강 내 붕해정으로 제제화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.The method according to claim 15,
The method of manufacturing, characterized in that it further comprises the step of formulating into a disintegrating tablet in the mouth after mixing with a pharmaceutically acceptable additive.
상기 제조방법이 약학적으로 허용 가능한 현탁제용 부형제와 혼합하여 현탁제로 제제화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.The method according to claim 15,
The preparation method is characterized in that it further comprises the step of formulating into a suspension by mixing with a pharmaceutically acceptable excipient for suspension.
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US10946003B2 (en) | 2016-07-25 | 2021-03-16 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Formulation having improved pH-dependent drug-release characteristics, containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof |
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