JP6116246B2 - イオントフォレシスにより悪心および片頭痛を治療するための方法 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第61/232,617号(2009年8月10日出願)、米国仮出願第61/256,796号(2009年10月30日出願)、および米国仮出願第61/358,300号(2010年6月24日出願)の利益およびそれらに対する優先権を主張する。これらの仮出願のそれぞれは、この参照によりその全体が本明細書中に組み入れられる。
片頭痛は、米国国内で約2千800万人が罹患している症状であり、男性よりも女性がより高頻度で罹患する(Silberstein, Neurology, 2000 55:754-63)。片頭痛は、痛みを伴う頭蓋血管拡張に関連し、典型的には、中等度または重度の片側性拍動性疼痛として現れ、身体活動により悪化し、通常は4〜72時間続く。頭痛に加えて、片頭痛は、悪心、嘔吐、音声恐怖症および羞明をはじめとする様々な他の症状を伴う場合がある(Lawrence, Southern Medical Journal, 2004, 97(11):1069-77)。片頭痛患者の約20%が片頭痛前兆(aura)を経験し、これは典型的には、光点、ジグザグの線または視覚のグレイアウトなどの視覚症状を含む。片頭痛は、ストレス、食餌/食品、日程のシフト、身体リズム、睡眠パターン、気候/大気圧の変化、高度の変化およびホルモン変化をはじめとする様々な要因により引き起こされる場合がある。
一部の実施形態では、トリプタン化合物をイオントフォレシスにより投与するステップは、中等度もしくは最小限の紅斑を生じさせるか、または紅斑を生じさせない電流を含む。
第一相:約4mAの電流を用いて約1時間、トリプタン化合物が投与される;および
第二相:約2mAの電流を用いて約3時間、トリプタン化合物が投与される。
特許請求の範囲の対象をより明確かつ正確に記述するために、本明細書中で参照される定義は、本明細書中で用いられる用語の意味についてのガイダンスを提供するものと意図される。
R1はC1〜2アルキルであり、
R2の各出現はHであり、
R3はHであり、
任意によりR1とR2とはC2〜4アルキレン基により連結されて、コアに窒素を含む複素環を形成してもよく;
任意によりR2とR3とはC2〜4アルキレン基により連結されて環状基を形成してもよく;
R4は、アミド置換C1〜4アルキル、N-メチルアミド、N,N-ジメチルアミド、スルホンアミド、N-メチルスルホンアミド、N,N-ジメチルスルホンアミド、ピロリジニルスルホニル、ベンジルスルホニル、C1〜4アルキルスルホニル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリルまたはオキサゾリジニルから選択される]。
本発明の方法は、以下の実施例によってさらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例が本発明を限定しないことが理解されるであろう。現在既知またはさらに開発された本発明の変形が、本明細書中に記載され、本明細書中以下で特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内に入るとみなされる。
目的:
本フェーズI試験の主目的は、急性片頭痛発作および非片頭痛期の両方の片頭痛被験者でのスマトリプタンイオントフォレシス経皮パッチと現在承認されているイミトレックス(登録商標)の製剤の薬物動態(PK)を比較することであった。
これは、フェーズI非盲検単一用量4方向交差試験であった。スクリーニング評価は、スクリーニング通院(第1期前)および再スクリーニング通院(第5期前)で行なった。
血漿中スマトリプタン濃度の測定(MS/MS検出を用いた有効なHPLCにより分析した)のために、すべての治療について、PK解析のための血液サンプル(4mL/サンプル、第1〜4期それぞれについて合計60mL、第5期および第6期について28mL)を回収した。第1〜4期には、投与前(投与前15分以内)ならびに投与0.25、0.50、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、6、8、10、12および24時間後にサンプルを採取した。第5期および第6期には、投与24時間後のサンプルを除いた以外は、サンプルは同様であった。治療Aの投与タイミングは、経口用錠剤を飲み下したときに開始し、治療Bは、研究用パッチを貼付し、赤色LED灯が連続点灯したときに開始した。
