JP6117816B2 - Ｌｒｒｋ２モジュレーターとしてのアミノピリミジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ＬＲＲＫ２の機能を調節し、かつパーキンソン病等のＬＲＲＫ２媒介性疾患及び病状の処置に有用である化合物に関する。
背景技術
パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病等の神経変性疾患は、何百人もの人々が罹患している。パーキンソン病は、およそ１０００人に１人が罹患する慢性の進行性運動系障害であり、遺伝性パーキンソン病は、患者全体の５〜１０％を占める。パーキンソン病は、中脳ドーパミンニューロンの進行的な喪失によって引き起こされ、患者は運動を管理及び制御する能力が低下する。主なパーキンソン病の症状は、震え、硬直、運動緩徐及び平衡障害である。多くのパーキンソン病患者は、また、情動変化、記憶喪失、会話障害及び睡眠障害等のその他の症状も経験する。
ロイシンリッチリピートキナーゼ２タンパク質（ＬＲＲＫ２）をコードする遺伝子が、遺伝性パーキンソン病と関連して同定された（Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607）。インビトロ研究は、パーキンソン病が関連する突然変異が、野生型と比較して、増加するＬＲＲＫ２キナーゼ活性と、減少するＧＴＰ加水分解速度をもたらすことを示している（Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, pp. 3658-3670）。抗ＬＲＲＫ２抗体が、パーキンソン病と関連する脳幹レビー小体及びレビー小体型認知症と関連する皮質抗体（cortical antibodies）を標識するために使用されているが、このことは、ＬＲＲＫ２がレビー小体の形成及びこれらの疾患と関連する病因において重要な役割を果たしうることを示唆している（Zhou et al., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17）。ＬＲＲＫ２は、また、クローン病感受性及びハンセン病感受性の増加と潜在的に関連する遺伝子として同定された（Zhang et al., New England J. Med. Vol. 361 (2009) pp.2609-2618）。
ＬＲＲＫ２は、また、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行（WO2007/149789）；Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア（Hurley et al., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177）；神経前駆体の分化と関連するＣＮＳ障害（Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25）；腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌及び肺癌等の癌ならびに急性骨髄性白血病（WO2011/038572）；乳頭状腎及び甲状腺癌（Looyenga et al., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108）；多発性骨髄腫（Chapman et al., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472）；筋萎縮性側索硬化症（Shtilbans et al., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7）；関節リウマチ（Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, pp. 169-183）；ならびに強直性脊椎炎（Danoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, pp. 1-5）と関連している。
従って、ＬＲＲＫ２活性の調節に効果的な化合物及び組成物は、パーキンソン病及びレビー小体型認知症等の神経変性疾患、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア等のＣＮＳ障害、腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌及び肺癌等の癌、急性骨髄性白血病及び多発性骨髄腫、ならびにハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎等の炎症性疾患のための処置を提供することができる。特に、ＪＡＫ２等のその他のキナーゼよりもＬＲＲＫ２に対して選択的であるＬＲＲＫ２親和性を有し、かつ、パーキンソン病等の神経変性障害の処置のための効果的な薬物を提供することができる化合物の必要性がある。
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
Figure 0006117816
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつオキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環を形成してよく、その環は、Ｒ６で１回以上場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノ；シアノ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル（Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−スルホニル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；又はカルボキシであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はオキソである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、また、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。
発明の詳細な説明
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子だけからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニル等を意味する。
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル等を意味する。
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に使用してもよく、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）で表される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれる。
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される部分を意味する。典型的なアルコキシアルキル基としては、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で表される基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’ Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’及びＲ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。従って、「アミノ」には、「アルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、他方は、水素である）及び「ジアルキルアミノ」（式中、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）が含まれる。
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアミノである）で表される基を意味する。
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）で表される部分を意味する。
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアミノであり、そして、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を与えうる。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が含まれる。
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアミノであり、そして、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）を意味する。
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そして、Ｒ’は、水素又はアルキルである）で表される部分を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミル（carbamyl）アルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’、Ｒ''は、各々独立して、水素又は本明細書に定義されるアルキルである）で表される基を意味する。
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキニルである）で表される基を意味する。
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。アリール部分の例としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が含まれ、これらは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に使用してもよく、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、そして、Ｒｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味し、例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等がアリールアルキルの例である。
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるアリールである）で表される基を意味する。
「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に使用してもよく、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、シアノ又はニトリルである）で表される部分を意味する。
