JP6141958B2 - 増殖性疾患の治療のための併用療法（ベムラフェニブ及びｍｄｍ２阻害剤） - Google Patents

増殖性疾患の治療のための併用療法（ベムラフェニブ及びｍｄｍ２阻害剤） Download PDF

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Description

本発明は、（ｉ）ｂ−Ｒａｆ阻害剤ベムラフェニブと（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤とを同時に又は逐次的に患者に投与することを含む、増殖性疾患、特に固形腫瘍、例えば結腸直腸癌、黒色腫、肉腫及び甲状腺癌に罹患した患者を治療するための併用療法に関する。
ベムラフェニブ（化合物Ｉともいう。）は、Ｖ６００Ｅ変異を有する変異型ｂ−Ｒａｆを特異的に標的とするｂ−ｒａｆキナーゼ阻害剤である。ベムラフェニブは、ＺｅｌｂｏｒａｆＴＭ（ジェネンテック社、サウスサンフランシスコ、ＣＡ）として、商業的に入手可能である。この化合物は、米国特許第７５０４５０９号及び第７８６３２８８号に記載されている。ベムラフェニブは、現在、Ｖ６００Ｅ変異が陽性の転移性黒色腫の治療に承認されており、他のいくつかの腫瘍、例えば結腸直腸及び甲状腺癌の阻害に関する調査が行われている。
ｐ５３は、ＭＤＭ２によって細胞レベルで厳重に調節された強力な細胞周期阻害剤である。ＭＤＭ２及びｐ５３は、フィードバック制御ループを形成する。ＭＤＭ２は、ｐ５３に結合し、ｐ５３調節遺伝子を転写活性化する能力を阻害することができる。加えて、ＭＤＭ２は、ｐ５３のユビキチン依存的分解を媒介する。ｐ５３は、ＭＤＭ２遺伝子の発現を活性化することができ、これにより、ＭＤＭ２タンパク質の細胞レベルを上昇させる。このフィードバック制御ループは、通常の増殖細胞において、ＭＤＭ２及びｐ５３の両方が低いレベルを維持することを保証する。
ｐ５３に対するＭＤＭ２の比率は、多くの癌において無調節である。従って、負の調節因子ＭＤＭ２に拮抗することによるｐ５３の活性化は、癌の治療において有用な方策であり、いくつかのＭＤＭ２拮抗剤が開発中である。例えば、(４Ｓ,５Ｒ)-１-[[４-[[４,５-ビス(４-クロロフェニル)-２-[４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-エトキシ-フェニル]-４,５-ジメチル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル]]-カルボニル]-４-[３-(メチルスルホニル)プロピル]-ピペラジン（以下、化合物IIという。）及び４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸（以下、化合物IIIという。）は、固形腫瘍の治療のための臨床試験の第Ｉ相試験に入っている。化合物IIは、米国特許第７８５１６２６号に開示されている。化合物IIIは、米国特許出願公開第２０１０／０１５２１９０号に開示されている。これらの文献は、必要とみなされる範囲で、参照により本明細書に援用される。
出願人らは、思いがけないことに、ベムラフェニブとＭＤＭ２阻害剤の併用療法は、ベムラフェニブ耐性を克服すること（すなわち、従来のベムラフェニブ耐性細胞における活動を増強すること）ができるだけではなく、各化合物を単独で用いて得られる結果を有意に上回る優れた抗新生物効果を、毒性を有意に増加させることなく得られることを発見した。更に、これら二種類の化合物は、異なる細胞機序に影響を与えることによって抗腫瘍効果を発揮するため、両方の化合物の治療的併用は、特定の腫瘍における改善された抗腫瘍活性を生じさせ、及び／又は、薬物療法への耐性を妨げるか、又は遅らせると期待される。
本発明は、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の組成物と、（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第２の組成物とを含む、癌の治療において同時又は逐次使用する併用調製剤であって、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である、医薬品に関する。
本発明はまた、特異的なＭＤＭ２阻害剤、つまり、本明細書で開示する化合物（II）及び（III）並びにベムラフェニブ及び前記ＭＤＭ２阻害剤を伴う併用治療に使用する特定の投与計画に関する。
本発明はまた、増殖性疾患、特に癌に罹患した患者を治療する方法であって、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤を活性剤として含む第２の成分とを含む、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である、方法に関する。
本発明はまた、（ｉ）ベムラフェニブの一つ又は複数の経口単位製剤を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤の一つ又は複数の経口又は注射単位製剤を活性剤として含む第２の成分とを含むキットに関する。
本発明は更に、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤の治療効果がある量を含む薬学的組成物に関する。
加えて、本発明は、増殖性疾患の治療のためのベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩、及びＭＤＭ２阻害剤の使用に関する。
本発明の更なる一実施態様は、増殖性疾患の治療用の薬剤を調製するためのベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩、及びＭＤＭ２阻害剤の使用に関する。
図１は、ベムラフェニブ単剤療法、化合物II及び化合物IIIの単剤療法並びにベムラフェニブと化合物II及びベムラフェニブと化合物IIIの併用療法の抗腫瘍活性を、平均腫瘍体積の経時変化によって証明して示している。
「抗新生物」又は「抗腫瘍」という用語は、本明細書において使用する場合、悪性細胞の発生、成熟又は増殖を阻害することを意味する。
「癌」及び「癌性」という用語は、本明細書において使用する場合、調節されない細胞成長／増殖を典型的に特徴とする、哺乳動物における生理学的状態を指すか又は記載する。癌の例として、限定ではないが、結腸直腸癌、黒色腫、甲状腺癌又は血液癌（白血病）等の固形腫瘍が含まれる。
「結腸直腸腫瘍」又は「結腸直腸癌」という用語は、結腸（盲腸から直腸までの大腸）及び直腸を含む大腸の任意の腫瘍又は癌を指し、例えば、腺癌並びにリンパ腫細胞及び扁平上皮細胞癌等のより罹患率の低い形態を含む。
化合物（II）は、本明細書において使用する場合、(４Ｓ,５Ｒ)-１-[[４-[[４,５-ビス(４-クロロフェニル)-２-[４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-エトキシ-フェニル]-４,５-ジメチル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル]]-カルボニル]-４-[３-(メチルスルホニル)プロピル]-ピペラジンを指し、式IIで以下に示される構造を有する。
Figure 0006141958
