JP6125599B2 - アルファ放出複合体 - Google Patents
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Description
<純トリウム−227の単離>
トリウム−227は、アクチニウム−227カウ(cow)から単離される。アクチニウム−227は、ラジウム−226の熱中性子照射をした後、続いてラジウム−227(t1/2=42.2m)のアクチニウム−227への放射線崩壊することにより製造される。トリウム−227は、アクチニウム−227の放射線崩壊混合物の8MのHNO3溶液をアニオン交換クロマトグラフィーを通過させると選択的に保持される。カラムは、内径が2mmであり、長さが30mmであり、AG(登録商標)1−X8樹脂(200−400メッシュ、硝酸塩の形態)を70mg含有するものを用いた。アクチニウム−227、ラジウム−223および娘はカラムから溶出された後、トリウム−227は、12MのHCl溶液でカラムから抽出された。トリウム−227を含む抽出液は、エバポレートして乾燥され、残渣は0.01M HClで再度けん濁された。
<ALG−DD−NCSの合成>
MS(ESI,pos):m/z 1369[M+H]+,m/z 1391[M+Na]+
ALG−001(1)(280mg,0.205mmol)を氷冷した酢酸(20ml)に溶解し、20% Pd(OH)2および炭触媒(60mg)を加えた、そして、前記混合物を40−45psi、室温で一晩水素添加した。濾過後、ロータリーエバポレーションによりALG−DEBN(2)(〜260mg,痕跡量の酢酸を含む)を赤色の粘性油として得た。
MS(ESI,pos):m/z 1007[M+H]+,m/z 1029[M+Na]+
ALG−DEBN(2)(70mg)を室温で2:1のMeOH/ジクロロメタン(15ml)に溶解した。それから精製された0.5gのAmberlyst−15樹脂を加え、前記混合物を穏やかに一晩攪拌した。前記樹脂はその後濾過により除去し、ヘキサン(10ml)、テトラヒドロフラン(10ml)およびメタノール(10ml)で順に洗浄した。このアミンが結合した樹脂は、4Mのアンモニアメタノール溶液(20ml)に移し、穏やかに50分攪拌した。テトラヒドロフラン(10ml)を加え、すべての脱保護生成物を溶解した。前記樹脂はそれから濾過により除かれ、前記溶液はエバポレートされ、ALG−DEBN−DEBOC(3)(37mg)を得た。
MS(ESI,pos):m/z 909[M+H]+,m/z 931[M+Na]+
40mgのALG−DEBN−DEBOC(3)の6:1イソプロパノール−水(v/v,7ml)懸濁液を1,4−フェニレンジイソチオシアネート(4.1当量)のクロロホルム(2.5ml)溶液と反応させた。試料をMS分析にかけるとき、反応物質は、室温で30分攪拌されていた。予想された質量(1100に相当するピークが観測された。真空下揮発性物質を除去した後、約95mgの明るい茶色の固体が単離された。明るい茶色の固体はアセトニトリルに懸濁し、前記混合物を15分間還流下加熱した。前記混合物は室温まで冷却し、続いて茶色の固体として26mgのALG−DD−NCS(4)を濾過して単離した。
[実施例3]
<対称な3,2−HOPO 含有キレート剤の合成>
LC純度:>90%(254nm)
MS(APCl,pos):m/z 285.1[M+NH4]+
化合物1(24.8g,92.7mmol)をテトラヒドロフラン(230mL)に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド複合体(28.5ml,301ml,3.3当量)に加えた。前記反応混合物を24時間還流し、それから室温で一晩置いた。0℃でメタノール(250ml)を加え、塩水(600ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。前記合わせた有機層をNa2SO4の上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣はメタノールと蒸発した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、14.5g(74%)の2−(4−ニトロベンジル)プロパン−1,3−ジオール(2)を黄色の油として得た。
LC純度:>92%(254nm)
