JP6125542B2 - 低血糖スルホンアミドの液体製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬的製剤の分野に、より具体的には、小児科、老年期、又は獣医学的な使用のために適した製剤の分野に関する。
本発明の技術的背景
グリベンクラミド又は５−クロロ−Ｎ−［２−［４−（シクロヘキシルカルバモイルスルファモイル）フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド（ＵＩＰＡＣ命名法）は、膵臓細胞の表面上に存在するＡＴＰ依存性カリウムチャネル（ＫＡＴＰ）の阻害剤である。グルコースと同様に、それは、膵臓β細胞によるインスリンの分泌を刺激することにより作用する。この化合物は、また、名前グリブリド（ＵＳＡＮ）により公知であり、スルホニル尿素ファミリーに属し、２型糖尿病の処置において一般に使用される。
全ての低血糖スルホンアミドと同様に、グリベンクラミドは、痙攣、昏睡、及びさらには死に導く低血糖症を起こしうる。この化合物の正確な投薬は、患者の体重及び／又は血糖平衡に関連して、従って、そのような副作用を防止するために不可欠である。
現在、グリベンクラミドは、錠剤の形態だけで利用可能である。この医薬的形態は、幼い子供もしくは乳児における、又は錠剤を服用する困難を有しうる高齢者における経口投与のために完全には適していない。これらの患者のために、１つ又は複数のグリベンクラミド錠剤を、粉末に低下することができ、粉末の要求用量は、液体中に、例えば水中に溶解される。しかし、これらの実践は、投与される活性物質の量において重要な変動をもたらし、また、錠剤が破砕される程度に依存して、活性物質の放出速度において変動を誘導しうる。これらの変動は、主に、破砕された錠剤の懸濁液及び粒子サイズにおける不確実性に、ならびに、沈降のリスクを高める、グリベンクラミドの非常に低い溶解度（２７℃での水中での溶解度：４mg/L）に起因する。
現在、幼児、特に未熟児、幼い子供び高齢者が、低血糖事故に最も曝される集団である。従って、これらの患者に投与される用量は、可能な限り正確であることが不可欠である。
さらに、低血糖スルホンアミド、著しくは、グリベンクラミドは、最近、眼障害の処置において特に有用であることが見出されている（WO 2011/036202及びWO 2008/015226）。まだ、今日まで、眼経路による、特に局所適用による投与のために適した、これらの化合物の製剤はない。
結果的に、低血糖スルホンアミド、特にグリベンクラミドの液体製剤についての現実の必要性があり、それは、錠剤の使用が示されない患者における眼経路による投与のために又は経口経路による投与のために適しており、前記製剤は、好ましくは、許容可能な官能特性を有する。
発明の概要
本発明者らは、特性が、特に乳児、特に未熟児、幼い子供、又は錠剤を服用する困難を有しうる人への、経口経路による投与と、あるいは、眼経路による投与と適合する、低血糖スルホンアミドの医薬的製剤を開発している。
このように、本発明は、低血糖スルホンアミドの微粒子化粒子（好ましくは、粒子の９０%がサイズ３０μm未満を有する）、少なくとも１つの増粘剤、及び前記製剤のpHを４〜８の間に維持することを許す緩衝系を含む液体医薬的製剤に関する。
製剤は、多糖類、セルロース誘導体及びゲル化カルボマー、ならびにそれらの組み合わせからなる群において、好ましくは、多糖類及びセルロース誘導体からなる群において選択される少なくとも１つの増粘剤を含むことができる。
特に、製剤は、好ましくは、ヒドロキシアルキルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択されるセルロース誘導体である少なくとも１つの増粘剤を含むことができる。特に、ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択することができる。特に好ましい様式において、製剤は、増粘剤としてヒドロキシエチルセルロースを含む。
製剤は、好ましくは、キサンタンガム、トラガカント、カラギーナン、ガラクトマンナン、ジェランガム、アラビアガム、カラヤガム、ペクチン、デンプン及びエステル化又はエーテル化により得られるその誘導体、及びタマリンド、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択された多糖類である少なくとも１つの増粘剤を含むことができる。特に好ましい様式において、製剤は、増粘剤としてキサンタンガムを含む。
製剤は、好ましくは、Carbopol（登録商標）９３４Ｐ、Carbopol（登録商標）７１Ｇ、Carbopol（登録商標）９７１Ｐ及びCarbopol（登録商標）９７４Ｐ、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択されるゲル化カルボマーである少なくとも１つの増粘剤を含むことができる。
好ましくは、製剤は、増粘剤としてヒドロキシエチルセルロース及びキサンタンガムを含む。
本発明に従った製剤は、好ましくは、安息香酸及びそのナトリウム塩又はカリウム塩、パラベン、ソルビン酸及びそのナトリウム塩又はカリウム塩、第四級アンモニウム、水銀誘導体、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択される少なくとも１つの保存剤を含むことができる。特に好ましい様式において、保存剤は、安息香酸ナトリウムである。