化合物（III）は、本明細書において使用する場合、４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸を指し、式IIIで以下に示される構造を有する。
Figure 0006141958
「同時に」という用語は、本明細書において使用する場合、同じ２４時間内、好ましくは１、２時間以内の間隔で、最も好ましくは、３０分以内の間隔で、両方の成分を投与することを意味する。
「細胞の成長又は増殖の阻害」は、細胞の成長又は増殖を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は１００％減少させることを意味し、かつ細胞死を誘導することを含む。
「ＭＤＭ２阻害剤」は、本明細書において使用する場合、ＭＤＭ２がｐ５３に結合することを完全に又は部分的に妨げる化合物である。
ある化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において使用する場合、その化合物の生物学的効果及び特性を保持し、適切な有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、任意の一般的な塩又は塩基付加塩を指す。
腫瘍の「退縮」は、治療後、前記腫瘍の体積が減少したときに生じるとされる。腫瘍が依然として存在する（腫瘍体積＞０ｍｍ３）が、その体積は治療開始時よりも減少している場合、「部分退縮（ＰＲ）」が生じたとされる。治療後、腫瘍が明白に消失した場合、「完全退縮（ＣＲ）」が生じたとされる。
「逐次投与」又は「逐次的に投与される」という用語は、本明細書において使用する場合、一つの成分が、もう一方の成分が投与されてから２４時間以上後、好ましくはもう一方の成分が投与されてから２日から１５日以内に投与されることを意味する。
「治療効果がある」という用語は、本明細書において使用する場合、例えば、癌性腫瘍の成長を食い止めるか或いは縮小させるか、又は患者の寿命を延長させる等、患者への投与で所望の治療効果をもたらすのに効果的である薬物、併用剤又は組成物の量を意味する。
「治療指数」は、周知の専門用語であり、臨床試験のための抗癌剤の選択における重要なパラメータである。治療指数は、抗癌剤の有効性、薬物動態、代謝及び生体利用性を考慮する。例えば、J. Natl. Cancer Inst. 81 (13): 988−94（July 5, 1989)を参照のこと。
「腫瘍」という用語は、悪性又は良性に関わらず、全ての新生物細胞成長及び増殖並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」及び「腫瘍」という用語は、本明細書において使用する場合、相互排他的ではない。
上記に記載した通り、「ベムラフェニブ」は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを特異的に標的とするｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。その化学構造及び化学名は以下の通りである。
Figure 0006141958

プロパン-１-スルホン酸{３-[５-(４-クロロフェニル)-１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-カルボニル-２,４-ジフルオロ-フェニル]-アミド}（化合物Ｉ）。
一実施態様において、ベムラフェニブ（化合物（Ｉ））は、非晶形で提供される。別の実施態様において、ベムラフェニブは、マイクロ沈殿バルク粉末として提供される。すなわち、共沈によるポリマーマトリクスにおいて分子上に分散している。好ましい実施態様において、前記ポリマーマトリクスは、例えば、国際公開第２０１０／１１４９２８号で開示される通り、ポリマーＨＰＭＣ−ＡＳ（又はＨＰＭＣＡＳ）で作られる。
ｂ−Ｒａｆの「Ｖ６００Ｅ」変異は、本明細書において使用する場合、ｂ−Ｒａｆタンパク質における変異を指し、バリン残基はｂ−Ｒａｆの６００位でグルタミン酸により置換される。
一実施態様において、本発明は、増殖性疾患に罹患した患者を治療する方法であって、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤を活性剤として含む第２の成分とを、同時に又は逐次的に患者に投与することを含む、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である、方法に関する。
増殖性疾患の治療は、腫瘍の大きさを維持又は縮小させること、腫瘍の（部分的又は完全な）退縮を誘導すること、腫瘍増殖を阻害すること及び／又は前記疾患に罹患した患者の寿命を延長することを含むと理解されたい。
本発明はまた、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩の一つ又は複数の経口単位製剤を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の一つ又は複数の経口若しくは注射単位製剤を活性剤として含む第２の成分とを含むキットに関する。好ましい実施態様は、本明細書で開示される式（II）及び（III）の化合物をＭＤＭ２阻害剤として含む。別の実施態様において、上記のように定義された、化合物（III）をＭＤＭ２阻害剤として含むキットを提供する。
キット又は組成物は、例えば、増殖性疾患の治療に使用され得る。
本発明の一実施態様において、増殖性疾患は固形腫瘍である。そのような腫瘍は、例えば、結腸直腸癌、黒色腫、肉腫及び甲状腺癌を含む。
別の実施態様において、増殖性疾患は白血病である。
本発明の更なる実施態様において、増殖性疾患は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む固形腫瘍である。
本発明の別の実施態様において、増殖性疾患は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍である。
本発明の更なる実施態様において、増殖性疾患は、結腸直腸癌、黒色腫及び甲状腺癌から成る群から選択され、その癌は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う。
本発明の更なる実施態様において、増殖性疾患は結腸直腸癌である。
本発明の更なる実施態様において、増殖性疾患は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う結腸直腸癌である。
本発明の更なる実施態様において、ＭＤＭ２阻害剤は、小分子ＭＤＭ２阻害剤である。そのような実施態様の一つにおいて、ＭＤＭ２阻害剤は、化合物Ｉ又は化合物IIから選択される。
本発明の更なる実施態様において、本発明は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う結腸直腸癌に罹患した患者を治療する方法であって、前記方法が、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）化合物II又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第２の成分とを、同時に又は逐次的に患者に投与することを含む、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である、方法に関する。