化合物2(10.0mg,47.3mmol)をジクロロメタン(100ml)に溶解し、トリエチルアミン(14.5ml,104mmol,2当量)を加えた。前記反応混合物は、氷浴で冷やし、メタンスルホニルクロライド(8.0ml,104mmol,2当量)を少しずつ加えた。最終混合物は、室温になるまで一晩置いた。それから、さらなるトリエチルアミン(1.5ml)およびメタンスルホニルクロライド(0.8ml)を加え、30分攪拌した。それから前記反応混合物は、ジクロロメタンに溶解し、生成した沈殿物を濾過して除去した。前記ジクロロメタンのろ液は飽和NaHCO3水溶液、0.5MのHCl水溶液および塩水で洗浄し、Na2SO4の上で乾燥させ、真空下で濃縮し、14.5g(83%)の2−(4−ニトロベンジル)プロパン−1,3−ジイルジメタンスルフォネート(3)をオレンジ色の油として得た。化合物(3)は、さらに精製することなく次の段階で用いた。
LC純度:>87%(254nm)
MS(APClpos):m/z 385.3[M+NH4]+
化合物3(14.5g,39.5mmol)は、メチルエチルケトン(100ml)、ヨウ化ナトリウム(16.0g,107mmol,2.7当量)を加え、前記混合物を95℃で1時間加熱した。得られた白色の沈殿物は濾過して除去し、メチルエチルケトンで洗い、前記ろ液は真空下で濃縮した。前記粗生成物はメチルtert−ブチルエーテルから砕いて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、10.6g(63%)の1−[3−ヨード−2−(ヨードメチル)プロピル]−4−ニトロベンゼン(4)を黄色の固体として得た。
LC純度:>90%(254nm)
MS(APClpos):m/z 431.1[M+H]+
ジエチレントリアミン(10.8ml,100mmol)およびトリエチルアミン(42ml,300mmol,3当量)をテトラヒドロフラン(500ml)に溶解し、氷浴で冷やした。それからBoc−ON(49.5g,200mmol,2当量)をテトラヒドロフラン(190ml)で溶解した溶液を2.5時間かけて滴下した。前記反応混合物は、さらなる1時間0℃で攪拌し、その後室温になるまで一晩置いた。それから前記反応混合物は、真空下濃縮した。残渣はジクロロメタンに溶解し、1MのNaOH水溶液で洗った。前記有機層はNa2SO4の上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーで精製し、20.0g(66%)のジ−tert−ブチル(イミノジエタン−2,1−ジイル)ビスカーバメート(5)を黄色の粘性のある油として得た。
MS(APClpos):m/z 304.3[M+H]+
化合物5(26.0g,86mmol,4当量)をドライトルエン(40ml)に溶解し、N−エチルモルフォリン(5.4ml,42mmol,2当量)を加えた。化合物4(9.2g,21mmol)をドライトルエン(35ml)に溶解し、前記反応混合物に加えた。前記混合物は、圧力反応器で105℃で5日間保温した。それから、前記反応混合物は、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。前記合わせた有機層を水と塩水で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、真空下で濃縮した。前記粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーで精製し、11.4g(70%)の化合物6を黄色の堅い泡として得た。
LC純度:>96%(210nm)
MS(APCl,pos)m/z 782.8,[M+H]+;682.7[M+H−Boc]+;582.6[M+H−2Boc]+;382.1[M+H−4Boc]+
化合物6(2.0g,2.6mmol)をジオキサン(16ml)に溶解し、9MのHCLのジオキサン(22ml)溶液を加えた。前記反応混合物は、室温で一晩攪拌し、真空下で乾燥した状態まで濃縮し、1.9gの化合物7のHCL塩をベージュ色の固体として得た。
MS(APClpos)m/z 382.5[M+H]+
化合物7(1.9g,2.6mmol)をDMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)(9.5ml)および3−(ベンゾイルオキシ)−1−メチル−4[(2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル)カルボニル]ピリジン−2−(1H)−オン(3.7g,10.3mmol,4当量)に加えた。それから、DBU(2.3ml,15.5mmol,6当量)をDMPU(4.7ml)に溶解した溶液をゆっくり40分間で滴下した。一晩室温で攪拌を続けた。前記反応混合物はジクロロメタンで希釈して飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。前記合わせた有機層を水と半飽和塩水で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、真空下で濃縮した。前記粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーで精製して、4.0gの化合物8を黄色の油として得た。化合物8は更なる精製をすることなく次の段階で用いた。