試験対象基準:
被験者は、以下の基準のすべてを満たしていなければならなかった:
1. スクリーニング時点で18〜65歳の成人男性および女性被験者。
2. 頭痛障害国際分類(第2版)1.1節および1.2.1節に定義されている片頭痛(前兆を有するか有しない)の診断を有する被験者であって、診断が50歳前になされた。
3. 被験者宣誓書に基づいて、被験者が、典型的には、片頭痛発作中に中等度(スコア2)または重度(スコア3)(表1を参照されたい)の頭痛を経験した(未治療の場合);これらの発作の大部分が悪心および嘔吐を伴った。
4. 被験者宣誓書に基づいて、被験者が、少なくとも1年の片頭痛の病歴を有した。
5. 医療履歴、身体検査、バイタルサイン、ECGおよび検査プロファイルの結果に基づいて、被験者が、良好な健康状態にあると判断された。登録適格であるために、被験者が、臨床的に意義がある異常な検査パラメータ、バイタルサインまたはECGパラメータを有しなかった。
6. 被験者は、英語またはスペイン語を読むことおよび理解することができ、すべての試験手順を実施することができ、かつ施設内治験審査委員会により承認されたインフォームドコンセント同意書に自発的に署名し、日付を書き込むことができた。
8. 出産可能な女性被験者が、スクリーニング時に妊娠検査陰性であった。
9. 被験者が、比較的毛髪がなくかつ傷痕、入れ墨、擦過傷または打撲傷を有しない2箇所の許容できるパッチ貼付部位(左および/または右腕)を有した。
試験製品(治療B)は、アノード貯留パッドおよびカソード貯留パッドを有する経皮パッチであり、合計600mA分を用いて4mAで1時間、続いて2mAで3時間の波形をつくり出す低電流を用いて、約6mgのスマトリプタンを送達した。
参照療法は治療Aであった(RT TechnologyTMイミトレックス(登録商標) 50mg経口用スマトリプタン錠剤の製剤1種類)であった。各被験者が参照療法の錠剤2個を投与された:1個は急性片頭痛中、1個は非片頭痛期に投与された。
パッチ接着性評価は、パッチ貼付1、2、3および4時間後に、各パッチ治療について行なった。4時間の評価は、パッチを除去する直前に行なった。表3は、本評価に使用されるパッチ接着性スコア付けコードをしめす。
以下のPKパラメータを、WinNonlinを用いた非コンパートメント法を用いて、実血漿濃度-時間データから算出した:AUC0-last、AUC0-inf、Cmax、Tmax、λZおよびt1/2。追加の予備的PKパラメータを推定し、これは、AUC0-2、AUC0-4、10ng/mLスマトリプタン血漿濃度を達成するための時間ならびにCmaxの70%、80%および90%を達成するための時間を含んでいた。24時間にわたって、変化せずに、または尿中スマトリプタン代謝物として尿中に排出された薬物の量および割合(%)は、非片頭痛期中の24時間尿回収データから算出した。
薬物動態(PK)解析のために2集団を準備した。第1のPK集団は、少なくとも1用量の試験薬物を投与され、必要なPKパラメータを誘導するための十分な血漿濃度-時間データを有したすべての被験者を含む全PK集団であった。第2のPK解析集団は、試験の全6期を完了した全PK集団中のすべての被験者を含むPK評価可能集団であった。PK評価可能集団は、研究用パッチ評価に対する一次集団であった。
合計23名の被験者が、経口投与およびパッチ投与を完了した。23名の被験者が少なくとも1用量の経口スマトリプタン(治療A)を投与され、19名の被験者が少なくとも1回のイオントフォレシスパッチ貼付を受けた。試験治療を受けた23名の被験者全員が、安全性および薬物動態の解析に含められた。18名の被験者が第1期、第2期、第5期および第6期を完了し、したがって、治療および/または期間についての薬物動態学的パラメータを比較する解析に含められた。
目的:
本研究の主目的は、パッチ活性化2時間後に頭痛を有しない被験者の割合を評価することであった。しかしながら、重要な二次的目的は、パッチ活性化2時間後に悪心を有しない被験者の割合、パッチ活性化2時間後に羞明を有しない被験者の割合ならびにパッチ活性化2時間後に音声恐怖症を有しない被験者の割合を評価することである。