本発明に従った製剤は、好ましくは、乳酸／クエン酸ナトリウム、クエン酸／Ｎａ２ＨＰＯ４、クエン酸／クエン酸ナトリウム、及び酢酸／酢酸ナトリウム系からなる群において選択される、製剤を４〜６の間に含まれるpHで維持する緩衝系を含むことができる。特に好ましい様式において、緩衝系は、クエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される。
あるいは、製剤は、好ましくは、酢酸／酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸／酢酸ナトリウム、ホウ酸／プロピオン酸ナトリウム、及びＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４系からなる群において選択される、製剤を６〜８の間に含まれるpHで維持する緩衝系を含むことができる。
特に好ましい様式において、製剤は、製剤を４．５〜５．５の間に含まれるpHで維持する緩衝系、好ましくは、クエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される緩衝系を含む。
低血糖スルホンアミドは、グリベンクラミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブタミド、グリブゾール、グリシクルアミド、グリミジンナトリウム、メタヘキサミド、フェンブタミド、グリキドン、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、グリクロピラミド及びグリソキセピド、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択することができる。好ましくは、低血糖スルホンアミドは、グリベンクラミド、グリメピリド、グリキドン及びアセトヘキサミド、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択される。特に好ましい様式において、低血糖スルホンアミドは、グリベンクラミドである。
製剤は、０．０１〜１００mg/mLの間の低血糖スルホンアミド、好ましくは０．１〜１０mg/mLの間を含むことができる。
好ましい実施態様に従い、微粒子化粒子の少なくとも９０%が、サイズ３０μm未満、好ましくは１０μm未満を有する。
本発明に従った製剤は、約５０%ヒドロキシエチルセルロース及び約５０%キサンタンガムで構成される増粘剤の混合物を含むことができる。
好ましくは、製剤は、３５０〜４５０mPa.sの間に含まれる粘度を有する。
製剤は、浸透圧４００mOsm/L未満、好ましくは２５０mOsm/L未満を有することができる。
好ましい実施態様に従い、製剤は、０．１〜１０mg/mLの間の低血糖スルホンアミド、８〜１５mg/mLの間の増粘剤、及び０．５〜１０mg/mLの間の保存剤を含んだ。
特に、製剤は、０．１〜１０mg/mLの間のグリベンクラミド、約５mg/mLのヒドロキシエチルセルロース、約５mg/mLのキサンタンガム、約５mg/mLの安息香酸ナトリウム、ならびに、pHを約４．８で維持する、クエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される緩衝系を含むことができる。
それは、容積送達系を含む、又はそれに関連付けられる容器中にパッケージ化することができる。それは、また、単一用量容器中にパッケージ化することができる。
製剤は、経口、直腸、膣又は眼経路による、特に、眼における局所適用による投与のために意図することができる。好ましくは、製剤は、経口経路による又は眼経路による投与のために意図されている。特に好ましい様式において、製剤は、経口経路による投与のために意図されている。
本発明に従った製剤は、ヒト又は動物における疾患の治療において使用することができる。特に、製剤は、乳児、特に未熟児、幼い子供及び若年者、特に、錠剤を服用することが困難である高齢者、例えば、嚥下障害を伴う人において使用することができる。
処置されるべき疾患が、２型糖尿病、単一遺伝子糖尿病、例えば新生児糖尿病など、新生児糖尿病と同じ分子機構を含む若年性糖尿病、難聴に関連付けられるミトコンドリア糖尿病（ＭＩＤＤ、母性遺伝糖尿病及び難聴）又はＭＯＤＹ糖尿病（若年者の成人発症糖尿病）、一過性新生児高血糖症、神経心理学的、筋肉、又は神経学的障害、ならびに網膜虚血及び／又は網膜興奮毒性と関連付けられる疾患からなる群において選択することができる。好ましくは、処置すべき疾患は、２型糖尿病、一過性新生児高血糖症、又は新生児糖尿病である。特に好ましい様式において、処置すべき疾患は、２型糖尿病又は新生児糖尿病である。
図１は、本発明に従ったグリベンクラミドの２つの製剤及び水中で粉砕されたDaonil（登録商標）錠剤の製剤を用いて得られた平均血漿濃度プロファイルを示す（０．６mg/mL及び６mg/mL）。
発明の詳細な説明
本発明者らは、経口経路による又は眼経路による投与のために適した液体低血糖スルホンアミド製剤を開発している。特に、本発明者らは、小児での使用における経口投与のために特に適した製剤を開発している。小児の必要性のために適した医薬的製剤は、成人のために意図された製剤について必ずしも考慮されていない特定の基準を満たす。例えば、小児用製剤は、好ましくは、液体製剤であって、許容可能な味を伴い、匂いはほとんど無いか全く無く、幼い患者の年齢、体重、及び要件に従って変動する正確な用量の投与を可能にする。低血糖スルホンアミドの経口投与のための液体製剤の開発は、それらが血糖症の障害の処置においてしばしば使用されている点、及び、それらの製剤が、好ましくは、従って、任意の糖ベースの甘味料又は甘味剤を含んでいない点で、尚更に複雑である。