MS(APCl,pos)m/z 1347.7[M+H]+
化合物8(4.0g,2.6mmol)を酢酸(200ml)に溶解し、Pd(OH)2(炭素上20% w/w, 50%湿潤)(800mg,10% w/w)を加えた。前記反応混合物は、Parr圧力反応器で30barの水素圧、室温で一晩攪拌した。前記反応混合物は、Celite(登録商標)のパッドを通過させて濾過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物はフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物9をベージュの泡状の固体として得た。
MS(APCl pos)m/z 956.7[M+H]+
[実施例4]
<別の対称な3,2−HOPO 含有キレート剤の合成>
1H−NMR(300MHz,CDCl3):1.43(s,18H),2.42−2.56(m,8H),3.04−3.17(m,4H),3.19−3.32(m,2H),3.41−3.57(m,2H),5.08(s,2H),5.22(bs,2H),5.83(bs,1H),7.23(bs,1H),7.26−7.43(m,5H)
MS(ESL,pos)m/z 574.3[M+Na]+
ジ−tert−ブチル(((2−(3−(Cbz−アミノ)プロパンアミド)エチル)アザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル)ジカーバメート(10.30g,18.7mmol)を100mlのメタノールに溶解し、アセチルクロライド(25ml,0.35mol)を滴下した。前記反応混合物は、室温で1時間攪拌した。前記反応混合物は、真空下でおおよそ1/3の体積にしてから、100mlのエーテルを加え、無色の固体を沈殿させた。前記固体は濾過し、エーテルで洗い、真空下で乾燥し、ベンジル(3−((2−(ビス(2−アミノエチル)アミノ)エチル)アミノ)−3−オキソプロピル)カーバメートトリヒドロクロライド(3)(8.70g,18.7mmol,〜100%)を無色の固体として得た。
1H−NMR(300MHz,MeOD):3.19−3.28(m,2H),3.38−3.62(m,14H),5.10(s,2H),7.29−7.39(m,5H)
MS(ESL,pos)m/z 352.2[M+H]+
化合物3(10.56g,11.4mmol)の320mlのテトラヒドロフランの懸濁液および320mlのN,N−ジメチルホルムアミドにトリエチルアミン(6.75ml,48.4mmol)を室温で加えた。N−boc−2−アミノアセトアルデヒド(16.0g,100.5mmol)およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム(32.00g,151mmol)を加えた。前記反応混合物は、20時間攪拌した。200mlの塩水および500mlのクロロホルムを加え、相を分離し、前記水層を100mlのクロロホルムで3回抽出した。前記合わせた有機層は100mlの食塩水で洗い、Na2SO4の上で乾燥させ、濾過し、真空下で体積を減らした。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノールのジクロロメタン溶液)により、テトラ−tert−ブチル(((((2−3−Cbz−アミノプロパンアミド)エチル)アザンジイル)ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザントリイル)テトラキス(エタン−2,1−ジイル)テトラカーバメート(4)(3.40g,3.7mmol,32%)を黄色の固体とした得た。
MS(ESL,pos):m/z 946.7[M+Na]+
化合物4(3.40g,3.7mmol)を60mlのメタノールに溶解し、アセチルクロライド(12ml,0.17mol)を滴下した。前記反応混合物を室温で1時間攪拌した。前記反応混合物を、真空下でおおよそ10mlの体積にしてから、50mlのアクリロニトリルを加え、沈殿させた。前記固体は濾過し、アクリロニトリルで洗い、真空下で乾燥し、ベンジル(3−((2−(ビス(2−アミノエチル)アミノ)エチル)アミノ)−3−オキソプロピル)カーバメートヘプタヒドロクロライド(5)(2.88g,3.7mmol,〜100%)を無色の固体として得た。
