JP6111387B2 - Ｎｍｒ測定方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ＮＭＲ測定方法に関するものである。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）装置は、スピン磁気モーメントを有する原子核に静磁場を印加し、該スピン磁気モーメントにラーモアの歳差運動を発生させて、そこに歳差運動と同じ周波数の高周波を照射して共鳴させることにより、該スピン磁気モーメントを有する原子核の信号を検出する分析装置である。
ＮＭＲによって観測が可能な、すなわち核スピンを持つ核種は全部で１２０種類存在する。そこには多数の整数スピン核があり、その中には14Ｎ核といった重要な核種が含まれている。まず、整数スピンＳの分解能に関して説明する。
整数スピンＳには二つの特徴がある。１つは四極子相互作用の存在である。四極子相互作用はスピンＩ＞１／２の核スピンに存在する相互作用であり、Ｉ＞１／２となる整数スピンＳには必ず存在する。
この四極子相互作用は、時には数十ＭＨｚを超えるような、非常に大きなものとなり得る。また、四極子相互作用によるスペクトルのブロードニングの大きさは、スピンと磁場の相対配向により変化する。そのため、粉末試料においては、様々な大きさの四極子相互作用が存在することになる。
整数スピンＳのもう１つの特徴は、すべての単量子遷移が四極子相互作用の１次の影響を受けることである。通常のＮＭＲ測定では、単量子遷移が観測されるので、整数スピンＳの通常のＮＭＲ測定は１次の四極子相互作用の影響を受ける、と言い換えることができる。すなわち、整数スピンＳのＮＭＲスペクトルは、四極子相互作用の大きさを反映した位置に共鳴線が現れる。
したがって、粉末試料においては、試料の配向の分布を反映し、整数スピンＳのスペクトルにはさまざまな位置に共鳴線が現れ、ブロード化したスペクトルとなる。以下に、スピンＳ＝１の14Ｎ核を例として、四極子相互作用の影響を図１を参照して説明する。
もしエネルギー分裂がZeeman分裂のみであれば、ＮＭＲを測定すると、νＬの位置に単一の先鋭化したピークが現れる。しかし、整数スピンＳの場合は、１次の四極子相互作用により±１のエネルギー準位が変化し、νＬ±νＱの位置に２本に分裂した先鋭化したピークが現れる。
粉末試料の場合には、スピンの配向によりνＱの値が分布し、さまざまな位置にピークが現れ、その重ね合わせとしてブロードな信号が現れる。このブロードな信号を１次の四極子粉末パターンと呼ぶ。14Ｎ核の場合には、典型的には四極子相互作用は数ＭＨｚの大きさを持ち、対応する１次の粉末パターンも数ＭＨｚの線幅を示す。（以上、図１）
このように、整数スピンＳのＮＭＲスペクトルは、四極子相互作用の影響を受け、ブロードな信号となる。また、四極子相互作用は非常に大きいので、２次の摂動項にあたる２次の四極子ブロードニングも発生する。図２のエネルギー準位に、２次の四極子相互作用も含めて示す。２次の項まで考慮するとNMR信号はνＬ±νＱ （１）＋νＱ （２）の位置にピークが現れることになる。
このように、整数スピンＳのＮＭＲスペクトルは、四極子相互作用の影響を受け、ブロードな信号となる。また、四極子相互作用は非常に大きいので、２次の摂動項にあたる２次の四極子ブロードニングも発生する。図２のエネルギー準位に、２次の四極子相互作用も含めて示す。２次の項まで考慮するとNMR信号はνＬ±νＱ （１）＋νＱ （２）の位置にピークが現れることになる。
νＱ （１）およびνＱ （２）は、ともにスピンと磁場の相対配向により変化するので、粉末試料の場合には１次の粉末パターンと２次の粉末パターンの重ね合わせとしてＮＭＲ信号が観測されることになる。なお、２次のブロードニングは、１次のブロードニングと比べると圧倒的に小さいものとなる。
ブロードニングを解消させる測定方法には、次のようなものがある。
[従来法１：magic angle sample spinning]
整数スピンＳのLarmor周波数付近の周波数を持つ高周波磁場をパルス状に照射することにより、単量子遷移の励起・観測が可能になる。さらにmagic angle sample spinning（ＭＡＳ）を試料に適用することにより、整数スピンＳの１次の粉末パターンを平均化することができる。ここでＭＡＳとは、磁場に対してmagic angleだけ傾いた軸まわりに試料を高速回転させる技術であり、固体試料のＮＭＲでは頻繁に利用されている。