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。特定のシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。特に定義しない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（これらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）が含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）で表される部分を意味する。
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）で表される基を意味する。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が含まれ、これらの各々は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロアリールである）で表される基を意味する。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用してもよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換わっている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルとしては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が含まれる。
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）で表される部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組入れる１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、特に限定されないが、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル等が含まれる。そのようなヘテロシクリルは、本明細書に定義されるように場合により置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される部分を意味する。
「ヘテロシクリルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）で表される基を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ’は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書に定義されるアルキルであり、そして、Ｒ''は、本明細書に定義されるヒドロキシアルキルである）で表される部分を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキレンである）で表される基を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、そして、同じであっても異なっていてもよい）で表される基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、２個以上のヒドロキシ基を有しないものとする）。代表例としては、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換わっている、本明細書に定義されるシクロアルキル部分を意味する。代表例としては、特に限定されないが、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等が含まれる。
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に使用してもよく、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書に定義されるアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イル等を包含する。
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ''’（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ''’は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’及びＲ''は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで表される基を意味する。
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ''’は、各々独立して、水素又はアルキルである）で表される基を意味する。
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分を伴って使用される場合、そのような部分が、非置換（すなわち、空の原子価は全て、水素原子によって占められている）であるか、又は本明細で関連するように特定の基で置換されていてもよいことを意味する。
「脱離基」は、有機合成化学において従来それに用いられる意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられうる原子又は基を意味する。脱離基の例としては、特に限定されないが、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれる。
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、特に限定されないが、本明細書に定義されるようなアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれる。
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
「疾患」及び「疾患病状」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がこれと組み合わせて説明される反応条件下で不活性であること意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特に指定のない限り、本発明の反応で使用される溶媒は、不活性溶媒である。
「薬学的に許容しうる」は、一般的に、安全で、無毒であり、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、そして、動物用ならびにヒト用の製薬用途に許容しうることを含む。
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に定義されるように薬学的に許容しえて、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
薬学的に許容される塩についての全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
「保護基（Protective group）」又は「保護している基（protecting group）」は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスでは、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は本明細書において互換的に使用され、合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基としては、特に限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が含まれる。当業者であれば、除去の容易さやその後の反応での耐久性に関して、どのように基を選択すべきかを理解されよう。
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体病状において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１個以上の水分子と、水がその分子病状をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、そのような組み合わせから、１個以上の水和物を形成することができる。
「パーキンソン病」は、運動能力、会話及び／又は認知機能を害する中枢神経系の変性疾患を意味する。パーキンソン病の症状としては、例えば、筋硬直、震え、身体的動作の遅延（運動緩徐）及び身体的動作の喪失（無動症）を含むことができる。
「レビー小体病」、また、「レビー小体型認知症」、「びまん性レビー小体病」、「皮質性レビー小体病」とも呼ばれるものは、脳内のレビー小体の存在によって解剖学的に特徴付けられる神経生成障害を意味する。
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及びその他の類人猿及びサル類等の人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ等の家畜；ウサギ、イヌ及びネコ等の愛玩動物；ラット、マウス及びモルモット等のげっ歯類を含む実験動物等を非限定的に含む哺乳類のあらゆるメンバーを意味する。非哺乳動物の例としては、特に限定されないが、トリ等が含まれる。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を表さない。
「治療有効量」は、疾患病状を処置するために被験体に投与される場合、疾患病状についてそのような処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患病状、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康病状、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびにその他の要因に応じて変化する。
用語「上記に定義されるもの」及び「本明細書において定義されるもの」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、ならびに存在するならば、特定の定義を参照によって組入れる。
疾患病状を「処置する」又は「処置」としては、とりわけ、疾患病状を抑制すること、すなわち、疾患病状又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患病状を緩和すること、すなわち、疾患病状又はその臨床症状の一時的又は完全な後退を引き起こすことが含まれる。
用語「処理する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ以上の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。
「Ｃ１−６」は、本明細書において、任意のその他の用語と組み合わされて、１個の炭素〜６個の炭素、すなわち、１、２、３、４、５又は６個の炭素を指し、「Ｃ２−６」は、２個の炭素〜６個の炭素、すなわち、２、３、４、５又は６個の炭素を指し、「Ｃ３−６」は、１個の炭素〜６個の炭素、すなわち、３、４、５又は６個の炭素を指す。
命名及び構造