本発明の更なる実施態様において、本発明は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う結腸直腸癌に罹患した患者を治療する方法であって、前記方法が、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）化合物III又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第２の成分とを、同時に又は逐次的に患者に投与することを含む、前記活性剤の量は、その併用が前記増殖性疾患の治療において治療効果があるような量である、方法に関する。
本方法に従って投与される各成分の量は、それ自体で治療効果があり得るが、その必要はない。つまり、本発明は特に、併用におけるベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩の量及び／又はＭＤＭ２阻害剤の量が、各活性剤を単剤療法で投与したときに治療効果があると判断された量よりも少量であり得る併用剤を企図している。
ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、例えば、経口投与され得る。化合物Ｉ又はIIは、経口又は注射により投与され得る。
本発明の第１の成分及び第２の成分は、その併用量が増殖性疾患の治療に効果がある任意の量及び期間で投与される。
本願の文脈において、投薬量とはベムラフェニブ又はＭＤＭ２阻害剤の量を指す。従って、何れかの成分の塩が企図されるとき、その塩の量は、ベムラフェニブ又はＭＤＭ２阻害剤の列挙された用量を患者に送達するように調整されることがある。
本発明の実施態様において、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、約９６０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、又は約９６０ｍｇ／日から約１９２０ｍｇ／日の投薬量で投与される。更なる実施態様において、投薬量は約５００ｍｇ／日である。更なる実施態様において、投薬量は約１８２０ｍｇ／日である。
本発明の一実施態様において、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩の前述の量は、単回投与、又は例えば同量（しかし、その必要はない）に分けて、１日２回（ｂｉｄ）投与され得る。例えば、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇから約１５００ｍｇ ｂｉｄ、約１５０ｍｇから約１０００ｍｇ ｂｉｄ、約４８０ｍｇから約１０００ｍｇ ｂｉｄ、約４８０ｍｇから約９６０ｍｇ ｂｉｄ、又は約９６０ｍｇ ｂｉｄの投薬量で投与され得る。
本発明の実施態様において、化合物II又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ／日から約４５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日から約３５００ｍｇ／日、又は約２０００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。一実施態様において、化合物IIは、２５００ｍｇ／日の投薬量で投与される。別の実施態様において、化合物IIは、３０００ｍｇ／日の投薬量で投与される。別の実施態様において、化合物IIは、約３５００ｍｇ／日の投薬量で投与される。化合物IIは、単回投与、又は複数回に分けて投与され得る。
本発明の実施態様において、化合物III又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、又は約８００ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の投薬量で投与される。一実施態様において、化合物IIIは、約２５００ｍｇ／日の投薬量で投与される。別の実施態様において、化合物IIIは、約１５００ｍｇ／日の投薬量で投与される。化合物IIIは、単回投与、又は複数回に分けて投与され得る。
本発明は更に、増殖性疾患を治療する方法であって、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の投薬量で、特に、約９６０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の投薬量で投与され、化合物II又はその薬学的に許容される塩が、約５００ｍｇ／日から約３５００ｍｇ／日の投薬量で投与される、方法を提供する。本発明の一実施態様において、本方法に従って治療される増殖性疾患は、固形腫瘍、特に、結腸直腸癌、黒色腫及び甲状腺癌から成る群から選択される疾患である。本発明の別の実施態様において、増殖性疾患は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う。本発明の特定の実施態様において、増殖性疾患は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う結腸直腸癌である。
本発明は更に、増殖性疾患を治療する方法であって、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の投薬量で、特に、約９６０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の投薬量で投与され、化合物III又はその薬学的に許容される塩が、約３００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の投薬量で、特に、約８００ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の投薬量で投与される、方法を提供する。
本発明の一実施態様において、本方法で治療される増殖性疾患は、固形腫瘍、特に、結腸直腸癌、黒色腫、肉腫及び甲状腺癌から成る群から選択される疾患である。別の実施態様において、増殖性疾患は、白血病である。本発明の別の実施態様において、増殖性疾患は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う。本発明の特定の実施態様において、増殖性疾患は、Ｖ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う結腸直腸癌である。
本発明は、増殖性疾患に罹患した患者を治療する方法であって、（ｉ）約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の量のベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）約１００ｍｇ／日から約４５００ｍｇ／日、特に約５００ｍｇ／日から約３５００ｍｇ／日の量の(４Ｓ,５Ｒ)-１-[[４-[[４,５-ビス(４-クロロフェニル)-２-[４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-エトキシ-フェニル]-４,５-ジメチル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル]]-カルボニル]-４-[３-(メチルスルホニル)プロピル]-ピペラジン（化合物II）又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第２の成分とを患者に投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、約９６０ｍｇ／日から約１９２０ｍｇ／日の量で投与され、化合物IIは、約５００ｍｇ／日から約３５００ｍｇ／日の量で投与される。