[従来法１：magic angle sample spinning]
整数スピンＳのLarmor周波数付近の周波数を持つ高周波磁場をパルス状に照射することにより、単量子遷移の励起・観測が可能になる。さらにmagic angle sample spinning（ＭＡＳ）を試料に適用することにより、整数スピンＳの１次の粉末パターンを平均化することができる。ここでＭＡＳとは、磁場に対してmagic angleだけ傾いた軸まわりに試料を高速回転させる技術であり、固体試料のＮＭＲでは頻繁に利用されている。
得られるＮＭＲスペクトルは、spinning sideband（ＳＳＢ）と呼ばれるくし状のＮＭＲ信号にわかれて観測される（図３）。それぞれのピークは、ＭＡＳにより２次の粉末パターンも多少先鋭化した高分解能ピークとなる。２次の粉末パターンがのこるものの、その大きさは１次の粉末パターンと比べ物にならないほど小さいので、圧倒的な分解能の向上が達成される。問題はＳＳＢが非常に多いため、信号強度が分散し、感度が低い点にある。また、１次の四極子粉末パターンをＭＡＳにより消去しているために、ほんのわずかmagic angleがずれただけで、粉末パターンの消去が不完全になり、ブロードニングが発生するという問題がある。
[従来法２：SQ-HMQC、SQ-HSQC at MAS]
従来法1に示すように、ＭＡＳにより１次の四極子ブロードニングが消去され、整数スピンＳのＮＭＲ信号の高分解能測定が可能となる。しかしながら、信号が多数のＳＳＢに分かれてしまい、感度が低下することが問題であった。
従来法1に示すように、ＭＡＳにより１次の四極子ブロードニングが消去され、整数スピンＳのＮＭＲ信号の高分解能測定が可能となる。しかしながら、信号が多数のＳＳＢに分かれてしまい、感度が低下することが問題であった。
そこで、他核種による間接測定を組み合わせる手法が提案された。それは、整数スピンＳのスペクトルを間接観測次元におき、Ｉスピンを通じて間接的に観測を行なう手法である。整数スピンＳは単量子遷移が選択されるので、間接観測次元のスペクトルは「従来法１」のものと非常に近いものとなる。
間接的に観測される整数スピンＳの例として、Ｉ＝１の14Ｎ核を例とし、Ｉ＝１／２を直接観測する手法を図４に示す。試料はＭＡＳのもとで測定される。測定はHMQCと呼ばれる手法と同じであるが、間接観測次元（ｔ１次元）が試料回転周期に同期している点が異なる。すなわち、ｔ１次元の期間は試料回転周期τｒの整数倍、ｔ１＝ｎτｒとなるように設定される。
この手法は、非特許文献１および非特許文献２において発表されており、特許文献１にもなっている。整数スピンSに照射されるパルスは、整数スピンSのLarmor周波数付近に照射される。
この手法のポイントは３つある。
（１）14Ｎ核の初期磁化よりも大きいＩ＝１／２核の初期磁化からスタートするので、ＮＭＲの検出感度が向上する。
（１）14Ｎ核の初期磁化よりも大きいＩ＝１／２核の初期磁化からスタートするので、ＮＭＲの検出感度が向上する。
（２）ｔ２次元において14Ｎ核よりも感度の高い（Larmor周波数の高い）Ｉ＝１／２核を観測するので、ＮＭＲの観測感度が向上する。
（３）14Ｎ核の次元（間接測定次元：ｔ１次元）が試料回転周期と同期するので、14Ｎ核のＳＳＢがすべて中心に重なって観測され、ＮＭＲの観測感度が向上する。
（３）14Ｎ核の次元（間接測定次元：ｔ１次元）が試料回転周期と同期するので、14Ｎ核のＳＳＢがすべて中心に重なって観測され、ＮＭＲの観測感度が向上する。
図５は、（３）の特徴を説明している。多数のＳＳＢに分かれていた信号が、中心ピークに重ね合わされるので、ＮＭＲの観測感度が向上する。その結果として得られる間接観測次元の14Ｎ核ＮＭＲスペクトルからは、１次の四極子ブロードニングが消去され、２次の四極子の影響がのこる。
ピーク位置は、２次の四極子シフトおよび等方化学シフトにより決められ、線形は２次の四極子粉末パターンが決める。それに加えて、３次の四極子粉末パターンも線形に影響を与えることが知られている。
ＩスピンとＳスピンの間の磁化移動は、当初は、heteronuclear J couplingおよびheteronuclear residual dipolar splitting（ＲＤＳ）により行なわれたが、後になってheteronuclear dipolar couplingを用いる方法も提案されている（非特許文献３）。
この手法の変種として、図６に示すような、Ｉスピンの中心の１８０度パルスを２つに分割するheteronuclear single quantum coherence（ＨＳＱＣ）も提案されている（非特許文献４) 。