一般的に、本出願において使用される命名及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づいている。本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に指示のない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上に空の原子価を有すると示され、そして、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃ等の変数がヘテロアリール環上に示される場合、そのような変数は、空の原子価の窒素に結合又は連結していてもよい。キラル中心が構造中に存在するが、そのキラル中心について具体的な立体化学が示されない場合、キラル中心を伴う両方のエナンチオマーがその構造に包含される。本明細書に示される構造が複数の互変異性体形態で存在しうる場合、そのような互変異性体の全てがその構造に包含される。本明細書において構造中に表される原子は、そのような原子の全ての天然同位体を包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、重水素及び三重水素を含むことを意味し、そして、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位体を含むことを意味する。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
Figure 0006117816
［式中、
ｍは、０〜３であり；
Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであるか；
又はＲ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつオキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで置換されている、３〜６員環を形成してよく；
Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環を形成してよく、その環は、Ｒ６で１回以上場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル；シアノ；シアノ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル（Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−スルホニル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；又はカルボキシであり；そして
Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はオキソである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
式Ｉのある実施態様において、
ｍは、０〜１であり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ハロ；シアノ又はハロ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル−スルホニル；シアノ；ヘテロシクリル（Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−スルホニル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）；又はカルボキシであり；そして
Ｒ６は、オキソである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含むことができ、かつオキソ、ハロ又はＣ１−６アルキルで場合により置換されていてもよい、３〜６員環を形成する。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、５又は６員環を形成する。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１及びＲａは、これらが連結している原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル又はオキサゾラジノニル（oxazoladinonyl）基を形成する。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、アセチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル−Ｃ１−６アルキル又はシクロブチル−Ｃ１−６アルキルである場合、Ｘは、−Ｏ−である。
式Ｉのある実施態様において、ｍは、０〜２である。
式Ｉのある実施態様において、ｍは、０又は１である。
式Ｉのある実施態様において、ｍは、０である。
式Ｉのある実施態様において、ｍは、１である。
式Ｉのある実施態様において、ｒは、０である。
式Ｉのある実施態様において、ｒは、２である。
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−ＮＲａ−又は−Ｏ−である。
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−ＮＲａである。
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−Ｏ−である。
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−である。
式Ｉのある実施態様において、Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒａは、水素である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；又はＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；シクロプロピルエチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；イソブチル；３，３−ジメチルプロピル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロペンチルメチル；メトキシエチル；オキセタニル；又はテトラヒドロフラニルメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル；エチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；又はイソブチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチル又はエチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、メチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、エチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；シクロプロピルメチル；シクロブチルメチル；シクロペンチルメチル；又はシクロプロピルエチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ１は、シクロペンチル；シクロヘキシル；又はシクロペンチルメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；シアノ；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はシアノである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、オキセタニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、オキセタン−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ハロ、トリフルオロメチル又はシアノである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、クロロ、トリフルオロメチル又はシアノである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、クロロ又はトリフルオロメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、フルオロ、クロロ又はブロモである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、クロロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、フルオロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、ブロモである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、メトキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、シアノである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルケニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロ又はＣ１−６アルコキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキルオキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、ハロ又はメトキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、フルオロ又はクロロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、メトキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、メチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、クロロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３は、フルオロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、ハロ又はメトキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、フルオロ、クロロ又はメトキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、フルオロ又はクロロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、メトキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、メチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、クロロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、フルオロである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ４は、Ｃ３−６シクロアルキルオキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環を形成し、その環は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基によって分離されている２個の酸素原子を含む６員環を形成する（すなわち、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、エチレン−ジオキシ基を形成する）。