このように、第１の局面に従い、本発明は、スルホンアミド、特に、低血糖スルホンアミドの微粒子化粒子（粒子の９０%、又は少なくとも９０%が、サイズ３０μm未満を有する）、少なくとも１つの増粘剤、及び緩衝系を含む液体医薬的製剤に関する。
スルホンアミドは、スルホンアミドの置換誘導体である。特に、これらの化合物は、抗菌性、利尿、又は血糖降下活性を有することができる。低血糖スルホンアミドは、尿素基に結合したスルホニル基を含む化合物のクラスである。それらは、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１チャネルのＳＵＲサブユニットに結合することによりインスリン分泌を刺激することにより、主に作用する。これらのチャネルは、また、脳中に存在し（Liss et al., 2001）、そこで、それらは、虚血に対する、中枢神経系（ＣＮＳ）の保護に寄与する。これらのチャネルの阻害剤は、また、網膜神経保護効果を有し、従って、網膜疾患、特に虚血と又は網膜興奮毒性現象と関連付けられる疾患の処置において使用することができる（WO 2011/036202）。
一実施態様に従い、低血糖スルホンアミドは、グリベンクラミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブタミド、グリブゾール、グリシクルアミド、グリミジンナトリウム、メタヘキサミド、フェンブタミド、グリキドン、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、グリクロピラミド及びグリソキセピド、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択される。別の実施態様に従い、低血糖スルホンアミドは、グリベンクラミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリブタミド、グリブゾール、グリシクルアミド、グリミジンナトリウム、メタヘキサミド、フェンブタミド、グリキドン、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、グリクロピラミド及びグリソキセピド、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択される。
特定の実施態様に従い、低血糖スルホンアミドは、２７℃の水中で、１００mg/L未満／、好ましくは５０mg/L未満、さらにより好ましくは２５mg/L未満の溶解度を有する。特に、低血糖スルホンアミドは、グリピジド（２７℃の水中での溶解度：４mg/L）、グリメピリド（２７℃の水中での溶解度：３８mg/L）、グリベンクラミド（２７℃の水中での溶解度：１６mg/L）、グリキドン（２７℃の水中での溶解度：２mg/L）、及びアセトヘキサミド（２７℃の水中での溶解度：４８mg/L）、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択することができる。好ましくは、低血糖スルホンアミドは、グリベンクラミド、グリメピリド、グリキドン及びアセトヘキサミド、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択される。
好ましい実施態様に従い、低血糖スルホンアミドは、グリベンクラミドである。
本発明に従った製剤は、低血糖スルホンアミドの微粒子化粒子を含む懸濁液である。満足できる薬物動態を得るために、粒子の９０%が、サイズ３０μm未満を有する。特定の実施態様に従い、粒子の７５%が、サイズ１０μm未満を有する。好ましい実施態様に従い、粒子の９０%が、サイズ１０μm未満を有する。
微粒子化粒子を得るための技術は、当業者に周知である（例えば、特許EP 0362704を参照のこと）。微粒子化は、特に、それらがより小さな粒子に分解することを起こす、粒子間の高速衝突を誘発することにより得ることができる。微粒子化粒子のサイズ、又は直径を測定するための技術が、また、当業者に周知である。
特定の実施態様に従い、微粒子化粒子の少なくとも９０%が、サイズ３０μm未満、好ましくは少なくとも９５%又は９９%を有する。特に好ましい様式において、微粒子化粒子の１００%が、サイズ３０μm未満を有する。
別の特定の実施態様に従い、粒子の少なくとも７５%、好ましくは少なくとも９０、９５、又は９９%が、サイズ１０μm未満を有する。特に好ましい様式において、微粒子化粒子の１００%が、サイズ１０μm未満を有する。
好ましい実施態様に従い、微粒子化粒子の少なくとも９０%、好ましくは少なくとも９５又は９９%が、サイズ３０μm未満を有し、微粒子化粒子の少なくとも７５%、好ましくは少なくとも９０、９５、又は９９%が、サイズ１０μm未満を有する。
好ましくは、粒子の少なくとも５０%が、サイズ５μm未満を有する。特に好ましい様式において、粒子の２５%、又は少なくとも２５%が、サイズ１μm未満を有する。
低血糖スルホンアミドの濃度は、化合物の性質及び標的患者集団に従い、当業者により簡単に調整される。
一実施態様に従い、製剤は、０．１〜１００mg/mLの間の低血糖スルホンアミド、好ましくは０．０５〜２０mg/mLの間、さらにより好ましくは０．１〜１０mg/mLの間を含む。特定の実施態様に従い、製剤は、０．１〜７mg/mLの間の低血糖スルホンアミドを含む。
本発明の製剤の増粘剤又は増粘剤は、適当な粘度を得ることを可能にし、懸濁液中で、活性物質の微粒子化粒子を維持し、容積測定により、例えば、用量ピペットを用いて、用量の正確な調整を可能にするようにする。