1H−NMR(300MHz,MeOD):2.44−2.61(m,2H),2.68−3.00(m,4H),3.08−3.40(m,16H),3.44−3.52(m,4H),3.54−3.77(m,6H),5.12(s,2H),7.30−7.47(m,5H)
MS(ESL,pos):m/z 524.5[M+H]+
トリエチルアミン(2.52ml,18.1mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(12mg,触媒)を化合物5(0.81g,1.04mmol)および3−(ベンジルオキシ)−1−メチル−4−(2−チオキソチアゾリジン−3−カルボニル)ピリジン−2(1H)−オン(1.50g,4.16mmol)の180mlのジクロロメタンの懸濁液に加えた。前記反応混合物は一晩攪拌し、真空下で体積を減らした。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノールのジクロロメタン溶液)により、ベンジル(1−(3−ベンジルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−5−(2−(3−(ベンジルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキサミド)エチル)−8−(2−(ビス(2−(3−ベンジルオキシ)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシアミド)エチル)アミノ)エチル)−1,12−ジオキソ−2,5,8,11−テトラアザテトラデカン−14−イル)カーバメート(6)(673mg,0.45mmol,43%)を明るい茶色の固体として得た。
13C−NMR(75MHz,CDCl3):11.48,35.71,37.18,37.35,37.50,37.66,46.18,51.55,52.15,52.82,53.28,66.34,74.64,74.75,77.43,104.63,127.90,127.94,128.40,128.65,128.75,128.94,130.81,132.32,136.27,136.76,146.19,156.45,159.51,163.30,171.31
MS(ESL,pos):m/z 766.9[M+2Na]2+
化合物6は、基本的に実施例2に記載されているように、溶解され、脱ベンジル化し、Bb−1−HOPO−1−DEBN(7)を得た。
[実施例5]
<ALG−DD−NCSとのキレート化実験>
固体のALG−DD−NCS(実施例2の4)をDMSO(バイオテックグレード溶媒99.8%)に1mg/mlとなるように溶かし、反応溶液を調製した。
[実施例6]
<ALG10058−38とのキレート化実験>
ALG1005−38(実施例3の10)をメタノール(LC−MSグレード)に溶解して10mg/mlとして原液を調製した。前記10mg/ml原液は、メタノールおよび0.5MのNaOAc−緩衝液(pH5.5)で1:8:1の割合で希釈し、1mg/mlのALG1005−38反応溶液を得た。異なる金属とのキレート化反応は実施例5と同様に1mg/mlの反応溶液を選択された金属溶液と混合し、さらにGaCl3(無水ビーズ 99.99%、アルドリッチ)を0.01M Hclに溶解したものを加え、リガンド対金属が3:1〜1:2とした。前記試薬は室温で10分反応させた。最後に前記反応混合物は10倍のギ酸(0.1%)で希釈してから、5μmの反応混合物をLC−MSに入れ分析した。前記LC−MS分離および分析は、コーン電圧を35Vとして以外は、実施例5で述べたように行った。
[実施例7]
<Bb−1−HOPO−1−DEBNとのキレート化実験>
Bb−1−HOPO−1−DEBN(実施例4で製造したもの)をDMSO(バイオテックグレード溶媒99.8%)に溶解して1mg/mlとして原液を調製した。キレート化実験は前記1mg/mlの溶液を実施例5で述べた232Th0.01M HCl(パーキンエルマー)溶液と混合することにより行った。前記LC−MS分離および分析は、実施例6で述べたように行った。
[実施例8]
<ALG−DD−NCSのtrastuzumabへの接合、トリウム−227で接合の標識化を行い、標的の結合が保持されていることを確認した。>
接合