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、メチレン基によって分離されている２個の酸素原子を含む５員環を形成する（すなわち、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、メチレン−ジオキシ基を形成する）。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル−スルホニル又はシアノである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、シアノである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、シアノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、Ｒ６で場合により置換されているヘテロシクリルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ６で場合により置換されている）である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、カルボキシである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、メタンスルホニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、モルホリン−４−イル−メチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、モルホリニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、モルホリン−４−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、オキセタニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、オキセタン−３−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、ピロリジノニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、ピロリジン−２−オン−１−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、モルホリノニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、モルホリン−３−オン−４−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、ピペリジノニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、ピペリジン−２−オン−１−イルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、トリフルオロメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、ヘテロシクリル−スルホニル（ここで、ヘテロシクリル部分は、Ｒ６で１回以上場合により置換されている）である。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、モルホリン−４−スルホニルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、モルホリン−スルホニルである。
Ｒ５がヘテロシクリルであるか、又はヘテロシクリル部分を含有する本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、アゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル又はオキセタニルであってよく、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている。
Ｒ５がヘテロシクリルであるか、又はヘテロシクリル部分を含有する本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アゼピニル、オキサアゼピニル又はピロリジニルであってよく、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている。
Ｒ５がヘテロシクリルであるか、又はヘテロシクリル部分を含有する本発明の実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル又はピロリジニルであってよく、各々Ｒ６で１回以上場合により置換されている。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、メタンスルホニル；シアノ；モルホリン−４−イル−メチル；モルホリン−４−イル；モルホリン−４−イル−スルホニル；又はトリフルオロメチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、メタンスルホニル；シアノ；又はモルホリン−４−イル−メチルである。
式Ｉのある実施態様において、Ｒ５は、メタンスルホニル；又はシアノである。
式Ｉのある実施態様において、該化合物は、下記からなる群より選択される：
Ｎ２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、３−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンゾニトリル、（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、Ｎ２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−４−メチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−エチルアミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル、５−クロロ−Ｎ２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−イソプロポキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−アミン、Ｎ２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−クロロ−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、２−クロロ−４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ安息香酸、１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−オン、４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−３−オン、１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−２−オン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−（２−メトキシ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−（エチルスルホニル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ４−エチル−Ｎ２−（８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のいずれかがアルキルであるか、又はアルキル部分を含有する場合、そのようなアルキルは、低級アルキル、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルであってよく、そして、多くの実施態様において、Ｃ１−Ｃ４アルキルであってよい。
本発明は、また、薬学的に許容しうる担体；及び本明細書に記載される化合物を含む組成物に関する。
本発明は、また、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本明細書に記載される化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物に関する。
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療に有用である、本明細書に記載される医薬組成物に関する。
本発明は、また、パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の調製のための、本明細書に記載される式Ｉの化合物に関する。
本発明は、また、ＬＲＲＫ２受容体によって媒介されるか、又はそうでなければＬＲＲＫ２受容体と関連する疾患又は病状を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
該疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病又はレビー小体型認知症等の神経変性疾患でありうる。
該疾患は、アルツハイマー病及びＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア等のＣＮＳ障害でありうる。
該疾患は、腎癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌又は肺癌、急性骨髄性白血病又は多発性骨髄腫等の癌又は増殖性疾患でありうる。
該疾患は、ハンセン病、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ及び強直性脊椎炎等の炎症性疾患でありうる。
本発明は、また、認知記憶を増強するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の方法による代表的化合物は、下記の実験例に示す。
合成
本発明の化合物は、下記に示し、説明する例示的合成反応スキームに記載する様々な方法によって製造することができる。