これら手法は、高感度の高分解能相関ＮＭＲ法として成功した。しかしながら、測定がmagic angleの調整に非常に敏感であり、実験の調整が大変なことが問題である。この手法においては、１次の四極子相互作用はＭＡＳにより消去される。したがって、ほんのわずかなmagic angleからのずれも、１次の双極子相互作用の消え残りを引き起こしてしまう。具体的には１／１００度のずれでさえ、スペクトルをゆがませることが報告されている。
[従来法３： DQ-HMQC、DQ-HSQC]
SQ（single quantum）-HMQC/HSQC法の問題である、magic angleの調整を解決する手法として、double quantum（DQ）法が提案された。これは、１次の四極子相互作用を消去するために、DQ遷移を利用する手法である（非特許文献５、６）。
SQ（single quantum）-HMQC/HSQC法の問題である、magic angleの調整を解決する手法として、double quantum（DQ）法が提案された。これは、１次の四極子相互作用を消去するために、DQ遷移を利用する手法である（非特許文献５、６）。
図７に、Ｓ＝１の14Ｎ核を例として、エネルギー準位を示す。SQ遷移は１次の四極子相互作用を含むのに対して、DQ遷移は１次の四極子相互作用を含まない。すなわちDQ遷移を観測することができれば、１次の四極子相互作用を消去することができる。
１次の四極子相互作用の消去をＭＡＳに頼っていないので、わずかなmagic angleからのずれがあっても、スペクトルに大きな影響を与えない。また、３次の四極子相互作用も同時に消去されるので、線形は２次の四極子粉末パターンのみにより決定される。
ＳＳＢが現れないので、SQ-HMQC/HSQCでＳＳＢを重ね合わせるために要求されたｔ１＝ｎτｒの制限がない。すなわち、間接観測次元のスペクトル幅に制限がなく、自由に設定できる点もメリットである。
DQ-HMQC/HSQCは、SQ-HMQC/HSQCと同じパルスシーケンスで観測される。ただし、ｔ１次元において14Ｎ核のDQを選択するように位相回しを行う。14Ｎ核のDQ遷移は14Ｎ核のLarmor周波数付近に照射することにより得られる。DQ-HMQC/HSQCは、magic angleの設定に過敏でなく、容易にＮＭＲ測定ができるが、低いDQ励起効率のために感度が低いという欠点がある。
[従来法４：overtone ＮＭＲ]
整数スピンのDQ遷移を直接励起させるために、Larmor周波数の２倍の周波数を持つrfパルスを用いる手法が提案された。この手法はovertone ＮＭＲと呼ばれる。これにより、DQ遷移の直接励起、直接観測が可能となる。
整数スピンのDQ遷移を直接励起させるために、Larmor周波数の２倍の周波数を持つrfパルスを用いる手法が提案された。この手法はovertone ＮＭＲと呼ばれる。これにより、DQ遷移の直接励起、直接観測が可能となる。
近年、overtone ＮＭＲがＭＡＳのもとでも実行できることが示された。overtone ＮＭＲにより、高分解能測定は実現するが、低いovertone励起・観測効率のために、必ずしも高感度測定ができるわけではない。（非特許文献７、８）
S. Cavadini, et al., journal of American chemical society 128 (2006) 7706.
Z. Gan, journal of American chemical society 128 (2006) 6040.
Z. Gan, et al., Chemical Physics Letters 435 (2007) 163.
S. Cavadini et al., Journal of Magnetic resonance 190 (2008) 160-164.
S. Cavadini, et al., journal of American chemical society 128 (2006) 7706.
Z. Gan, journal of American chemical society 128 (2006) 6040.
R. Tycko et al., Journal of Chemical Physics 86 (1987) 1761.
L.A. O’Dell et al., Chemical Physics Letters 514 (2011) 168.