一実施態様に従い、製剤は、多糖類、セルロース誘導体、及びCarbopol（登録商標）型のカルボキシビニルポリマーからなる群において選択される１つ又は複数の増粘剤を含む。好ましくは、製剤は、多糖類及びセルロース誘導体からなる群において選択される１つ又は複数の増粘剤を含む。
製剤は、セルロース誘導体より選択される１つ又は複数の増粘剤を含むことができる。増粘剤として使用することができるセルロース誘導体は、しかし、限定されないが、メチルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ならびにそれらの組み合わせを含む。好ましくは、製剤は、増粘剤としてヒドロキシエチルセルロースを含む。
製剤は、多糖類より選択される１つ又は複数の増粘剤を含むことができる。増粘剤として使用することができる多糖類は、しかし、限定されないが、キサンタンガム、トラガカント、カラギーナン（例えばλカラギーナン、κカラギーナン、又はιカラギーナンなど）、ガラクトマンナン（例えばイナゴマメ粉、グアー粉、又はタラ種子粉など）、ジェランガム、アラビアガム、カラヤガム（karaya gumn）、ペクチン、デンプン及びエステル化又はエーテル化により得られたその誘導体、及びタマリンド、ならびにそれらの組み合わせを含む。好ましくは、製剤は、増粘剤としてキサンタンガムを含む。
製剤は、ゲル化カルボマーとも呼ばれる、アクリル酸のポリマーであるCarbopol（登録商標）型のポリマーより選択される１つ又は複数の増粘剤を含むことができる。これらのポリマーは、しかし、限定されないが、Carbopol（登録商標）９３４Ｐ、Carbopol（登録商標）７１Ｇ、Carbopol（登録商標）９７１Ｐ、及びCarbopol（登録商標）９７４Ｐを含む。
製剤は、また、増粘剤として、１つ又は複数のセルロース誘導体及び１つ又は複数の多糖類の混合物を含むことができる。好ましくは、混合物は、約５０%のセルロース誘導体及び約５０%の多糖類を含む。
本文書において、用語「約」は、指定値の±１０%である値の範囲を指す。例として、「約５０」は、５０の±１０%からの値、すなわち、範囲４５〜５５における値を含む。好ましくは、用語「約」は、指定値の±５%である値の範囲を指す。
特定の実施態様に従い、製剤は、増粘剤としてヒドロキシエチルセルロース及びキサンタンガム、好ましくは、約５０%のヒドロキシエチルセルロース及び約５０%のキサンタンガムを含む。好ましくは、製剤は、他の増粘剤を含まない。
本発明に従った製剤中の増粘剤の濃度は、前記薬剤又は薬剤の性質に従って及び意図される投与の方法に従って変動しうる。
製剤が容積測定により投与されることが意図される場合、濃度は、好ましくは、３５０〜４５０mPa.sの間に含まれる、さらにより好ましくは約４００mPa.sの粘度を得るような方法において選ばれる。
本発明に従った製剤は、１〜５０mg/mLの間の増粘剤、好ましくは５〜２０mg/mLの間、特に好ましくは８〜１５mg/mLの間を含むことができる。特定の実施態様に従い、製剤は、約５mg/mLのヒドロキシエチルセルロース及び約５mg/mLのキサンタンガムを含む。
微生物汚染のリスクを防止するために、本発明に従った製剤は、好ましくは、少なくとも１つの保存剤を含む。
本発明に従った製剤において使用することができる保存剤は、しかし、限定されないが、安息香酸及びそのナトリウム塩又はカリウム塩、例えば安息香酸ナトリウムなど；パラベン、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、又はブチルパラベンなど；ソルビン酸及びそのナトリウム塩又はカリウム塩、例えばソルビン酸カリウムなど；第四級アンモニウム、例えば塩化ベンザルコニウムなど；水銀誘導体、例えばフェニル水銀塩（酢酸塩、ホウ酸塩、又は硝酸塩）又はチオメルサールなど；ならびにそれらの組み合わせを含む。
経口投与のために意図される製剤について、保存剤は、好ましくは、安息香酸及びそのナトリウム塩又はカリウム塩、例えば安息香酸ナトリウムなど；パラベン、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、又はブチルパラベンなど；ソルビン酸及びそのナトリウム塩又はカリウム塩、例えばソルビン酸カリウムなど；ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択される。
好ましくは、保存剤は、小児での使用のために適している。生殖能への潜在的なリスク及びそれらの金属味のため、パラベンは、好ましくは、それが小児での使用のために意図される、又は非常に低い濃度で使用される場合、本発明の製剤から除外される。このように、一実施態様に従い、製剤は、経口経路による投与のために意図され、保存剤として、安息香酸又はそのナトリウム塩もしくはカリウム塩の１つ、好ましくは安息香酸ナトリウム、あるいはソルビン酸又はそのナトリウム塩もしくはカリウム塩の１つ、好ましくはソルビン酸カリウム、あるいはそれらの組み合わせを含む。特定の実施態様に従い、製剤は、保存剤として、安息香酸又はそのナトリウム塩もしくはカリウム塩の１つ、好ましくは安息香酸ナトリウムを含む。好ましくは、製剤は、別の保存剤を含まない。
眼経路による投与のために意図される製剤について、保存剤は、好ましくは、第四級アンモニウム、例えば塩化ベンザルコニウムなど；水銀誘導体、例えばフェニル水銀塩（酢酸塩、ホウ酸塩、又は硝酸塩）又はチオメルサールなど；及びそれらの組み合わせからなる群において選択される。