これらの化合物の調製に使用する出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の販売業者から入手可能であるか、又は参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するためのものであって、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行うことができるが、それらの変更は当業者が本出願に含まれる開示を参照することにより示唆されるであろう。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、従来技術（非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む）を用いて単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
特に指定のない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、不活性雰囲気下、約−７８℃〜約１５０℃、例えば、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、又は好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行うことができる。
下記のスキームＡは、式Ｉ又は式ＩＩ（式中、Ｘ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されるとおりである）の特定の化合物の調製に使用可能な１つの合成手順を例示する。
Figure 0006117816
スキームＡの工程１において、ジクロロピリミジン化合物ａを試薬ｂと反応させると、ピリミジン化合物ｃが得られる。工程１の反応は、極性溶媒条件下で実施してよい。Ｘが−Ｏ−である本発明の実施態様において（すなわち、試薬ｂがアルコールである）、工程１の反応は、塩基の存在下で行ってよい。
工程２において、ピリミジン化合物ｃは、アニリン化合物ｄとの反応を受けて、本発明の式Ｉのフェニルアミノピリジン化合物を与える。工程２の反応は、極性プロトン性溶媒中、ＨＣｌ等の酸の存在下で実施してよい。多くのアニリン化合物ｄは、市販されているか、又は下記の実施例に示すようにニトロベンゼンから容易に合成することができる。
スキームＡの手順に対して多くの変形が可能であり、それらの変形は当業者であれば示唆されよう。本発明の化合物を製造するための具体的な詳細は、下記の実施例に記載する。
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、及び場合によりその他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を含む。
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康病状、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験等の数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能である。
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、経腸、経鼻、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に見合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤等の固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤等の液体剤として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。従って、１錠当たり活性成分の約１mg、より広範には、約０．０１〜約１００mgを含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方してもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種又は複数の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれであってもよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってもよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、活性化合物を約１〜約７０％含有することができる。適切な担体としては、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等が含まれる。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってもよい。
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、液剤、例えば、プロピレングリコール水溶液剤で調製することができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシア等の乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤等の粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としては、ボーラス注射又は持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済注射器、小型注入容器中に又は防腐剤を添加した多用量容器中に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の配合剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば、滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
対象の化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えば、５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段、例えば、微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルは、また、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬物の用量は、計量弁により制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又は粉末が吸入器により投与されうるブリスターパックにおける単位用量形態で存在しうる。。
所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えば、シリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に化合物をカプセル化する。
医薬製剤は、単位用量形態であってもよい。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に小分けされている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。
その他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
有用性
本発明の化合物は、パーキンソン病、レビー小体型認知症及びハンチントン病等の神経変性疾患を含むＬＲＲＫ２媒介性疾患又は病状の処置に、また、一般的にそれを必要とする被験体の認知記憶の増強に有用である。
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように示す。これらは、本発明の範囲を制限するとものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
特に明記しない限り、融点（すなわち、ＭＰ）を含む温度は全て、セ氏温度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ又は複数の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。下記の略語を調製例及び実施例において使用することができる。
略語の一覧
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ． 気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ 二炭酸ジ−tert−ブチル
ＤａｖｅＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ メタノール／メチルアルコール
ＭＷ マイクロ波
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ ポンド毎平方インチ
ＲＴ 室温
ＴＢＤＭＳ tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
調製１： ２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミン
Figure 0006117816
スターラーバーを備えた２５０mLの丸底フラスコに、９．０ｇの５−フルオロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン、４０mLのメタノール及びエタノール中の１５mLの８Ｍメチルアミンを加えた。反応物は熱くなり（穏やかな発熱）、室温で約３０分間撹拌した。ＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）及びＬＣＭＳでチェックしたところ、反応は完了していた。反応物を濃縮して、９．７７ｇの粗物質を得て、これを、シリカカラムにてＤＣＭ中１％〜１０％ＭｅＯＨの勾配を３５分間かけて流して精製し、６．７７ｇの純粋な２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを得た。
同じ方法を使用して、適切な市販の置換２，４−ジクロロ−ピリミジン及びアミンを使用して、下記の表１に示す化合物を製造した。
Figure 0006117816
Figure 0006117816

Figure 0006117816

Figure 0006117816
調製２： ２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジン
Figure 0006117816
スターラーバーを備えた２５０mLの丸底フラスコに、１ｇの５−クロロ−２，４−ジクロロ−ピリミジン及び１５mLのジエチルエーテルを加えた。混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、次に、１当量のメタノール中のナトリウムメトキシド（１２０mgのナトリウムと４mLのメタノールを室温で反応させて調製した）をゆっくり加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＬＣＭＳでチェックした。白色の沈殿物を濾過し、固体を冷メタノールで洗浄した。乾燥した後、０．９８ｇの純粋な２，５−ジクロロ−４−メトキシピリミジンを得て、この物質をさらに精製することなく使用した。
同じ方法を使用して、適切な市販のアルコール及び適切な置換２，４−ジクロロ−ピリミジンを使用して、下記の表２に示す化合物を製造した。
Figure 0006117816