本発明はまた、増殖性疾患に罹患した患者を治療する方法であって、（ｉ）約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の量のベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）約３００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日、特に約８００ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の量の４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２,２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸（化合物III）又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第２の成分とを患者に投与することを含む、方法を提供する。より具体的には、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、約９６０ｍｇ／日から約１９２０ｍｇ／日の量で投与され、化合物IIIは、約８００ｍｇ／日から約１８００ｍｇ／日の量で投与される。
本発明はまた、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩の一つ又は複数の単位製剤を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）(４Ｓ,５Ｒ)-１-[[４-[[４,５-ビス(４-クロロフェニル)-２-[４-(ｔｅｒｔ-ブチル)-２-エトキシ-フェニル]-４,５-ジメチル-４,５-ジヒドロ-１Ｈ-イミダゾール-１-イル]]-カルボニル]-４-[３-(メチルスルホニル)プロピル]-ピペラジン又はその薬学的に許容される塩の一つ又は複数の単位製剤を活性剤として含む第２の成分とを含むキット又は組成物を更に提供する。
本発明はまた、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩の一つ又は複数の単位製剤を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）４-{[(２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ,５Ｓ)-４-(４-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-４-シアノ-５-(２，２-ジメチル-プロピル)-ピロリジン-２-カルボニル]-アミノ}-３-メトキシ-安息香酸又はその薬学的に許容される塩の一つ又は複数の単位製剤を活性剤として含む第２の成分とを含むキット又は組成物を更に提供する。
本発明の別の態様において、本明細書中の上記で説明される成分は、放射線治療と共に、及び／又は別の活性剤と共に投与される。
前述の通り、本方法に従って投与される各成分の量は、それ自体で治療効果があってもよいが、その必要はなく、本発明は、特に、併用における各活性剤の量が、前記薬剤を単剤療法で投与したときに治療効果があると判断された量よりも少量であり得る併用剤を企図している。
本発明の二つの成分、つまり、ベムラフェニブを含む薬学的組成物及びＭＤＭ２阻害剤を含む薬学的組成物は、最大の治療効果が得られるような期間にわたり、同時に又は逐次的に投与される。以下で証明する通り、それらの成分が逐次的に投与されるとき、どちらの成分が先に投与されてもよい。好ましい実施態様において、両方の成分は、同時に投与される。
本発明に従い、二つの成分の同時及び逐次投与は、各成分が単剤療法において単独で投与される場合と比較すると、癌の治療を充実させる。例えば、併用療法において要するＭＤＭ２阻害剤の量は、単剤療法で必要とされる量よりも少ないと期待される。従って、毒性が許容可能な状態にある間、併用の効果は、各成分単独の場合と比較すると、改善された治療指数をもたらす。
好ましくは、両方の成分は、経口単位製剤で、より好ましくはカプセル型又は錠剤型で患者に投与される。
各成分の投与量レベルは、医師により、患者の必要性及び患者の治療への反応に応じて、本明細書中に記載されるよりも低レベル又は高レベルに調製し得る。投与量は、患者の必要に応じて医師により決定された任意の投与計画に従い、投与し得る。例えば、各成分の投与量は、単回若しくは数日に分けて、又は隔日のスケジュールで投与し得る。
一実施態様において、ベムラフェニブを含む組成物及び化合物IIを含む組成物の投与は、２８日サイクル（つまり、４週の繰り返しサイクル）の初日に生じる。ベムラフェニブを含む組成物は、およそ１２時間空けて１日２回投与され、病気が進行するか又は許容できない毒性が生じるまで、継続して投与される。化合物IIを含む組成物は、２８日サイクルの１日目から５日目の最大約５日間、１日１回投与される。別法として、化合物IIを含む組成物は、２８日サイクルの１日目から１０日目の最大約１０日間、毎日投与される。別法として、化合物IIを含む組成物は、２８日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、１日１回投与される。各サイクルは、次いで、合計で最大約１６回から２４回繰り返される。
一実施態様において、ベムラフェニブを含む組成物及び化合物IIIを含む組成物の投与は、２８日サイクル（４週の繰り返しサイクル）の初日に生じる。ベムラフェニブを含む組成物は、およそ１２時間空けて１日２回投与され、病気が進行するか又は許容できない毒性が生じるまで、継続して投与される。化合物IIIを含む組成物は、２８日サイクルの１日目から５日目の最大約５日間、１日１回投与される。別法として、化合物IIIを含む組成物は、２８日サイクルの１日目から１０日目の最大約１０日間、毎日投与される。別法として、化合物IIIを含む組成物は、２８日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、１日１回投与される。各サイクルは、次いで、合計で最大約１６回から２４回繰り返される。
一実施態様において、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの約１日目から約２８日目において、約４８０ｍｇから約９６０ｍｇの量で１日２回投与され、化合物IIは、２８日サイクルの１日目から５日目の最大約５日間において、約３５００ｍｇ／日の量で１日１回投与される。別法として、化合物IIは、２８日サイクルの１日目から１０日目の最大約１０日間において、約１５００ｍｇ／日の量で１日２回（ＢＩＤ）投与される。別法として、化合物IIは、２８日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、約３０００ｍｇ／日から約４５００ｍｇ／日、具体的には４５００ｍｇ／日の量で週に１回投与される。