保存剤の濃度を、例えば、薬局方において示された規制濃度に基づき、当業者により簡単に調整されることができる。特に、この濃度は、使用される容器の気密性、密閉のその様式、あるいは保存の方法（低温において又は室温で）に従って変動しうる。特に、製剤は、０．５〜１０mg/mLの間の保存剤、好ましくは約５mg/mLを含むことができる。
本発明に従った製剤は、また、緩衝剤を含み、懸濁液を、４〜８の間に含まれる事前定められたpHで維持することができる。
経口投与のために意図される製剤について、pHは、好ましくは、わずかに酸性である。特に、製剤のpHは、４〜６の間、好ましくは４〜５の間、さらにより好ましくは４．５〜５の間に含まれることができる。
眼経路による投与のために意図される製剤について、pHは、好ましくは、中性又はわずかに塩基性である。特に、製剤のpHは、６と８の間、好ましくは７と８の間に含まれることができる。
本発明に従った製剤のpHを、また、選択し、保存剤の効果を最適化するようにすることができる。
本発明に従った製剤において使用することができる緩衝系は、しかし、限定されないが、乳酸／クエン酸ナトリウム、クエン酸／Ｎａ２ＨＰＯ４、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸／酢酸ナトリウム、ホウ酸／プロピオン酸ナトリウム、及びＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４系を含む。
特に、製剤が経口投与のために意図される場合、pHは、好ましくは、４〜６の間に含まれ、緩衝系は、乳酸／クエン酸ナトリウム、クエン酸／Ｎａ２ＨＰＯ４、クエン酸／クエン酸ナトリウム、及び酢酸／酢酸ナトリウム系からなる群において選択することができる。好ましくは、緩衝系を選び、中性の味を保存するようにする。特定の実施態様に従い、緩衝系は、クエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される。好ましくは、製剤は、５〜１０mg/mLの間のクエン酸ナトリウム、さらにより好ましくは約７．５mg/mLを含む。
製剤が、眼投与のために意図される場合、pHは、好ましくは、６と８の間に含まれ、緩衝系は、好ましくは、酢酸／酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸／酢酸ナトリウム、ホウ酸／プロピオン酸ナトリウム、及びＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４系からなる群において選択される。
本発明に従った製剤は、好ましくは、浸透圧４００mOsm/L未満を有する。一実施態様に従い、本発明に従った製剤は、浸透圧３５０mOsm/L未満、好ましくは３００mOsm/L未満を有する。特定の実施態様に従い、製剤は、未熟児における使用のために特に適しており、消化器疾患の出現を防止するために、浸透圧２５０mOsm/L未満を有する。
本発明者らは、本発明に従った製剤が、許容可能な味を有することを観察しているが、風味を加えることが可能である。本発明に従った製剤は、従って、風味、例えばイチゴ、ラズベリー、バナナ、レモン、あるいはカラメル風味などを追加で含むことができる。
製剤は、また、着色剤を追加で含み、特に、それを、小児により許容可能にすることができる。好ましくは、着色剤を使用し、風味の信頼性を強化する（例えば、イチゴ風味のためのピンク着色剤）。
好ましい実施態様に従い、製剤は、風味剤、又は着色剤のいずれも含まない。
本発明に従った製剤のために使用される希釈剤を、好ましくは、選択し、中性の味を有するようにする。好ましい実施態様に従い、希釈剤は水である。
特定の実施態様に従い、本発明に従った製剤は、低血糖スルホンアミド、好ましくはグリベンクラミドの微粒子化粒子（粒子の９０%、又は少なくとも９０%が、サイズ３０μm未満を有する）、増粘剤としてのヒドロキシエチルセルロース及びキサンタンガム、保存剤としての安息香酸ナトリウム、ならびにクエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される緩衝系を含む液体医薬的製剤である。
好ましい実施態様に従い、本発明に従った製剤は、低血糖スルホンアミド、好ましくはグリベンクラミドの０．１〜１０mg/mLの間、好ましくは０．５〜７mg/mLの間の微粒子化粒子（粒子の９０%、又は少なくとも９０%が、サイズ３０μm未満を有する）、約５mg/mLのヒドロキシエチルセルロース、約５mg/mLのキサンタンガム、約５mg/mLの安息香酸ナトリウム、ならびに、pHを約４．８で維持する、クエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される緩衝系を含む液体医薬的製剤である。好ましくは、製剤は、約７．５mg/mLのクエン酸ナトリウムを含む。
本発明に従った製剤は、複数用量又は単一用量の容器中にパッケージ化することができる。本発明に従った製剤は、好ましくは、容積送達系（例えば用量ピペット、投薬シリンジ、ドロッパー、又は単一用量滴を送達する系など）を含む、又はそれに関連付けられる容器中にパッケージ化する。
好ましい実施態様に従い、製剤は、経口経路により投与されることが意図される。
別の実施態様に従い、製剤は、眼経路により、好ましくは、眼における局所適用により投与されることが意図される。
考慮される適用及び処置すべき患者に依存して、本発明に従った製剤は、また、直腸又は膣経路により投与することができる。
本発明は、また、以下からなる工程を含む、本発明に従った医薬的製剤を調製するための方法に関する：