以上述べてきたとおり、４つの従来法には、以下のような問題点がある。
[従来法１：magic angle sample spinning]
信号が多数のＳＳＢに分かれることによる感度低下。magic angleに過敏であり、少しのずれが分解能の低下につながる。
[従来法１：magic angle sample spinning]
信号が多数のＳＳＢに分かれることによる感度低下。magic angleに過敏であり、少しのずれが分解能の低下につながる。
[従来法２：SQ-HMQC、SQ-HSQC at MAS]
magic angleに過敏であり、少しのずれが分解能の低下につながる。
[従来法３：DQ-HMQC、DQ-HSQC]
低いDQ励起効率のために感度が低い。
magic angleに過敏であり、少しのずれが分解能の低下につながる。
[従来法３：DQ-HMQC、DQ-HSQC]
低いDQ励起効率のために感度が低い。
[従来法４：overtone ＮＭＲ]
低いovertone励起・観測効率のために感度が低い。
本発明の目的は、上述した点に鑑み、従来法では達成できない整数スピン核ＮＭＲ測定の高感度化を図ることにある。
低いovertone励起・観測効率のために感度が低い。
本発明の目的は、上述した点に鑑み、従来法では達成できない整数スピン核ＮＭＲ測定の高感度化を図ることにある。
この目的を達成するため、本発明にかかるＮＭＲ測定方法は、
整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するに際し、
前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間の磁化移動を、以下の相互作用のうち、少なくとも１つ、もしくはそれらの組み合わせによって行なうことを特徴としている。
（ａ）ＩとＳの間の異種核Ｊカップリング。
（ｂ）ＩとＳの間の異種核残余双極子スプリッティング。
ただし、ＮＭＲ信号が観測される試料は、静磁場中で、１軸まわりで高速回転されている状態のものである。
整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するに際し、
前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間の磁化移動を、以下の相互作用のうち、少なくとも１つ、もしくはそれらの組み合わせによって行なうことを特徴としている。
（ａ）ＩとＳの間の異種核Ｊカップリング。
（ｂ）ＩとＳの間の異種核残余双極子スプリッティング。
ただし、ＮＭＲ信号が観測される試料は、静磁場中で、１軸まわりで高速回転されている状態のものである。
また、本発明にかかるＮＭＲ測定方法は、
整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測する工程が、以下の７つの工程、
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される工程。
（２）この磁化を第１の期間τの間にＩスピンとＳスピンの間の異種核間コヒーレンスに変換する工程。
整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測する工程が、以下の７つの工程、
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される工程。
（２）この磁化を第１の期間τの間にＩスピンとＳスピンの間の異種核間コヒーレンスに変換する工程。
（３）第１の期間τの後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、異種核間コヒーレンスにＳスピンの環境を反映した時間発展を開始させる工程。
（４）期間ｔ１の間、および、２つの期間τの間のＩスピンの環境を反映した時間発展を１８０度パルスによりキャンセルする工程。
（５）期間ｔ１の後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、前記異種核コヒーレンスのＳスピンの環境を反映した時間発展を止める工程。
（５）期間ｔ１の後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、前記異種核コヒーレンスのＳスピンの環境を反映した時間発展を止める工程。
（６）第２の期間τの間に、異種核コヒーレンスをＩスピンの磁化に変換する工程。
（７）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化を検出する工程。
から成ることを特徴としている。
（７）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化を検出する工程。
から成ることを特徴としている。
また、本発明にかかるＮＭＲ測定方法は、
整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測する工程が、以下の６つの工程、
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される工程。
整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測する工程が、以下の６つの工程、
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される工程。
（２）この磁化を第１の期間τの間にＩスピンとＳスピンの間の異種核間コヒーレンスに変換する工程。