これは、無作為化並行群間二重盲検プラセボ対照試験であった。被験者は、以下の3回の試験通院を完了するであろう:スクリーニング通院、無作為化通院、および最終通院。登録基準を満たす成人被験者を、以下の2つの治療群のうち一方に1:1の割合で無作為化した:スマトリプタンイオントフォレシス経皮パッチ、またはプラセボイオントフォレシス経皮パッチ。両方の群についての投与タイミング(t=0)は、パッチを貼付し、活性化したときに開始した。スクリーニング評価は、スクリーニング中に行なった。
・被験者は、試験パッチを用いる前8時間に鎮痛剤(疼痛)または制吐剤(抗悪心)薬物治療を受けていないことを確認した。
・被験者は、パッチ貼付の直前に以下の評価に記入した:頭痛が片側性(片側)または両側性(両側)のいずれであるか、動作に伴い増大するか否か、頭痛の重症度、前兆、悪心、羞明(光に対する過敏性)および音声恐怖症(音声に対する過敏性)の非存在または存在。
・被験者はパッチを右または左上腕に貼付し、日誌にパッチ貼付位置を記録した。
・被験者は、パッチ活性化0.5、1、2、3、4、6、12および24時間後での、表9に概要を示した疼痛の存在または非存在についての評価(存在する場合、重症度の評価)、ならびに悪心、羞明(光に対する過敏性)および音声恐怖症(音声に対する過敏性)の非存在または存在についての評価に記入した。被験者は、パッチ活性化後の最初の4時間、疼痛および症状評価を記録するために、起床したままでいることが要求され、6、12および24時間評価に記入するために断続的に起床することを指導された。被験者は、特定された時点で日誌に評価を記入し、記録することを確実にするために、提供されたタイマーを用いることが奨励された。
・被験者は、パッチ活性化後の最初の2時間、疼痛薬物治療または悪心を治療するための薬物治療を用いない。
・各評価時点で、被験者は、パッチ活性化後24時間を通して摂取した疼痛を治療するための薬物治療および/または悪心を治療するための薬物治療の使用を記録した。パッチ投与前8時間以内の疼痛薬物治療または悪心を治療するための薬物治療を摂取することは禁止されているが、この情報も記録された。
・トリプタンは、最終通院後まで許可されず、疼痛薬物治療は、頭痛が中等度または重度であった場合のみ、パッチ活性化2時間後に許可された。
・悪心を治療するための薬物治療は、症状が対症療法に影響されず、薬物治療を用いた治療を必要とするのに十分に重度であった場合、パッチ活性化2時間後に許可された。
・被験者は、パッチ活性化後2〜24時間以内に頭痛が戻ったか否かを記録した(頭痛が2時間で消失した場合)。
・パッチ活性化4時間後(LED灯が消灯したとき)にパッチを丁寧に除去した。
・被験者は、パッチ活性化4時間後(パッチ除去の10分以内)、6、12、24時間後、および自己皮膚検査スコアが0になるまでその後1日1回、自己皮膚検査を完了させた。自己検査刺激スコアは、表10に見出される。
・皮膚刺激スコアが3もしくは4と記録されるか、または回復期後に悪化した場合、被験者は、できる限り早く(24時間以内に)診察を受けるために、試験医師または研究員に電話した。
・被験者は、パッチ活性化の12時間以内に電話し、試験パッチ貼付の直前に悪心が存在しなかったか存在したかを記録した。
試験対象基準:
被験者は、実施例1に関して上記に概略を示した基準のすべてを満たした。
合計530名の被験者を無作為化し(各治療群に265名)、そのうち469名に試験パッチを貼付した(234名スマトリプタン、235名プラセボ)。454名の被験者が試験パッチを貼付および活性化し(いずれかの時間の長さにわたってライトが連続点灯)、疼痛についての少なくとも1回のベースライン後評価を行なった。
当業者であれば、日常的な試行錯誤を超えるものを用いずに、本明細書中に記載された本発明の具体的な実施形態の多数の等価物を理解するであろうし、または究明することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本出願を通して参照されたすべての引用文献、特許および特許出願の内容は、参照により本明細書中に組み入れられる。
Claims (18)
- 片頭痛、片頭痛前兆または前駆片頭痛症状に見舞われた被験体での悪心を治療するための、トリプタン化合物または製薬上許容されるその塩を含む薬物送達デバイスであって、該薬物送達デバイスは、心血管系副作用なしに悪心が治療されるように、片頭痛に見舞われた被験体に有効量のトリプタン化合物がイオントフォレシスにより投与されるように用いられ、該薬物送達デバイスは、トリプタン化合物が、以下の相:
第一相:4mAの電流を用いて30分間〜2時間、トリプタン化合物が投与される;および