− 緩衝系及び希釈剤、好ましくは水を混合すること；
− 微粒子化粒子を加え、粒子の均一な分布が得られるまで混合すること；
− 増粘剤を加え、調製物を、均一なゲルが得られるまで振盪すること；
− 調製物が、所望の粘度に達するまで静置すること許すこと；
− 必要な場合、pHを調整すること；及び
− 最終容積を、希釈剤を加えることにより調整すること。
場合により、製剤が保存剤を含む場合、それを、緩衝系を加える前に、希釈剤中に溶解する。
本発明は、また、ヒト及び動物における疾患の処置における使用のための本発明に従った製剤に関する。
特に、本発明に従った製剤は、乳児、特に未熟児、幼い子供及び若年者、特に錠剤の服用が困難でありうる高齢者における疾患の処置における使用のために適している。錠剤の服用は、特に、高齢者において一般的である、窒息（のどの詰まり）に導きうる嚥下障害により困難になりうる。このように、本発明に従った製剤は、乳児、特に未熟児、幼い子供、嚥下障害に苦しむ人、及び高齢者における疾患の処置における使用のために特に適している。
好ましくは、本発明に従った製剤は、乳児及び／又は幼い子供を処置するために使用される。一実施態様に従い、幼い子供は、１２歳未満、好ましくは８未満である。一実施態様に従い、乳児は、２歳未満であり、満期産児又は未熟児でありうる。好ましくは、乳児は１歳未満、特に好ましい様式において、８、６、４、２、又は１ヶ月未満である。特定の実施態様に従い、乳児は、妊娠の３２週前、好ましくは、妊娠の２８週前に生まれた未熟児である。
本発明に従った製剤は、また、動物、好ましくは哺乳動物における疾患の処置において使用することができる。特に、動物は、愛玩動物又は農場動物、特にイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、又は齧歯類でありうる。
処置すべき疾患は、以下からなる群において選択することができる：２型糖尿病；単一遺伝子糖尿病、例えば新生児糖尿病、新生児糖尿病と同じ分子機構を含む若年性糖尿病（Sagen et al., 2004；Zung et al., 2004；Codner et al., 2005；Babenko et al., 2006；Pearson et al., 2006）、難聴に関連付けられるミトコンドリア糖尿病（ＭＩＤＤ、母性遺伝糖尿病及び難聴）又はＭＯＤＹ糖尿病（若年者の成人発症糖尿病）；一過性新生児高血糖症、神経心理学的、筋肉、又は神経学的障害、例えばてんかん、発達遅延、筋衰弱、統合運動障害、失読症、ジストニア、嚥下障害、あるいは眼障害（Zwaveling-Soonawala et al.,2011；Slingerland et al.,2008；WO 2008/015226）；眼疾患、特に網膜虚血及び／又は網膜興奮毒性に関連付けられる疾患、例えば緑内障、高血圧症を伴わない緑内障性視神経障害、加齢黄斑変性症、急性又は慢性眼内炎症（ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎、脈絡膜炎）、虚血性又は毒性視神経障害、眼内炎、感染性網膜炎、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、増殖性虚血性網膜症、網膜色素変性症、異常ヘモグロビン症に関連付けられる網膜症、光変性、網膜剥離、網膜及び脈絡膜血管病変（狭窄症、血栓症、及び血管閉塞）、網膜及び／又は脈絡膜出血、近視及び遺伝性又は後天性網膜変性（WO 2011/036202）。
一実施態様に従い、処置される疾患は、２型糖尿病、新生児糖尿病、新生児糖尿病と同じ分子機構を含む若年性糖尿病、難聴に関連付けられるミトコンドリア糖尿病（ＭＩＤＤ）、ＭＯＤＹ糖尿病、一過性新生児高血糖症、及び神経心理学的、筋肉、又は神経学的障害からなる群において選択される。特定の実施態様に従い、処置される疾患は、２型糖尿病、新生児糖尿病、新生児糖尿病と同じ分子機構を含む若年性糖尿病、一過性新生児高血糖症、及び神経心理学的、筋肉、又は神経学的障害からなる群において選択される。好ましくは、処置される疾患は、２型糖尿病、新生児糖尿病、及び一過性新生児高血糖症からなる群において選択される。特に好ましい様式において、処置される疾患は、２型糖尿病及び新生児糖尿病からなる群において選択される。本実施態様に従い、製剤は、好ましくは、経口経路により投与される。
別の実施態様に従い、処置される疾患は、眼科疾患、好ましくは、網膜虚血及び／又は網膜興奮毒性と関連付けられる疾患である。本実施態様に従い、製剤は、好ましくは、眼経路により、特に、局所適用により、いわゆる、眼の表面上に投与される。
本発明は、また、上で定義した通りの疾患を処置するための方法に関し、前記疾患を伴う患者に、本発明に従った製剤の治療的に効果的な用量を投与することを含み、患者は、好ましくは、乳児、幼い子供、嚥下障害を伴う人、又は高齢の人である。
本発明の局面の例
１．低血糖スルホンアミドの微粒子化粒子を含む液体医薬的製剤であって、粒子の９０%が、サイズ３０μm未満、少なくとも１つの増粘剤、及び前記製剤のpHを４〜８の間で維持する緩衝系を含む。
２．局面１に従った製剤であって、それにおいて、製剤は、多糖類及びセルロース誘導体からなる群において選択される少なくとも１つの増粘剤を含む。
３．局面１又は２に従った製剤であって、それにおいて、製剤は、増粘剤としてヒドロキシエチルセルロース及びキサンタンガムを含む。
４．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、製剤は、少なくとも１つの保存剤、好ましくは安息香酸ナトリウムを含む。