（３）第１の期間τの後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、異種核間コヒーレンスにＳスピンの環境を反映した時間発展を開始させるとともに、
このパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を縦磁化にする工程。
（３）第１の期間τの後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、異種核間コヒーレンスにＳスピンの環境を反映した時間発展を開始させるとともに、
このパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を縦磁化にする工程。
（４）期間ｔ１の後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、前記異種核コヒーレンスのＳスピンの環境を反映した時間発展を止めるとともに、
このパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を横磁化に戻す工程。
このパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を横磁化に戻す工程。
（５）第２の期間τの間に、異種核コヒーレンスをＩスピンの磁化に変換する工程。
（６）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化を検出する工程。
から成ることを特徴としている。
（６）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化を検出する工程。
から成ることを特徴としている。
本発明のＮＭＲ測定方法によれば、
整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測することを特徴としているので、
従来法では達成できない整数スピン核ＮＭＲ測定の高感度化を図ることができる。
整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測することを特徴としているので、
従来法では達成できない整数スピン核ＮＭＲ測定の高感度化を図ることができる。
以下、本発明の実施の形態を説明する。本発明においては、整数スピンＳに少なくとも１つのovertone照射を行うことにより、２量子遷移を励起させて観測し、他方の異種核スピンＩとの多次元相関ＮＭＲ測定を行なう。overtone照射による２量子遷移の励起により、１次の四極子粉末パターンを抑制する。初期磁化にＩスピンを用いる、もしくは、Ｉスピンを観測する、もしくは、その２つを同時に組み合わせることにより、ＮＭＲ検出感度の向上を図る。なお、以下に述べる整数スピン核Ｓは、一般的にすべて四極子核である。
［ 実施例１ ］
Ｓスピンへの照射をovertone照射に置き換えた通常のHMQC（異種核多量子コヒーレンス）測定である。
Ｓスピンへの照射をovertone照射に置き換えた通常のHMQC（異種核多量子コヒーレンス）測定である。
まず、HMQC（異種核多量子コヒーレンス）について、簡単に説明しておく。HMQCとは、異なる２種の核ＩおよびＳがあるとき、Ｓ核のＮＭＲ信号をＩ核を通じて間接的に測定する手法である。ほとんどの場合は、低感度のＳ核の信号を、高感度のＩ核を介して観測する。これによりＮＭＲの測定感度の向上が実現する。
測定原理は、まずＩ核の磁化信号をＳ核に移し、Ｓ核のＮＭＲ信号を記録したのち、もう一度Ｉ核に磁化信号を移してＮＭＲスペクトルを記録する。Ｓ核のＮＭＲ信号を記録する間は、Ｉ核の磁化信号は横磁化になっている。
本実施例ではこのようなHMQCを用い、14Ｎ核にはovertone照射を行ない観測する。パルスシーケンスを図８に示す。図８を簡単に説明する。
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される。
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される。
（２）この磁化は、第１の期間τの間にＩスピンとＳスピンの間の異種核間コヒーレンスに変換される。変換には、ＩスピンとＳスピンの間のJ coupling / residual dipolar splitting (RDS) / dipolar couplingのうちのいずれか１つ、もしくはそれらの組み合わせが用いられる。その変換のためには、期間τの間に何もパルスを照射しなくてもよいが、パルスを照射することによってより能動的に変換を行うことができる。たとえば、ＩスピンとＳスピンの間のdipolar interactionを復活させるパルスを照射することにより、その変換をより効率よく行なうことができる。
（３）第１の期間τの後にＳスピンに照射されるovertoneパルスにより、異種核間コヒーレンスはＳスピンの環境を反映した時間発展を開始する。
（４）期間ｔ１の間、および、２つの期間τの間のＩスピンの環境を反映した時間発展は、１８０度パルスによりキャンセルされる。
（４）期間ｔ１の間、および、２つの期間τの間のＩスピンの環境を反映した時間発展は、１８０度パルスによりキャンセルされる。
（５）期間ｔ１の後のＳスピンのovertoneパルスにより、異種核コヒーレンスは、Ｓスピンの環境を反映した時間発展を止める。
（６）第２の期間τの間に、異種核コヒーレンスは、Ｉスピンの磁化に変換される。
（６）第２の期間τの間に、異種核コヒーレンスは、Ｉスピンの磁化に変換される。
（７）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化が観測され、Ｓスピンの信号が、Ｉスピンを介して間接的に検出される。
