JP6138692B2 - 歯周病の重症度および進行を決定するための改良された方法およびキット - Google Patents
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Description
本特許出願は、そのそれぞれがその全体の参照により本明細書に組み入れられる、2011年3月13日に出願した米国特許仮出願第61/452,157号、および2010年12月9日に出願した米国特許仮出願第61/421,628号の優先権を請求する。
本発明は概して、患者の重度の歯周病の危険性および/または歯周病進行の危険性を決定するための改良された方法、ならびにそのような改良された方法で使用するためのキットに関する。
歯肉炎とは歯周病の初期段階であり、歯肉が赤くなり、腫れ、容易に出血することがある。歯肉炎は通常痛みを伴わず、処置しないと歯周炎に進行する可能性があり、これは組織破壊の程度により軽度、中等度または重度に分類されうる。歯周炎は、主に成人の疾患であり、35歳を過ぎるまでは通常検出できない。通常、歯垢に存在する細菌が歯周病を惹起する。歯垢中の細菌により産生された毒素が、身体の炎症および他の免疫機構を活性化し、これが最終的に、歯を支える骨および歯肉組織の破壊を招く。疾患が進行すると、歯肉が歯から引き離され、守られた環境を細菌に提供する歯周ポケットが形成され、それによってこのサイクルが継続される。しかしながら、いくつかの部位では活性であり続けるわけではない。米国特許第5,328,829号(特許文献1)は、その部位でインターロイキンIL-1βを測定することによる口腔内の活性歯周病部位の決定のための方法を開示している。喫煙は、歯周炎の有病率および重症度の上昇と関連している。しかしながら、歯周病を有する個人のうちかなりの人数は、タバコを吸ったことがない。
本発明は、(i)患者から生物試料を採取する段階;(ii)IL 1B(rs16944)、IL 1B(rs1143623)およびIL 1B(rs4848306)を含む遺伝子多型パターンについて該生物試料を遺伝子型判定する段階;ならびに(iii)該遺伝子多型パターンを参照複合遺伝子型パターンと比較する段階であって、該遺伝子多型パターンと該参照パターンとの類似が、該患者の、重度の歯周病にかかりやすくかつ/または歯周病の進行の高い危険性を有しやすい素因を示す段階を含む、該患者が重度の歯周病にかかりやすいかどうかおよび/または歯周病の進行の高い危険性を有しやすいかどうかを決定する方法に関する。
(i)患者から生物試料を採取する段階;
(ii)IL 1B(rs16944)、IL 1B(rs1143623)およびIL 1B(rs4848306)を含む遺伝子多型パターンについて該生物試料を遺伝子型判定する段階;
(iii)該遺伝子多型パターンを参照複合遺伝子型パターンと比較する段階であって、該遺伝子多型パターンと該参照パターンとの類似が、該患者の、重度の歯周病にかかりやすくかつ/または歯周病の進行の高い危険性を有しやすい素因を示す、前記段階
を含む、該患者が重度の歯周病にかかりやすいかどうかおよび/または歯周病の進行の高い危険性を有しやすいかどうかを決定する方法。
[本発明1002]
前記生物試料が、唾液、口腔細胞、血液、組織試料または尿である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記遺伝子多型パターンがIL 1B(rs1143633)をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記患者が重度の歯周病にかかりやすいかどうかを決定するための、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記患者の歯周病の進行の危険性を決定するための、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記患者が、白人、アフリカ人、中国人または他の民族である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
(i)生物試料収集手段;
(ii)IL 1B(rs16944)、IL 1B(rs1143623)およびIL 1B(rs4848306)を含む遺伝子多型パターンを決定するための手段;および
(iii)参照としての対照試料
を含む、患者が重度の歯周病にかかりやすいかどうかおよび/または歯周病の進行の高い危険性を有しやすいかどうかを決定するための検査キット。
[本発明1008]
前記遺伝子多型パターンが、IL 1B(rs1143633)をさらに含む、本発明1007の検査キット。
[本発明1009]
前記患者が、白人、アフリカ人、中国人または他の民族である、本発明1006の検査キット。
本明細書において引用される特許および刊行物の内容ならびにこれらの特許および刊行物において引用される文献の内容は、認められる範囲内で参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、歯周病への感受性に関連する、IL-1Bにおける多型の発見に関する。
したがって、この多型の遺伝子型の確認は、歯周病への感受性に有用な遺伝子検査を提供する。
多くの方法が、ヒト多型遺伝子座にある特定のアレルを検出するのに利用可能である。特定の多型のアレルを検出するための好ましい方法は、多型の分子的性質に一部依存する。例えば、多型遺伝子座の様々なアレル型は、DNAの一塩基対により異なっている可能性がある。そのような一塩基多型(またはSNP)は、全ての公知の多型のうち約80%を構成する、遺伝的変異の主要な要因であり、ヒトゲノムにおけるそれらの密度は平均して1,000塩基対あたり1個と推定される。SNPは、2つのアレル−異なる2種類の型のみで生じる−であることが最も多い(DNAに存在する4種類の異なるヌクレオチド塩基に対応する最大4種類の型のSNPが理論的には可能であるが)。それにもかかわらず、SNPは、他の多型より変異的に安定であり、これによって、マーカーと未知の変異体との間の連鎖不平衡を用いて疾患の原因となる突然変異をマッピングする関連研究に適したものとなる。加えて、SNPは典型的には2種類のアレルのみを有するため、長さの測定ではなく単純なプラス/マイナスアッセイにより遺伝子型を同定することができ、より自動化されやすい。