一実施態様において、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの約１日目から約２８日目において、約４８０ｍｇから約９６０ｍｇの量で１日２回投与され、化合物IIIは、２８日サイクルの１日目から５日目の最大約５日間において、３００ｍｇから約２０００ｍｇ／日の量で１日１回投与される。別法として、化合物IIIは、２８日サイクルの１日目、８日目及び１５日目に、約２５００ｍｇ／日の量で週に１回投与される。
各成分はまた、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤等の追加の製剤を含み得る。
加えて、本発明は、増殖性疾患の治療のためのベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩、及びＭＤＭ２阻害剤の使用を提供する。
本発明は、増殖性疾患の治療用の薬剤を調製するためのベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩、及びＭＤＭ２阻害剤の使用を更に提供する。
出願人らは、新生ベムラフェニブ耐性ＭＤＭ２非増幅／非過剰発現ＲＫＯ結腸直腸癌モデルを含むマウスを使用して研究を行った。このｐ５３野生型結腸直腸癌株は、Ｂ−Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ変異を発現させ、そのため、ヒトの結腸直腸癌を治療するのが困難なモデルであると考えられている。
出願人らは、担癌マウスに対して、ベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄと化合物IIを２００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｋ（週１回）とで併用することにより、ｐ＜０．０５での相関的な単剤療法の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）及び延長寿命（ＩＬＳ）の結果が得られることを発見した。
これらの研究は、ベムラフェニブと化合物IIとを併用して患者を治療することが、どちらかの薬剤単独で治療することよりも優れていることを示している。更に、これらの研究は、二つの薬剤を併用することで、少なくともベムラフェニブの用量を減少させても同等か又はよりよい結果を得られることを示している。
出願人らは、担癌マウスに対して、ベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄと化合物IIIを週に１００ｍｇ／ｋｇとで併用することにより、ｐ＜０．０５での相関的な単剤療法の結果よりも有意によい腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）及び延長寿命（ＩＬＳ）の結果が得られることを発見した。
これらの研究は、ベムラフェニブと化合物IIIとを併用して患者を治療することが、どちらかの薬剤単独で治療することよりも優れていることを示している。更に、これらの研究は、二つの薬剤を併用することで、少なくともベムラフェニブの用量を減少させても同等か又はよりよい結果を得られることを示している。
従って、本発明に基づく一実施態様において、（ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の組成物と、（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第２の組成物とを含む医薬品であって、癌の治療において同時又は逐次使用する併用調製剤であって、前記活性剤の量は、その併用が癌の治療において治療効果があるような量である、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、第１の組成物は第２の組成物と逐次的に投与される、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、第１の組成物は第２の組成物と同時に投与される、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、第１及び第２の組成物は共に調剤される、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、Ｖ６００変異陽性のｂ−Ｒａｆを含む癌、好ましくはＶ６００Ｅ変異を有する腫瘍の治療における薬剤としての使用が本明細書の上記で定義される医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、前記癌が結腸直腸癌、黒色腫、肉腫及び甲状腺癌から成る群から選択され、前記癌がＶ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の量で投与される、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が約９６０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の量で投与される、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、前記ＭＤＭ２阻害剤が、本明細書の上記で開示されている化合物（II）若しくは（III）又は、前記化合物の薬学的に許容される塩である、医薬品を提供する。特に好ましい実施態様において、ＭＤＭ２阻害剤は、本明細書で開示される式（III）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、化合物（III）又はその薬学的に許容される塩が、約１００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日の量で投与される、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、化合物（III）又はその薬学的に許容される塩が、約３００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の量で投与される、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの約１日目から約２８日目において、約４８０ｍｇから約９６０ｍｇの量で１日２回投与され、化合物III又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの１日目から５日目の最大５日間において、約３００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の量で１日１回投与される、医薬品を提供する。
本発明に基づく別の実施態様において、上記で定義される医薬品であって、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの約１日目から約２８日目において、約４８０ｍｇから約９６０ｍｇの量で１日２回投与され、化合物III又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目に約２５００ｍｇ／日の量で週に１回投与される、医薬品を提供する。
本発明は、以下の実施例を参照して、より十分に理解されたい。
これらの実施例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるべきではない。
固形腫瘍に関する本発明の併用療法の有効性は、以下の実験により証明される。
本明細書中で使用される略語は、以下の通りである。