このシーケンスを用いることにより、Ｓスピンよりも感度の高いＩスピンを初期磁化とすること、およびＳスピンよりも感度の高いＩスピンを観測することにより、感度の向上が狙える。
このシーケンスを用いることにより、Ｓスピンよりも感度の高いＩスピンを初期磁化とすること、およびＳスピンよりも感度の高いＩスピンを観測することにより、感度の向上が狙える。
またovertone照射によるDQ coherenceを用いることにより、１次の四極子パウダーパターンを抑制することができる。また、Ｓスピンの縦磁化緩和時間よりもＩスピンの縦磁化緩和時間が短いときには、観測時間の短縮が実現される。
本実施例の動作を、以下に説明する。
（１）IスピンのSQコヒーレンス(Ｉ（±１）)を励起する。ここでＩの左上の数字は、コヒーレンスの次数をしめす。
（１）IスピンのSQコヒーレンス(Ｉ（±１）)を励起する。ここでＩの左上の数字は、コヒーレンスの次数をしめす。
（２）第１の時間τの間にheteronuclear J coupling（異種核Ｊカップリング）、heteronuclear residual dipolar splitting（異種核残余双極子スプリッティング）、heteronuclear dipolar coupling（異種核双極子カップリング）を用いて、ＩスピンとＳスピンの間の磁化(Ｉ（±１）Ｓ（０）)を作る。
（３）Ｓスピンのovertone照射を行なうことにより、Ｓスピンの磁化をDQコヒーレンス(Ｉ（±１）Ｓ（±２）)に変換する。
（４）Ｉ（±１）Ｓ（±２）を時間ｔ１の間、時間発展させる。Ｉ（±１）の時間発展はＩスピンに与えられる１８０度パルスによりキャンセルされ、Ｓ（±２）の時間発展のみが記録される。
（４）Ｉ（±１）Ｓ（±２）を時間ｔ１の間、時間発展させる。Ｉ（±１）の時間発展はＩスピンに与えられる１８０度パルスによりキャンセルされ、Ｓ（±２）の時間発展のみが記録される。
（５）時間発展させた結果のＩ（±１）Ｓ（±２）をＳスピンのovertone照射によりＩ（±１）Ｓ（０）に変換する。
（６）第２の時間τの間にheteronuclear J coupling、heteronuclear residual dipolar splitting、heteronuclear dipolar couplingを用いてＩスピンのSQコヒーレンス(Ｉ（±１）)に変換し、ｔ２の時刻にＩスピンの信号を観測する。
（６）第２の時間τの間にheteronuclear J coupling、heteronuclear residual dipolar splitting、heteronuclear dipolar couplingを用いてＩスピンのSQコヒーレンス(Ｉ（±１）)に変換し、ｔ２の時刻にＩスピンの信号を観測する。
本実施例による測定結果を、以下に示す。
L-histidineにovertone-HMQC（オーバートーン・異種核多量子コヒーレンス）測定を適用して、1Ｈ/14Ｎ測定を行なった例を、図９に示す。このときＩ＝1Ｈ、Ｓ＝14Ｎとなり、14Ｎ核に14Ｎ核のLarmor周波数の２倍に当たるovertone照射を行ってHMQCを測定した。overtone照射により励起された14Ｎ核のDQコヒーレンスと1Ｈ核の相関が得られた。
L-histidineにovertone-HMQC（オーバートーン・異種核多量子コヒーレンス）測定を適用して、1Ｈ/14Ｎ測定を行なった例を、図９に示す。このときＩ＝1Ｈ、Ｓ＝14Ｎとなり、14Ｎ核に14Ｎ核のLarmor周波数の２倍に当たるovertone照射を行ってHMQCを測定した。overtone照射により励起された14Ｎ核のDQコヒーレンスと1Ｈ核の相関が得られた。
［ 実施例２ ］
Ｓスピンへの照射をovertone照射に置き換えたHSQC（異種核単量子コヒーレンス）測定である。
Ｓスピンへの照射をovertone照射に置き換えたHSQC（異種核単量子コヒーレンス）測定である。
まず、HSQC（異種核単量子コヒーレンス）について、簡単に説明しておく。HSQCとは、実施例１のHMQCと同じく、間接的にＳ核の磁化信号をＩ核により観測する手法であるが、Ｓ核のＮＭＲ信号を記録する間、Ｉ核の磁化信号を縦磁化にする点が異なっている。HMQCと比べると、Ｓ核のＮＭＲ信号の分解能の向上が期待できる。
本実施例ではこのようなHSQCを用い、14Ｎ核にはovertone照射を行ない観測する。パルスシーケンスを図１０に示す。図１０を簡単に説明する。
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される。
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される。
（２）この磁化は、第１の期間τの間にＩスピンとＳスピンの間の異種核間コヒーレンスに変換される。変換には、ＩスピンとＳスピンの間のJ coupling / residual dipolar splitting (RDS) / dipolar couplingのうちのいずれか１つ、もしくはそれらの組み合わせが用いられる。その変換のためには、期間τの間に何もパルスを照射しなくてもよいが、パルスを照射することによってより能動的に変換を行うことができる。たとえば、ＩスピンとＳスピンの間のdipolar interactionを復活させるパルスを照射することにより、その変換をより効率よく行なうことができる。
（３）第１の期間τの後にＳスピンに照射されるovertoneパルスにより、異種核間コヒーレンスはＳスピンの環境を反映した時間発展を開始する。また、このovertoneパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を縦磁化にする。