調製３： ２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）アニリン
Figure 0006117816
工程１： ２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）アニリン
ＤＭＦ（２５mL）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１．３８ｇ、８．０６mmol）及びメチルメルカプタンナトリウム（０．６２２ｇ、８．８７mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（０．９５ｇ、５９％）を得た。
工程２： ２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−１−ニトロベンゼン
アセトン（１０mL）中の（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）スルファン（０．５８ｇ、２．９mmol）の懸濁液に、水（１０mL）、メタノール（１．０mL）を加えた。混合物を氷浴で１０分間冷却した後、オキソン（２．９０ｇ、４．７２mmol）を４回に分けて４分間かけて加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次に、室温まで放温した。反応物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。懸濁液を濾過し、その容量を１／３まで濃縮して、水（４０mL）で希釈した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−１−ニトロベンゼン（０．６７ｇ、８３％）を得た。
工程３： ２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）アニリン
エタノール（１０mL）中の２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）−１−ニトロベンゼン（０．１７５ｇ、０．７６mmol）及びパラジウム炭素（１０wt%、０．１０ｇ）の懸濁液を、水素下、１気圧で１８時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮して、２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）アニリン（０．１５ｇ、９２％）を得た。
２−クロロ−４−（メチルスルホニル）アニリン；５−フルオロ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）アニリン；２−イソプロポキシ−４−（メチルスルホニル）アニリン；２−（２−フルオロエトキシ）−４−（メチルスルホニル）アニリン；５−クロロ−２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）アニリン；及び２−メトキシ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）アニリンを同様に調製した。
調製４： ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル
Figure 0006117816
工程１： １−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン
メタノール（２０mL）中の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．５６ｇ、０．０１１mmol）の溶液に、２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２．５mL）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解して、水で洗浄した。水性洗浄物をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２．６５ｇ、９９％）を得た。
工程２： ４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン
イソプロパノール（２０mL）中の１−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．９９８ｇ、３．９９mmol）の溶液に、鉄（０．７ｇ、１２mmol）、塩化アンモニウム（０．６４ｇ、１２mmol）及び水（２mL）を加えた。反応物を７５℃で２時間撹拌し、次に、濾過して、濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン（０．８２ｇ、９３％）を得た。
工程３： ４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル
圧力管に、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン（０．２４ｇ、１．１mmol）、シアン化亜鉛（０．１０ｇ、０．８７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００mg、０．１１mmol）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（８６mg、０．２２mmol）及びＤＭＦ（３mL）を加えた。反応物を密封し、１００℃で６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル（０．１８ｇ、７７％）を得た。
４−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル；４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル；及び４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルを同様に調製した。
実施例１： Ｎ２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 0006117816
１−ブタノール（１．５mL）中の２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）アニリン（０．０９５ｇ、０．４７mmol）及び２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．４７mmol）の混合物に、ＴＦＡ（０．０３６mL、０．０４７mmol）を加えた。反応物を、密封管中、１００℃で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって単離して、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（０．１８ｇ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 12.9, 1H), 8.24 (d, J = 5.0, 2H), 7.53 (d, J = 10.1, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (d, J = 4.3, 3H); LRRK2 Ki = 0.002。
実施例２： ５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンの代わりに、２−クロロ−５−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−４−アミンを使用して、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンを同様に調製した；1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (d, J = 8.6, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.3, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.5, 3H); LRRK2 Ki = 0.002。
上記の手順を使用して調製した追加の化合物を、選択した化合物のＬＲＲＫ２ Ｋｉ（マイクロモル）親和性値と共に下記の表３に示す。
実施例３： ２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 0006117816
１−ブタノール（２mL）中の４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．４０mmol）及び２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（０．１０ｇ、０．４７mmol）の混合物に、ＴＦＡ（０．０５mL、０．０７mmol）を加えた。反応物を、密封管中、７５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって単離して、２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (d, J = 13.4, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.1, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.95 (s, 3H); LRRK2 Ki = 0.022。
実施例４： ３−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに、４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルを使用して、３−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを同様に調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 8.7, 1H), 8.23 (d, J = 8.4, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0, 1H), 7.35 (dd, J = 12.3, 7.3, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.4, 3H); LRRK2 Ki = 0.008。
実施例５： ４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンゾニトリル
４−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾニトリルの代わりに４−アミノ−３−メトキシベンゾニトリルを、そして、２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンの代わりに５−クロロ−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミンを使用して、４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンゾニトリルを同様に調製した：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.92 (d, 3H); LRRK2 Ki = 0.008。