５．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、製剤は、４．５〜５．５の間に含まれるpHで製剤を維持する緩衝系、好ましくは、クエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される緩衝系を含む。
６．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、低血糖スルホンアミドが、グリベンクラミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブタミド、グリブゾール、グリシクルアミド、グリミジンナトリウム、メタヘキサミド、フェンブタミド、グリキドン、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、グリクロピラミド及びグリソキセピド、ならびにそれらの組み合わせからなる群において選択される。
７．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、低血糖スルホンアミドが、グリベンクラミドである。
８．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、微粉化粒子の９０%が、サイズ１０μm未満を有する。
９．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、製剤は、３５０〜４５０mPa.sの間に含まれる粘度を有する。
１０．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、製剤は、０．０１〜１００mg/mLの間の低血糖スルホンアミドを含む。
１１．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、製剤は、０．１〜１０mg/mLの間のグリベンクラミド、約５mg/mLのヒドロキシエチルセルロース、約５mg/mLのキサンタンガム、約５mg/mLの安息香酸ナトリウム、ならびに、pHを約４．８で維持する、クエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される緩衝系を含む。
１２．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、製剤は、容積送達系を含む、又はそれに関連付けられる容器中に、あるいは単一用量容器中にパッケージ化する。
１３．先の局面のいずれか１つに従った製剤であって、それにおいて、製剤は、経口経路による又は眼経路による投与のために意図されている。
１４．ヒト、好ましくは乳児、幼い子供又は錠剤の服用が困難である人における、あるいは動物における疾患の処置における使用のための、先の局面のいずれか１つに従った製剤。
１５．局面１４に従った製剤であって、それにおいて、疾患は、２型糖尿病、新生児糖尿病、及び新生児糖尿病のものと同じ分子機構に含む若年性糖尿病、神経心理学的、筋肉、又は神経学的疾患、ならびに眼科疾患からなる群において選択される。
以下の実施例を、例示の目的のために、限定のためにではなく示す。
実施例
本発明者らは、中性の味を伴い、任意の苦味を伴わない、無臭の白色の懸濁液の形態を有するグリベンクラミド製剤を開発している。この製剤は、風味又は着色を加える必要を伴わず、乳児及び幼い子供におけるその使用を想定することを許す。
本発明に従った製剤の実施例１：
成分 ５mLについての単位量
グリベンクラミド ３mg
ヒドロキシエチルセルロース（Natrosol 250G Pharm） ２５mg
キサンタンガム ２５mg
安息香酸ナトリウム ２５mg
乳酸 pH４．８にするのに十分な量
クエン酸ナトリウム ３７．５mg
精製水 ５mLにするのに十分な量
この製剤は、乳児における使用に特に適している。
本発明に従った製剤の実施例２：
成分 ５mLについての単位量
グリベンクラミド ３０mg
ヒドロキシエチルセルロース（Natrosol 250G Pharm） ２５mg
キサンタンガム ２５mg
安息香酸ナトリウム ２５mg
乳酸 pH４．８にするのに十分な量
クエン酸ナトリウム ３７．５mg
精製水 ５mLにするのに十分な量
この製剤は、幼い子供における使用のために特に適している。
会合キサンタンガム／ヒドロキシエチルセルロースは、両方のキサンタンガム（高いチキソトロピー力を有する）による、及びヒドロキシエチルセルロース（投薬ピペットを通じた送達のために適した粘度のレベルを維持する）による活性成分の懸濁液において良好な維持を許す。
懸濁液の微生物学的保護は、安息香酸ナトリウムにより確実となる。この保存剤の効率を保証するために、pH緩衝系が、製剤に加えられ、溶液に４．８のわずかに酸性のpHを与える。pH緩衝剤は、乳酸／クエン酸ナトリウムの混合物で形成される。この緩衝剤のペアを選択し、調製物に可能な限り中性の味を与えた。
これは、血糖障害の処置のために意図された小児用薬物であるため、砂糖ベースの甘味料又は甘味剤は加えなかった。これにもかかわらず、産物は、苦味を伴わない中性の味を有する。風味は、産物を、非常に幼い子供に許容可能にするために必要であるとは考えられなかった。
実施例１及び２の製剤を、安定性試験に供し、Pharmacopee Europeenne（第７版）の基準を満たし、少なくとも１８ヶ月の安定期間を伴う。
特に、これらの製剤は、グリベンクラミドの送達用量の質量の均一性に関するPharmacopee Europeenneの要件に適合することが見出された（Ph.Eur.2.9.27）。