別段定義されていない限り、本明細書において用いられる全ての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において記載のものと類似または同等の方法および材料が、本発明の実施および試験において用いることができるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、それらの全体が参照により組み入れられる。矛盾が生じる場合には、定義を含む本明細書が優先する。加えて、材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図しない。本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになる。
軽度:1〜2 mmのアタッチメントロス
中等度:3〜4 mmのアタッチメントロス
重度:≧5mmのアタッチメントロス
IL1 SNPのアレル頻度およびハプロタイプ頻度を主要な民族グループ間で比較した:白人(DARIC、N=767);アフリカ系アメリカ人(DARIC、N=156);中国人1(N=300);中国人2(N=1,000);およびインド人(N=644)。複数民族での頻度が高いSNPおよびハプロタイプを同定した。次いで、SNP、ハプロタイプ、および複合遺伝子型を単独で、喫煙に対して調整されたロジスティック回帰モデルにより、白人の歯周炎重症度との関連性について分析した。次いで、白人において疾患と関連するパターンをアフリカ系アメリカ人で評価した。
これは症例対照研究であった。重度の歯周炎および対照をアタッチメントレベルおよびポケットデプスからなる複合指標を用いて定義した。本発明者らは、749人の白人対象、153人のアフリカ系アメリカ人、および270人の中国人を分析した(表1を参照)。平均すると、本研究で試験した3つの民族グループについての症例と対照の比は、1:2であった。
炎症性バイオマーカーに対するそれらの効果に基づき、本発明者らは、重度の歯周炎の臨床転帰との関連について調査するための候補遺伝子型パターンを開発した。これらの遺伝子型パターンを開発するために、本発明者らは最初に、高レベルのIL-1βと関連するディプロタイプを選択した。次いで、本発明者らは、IL1B3877(rs1143633)と呼ばれる別のSNPの遺伝子型により遺伝子型パターンを改良した。このSNPは、アジア人集団において炎症性マーカーCRPのレベルの上昇に関連する。
注記:
a. *は、アレル1またはアレル2のいずれかを意味する。
b. IL1Bディプロタイプ(B1B1、B1B2、B1B3、B1B4、B2B2、B2B3、B2B4、B3B3、B3B4およびB4B4)の説明については表3を参照。
c. 「IL1B3737=1.1およびIL1B3877=1.1」は、IL1B3737遺伝子座およびIL1B3877遺伝子座のどちらにも遺伝子型1.1を有することを意味する。
d. IL1BディプロタイプとIL1B3877遺伝子型の間に「および」がある場合は、2つの遺伝子座にそれぞれディプロタイプと遺伝子型を有していることを意味する。例えば、「B1B1およびIL1B3877=1.1」は、個体が、IL1Bプロモーター領域にディプロタイプB1B1を保有し、かつIL1B3877遺伝子座に遺伝子型 1.1を保有していることを意味する。
注記:
a. *は、アレル1またはアレル2のいずれかを意味する。
b. IL1Bディプロタイプ(B1B1、B1B2、B1B3、B1B4、B2B2、B2B3、B2B4、B3B3、B3B4およびB4B4)の説明については表3を参照。
c. 「IL1B3737=2.*およびIL1B3877=2.*」は、IL1B3737遺伝子座およびIL1B3877遺伝子座の両方に遺伝子型2.1または2.2を有することを意味する。
d. IL1BディプロタイプとIL1B3877遺伝子型の間に「および」がある場合は、2つの遺伝子座にそれぞれディプロタイプと遺伝子型を有していることを意味する。例えば、「B1B1およびIL1B3877=1.1」は、個体が、IL1Bプロモーター領域にディプロタイプB1B1を保有し、かつIL1B3877遺伝子座に遺伝子型 1.1を保有していることを意味する。
注記:
a. IL1Bディプロタイプ(B1B1、B1B2、B1B3、B1B4、B2B2、B2B3、B2B4、B3B3、B3B4およびB4B4)の説明については表3を参照。
b. IL1BディプロタイプとIL1B3877遺伝子型の間に「および」がある場合は、2つの遺伝子座にそれぞれディプロタイプと遺伝子型を有していることを意味する。
IL-1遺伝子変異と重度の歯周炎の間の関連をさらに試験するために、本発明者らは、歯周炎におけるIL-1の遺伝的性質と喫煙との相互作用の可能性を調べた。以下の表7に示すとおり、1つまたは2つの危険因子、すなわちIL-1遺伝子型陽性または喫煙の保有者は、これらの危険因子をいずれも保有しない人と比較して、重度の歯周炎の危険性が極めて有意に上昇していた。p値は0.0001未満である。
注記:遺伝子型:(B1B1およびIL1B3877=1.1)または(B1B4およびIL1B3877=1.1)またはB2B3またはB2B4またはB3B3またはB3B4またはB4B4
Claims (6)
- (i)患者から得られた、唾液、口腔細胞、血液、組織試料および尿からなる群より選択される生物試料から核酸試料を単離する段階;
(ii)該核酸試料に、
一塩基多型(SNP)IL1B(rs16944;C/T)を含むIL1B遺伝子座の上流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマーおよびその下流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマー、
SNP IL1B(rs1143623;G/C)を含むIL1B遺伝子座の上流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマーおよびその下流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマー、