上記の手順を使用して調製した追加の化合物を、選択した化合物のＬＲＲＫ２ Ｋｉ（マイクロモル）親和性値と共に下記の表３に示す。
Figure 0006117816
Figure 0006117816

Figure 0006117816

Figure 0006117816

Figure 0006117816

Figure 0006117816

Figure 0006117816
実施例３０： インビトロＬＲＲＫ２ LabChipアッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を決定することによって、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。ポリプロピレンプレート中、ＬＲＲＫ２、蛍光標識ペプチド基質、ＡＴＰ及び試験化合物を一緒にインキュベートした。LabChip 3000（Caliper Life Sciences）を使用して、反応後、基質をキャピラリー電気泳動によってリン酸化物と非リン酸化物の２つの集団に分離した。各々の相対量は、蛍光強度によって定量した。ＬＲＲＫ２ Ｋｉは、下記式に従って決定した：
Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））。
表４及び本明細書のその他の箇所のＫｉは、μMで示す。
使用したアッセイ条件及び材料は、下記のとおりである：
最終アッセイ条件：
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ：５．２nM（Invitrogen lot # 567054A）
１mM ＭｎＣｌ２中のＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ：１１nM（Invitrogen lot # 567054A）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２野生型：１５nM（Invitrogen lot # 500607F）
５mM ＭｇＣｌ２中のＬＲＲＫ２ Ｉ２０２０Ｔ：２５nM（Ｉnvitrogen lot # 43594）
基質：１μM
ＡＴＰ：１３０μM
キナーゼ反応時間：２時間
温度：周囲温度
総容量：２０μｌ
ＡＴＰ ａｐｐ Ｋｍｓ：
５mM ＭｇＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ：１３０μM
１mM ＭｎＣｌ２中のＧ２０１９Ｓ：１μM
５mM ＭｇＣｌ２中の野生型：８０μM
５mM ＭｇＣｌ２中のＩ２０２０Ｔ：１４μM
材料：
固体支持体：５０μL容量の黒色ポリプロピレン３８４ウェルプレート（MatriCal cat # MP101-1-PP）
キナーゼ：ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ（Invitrogen cat # PV4882）
ＬＲＲＫ２野生型（Invitrogen cat # PV4874）
基質：５ＦＡＭ−ＧＡＧＲＬＧＲＤＫＹＫＴＬＲＱＩＲＱ−ＣＯＮＨ２
非結合プレート：３８４ウェル透明Ｖ底ポリプロピレンプレート（Greiner cat # 781280）
ＡＴＰ：１０mM ＡＴＰ（Cell Signaling cat # 9804）
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００：Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
Ｂｒｉｊ−３５：Ｂｒｉｊ−３５（Pierce cat # 20150）
コーティング試薬＃３：コーティング試薬＃３（Caliper）
ＤＭＳＯ：ＤＭＳＯ（Sigma cat # 34869-100ML）
コンプリート反応バッファー：Ｈ２Ｏ／２５mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０／５mM ＭｇＣｌ２／２mM ＤＴＴ／０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００
停止溶液：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５／０．２％コーティング試薬＃３／２０mM ＥＤＴＡ
分離バッファー：Ｈ２Ｏ／１００mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２／０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５／０．１％コーティング試薬＃３／１：２００コーティング試薬＃８／１０mM ＥＤＴＡ／５％ＤＭＳＯ
化合物プレートの調製：
段階希釈用に、３４．６μlのＤＭＳＯを縦列３〜２４に加えた。アッセイコントロール用に、３７．５μlのＤＭＳＯを横列Ａ及びＰの縦列１及び２に加え、ａ、ｄ及び５０μlの２５μM Ｇ−０２８８３１（Staurosporine）を横列Ｂの縦列１及び２に加えた。サンプル用に、１００μMで開始するために、３７．５μlのＤＭＳＯを縦列１及び２に加え、次に、１２．５μlの１０mMの化合物を加えた；１０μMで開始するために、７８μlのＤＭＳＯを縦列１＆２に加え、次に、２μlの１０mMの化合物を加えた；そして、１μMで開始するために、２５μMの化合物（２μlの１０mM 化合物＋７９８μlのＤＭＳＯ）を空の縦列１及び２に加えた。精密機械を使用して、１：３．１６の段階希釈を実施した（「PLK_BM_serial_halflog」）。
ＡＴＰ調製：
ＡＴＰをコンプリートキナーゼバッファー中２８２．１μMに希釈した（最終濃度は、１３０μMであった）。
トータル及びブランク調製：
コンプリート反応バッファー中、基質を４μMに希釈した。等容量のコンプリート反応バッファーと４μMの基質を合わせ、ブランクを得た。等容量のコンプリート反応バッファーと４μMの基質を合わせ、合わせた溶液に２×最終ＬＲＲＫ２濃度を加えた。
アッセイ手順：
５０μlのポリプロピレンプレートに、５μl／ウェルのバッファー／基質をブランクウェルに手で加えた。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を開始した（「PLK SAR 23 ATP」）。下記を適切なウェルに加えた：
２μl化合物＋２３μlＡＴＰ；
アッセイプレート中、５μl／ウェルの化合物／ＡＴＰ；
アッセイプレート中、５μl／ウェルのキナーゼ／基質
プレートを暗所で２時間インキュベートした。Biomek FXを使用して、キナーゼ反応を停止し（「PLK Stop」）、アッセイプレートに１０μl／ウェルの停止溶液を加えた。結果をLabChip 3000で読み取った。
Lab Chip 3000プロトコル：
ジョブ「LRRK2 IC50」を使用し、下記のジョブ設定でLabChip 3000を実行した：
圧力：−１．４psi
ダウンストリーム電圧：−５００Ｖ
アップストリーム電圧：−２３５０Ｖ
ポストサンプルバッファーシップ時間：７５秒
ポストダイバッファーシップ時間：７５秒
最終遅延時間：２００秒
実施例３１： インビトロＬＲＲＫ２ Lanthascreen結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を決定することによって、ＬＲＲＫ２の活性を阻害する化合物の効力を決定した。３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェルプレート）中、ＬＲＲＫ２、Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体、Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６及び試験化合物を一緒にインキュベートした。
Alexa Fluor（登録商標）「トレーサー」のキナーゼへの結合は、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体を加えることによって決定した。トレーサーと抗体のキナーゼへの結合は、高度のＦＲＥＴをもたらし、一方で、トレーサーとキナーゼ阻害剤の交換は、ＦＲＥＴの喪失をもたらした。
使用したアッセイ条件及び材料は、下記のとおりである：
最終アッセイ条件：
ＧＳＴ−ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ １０nM
Ｅｕ抗ＧＳＴ抗体 ２nM
キナーゼトレーサー２３６ ８．５nM
キナーゼ反応時間：１時間
温度：周囲温度
総容量：１５μl
ＤＭＳＯ：１％
材料：
３８４ウェルプロキシプレート（Ｆ黒色、浅底ウェル） Perkin Elmer cat# 6008260
キナーゼ：ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ Invitrogen cat # PV4882(LOT 567054A)
Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体 Invitrogen cat # PV5594
Alexa Fluor（登録商標）キナーゼトレーサー２３６ Invitrogen cat #PV5592
ＴＲＩＳ−ＨＣｌ Sigma cat # T3253
ＥＧＴＡ Sigma cat # E3889
Ｂｒｉｊ−３５：Sigma cat # B4184（３０％w/v）
ＤＭＳＯ：Sigma cat # D8418
ＭｇＣｌ２ Sigma cat # M9272
反応バッファー：Ｈ２Ｏ／５０mM Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４／１０mM ＭｇＣｌ２／１mM ＥＧＴＡ／０．０１％Ｂｒｉｊ３５
化合物プレートの調製：
１００％ＤＭＳＯ中、試験化合物（１０mM原液）を１：３．１６（２０μl＋４３．２μl）に段階希釈する。１２ｐｔ曲線。反応バッファー中、各濃度１：３３．３（３μl＋９７μl）に希釈する。５μlをアッセイプレートにスタンプする。最終トップ試験濃度１００μM。
トータル及びブランク調製：
反応バッファー中、５μlのＤＭＳＯ（３％）をトータル及びブランクウェルに加え、５μlのＥｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）をブランクウェルに加えた。
アッセイ手順：
５μlのＬＲＲＫ２（３０nM）／Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体（６nM）混合物を化合物及びトータルウェルに加える。５μlのキナーゼトレーサー（２５．５nM）を全てのウェルに加える。プレートを、プレートシェーカー上にて、室温で１時間インキュベートする（穏やかに振とうする）。Perkin Elmer EnVision読み取り機のＨＴＲＦプロトコルで読み取る。
データ処理：
比率：（６６５／６２０）＊１００００を計算する。全てのデータ点から平均バックグラウンド値を減算する。各試験値に対するコントロールの％を計算する。コントロールの％対化合物濃度をプロットする。Ｋｉ値を計算する（xlfit曲線フィッティング−Morrison式）。