trastuzumabのモノクローナル抗体の薬剤グレード(Herceptin(登録商標),ロッシェ)を用いた。前記抗体は、0.9%のNaClに緩衝液交換をして6.3mg/mlに濃縮した。ALG−DD−NCSの原液はDMSOに溶解して1mg/mlに調製した(純度は考慮しない)。DMSO原液は、キレーター対抗体のモル比が6.5:1以下に相当する抗体溶液に加えた。0.07Mのホウ砂溶液を反応溶液に加え、pH9にし、一晩37℃で培養した。得られた接合を精製し、Amicon Ultra−4(30k MWCO)遠心分離フィルターユニットで緩衝液交換をした。1mgを100μlの0.9%のNaClに分注し、凍らせ、使用するまで−18℃で保管した。
標識化
100μlの0.5MのNaOAc−緩衝液(pH5.5)を1mgのALG−DD−NCS−trastuzumab接合の小瓶に加え標識化に適切なpHとした。この溶液を0.01M HCl中の4.2−16.4MBqの227Thのと混合し、そのpHをpH紙で確認した。エッペンチューブキャップをアルミニウムホイルでくるみ、前記チューブを室温でサーモミキサー中に置き15分穏やかにかき混ぜた。
PBSを用いて標識化されたALG−DD−NCS−trastuzumab接合を希釈して、結果物をNAP−5カラムで精製した、そして自由放射性核種(トリウム−227および娘核種)およびDTPA−トリウムキレートをの大多数はカラムに残されていた。
前記生成物フラクションの第2のNAP−5カラムによる精製を使用前に行った。
免疫反応性フラクションの測定
SK−OV−3細胞(ATCC)を標準状態で培養した。固定されたSK−OV−3細胞は、調製され、使用前にフローサイトメトリーにより分析されてその表面にHER2が存在することを確認した(データは開示しない)。正規の培地は、McCoyの5A培地(GIBCO)に10%FBS(PAA)および1%Pen/Strep(BioChrom)を加えて調製した。細胞の培養は、T25(25cm2)およびT75(75cm2)細胞フラスコを用いて、37℃および5%CO2でCO2培養器で行った。
この品質管理からの前記データは、表4にまとめ、227Th−ALG−DD−NCS−trastuzumabが標識細胞に結合していることを表わしている。
ii. 回収(%)は、生成物フラクションの新たなNAP−5精製の後計算した。
iii. 特異活性(Bq/μg)は、生成物フラクション中に見つけられた227Th(Bq)の量を反応混合物中に用いられたALG−DD−NCS−trastuzumab(μg)の量に基づいて割ったものを用いて計算した。
iv. IRFは標準の手順に従って見積もった。
[実施例9]
<トリウム−227で標識化されたALG−DD−NCS−trastuzumabのin vitro安定性および有効性の研究>
時間をかけた結合の評価
227Th−ALG−DD−NCS−trastuzumabのSK−OV−3細胞への結合の安定性は、SK−OV−3細胞ペレットと関連づけられた227Th−活性の量を7日を超えて測定して評価した。前記結果は自由227Thとともに培養したデータと比較した。
細胞毒性の評価
腫瘍細胞の成長の効果を2つの相補的な分析で研究した。最初の実験で、細胞中のメタボリック活性はATP分子に結合した発光試薬を用いて測定した。このようにして、発光シグナルの減少は、メタボリック活性の消失を示す。第2の実験で、形成された多くのコロニーの数が数えられた。
0日目
正規の培地中の35mlの500000SK−OV−3細胞/mlを4 T75細胞フラスコに移した。これらの細胞フラスコは以下の試料溶液を調製するために用いた:(1)正規の培地、(2)20μg/mlのtrastuzumab、(3)20kBq/mlの227Th−ALG−DD−NCS−trastuzumab(10166Bq/μg)、(4)20kBq/mlの自由227Th。前記フラスコは、CO2培養器で1時間培養した。前記上澄みを捨て、前記細胞を0.25%のトリプシン−EDTA溶液でトリプシン処理し、正規の媒体で洗い遠心分離した。細胞ペレットは、新鮮な正規の媒体に懸濁し、ウィザードガンマカウンター(227Th−プロトコル)で測定した。それぞれの培養溶液は、新しい7つのT25細胞フラスコに分配し、CO2培養器で培養した。
1日目および2日目
4つの試料溶液のそれぞれの1つのフラスコからの前記上澄みは、捨てた。前記細胞ペレットは、0日目と同様に調製して、放射能はウィザードガンマカウンター(227Th−プロトコル)およびHPGe−検出器 GEM(50)で測定した。全ての試料は、正規の媒体で4倍に希釈し、それぞれの懸濁出来の5×100μlを5wellのView Plate−96に移した。5つのwellは100μmの正規の媒体(細胞を含まない)を加え、背景発光の測定をした。最後に、100μLのCell Titer−Glo 試薬をそれぞれのwellに加え、前記溶液は溶解を誘導するためにオービタルシェーカーで混合した。前記発光シグナルは、室温で10分間安定させた、それから発光は、LUM−シングルプログラムを用いて、エンビジョンマルチプルプレートリーダーで3回測定した。