（４）期間ｔ１の間、および、２つの期間τの間のＩスピンの環境を反映した時間発展は、１８０度パルスによりキャンセルされる。この１８０度パルスは必須ではない。
（５）期間ｔ１の後のＳスピンのovertoneパルスにより、異種核コヒーレンスは、Ｓスピンの環境を反映した時間発展を止める。また、このovertoneパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を横磁化に戻す。
（５）期間ｔ１の後のＳスピンのovertoneパルスにより、異種核コヒーレンスは、Ｓスピンの環境を反映した時間発展を止める。また、このovertoneパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を横磁化に戻す。
（６）第２の期間τの間に、異種核コヒーレンスは、Ｉスピンの磁化に変換される。
（７）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化が観測され、Ｓスピンの信号が、Ｉスピンを介して間接的に検出される。
（７）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化が観測され、Ｓスピンの信号が、Ｉスピンを介して間接的に検出される。
このパルスシーケンスを用いることにより、Ｓスピンよりも感度の高いＩスピンを初期磁化とすること、およびＳスピンよりも感度の高いIスピンを観測することにより、感度の向上が狙える。
また、overtone照射によるDQ coherenceを用いることにより、１次の四極子パウダーパターンを抑制することができる。また、Ｓスピンの縦磁化緩和時間よりもＩスピンの縦磁化緩和時間が短いときには、ＮＭＲ観測時間の短縮が実現される。
本実施例の動作を、以下に説明する。
（１）ＩスピンのSQコヒーレンス(Ｉ（±１）)を励起する。ここでＩの左上の数字は、コヒーレンスの次数をしめす。
（１）ＩスピンのSQコヒーレンス(Ｉ（±１）)を励起する。ここでＩの左上の数字は、コヒーレンスの次数をしめす。
（２）第１の時間τの間にheteronuclear J coupling（異種核Ｊカップリング）、heteronuclear residual dipolar splitting（異種核残余双極子スプリッティング）、heteronuclear dipolar coupling（異種核双極子カップリング）を用いて、ＩスピンとＳスピンの間の磁化(Ｉ（±１）Ｓ（０）)を作る。
（３）Ｓスピンのovertone照射およびＩスピンへの照射を行なうことにより、Ｓスピンの磁化をDQコヒーレンス(Ｉ（±１）Ｓ（±２）)に変換する。
（４）Ｉ（０）Ｓ（±２）を時間ｔ１の間、時間発展させる。Ｉ（±１）の時間発展はＩスピンに与えられる１８０度パルスによりキャンセルされ、Ｉ（０）は時間発展しないため、Ｓ（±２）の時間発展のみが記録される。ＩとＳの間の相互作用による影響を少なくするため（デカップリングと呼ばれる)、Ｉスピンへの１８０度パルスの照射を行なうこともできる。
（４）Ｉ（０）Ｓ（±２）を時間ｔ１の間、時間発展させる。Ｉ（±１）の時間発展はＩスピンに与えられる１８０度パルスによりキャンセルされ、Ｉ（０）は時間発展しないため、Ｓ（±２）の時間発展のみが記録される。ＩとＳの間の相互作用による影響を少なくするため（デカップリングと呼ばれる)、Ｉスピンへの１８０度パルスの照射を行なうこともできる。
（５）時間発展させた結果のＩ（０）Ｓ（±２）をＳスピンのovertone照射およびＩスピンへの照射により、Ｉ（±１）Ｓ（０）に変換する。
（６）第２の時間τの間にheteronuclear J coupling、heteronuclear residual dipolar splitting、heteronuclear dipolar couplingを用いてＩスピンのSQコヒーレンス(Ｉ（±１）)に変換し、ｔ２の時刻にＩスピンの信号を観測する。
（６）第２の時間τの間にheteronuclear J coupling、heteronuclear residual dipolar splitting、heteronuclear dipolar couplingを用いてＩスピンのSQコヒーレンス(Ｉ（±１）)に変換し、ｔ２の時刻にＩスピンの信号を観測する。
［ 実施例３ ］
本実施例は、HMQCと他の多次元NMR法の組み合わせの例である。実施例１と他の多次元ＮＭＲ法を組み合わせることは簡単に実現できる。たとえば、HMQCにＩスピンとの磁化の交換の測定を組み合わせた例を図１１に示す。このような組み合わせは無限に可能であり、下記の例は、ほんの１例に過ぎない。
本実施例は、HMQCと他の多次元NMR法の組み合わせの例である。実施例１と他の多次元ＮＭＲ法を組み合わせることは簡単に実現できる。たとえば、HMQCにＩスピンとの磁化の交換の測定を組み合わせた例を図１１に示す。このような組み合わせは無限に可能であり、下記の例は、ほんの１例に過ぎない。
以上の各実施例から、以下のような６つの効果を得ることができる。
（１）整数スピンＳにovertone照射を用いてDQコヒーレンスを励起・観測するため、Ｓスピンのスペクトルから奇数次（１次、３次、、、）の四極子粉末パターンを消去することができ、分解能の向上につながる。
（１）整数スピンＳにovertone照射を用いてDQコヒーレンスを励起・観測するため、Ｓスピンのスペクトルから奇数次（１次、３次、、、）の四極子粉末パターンを消去することができ、分解能の向上につながる。