SNP IL1B(rs4848306;C/T)を含むIL1B遺伝子座の上流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマーおよびその下流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマー、ならびに
SNP IL1B(rs1143633;G/A)を含むIL1B遺伝子座の上流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマーおよびその下流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマー、
を接触させる段階;
(iii)該SNP IL1B(rs16944;C/T)を含むIL1B遺伝子座、該SNP IL1B(rs1143623;G/C)を含むIL1B遺伝子座、該SNP IL1B(rs4848306;C/T)を含むIL1B遺伝子座、および該SNP IL1B(rs1143633;G/A)を含むIL1B遺伝子座を増幅する段階;
(iv)段階(iii)のSNP IL1B(rs16944;C/T)、SNP IL1B(rs1143623;G/C)、SNP IL1B(rs4848306;C/T)およびSNP IL1B(rs1143633;G/A)の各々のアレル1およびアレル2におけるコピー数を検出する段階;
(v)段階(iv)で検出されたアレルに基づき、該患者に複合遺伝子型を割り当てる段階;ならびに
(vi)段階(iv)で検出されたSNPのアレルの解析に基づき、該患者を歯周病進行の危険性群に分類する段階であって、
a.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル2(T)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
b.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、1コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
c.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、1コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
d.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
e.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、1コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)および1コピーのアレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
f.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル2(T)、1コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)および1コピーのアレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
g.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);ならびに
h.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G)
からなる群より選択される複合遺伝子型を有する患者が、重度の歯周病にかかり易いか、または重度の歯周病へ進行する高い危険性を有するものとして分類される、段階
を含む、該患者が、重度の歯周病にかかり易いかどうか、または歯周病へ進行する高い危険性を有するかどうかを試験する方法。 - 前記患者の割り当てられた複合遺伝子型がa〜hのいずれでもない場合、該患者を重度の歯周病へ進行する危険性が低い群に分類する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- (i)患者から得られた、唾液、口腔細胞、血液、組織試料および尿からなる群より選択される生物試料から核酸試料を単離する段階;
(ii)該核酸試料由来のIL1B遺伝子を含む標的DNA領域を増幅する段階;
(iii)該増幅された標的DNA領域に、
一塩基多型(SNP)IL1B(rs16944;C/T)を含むIL1B遺伝子座の上流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマーおよびその下流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマー、
SNP IL1B(rs1143623;G/C)を含むIL1B遺伝子座の上流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマーおよびその下流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマー、
SNP IL1B(rs4848306;C/T)を含むIL1B遺伝子座の上流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマーおよびその下流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマー、および
SNP IL1B(rs1143633;G/A)を含むIL1B遺伝子座の上流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマーおよびその下流に特異的にハイブリダイズする1つのプライマー、
を接触させる段階;
(iv)該SNP IL1B(rs16944;C/T)を含むIL1B遺伝子座、該SNP IL1B(rs1143623;G/C)を含むIL1B遺伝子座、該SNP IL1B(rs4848306;C/T)を含むIL1B遺伝子座、および該SNP IL1B(rs1143633;G/A)を含むIL1B遺伝子座を増幅する段階;
(v)段階(iv)のSNP IL1B(rs16944;C/T)、IL1B(rs1143623;G/C)、IL1B(rs4848306;C/T)、およびSNP IL1B(rs1143633;G/A)の各々のアレル1およびアレル2におけるコピー数を検出する段階;