3日目
細胞は、1日目および2日目で述べたように調製して、ウィザードガンマカウンターおよびエンビジョンマルチプルプレートリーダーで測定した。それから、細胞の成長で濃くなっているため、それぞれの細胞の懸濁液を希釈した;3/4の細胞の懸濁液は新しいT75細胞フラスコに移し、正規の媒体を加え、CO2培養器で一晩培養した。
4〜9日目のそれぞれ
4つのT75細胞フラスコを0.25%のトリプシン−EDTA溶液でトリプシン処理し、正規の媒体で洗浄し、遠心分離した。細胞ペレットは4倍の正規の媒体で希釈し、100μlを取り出し、上述のように測定した。それから3/4の細胞の懸濁液は正規の媒体で希釈し、新しいT75細胞フラスコに移し、CO2培養器で一晩培養した。
[実施例10]
<トリウム−227で標識化されたALG−DD−NCS−trastuzumabのin vivo腫瘍標的>
100μl(15kBq)の細菌濾過した227Th−ALG−DD−NCS−trastuzumabをSK−OV−3の異種移植片を有する10匹のBalb/cヌードマウスの尾の側面の血管に注入した。5匹のマウスは24時間後に犠牲となり、残りの5匹は4日後に犠牲となった。そして実験対象のマウスの組織を切除して重量を測った。全ての試料および10% ID/gを含む3つの標準溶液は5分間ウィザードガンマカウンター(227Th−プロトコル)で測定した。結果はグラム組織(% ID/g)当たりの注入量の%で表わした。
[実施例11]
<キレート部位の合成>
3−ベンジルオキシ−1−メチル−4−(2−チオキソチアゾリジン−1−イル)カルボニル−2(1H)−ピリジノン(構造A)
ステップ1)−1−メチル−3−ヒドロキシ−2(1H)−ピリジノン
3−ヒドロキシ−2(1H)−ピリジノン(34.44g,0.31mol)およびヨードメタン(75g、0.53mol)を80mlの蓋をしたテフロン(登録商標)の入れ物に入れた。そして、Parr bomb中で48−60時間150℃で加熱した。冷却した前記bombを開け、過剰なヨードメタンを静かに注いだ。得られた薄い黒みがかった油を亜硫酸ナトリウム(64g,0.5mol)と混合し、300mlの水に溶解し、薄い茶色の溶液を形成した、前記溶液は、pH7−8に中和し、不溶の不純物を濾過して除去した。前記ろ液はそれからメチレンクロライド(4×100ml)。合わせた抽出物は、それから乾燥させ、フラッシュシリカゲルプラグ(6cm×8cm)をし、4%エタノールのメチレンクロライド溶液で希釈した。前記溶媒は、上記標題の化合物(24.3g,62.6%)を無色の結晶として得た。
1−メチル−3−ヒドロキシ−2(1H)−ピリジノン(1)(6.25g,50mmol)を無水炭酸カリウム(36g,0.26mol)と混合し、真空下で乾燥した、前記混合物は、それからParr bomb中で二酸化炭素ガス(850psi)下で175−185℃で3日間加熱した。前記冷却したbombを開け、結果物の薄い黄色の固体を氷で冷やした水に溶解し、6N のHClで酸性にし、ベージュの結晶性の生成物を得た。
4−カルボキシル−1−メチル−3−ヒドロキシ−2(1H)−ピリジノン(6.8g,0.04mol)をベンジルクロライド(12.1g,0.088mol)および無水ジメチル−ホルムアミド(DMF)(120ml)中の無水炭酸カリウム(13.8g,0.1mol)と混合した。前記混合物は、暗闇で、窒素の存在下、75−80℃で16時間加熱した。前記混合物は、濾過し、溶媒をエバポレートして暗い色の油を得た。前記油は、シリカゲルプラグ(6cm×8cm)にかけ、4%メタノールのメチレンクロライド溶液で希釈し、3−ベンジルオキシ−4−ベンジルオキシカルボニル−1−メチル−2(1H)−ピリジノンを薄い黄色の、粘度の高い油として得た。これをメタノール(50ml)および6MのNaOH溶液(10ml)に採り、前記混合物を室温で4時間攪拌し、エバポレートして乾燥させた。前記残渣は水(100ml)に溶解し、6M HCl溶液で酸性にしてpH2とし、上記標題の化合物(9.3g,88.7%)を白色の結晶として得た。
3−ベンジルオキシ−4−カルボキシ−1−メチル−2(1H)−ピリジノン(1.05g,4mmol),2−メルカプトチアゾリン(0.50g,4.2mmol)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)のドライジクロロメタン(50ml)溶液に、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(0.86g,4.2mmol)を加えた。4時間攪拌後、ジシクロヘキシルウレア(DCU)の固体を濾過により除去した。黄色のろ液をロータリーエバポレートして黄色の固体を得た。イソプロパノールメチレンクロライドからの再結晶により、標題の化合物(構造A,1.16g,80.4%)を明るい黄色の結晶板として得た。