第二相:2mAの電流を用いて2〜6時間、トリプタン化合物が投与される、
を含む二相様式でイオントフォレシスにより投与されるように用いられ、
電流が、被験体の皮膚を実質的に刺激しない
ことを特徴とする、上記薬物送達デバイス。 - 前記被験体において悪心を少なくとも50%減少させるための、請求項1に記載の薬物送達デバイス。
- 被験体の血漿へのトリプタン化合物の吸収を低下させることなく、悪心を治療するための、請求項1または2に記載の薬物送達デバイス。
- 前記被験体において片頭痛をも治療するための、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- トリプタンの副作用なしに悪心を治療するための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- 少なくとも2時間、悪心を治療するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- 少なくとも2時間、片頭痛をも治療する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- 前記被験体が、頭痛重症度スコア2または3を有する片頭痛に見舞われており、
頭痛重症度スコア2は、通常の活動が妨げられないが、障害される中等度疼痛に相当し、
頭痛重症度スコア3は、通常の活動を中断するものであり、床上安静が必要な場合がある重度疼痛に相当する、
請求項1〜7のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。 - 前記被験体が、片頭痛誘発性悪心または嘔吐に見舞われている、請求項1〜8のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- トリプタン化合物が、スマトリプタンまたは製薬上許容されるその塩である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- スマトリプタンまたは製薬上許容されるその塩が、コハク酸スマトリプタンである、請求項10に記載の薬物送達デバイス。
- 前記被験体の頭痛重症度スコアを、3のスコアから2、1、または0のスコアに低下させるための、請求項1〜11のいずれか1項に記載の薬物送達デバイスであって、
頭痛重症度スコア0は、疼痛なしに相当し、
頭痛重症度スコア1は、通常の活動が可能な軽度疼痛に相当し、
頭痛重症度スコア2は、通常の活動が妨げられないが、障害される中等度疼痛に相当し、
頭痛重症度スコア3は、通常の活動を中断するものであり、床上安静が必要な場合がある重度疼痛に相当する、
上記薬物送達デバイス。 - 前記被験体の頭痛重症度スコアを、2のスコアから1、または0のスコアに減少させるための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の薬物送達デバイスであって、
頭痛重症度スコア0は、疼痛なしに相当し、
頭痛重症度スコア1は、通常の活動が可能な軽度疼痛に相当し、
頭痛重症度スコア2は、通常の活動が妨げられないが、障害される中等度疼痛に相当する、
上記薬物送達デバイス。 - トリプタン化合物のイオントフォレシスによる投与が、最小限の紅斑を生じさせるかまたは紅斑を生じさせない電流を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- 電流が、パッチ除去直後に、2.0を超える皮膚紅斑スコアをもたらさない、請求項1〜14のいずれか1項に記載の薬物送達デバイスであって、皮膚紅斑スコア2.0が、はっきりした境界を有する中等度の皮膚の赤みに相当する、上記薬物送達デバイス。
- 前記被験体がヒトである、請求項1〜15のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- 前記被験体が前駆片頭痛症状に見舞われており、かつ該前駆片頭痛症状をも治療する、請求項1〜16のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
- 前記被験体が片頭痛前兆に見舞われており、かつ該片頭痛前兆をも治療する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の薬物送達デバイス。
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