実施例３
３つの異なるグリベンクラミド製剤を、一晩の１０時間の絶食後、１８人の健康な成人ボランティアに経口投与した。各々のボランティアが、５mgのグリベンクラミドの単一投与を受け、平均血漿濃度を３６時間にわたりモニターした。低血糖の任意のリスクを回避するため、ボランティアに、１０%グルコース注入を、１００mL/時間の用量で、グリベンクラミドの投与前３０分、及び、その後の３．５時間にわたり与えた。
第１製剤は、５mgのグリベンクラミドを含むDaonil（登録商標）錠剤を水中で粉砕することにより得た。
第２製剤は、上の実施例１に従った製剤に対応する（３mg／５mLのグリベンクラミド、又は５mgのグリベンクラミドについて８．３３mL）。
第３製剤は、上の実施例２に従った製剤に対応する（３０mg／５mLのグリベンクラミド、又は５mgのグリベンクラミドについて０．８３mL）。
３つの製剤の平均血漿濃度プロファイルを図１に示す。
これらの結果は、まず、最初に、本発明に従った製剤を用いて観察されたピーク血漿濃度が、粉砕された錠剤を含む製剤を用いて得られるものよりもほぼ２倍高いことを示す。
さらに、本発明に従った製剤が、投与後２．５時間にピーク血漿濃度に導くのに対し、破砕された錠剤を用いて得られた製剤について、ピークは投与後４時間までに達しなかった。
これらの結果は、従って、本発明の表示に従った製剤が、Daonil（登録商標）錠剤を水中で粉砕することにより得られた製剤との比較により、薬物動態特性を改善したことを実証する。
Figure 0006125542

Claims (16)

  1. グリベンクラミドの微粉化粒子を０．１ないし１０mg/mL、ヒドロキシエチルセルロースおよびキサンタンガムである増粘剤を８ないし１５mg/mL、クエン酸ナトリウムおよび乳酸からなり製剤のｐＨを４−６に維持する緩衝系、および安息香酸またはそのナトリウムもしくはカリウム塩からなる群から選択される保存剤を０．５ないし１０mg/mLからなる液体医薬製剤。
  2. 安息香酸ナトリウムである保存剤を含むことを特徴とする、請求項１記載の製剤。
  3. 微粉化粒子の少なくとも９０%が、サイズ３０μm未満を有することを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項記載の製剤。
  4. 微粉化粒子の少なくとも９０%が、サイズ１０μm未満を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項記載の製剤。
  5. ３５０〜４５０mPa.sの間に含まれる粘度を有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載の製剤。
  6. 浸透圧４００mOsm/L未満を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の製剤。
  7. ０．１〜１０mg/mLの間のグリベンクラミド、約５mg/mLのヒドロキシエチルセルロース、約５mg/mLのキサンタンガム、約５mg/mLの安息香酸ナトリウム、ならびに、pHを約４．８で維持する、クエン酸ナトリウム及び乳酸で構成される緩衝系を含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項記載の製剤。
  8. 容積送達系を含むか、又はそれに関連付けられる容器中に、あるいは単一用量容器中にパッケージ化することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項記載の製剤。
  9. 経口、眼、直腸、又は膣経路による投与のために意図されていることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項記載の製剤。
  10. 経口経路による又は眼経路による投与のために意図されていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の製剤。
  11. ヒト又は動物における、好ましくはヒトにおける疾患の処置における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の製剤。
  12. ヒトが、乳児、幼い子供、嚥下障害に苦しんでいる人、及び高齢の人からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１１記載の製剤。
  13. 乳児が未熟児であることを特徴とする、請求項１２記載の製剤。
  14. 疾患が、２型糖尿病、単一遺伝子糖尿病、一過性新生児高血糖症、神経心理学的、筋肉又は神経学的障害、及び眼科疾患からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の製剤。
  15. 単一遺伝子糖尿病が、新生児糖尿病、新生児糖尿病のものと同じ分子機構に含む若年性糖尿病、難聴に関連付けられるミトコンドリア糖尿病（ＭＩＤＤ）、及びＭＯＤＹ糖尿病からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１４記載の製剤。
  16. 疾患が、２型糖尿病、新生児糖尿病、及び一過性新生児高血糖症からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１１〜１５のいずれか一項記載の製剤。
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