（２）Ｓスピンよりも感度の高いＩスピンの磁化を初期磁化に使うことにより感度が向上する。
（３）Ｓスピンよりも感度の高いＩスピンを観測することにより感度が向上する。
（３）Ｓスピンよりも感度の高いＩスピンを観測することにより感度が向上する。
（４）整数スピンＳのDQコヒーレンスを利用することにより、magic angleの設定のずれに対して寛容になる。
（５）整数スピンＳのDQコヒーレンスを利用することにより、ｔ１の観測幅を自由に設定できる。
（５）整数スピンＳのDQコヒーレンスを利用することにより、ｔ１の観測幅を自由に設定できる。
（６）ＳスピンよりもＩスピンの縦磁化緩和時間が短いときには、単位時間当たりの測定回数を増やすことができ、単位時間当たりの感度が向上する。
整数スピン核の高感度ＮＭＲ測定に広く利用できる。
Claims (10)
- 整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するに際し、
前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間の磁化移動を、以下の相互作用のうち、少なくとも１つ、もしくはそれらの組み合わせによって行なうことを特徴とするＮＭＲ測定方法。
（ａ）ＩとＳの間の異種核Ｊカップリング。
（ｂ）ＩとＳの間の異種核残余双極子スプリッティング。
ただし、ＮＭＲ信号が観測される試料は、静磁場中で、１軸まわりで高速回転されている状態のもの。
- 前記整数スピン核Ｓは、四極子核であることを特徴とする請求項１に記載のＮＭＲ測定方法。
- 請求項１記載のＮＭＲ測定方法のうち、前記相互作用はさらに
（ｃ）ＩとＳの間の異種核双極子カップリング。
を含み、
異種核多量子コヒーレンス（HMQC）法により、ＳスピンのＮＭＲ信号をＩスピンのＮＭＲ信号を通じて間接的に得ることを特徴とするＮＭＲ測定方法。 - 請求項１記載のＮＭＲ測定方法のうち、前記相互作用はさらに
（ｃ）ＩとＳの間の異種核双極子カップリング。
を含み、
異種核単量子コヒーレンス（HSQC）法により、ＳスピンのＮＭＲ信号をＩスピンのＮＭＲ信号を通じて間接的に得ることを特徴とするＮＭＲ測定方法。 - 請求項３記載のＮＭＲ測定方法もしくは請求項４記載のＮＭＲ測定方法と多次元ＮＭＲ法を組み合わせることを特徴とするＮＭＲ測定方法。
- 前記整数スピン核Ｓは、四極子核であることを特徴とする請求項３から５のいずれか１項に記載のＮＭＲ測定方法。
- 整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測する工程が、以下の７つの工程から成るＮＭＲ測定方法。
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される工程。
（２）この磁化を第１の期間τの間にＩスピンとＳスピンの間の異種核間コヒーレンスに変換する工程。
（３）第１の期間τの後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、異種核間コヒーレンスにＳスピンの環境を反映した時間発展を開始させる工程。
（４）期間ｔ１の間、および、２つの期間τの間のＩスピンの環境を反映した時間発展を１８０度パルスによりキャンセルする工程。
（５）期間ｔ１の後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、前記異種核コヒーレンスのＳスピンの環境を反映した時間発展を止める工程。
（６）第２の期間τの間に、異種核コヒーレンスをＩスピンの磁化に変換する工程。
（７）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化を検出する工程。 - 前記整数スピン核Ｓは、四極子核であることを特徴とする請求項７に記載のＮＭＲ測定方法。
- 整数スピン核Ｓと、該整数スピン核Ｓとは異なる他種スピン核Ｉの高分解能相関多次元ＮＭＲを観測するＮＭＲ測定方法であって、前記整数スピン核Ｓのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波磁場を前記整数スピンＳに対して照射し、前記他種スピン核Ｉと前記整数スピンＳとの間で磁化移動を行なわせることにより、高分解能相関多次元ＮＭＲを観測する工程が、以下の６つの工程から成るＮＭＲ測定方法。
（１）最初の９０度パルスによりＩスピンの磁化が励起される工程。
（２）この磁化を第１の期間τの間にＩスピンとＳスピンの間の異種核間コヒーレンスに変換する工程。
（３）第１の期間τの後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、異種核間コヒーレンスにＳスピンの環境を反映した時間発展を開始させるとともに、
このパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を縦磁化にする工程。
（４）期間ｔ１の後にＳスピンに照射されるＳスピンのラーモア周波数のｎ倍（ｎは２以上の整数）の高周波パルスにより、前記異種核コヒーレンスのＳスピンの環境を反映した時間発展を止めるとともに、
このパルスと同じタイミングでＩスピンに９０度パルスを照射することにより、Ｉスピンの磁化信号を横磁化に戻す工程。
（５）第２の期間τの間に、異種核コヒーレンスをＩスピンの磁化に変換する工程。
（６）期間ｔ２の間に、Ｓスピンの環境を反映したＩスピンの磁化を検出する工程。 - 前記整数スピン核Ｓは、四極子核であることを特徴とする請求項９に記載のＮＭＲ測定方法。
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