Ｋｉの結果をμMで表す。Ｋｉの式：Ｙ＝Ｖ０＊（１−（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）／（２＊Ｅｔ）−（（（ｘ＋Ｋｉ＊（１＋Ｓ／Ｋｍ）＋Ｅｔ）＾２−（４＊Ｅｔ＊ｘ））＾０．５）／（２＊Ｅｔ）））
式中、Ｅｔ＝４nM
ｋｄ（トレーサー）＝８．５nM
トレーサー濃度（Ｓ）＝８．５nM
実施例３２： パーキンソン病動物モデル
パーキンソン病は、１−メチル−４−フェニルテトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）（線条体ドーパミン（ＤＡ）神経末端マーカーの喪失をもたらす選択的な黒質線条体ドーパミン作動性神経毒）を投与することによって、マウス及び霊長類で再現することができる。本発明の化合物のパーキンソン病の処置における有効性を、ＭＰＴＰ誘導神経変性を使用し、Saporito et al., J. Pharmacology (1999) Vol. 288, pp. 421-427に記載されるプロトコルに一般的に従って評価することができる。
簡潔に述べると、ＭＰＴＰをＰＢＳに２〜４mg/mlの濃度で溶解し、マウス（雄Ｃ５７、体重２０〜２５ｇ）に２０〜４０mg/kgで皮下注射する。本発明の化合物をポリエチレングリコールヒドロキシステアレートで可溶化し、ＰＢＳに溶解する。ＭＰＴＰを投与する４〜６時間前に、皮下注射によってマウスに化合物溶液を１０ml/kgで投与して、その後、７日間毎日投与する。最後の注射日に、マウスを屠殺し、中脳をブロッキングし、パラホルムアルデヒド中で後固定する。線条体を切り取って、重さを量り、−７０℃で保存する。
このように回収した線条体で、Sonsalla et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp. 850-857に記載されるように、電気化学的検出を用いＨＰＬＣによって、ドーパミンとその代謝物であるジヒドロキシフェニル酢酸及びホモバニリン酸の含有量を評価した。線条体は、また、Okunu et al., Anal Biochem (1987) Vol. 129, pp. 405-411のチロシンヒドロキシラーゼアッセイを使用し、標識チロシンからＬ−ドーパへのチロシンヒドロキシラーゼ媒介変換に伴って発生する１４ＣＯ２を測定することによって評価することもできる。線条体は、White et al., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833に記載されるモノアミンオキシダーゼ−Ｂアッセイを使用し、Saporito et al.,(1992) Vol. 260, pp. 1400-1409に記載されるドーパミンの取り込みをモニタリングすることによってさらに評価することができる。
本発明をその特定の実施態様に関して記載してきたが、これに対して種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してもよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの改変を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってもよい。そのような改変は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0006117816
    ［式中、
    ｍは、０〜３であり；
    Ｘは、−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ（Ｏ）ｒ−（ここで、ｒは、０〜２であり、そして、Ｒａは、水素又はＣ１−６アルキルである）であり；
    Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；Ｃ１−６アルキニル；Ｃ１−６アルケニル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロフラニル−Ｃ１−６アルキル；アセチル；オキセタニル；又はオキセタン−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキルオキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであるか；
    又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している原子と一緒になって、各々Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含む５又は６員環を形成してよく、その環は、Ｒ６で１回以上場合により置換されており；
    Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル−スルホニル；又はシアノであり；そして
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はオキソである］
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. ｍが、０又は１である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、メチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はシアノである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、クロロ又はトリフルオロメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、フルオロ、クロロ又はメトキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、メトキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ５が、メタンスルホニル又はシアノである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ５が、シアノである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ５が、メタンスルホニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 下記からなる群より選択される化合物：
    Ｎ２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、３−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル、４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシベンゾニトリル、（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アミン、Ｎ２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル、２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−４−メチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−エチルアミノ−２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、５−メトキシ−２−メチル−４−（４−メチルアミノ−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンゾニトリル、５−クロロ−Ｎ２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−イソプロポキシ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、（５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−アミン、Ｎ２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−メタンスルホニル−フェニル］−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−クロロ−４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−［５−フルオロ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル］−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−Ｎ４−メチル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、５−クロロ−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ４−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、２−クロロ−４−（５−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メトキシ安息香酸、１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−オン、４−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）モルホリン−３−オン、１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−２−オン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（オキセタン−３−イル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−（２−メトキシ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（４−（エチルスルホニル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（２−メトキシ−５−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ４−エチル−Ｎ２−（８−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、又はその薬学的に許容しうる塩。
  15. （ａ）薬学的に許容しうる担体；及び
    （ｂ）請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、組成物。
  16. パーキンソン病の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  17. パーキンソン病の予防又は治療に有用である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. パーキンソン病の予防又は治療のための医薬の調製のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
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