q.s. 必要な量だけ
x 回数
po 経口
ip 腹腔内
bid １日２回
wk 週
qd １日１回
q4dx5 ４日毎に１回を計５回
BWL 体重減少
SEM 標準誤差
以下の実施例では、体重減少は、式：（（Ｗ−Ｗ０）／Ｗ０））×１００を使用して群平均体重のパーセント変化として図示した。ここで、「Ｗ」は特定の日の治療群の平均体重を表し、「Ｗ０」は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表す。最大体重減少も上記の式を使用して表し、特定の群の実験全体の間の任意の時に観察された最大体重減少を示した。
実施例１
この実施例は、試験化合物を含む懸濁液の形成について記載する。
ベムラフェニブの懸濁液
ベムラフェニブとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）を含む固形の分子複合体を最初に形成した。
ベムラフェニブとＨＰＭＣ−ＡＳをそれぞれ、およそ３：７の比率でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解させた。次いで、得られた溶液を撹拌しながら非常に冷たい希塩酸に加えると、ベムラフェニブとＨＰＭＣ−ＡＳが固形の分子複合体として共沈し、ベムラフェニブはナノ粒子サイズ範囲で存在した。ＤＭＡの酸に対する比率は、１：５から１：１０の範囲であった。
次いで、評価に先立ち、共沈物を水で洗ってＤＭＡを除去し、濾過し、＜２％水分含有量まで乾燥し、＃３０メッシュスクリーンにかけた。得られた固形の分子複合体は、ベムラフェニブが３０重量％、ＨＰＭＣが７０重量％であった。
次いで、複合体をコロイド状二酸化ケイ素（アエロジル（登録商標）200としてEvonik Industries AG, Essen, Germanyから入手可能）と混合し、混合物１００ｇあたり９７ｇの複合体と３ｇのコロイド状二酸化ケイ素となるようにした。
次いで２％のヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（登録商標）ＬＦとしてAqualon社, Wilmington, Delaware, USAから入手可能）と、ｐＨ調製のためｐＨ４になる適量の１Ｎ ＨＣｌとを含む水性ビヒクルを調製した。
ビヒクル２３．２ｍｌを室温に平衡化し、前述の混合物７７３．２ｍｇにゆっくり移した。次いで、得られた調製物を均質の懸濁液が得られるまでゆっくり撹拌した。得られた懸濁液は、ベムラフェニブを９．３７５ｍｇ／ｍｌ含有していた。
懸濁液は、２℃から８℃で遮光保存した。
２％のヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル）、０．２％のポリソルベート８０（ツイーン８０）、０．０９％のメチルパラベン及び０．０１％のプロピルパラベンを含む水中の化合物IIの懸濁液。化合物は、懸濁液を調製する前に粉砕するか又は懸濁物として粉砕し得る。
最終懸濁液の内容物は、以下の通りである。
成分 量（ｍｇ／ｍＬ）
化合物II １２．５ｍｇ／ｍＬ又は２５ｍｇ／ｍＬ
クルーセルＬＦ ２０
ツイーン８０ ２
メチルパラベン ０．９
プロピルパラベン ０．１
注射用水 全体で１．０ｍＬ
これは、１２．５又は２５ｍｇ／ｍｌの化合物IIの懸濁液を提供した。
ビヒクル溶液又は化合物の懸濁液は、２℃から８℃で保存した。
ビヒクル溶液中の化合物IIIの懸濁液（化合物IIと同じ）
化合物IIIとヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMC-AS）の固形の分子複合体を形成した。
化合物IIIとＨＰＭＣ−ＡＳをそれぞれ、およそ３：７又は１：１の比率でジメチルアセトアミド（DMA）に溶解させた。次いで、得られた溶液を撹拌しながら非常に冷たい希塩酸に加えると、化合物IIIとＨＰＭＣ−ＡＳが固形の分子複合体として共沈し、化合物IIIはナノ粒子サイズ範囲で存在した。ＤＭＡの酸に対する比率は、１：５から１：１０の範囲であった。
次いで、評価に先立ち、共沈物を水で洗ってＤＭＡを除去し、濾過し、＜２％水分含有量まで乾燥し、＃３０メッシュスクリーンにかけた。得られた固形の分子複合体は、化合物IIIが３０重量％、ＨＰＭＣＡＳが７０重量％、又は化合物IIIが５０重量％、ＨＰＭＣＡＳが５０重量％であった。
次いで２％のヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（登録商標）LFとしてAqualon社, Wilmington, Delaware, USAから入手可能）と、０．２％のポリソルベート８０、及び０．０９％のメチルパラベンと０．０１％のプロピルパラベンを含む水性ビヒクルであるビヒクル溶液中に、複合体を懸濁した。次いで、得られた調製物を均質の懸濁液が得られるまでゆっくり撹拌した。得られた懸濁液は、化合物IIIを１０又は１２．５ｍｇ／ｍｌ含有していた。
懸濁液は、２℃から８℃で遮光保存した。
最終懸濁液の内容物は、以下の通りである。
成分 量（ｍｇ／ｍＬ）
化合物III １０ｍｇ／ｍＬ又は１２．５ｍｇ／ｍＬ
クルーセルＬＦ ２０
ツイーン８０ ２
メチルパラベン ０．９
プロピルパラベン ０．１
注射用水 全体で１．０ｍＬ
これは、１０ｍｇ／ｍＬ又は１２．５ｍｇ／ｍＬの化合物IIIの懸濁液を提供した。
この溶液は、２℃から８℃で保存した。
実施例２：インビボ試験
インビボ移植
マウスに、ＲＫＯ細胞の異種移植片を移植した。使用したマウス、細胞株及び移植を以下に記述する。
雌の無胸腺Ｃｒｌ：ＮＵ−Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスを有効性試験に使用した（Charles River, Wilmington, MA, USA）。マウスは１０から１２週齢、体重２３から２５グラムであった。マウスの健康評価は、観察及び共有飼育ラックで飼育されるセンチネル動物から採取した血液サンプルの分析により、毎日行った。全ての動物に対し、順化のため、及び輸送関連のストレスからの回復のため、一週間与えた。オートクレーブ処理した水と照射食（5058-ms Pico Lab マウスチャウ、Purina Mills社, Richmond, IN）を適宜与え、動物を１２時間の明暗サイクルで維持した。使用前にケージ、寝床及び採水器はオートクレーブ処理し、毎週取り替えた。全ての動物実験は、「実験動物の管理と使用に関する指針（Guide for the Care and Use of Laboratory Animals）」、地方条例及びＲｏｃｈｅ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅが承認したプロトコルに準拠して、ＡＡＡＬＡＣの認証施設において実施した。
ＲＫＯ細胞（American Type Culture Collection, Rockville, MD）を、ＤＭＥＭ培地＋１０％（v/v）加熱不活性化ＦＢＳ＋１％（v/v）２００ｎＭのＬ−グルタミン中で維持した。各マウスが合計量０．２ｍｌ中２×１０６個の細胞を受けた。細胞は、１ｃｃシリンジ及び２６ゲージ針を使用して、各マウスの右側腹部に皮下移植した。
ＲＫＯ異種移植片を含むマウスを腫瘍体積に応じて各１０匹の群にランダムに振り分け、全ての群において開始時の腫瘍平均体積が約１４５ｍｍ３で同様であるようにした。
マウスの治療は細胞移植後１４日目に開始し、細胞移植後２８日目に終了した。１０群のマウスを使用した。各群は、以下の通り異なる治療を受けた。