<式VIIIで表わされる3,2−HOPO前駆体の生成>
環状塩(構造5)の生成は、下記式にしたがって行った。
[実施例13]
<式VIIIで表わされる化合物の生成>
塩5(0.2g)をアクリロニトリル(3ml)中トリエチルアミンの存在下1.2当量のシクレン(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)に加え、窒素下60℃で2日間加熱した。前記反応はその後ジクロロメタン(50ml)で希釈し飽和NaHCO3(50ml)で洗った。前記水層はもう一度ジクロロメタン(25ml)で抽出した。合わせた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、前記溶媒は真空下除去し、過剰なN−メチルベンジルアミンは真空蒸留で除去し、VIIIを得た。
[実施例14]
<式IXで表わされる化合物の生成>
3−ベンジルオキシ−1−メチル−4−(2−チオキソチアゾリジン−1−イル)カルボニル−2(1H)−ピリジノンのメチレンクロライド溶液に対応する官能化されたN,N,N’,N’−テトラキス(2−アミノエチル)エチレンジアミン(構造B、Zは保護基を表わす)を加えた。4時間攪拌後、前記混合物は濾過され、乾燥された。
[実施例15]
構造VIIIは、当業者にとって標準の方法で標的の分子と接合させる。例えばN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステルは、タンパク質やペプチドへ標準の状態で接合させることで生成され、得られた接合されたプロテインはゲル濾過により単離される。
[実施例16]
トリウム−227による接合されたタンパク質の標識化
適切な緩衝液、例えば0.5MのNaOAc−緩衝液(pH5.5)中に接合されたタンパク質(オクタデンテートリガンドを結合部位によって付けている)の溶液10mg/mlを作る、そして精製されたトリウム−227で25℃で1時間標識化し、続いてゲル濾過カラムで精製した。
Claims (7)
- −抗体、抗体構築物、抗体のフラグメント、フラグメントの構築物もしくはそれらの混合物、ペプチド、アミノ酸、ステロイド性のもしくは非ステロイド性のホルモン、葉酸塩、エストロゲン、テストステロンまたはビオチンから選択される組織標的部位、
−式IIIまたはIVのオクタデンテートヒドロキシピリジノン含有リガンド、
RNは、置換または非置換のヒドロカルビル基であり;
RLは、リンカー部位であり、RBは、骨格部位であり、Tは、テンプレート基であり、前記Tによって、4つのキレートヒドロキシピリジノン部位がお互いに結合する)
−前記オクタデンテートヒドロキシピリジノン含有リガンドを前記標的部位に連結させるカップリング部位、および
−アルファ放出227−トリウム放射性核種のイオン
を含む、組織標的複合体。 - 前記アルファ放出トリウム放射性核種のイオンが、アルファ放出トリウム放射性核種の4+イオンである請求項1または2に記載の組織標的複合体。
- 増殖性または腫瘍性の病気を治療するための薬剤の製造における、請求項1から3のいずれか一項に記載の組織標的複合体の使用。
- 前記病気が、ガン、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫または混合タイプのガンである請求項4に記載の使用。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の組織標的複合体を、少なくとも1つの薬剤のキャリアまたは賦形剤とともに合わせて含む薬剤組成物。
- カップリング部位を介して、式IIIまたはIVのオクタデンテートヒドロキシピリジノン含有リガンドに接合されたまたは接合可能な、抗体、抗体構築物、抗体のフラグメント、フラグメントの構築物もしくはそれらの混合物、ペプチド、アミノ酸、ステロイド性のもしくは非ステロイド性のホルモン、葉酸塩、エストロゲン、テストステロンまたはビオチンから選択される組織標的部位を含むキットであって、
RNは、ヒドロカルビル、OH、O−ヒドロカルビル、SHおよびS−ヒドロカルビル基から選択され;
RLは、リンカー部位であり、RBは、骨格部位であり、Tは、テンプレート基であり、前記Tによって、4つのキレートヒドロキシピリジノン部位がお互いに結合する)
アルファ放出227−トリウム放射性核種を含む、キット。
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