(vi)段階(v)で検出されたアレルに基づき、該患者に複合遺伝子型を割り当てる段階;ならびに
(vii)段階(v)で検出されたSNPのアレルの解析に基づき、該患者を歯周病の危険性群に分類する段階であって、
a.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル2(T)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
b.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、1コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
c.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、1コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
d.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
e.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、1コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)および1コピーのアレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
f.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル2(T)、1コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)および1コピーのアレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
g.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);ならびに
h.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G)
からなる群より選択される複合遺伝子型を有する患者が、重度の歯周病にかかり易いか、または重度の歯周病へ進行する高い危険性を有するものとして分類される、段階
を含む、該患者が、重度の歯周病にかかり易いかどうか、または歯周病へ進行する高い危険性を有するかどうかを試験する方法。 - 前記患者の割り当てられた複合遺伝子型がa〜hのいずれでもない場合、該患者を歯周病へ進行する危険性が低い群に分類する段階をさらに含む、請求項3記載の方法。
- (i)IL1B(rs16944;C/T)、IL1B(rs1143623;G/C)、IL1B(rs4848306;C/T)、およびIL1B(rs1143633;G/A)を含むIL1B一塩基多型(SNP)の各々のアレル1およびアレル2におけるコピー数を決定するためのプライマー;
(ii)参照としての対照試料、ここで、該対照試料は、健常なヒト個体のIL-1遺伝子クラスターのゲノムDNAまたはクローニングされた部分の試料である;ならびに
(iii)患者が、
a.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル2(T)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
b.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、1コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
c.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、1コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
d.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
e.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、1コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)および1コピーのアレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
f.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル2(T)、1コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)および1コピーのアレル2(C)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、ならびに2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
g.2コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G);
h.1コピーのIL1B(rs16944;C/T)アレル1(C)および1コピーのアレル2(T)、2コピーのIL1B (rs1143623;G/C)アレル1(G)、2コピーのIL1B(rs4848306;C/T)アレル1(C)、および2コピーのIL1B(rs1143633;G/A)アレル1(G)
からなる群より選択される複合遺伝子型を有する場合、該患者を重度の歯周病にかかり易いか、または歯周病へ進行する高い危険性を有するものとして分類する、指示書;
を含む、患者が重度の歯周病にかかり易いかどうか、または歯周病へ進行する高い危険性を有するかどうかを決定するための検査キット。 - 前記患者がa〜hからなる群より選択される複合遺伝子型を有さない場合、前記指示書が、該患者を歯周病へ進行する危険性が低い群に分類する、請求項5記載の検査キット。
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