ビヒクル対照ｑｄ ｐｏ＋ｂｉｄ ｐｏを受けるマウス；
化合物IIIを８０ｍｇ／ｋｇ ｑｄ ｐｏ ｑｄｘ５で受けるマウス；
化合物IIIを１００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｗｋ ｘ２で受けるマウス；
化合物IIを１００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ ｘ１４で受けるマウス；
化合物IIを２００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｗｋ ｘ２で受けるマウス；
ベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｂｉｄ ｘ１４で受けるマウス；
化合物IIIを８０ｍｇ／ｋｇ ｑｄｘ５とベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄで受けるマウス；
化合物IIIを１００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｋとベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇｂｉｄで受けるマウス；
化合物IIを１００ｍｇ／ｋｇ ｑｄとベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄで受けるマウス；
化合物IIを２００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｋとベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇｂｉｄで受けるマウス。
化合物は、１ｃｃシリンジ及び１８ゲージの給餌針（0.2ml/動物）を使用して経口投与した。併用群の同時投与は、ＭＤＭ２阻害剤とベムラフェニブを用いて、午前中に行い、それぞれ別個に相次いで、順不同で各マウスに投与した。２回目のベムラフェニブの投与は、８時間空けて午後に行った。治療期間は２週間であった。用量は全て、マウスの平均体重２５グラムを基にした。
腫瘍体積及び動物の体重を週２から３回測定し、臨床兆候について毎日動物を監視した。
毒性：
今回の研究では、いかなる用量、スケジュール、単剤療法又は併用療法においても毒性は観察されなかった。誤投与に関する技術面による死が観察されたが、この死は薬剤に関する死ではないと考えた。
体重減少は、式：（（Ｗ−Ｗ０）／Ｗ０）×１００を使用して群平均体重のパーセント変化として図示した。ここで、「Ｗ」は特定の日の治療群の平均体重を表し、「Ｗ０」は同じ治療群の治療開始時の平均体重を表す。最大体重減少も上記の式を使用して表し、特定の群の実験全体の間の任意の時に観察された最大体重減少を示した。毒性は、所定の群のマウスの≧２０％が≧２０％の体重減少及び／又は死亡を証明するものとして定義される。
実験結果を表１に示す。
Figure 0006141958
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）及び生存／寿命延長（ＩＬＳ）の評価
有効性データは、平均腫瘍体積±標準誤差（SEM）として図示した。治療群の腫瘍体積は、式：１００×（（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｃ０））を使用して対照群の腫瘍体積のパーセント（％Ｔ／Ｃ）として示した。「Ｔ」は実験の間の特定の日の治療群の平均腫瘍体積を表し、「Ｔ０」は同じ治療群の治療初日の平均腫瘍体積を表し、「Ｃ」は実験の間の特定の日の対照群の平均腫瘍体積を表し、「Ｃ０」は同じ治療群の治療初日の平均腫瘍体積を表した。
腫瘍体積（立方ミリメートル）は、楕円体の式：（Ｄ×（ｄ２））／２を使用して計算した。「Ｄ」は腫瘍の大径を表し、「ｄ」は小径を表す。場合によっては、腫瘍退縮及び／又は腫瘍体積のパーセント変化は、式：（（Ｔ−Ｔ０）／Ｔ０）×１００を使用して計算した。「Ｔ」は特定の日の治療群の平均腫瘍体積を表し、「Ｔ０」は同じ治療群の治療開始時の平均腫瘍体積を表す。
治療群の統計分析は、対照群と比較して、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ順位和検定を用いて行い、群間の比較は一元配置分散分析及び事後Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法（グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ)、バージョン５．０３）によって分析した。群間の差は、確率値（ｐ）が≦０．０５のとき、有意とした。
生存評価に関し、結果は、腫瘍移植後の日数に対する生存率として示す（グラフパッドプリズム、バージョン５．０３）。個々の腫瘍体積が１５００ｍｍ３となった時点で、死亡したとみなした。ＩＬＳ％は、１００×［（治療群の生存期間中央値−対照群の生存期間中央値）／対照群の生存期間中央値］として計算した。生存中間値は、カプラン・マイヤーの生存分析を利用して決定した。治療群の生存を、ログランク（Ｍｅｎｔａｌ−Ｃｏｘ）検定により、対照群と比較した（グラフパッドプリズム、バージョン４．３、Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）。群間の差は、確率値（ｐ）が≦０．０５のとき、有意とした。
有効性の結果は、表２、３及び４並びに図１に示す。
Figure 0006141958
Figure 0006141958
生存評価
さまざまなスケジュールの相対的な延長寿命（ＩＬＳ）は、以下の表４で示す。化合物IIIを８０ｍｇ／ｋｇ毎日ｘ５とベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ並びに化合物IIIを１００ｍｇ／ｋｇ ｗｋとベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄで受けた群は、寿命の延長率が最大であった。次いで、化合物IIを１００ｍｇ／ｋｇ毎日とベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄで受けた群であった。
Figure 0006141958
統計的分析
統計的な相互比較を下の表５に示す。表で示す通り、化合物IIIを１００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｋとベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄの併用療法及び化合物IIを２００ｍｇ／ｋｇ ｑｗｋとベムラフェニブを５０ｍｇ／ｋｇの併用療法のＴＧＩ及びＩＬＳは、全ての単剤療法アームよりも統計学的に優れていた。
Figure 0006141958

Claims (19)

  1. （ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第１の組成物と（ｉｉ）ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩を活性剤として含む第２の組成物とを、癌の治療において同時又は逐次使用する併用調製剤として含み、前記活性剤の量は、その併用が癌の治療において治療効果があるような量である、医薬品であって、
    前記ＭＤＭ２阻害剤が以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（II）又は前記化合物の薬学的に許容される塩又は、
    以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（III）又は前記化合物の薬学的に許容される塩であり、
    前記癌がＶ６００変異陽性のｂ−Ｒａｆを含む、医薬品。
  2. 第１の組成物が第２の組成物と逐次的に投与される、請求項１に記載の医薬品。
  3. 第１の組成物が第２の組成物と同時に投与される、請求項１に記載の医薬品。
  4. 第１及び第２の組成物が合剤化される、請求項１に記載の医薬品。
  5. Ｖ６００Ｅ変異を有する腫瘍を含む癌の治療において医薬として使用する、請求項１から４の何れか一項に記載の医薬品。
  6. 前記癌が結腸直腸癌、黒色腫、肉腫及び甲状腺癌から成る群から選択され、前記癌がＶ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う、請求項５に記載の医薬品。
  7. ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が約２００ｍｇ／日から約３０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬品。
  8. ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩が約９６０ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１から６の何れか一項に記載の医薬品。
  9. 前記ＭＤＭ２阻害剤が式
    Figure 0006141958
    の化合物（III）又は前記化合物の薬学的に許容される塩である、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬品。
  10. 化合物（II）又はその薬学的に許容される塩が約１００ｍｇ／日から約４５００ｍｇ／日の量で投与され、又は化合物（III）又はその薬学的に許容される塩が約１００ｍｇ／日から約２５００ｍｇ／日の量で投与される、請求項９に記載の医薬品。
  11. 化合物（II）又はその薬学的に許容される塩が約５００ｍｇ／日から約３５００ｍｇ／日の量で投与され、又は化合物（III）又はその薬学的に許容される塩が約３００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項９に記載の医薬品。
  12. ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの約１日目から約２８日目において、約４８０ｍｇから約９６０ｍｇの量で１日２回投与され、化合物III又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの１日目から５日目の最大５日間において、３００ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日の量で１日１回投与される、請求項１に記載の医薬品。
  13. ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの約１日目から約２８日目において、約４８０ｍｇから約９６０ｍｇの量で１日２回投与され、化合物III又はその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルの１日目、８日目、１５日目に約２５００ｍｇ／日の量で週に１回投与される、請求項１に記載の医薬品。
  14. （ｉ）ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩の一つ又は複数の単位製剤を活性剤として含む第１の成分と、（ｉｉ）以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（II）又は前記化合物の薬学的に許容される塩又は、
    以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（III）又は前記化合物の薬学的に許容される塩の一つ又は複数の単位製剤を活性剤として含む第２の成分とを含む癌の治療のためのキット。
  15. 増殖性疾患、好ましくは、結腸直腸癌、黒色腫、肉腫及び甲状腺癌から成る群から選択される癌の治療において使用するための、前記癌がＶ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う、請求項１４に記載のキット。
  16. 増殖性疾患、特に癌、より具体的には、結腸直腸癌、黒色腫、肉腫及び甲状腺癌から成る群から選択される癌の治療のための、前記癌がＶ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩及びＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩の使用であって、
    前記ＭＤＭ２阻害剤が以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（II）又は前記化合物の薬学的に許容される塩又は、
    以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（III）又は前記化合物の薬学的に許容される塩である、使用。
  17. ＭＤＭ２阻害剤が化合物（III）
    Figure 0006141958
    である、請求項１６に記載の使用。
  18. ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と同時又は逐次に併用される癌の治療のための医薬品であって、
    前記医薬品がベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記ＭＤＭ２阻害剤が以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（II）又は前記化合物の薬学的に許容される塩又は、
    以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（III）又は前記化合物の薬学的に許容される塩であり、
    前記癌がＶ６００変異陽性のｂ−Ｒａｆを含む癌である、医薬品。
  19. ＭＤＭ２阻害剤又はその薬学的に許容される塩と同時又は逐次に併用して、増殖性疾患、特にＶ６００Ｅ変異を有するｂ−Ｒａｆを含む腫瘍を伴う癌、より具体的には、結腸直腸癌、黒色腫、肉腫及び甲状腺癌から成る群から選択される癌の治療のための、ベムラフェニブ又はその薬学的に許容される塩を使用する医薬品であって、
    前記ＭＤＭ２阻害剤が以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（II）又は前記化合物の薬学的に許容される塩又は、
    以下の式の
    Figure 0006141958
    化合物（III）又は前記化合物の薬学的に許容される塩である、医薬品。
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